JPH0780825B2 - 改良したマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
改良したマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤Info
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- JPH0780825B2 JPH0780825B2 JP4501333A JP50133391A JPH0780825B2 JP H0780825 B2 JPH0780825 B2 JP H0780825B2 JP 4501333 A JP4501333 A JP 4501333A JP 50133391 A JP50133391 A JP 50133391A JP H0780825 B2 JPH0780825 B2 JP H0780825B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、望ましくないコラゲナーゼ活性によって特徴
づけられる疾病に対して有用な薬剤に関する。さらに詳
細には、本発明は、融合または結合したビシクロアリー
ル置換基を含有する置換または無置換のヒドロキシ尿
素、およびリバースヒドロキサメートに関する。
づけられる疾病に対して有用な薬剤に関する。さらに詳
細には、本発明は、融合または結合したビシクロアリー
ル置換基を含有する置換または無置換のヒドロキシ尿
素、およびリバースヒドロキサメートに関する。
背景技術 構造タンパク質の分解を促進し、そして構造的にメタロ
プロテアーゼに関連した酵素が多数存在する。これらの
酵素には、ヒト皮膚繊維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚
繊維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼおよびゼ
ラチナーゼ、ならびにヒトストロメリシンが含まれる。
これらは亜鉛含有メタロプロテアーゼであり、例えばア
ンジオテンシン変換酵素およびエンケファリナーゼであ
る。
プロテアーゼに関連した酵素が多数存在する。これらの
酵素には、ヒト皮膚繊維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚
繊維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼおよびゼ
ラチナーゼ、ならびにヒトストロメリシンが含まれる。
これらは亜鉛含有メタロプロテアーゼであり、例えばア
ンジオテンシン変換酵素およびエンケファリナーゼであ
る。
コラゲナーゼおよび関連酵素は、多数の疾病の症状を媒
介するのに重要である。この多数の疾病にはリウマチ様
関節炎（Mullins,D.E.ら、Biochim Biophys Acta（198
3）695:117−214）；腫瘍細胞の転移（同誌、Broadhurs
t,M.J.ら、EP出願第276436号（1987）、Reich,R.ら、Ca
ncer Res（1988）48:3307−3312）；および種々の潰瘍
の症状が含まれる。潰瘍の症状は、アリカリ熱傷の結果
として、または緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ア
カントアメーバ（Acanthamoeba）、単純ヘルペス（Herp
es simplex）およびワクシニアウィルスによる感染の結
果として角膜中に起こり得る。その他の望ましくないマ
トリックスメタロプロテアーゼ活性によって特徴づけら
れる症状には、歯周病、表皮水疱症、および強膜炎が含
まれる。
介するのに重要である。この多数の疾病にはリウマチ様
関節炎（Mullins,D.E.ら、Biochim Biophys Acta（198
3）695:117−214）；腫瘍細胞の転移（同誌、Broadhurs
t,M.J.ら、EP出願第276436号（1987）、Reich,R.ら、Ca
ncer Res（1988）48:3307−3312）；および種々の潰瘍
の症状が含まれる。潰瘍の症状は、アリカリ熱傷の結果
として、または緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ア
カントアメーバ（Acanthamoeba）、単純ヘルペス（Herp
es simplex）およびワクシニアウィルスによる感染の結
果として角膜中に起こり得る。その他の望ましくないマ
トリックスメタロプロテアーゼ活性によって特徴づけら
れる症状には、歯周病、表皮水疱症、および強膜炎が含
まれる。
多数の疾病の症状におけるコラゲナーゼの関与に関し
て、この酵素の阻害剤を調製する試みがなされてきた。
多数のこのような阻害剤が、G.D.SearleによるEP出願第
126,974号（1984年公開）および第159,396号（1985年公
開）に開示されている。これらの阻害剤は、アミノ窒素
に結合した両方の置換基の２位にオキソ置換基を含有す
る２級アミンである。
て、この酵素の阻害剤を調製する試みがなされてきた。
多数のこのような阻害剤が、G.D.SearleによるEP出願第
126,974号（1984年公開）および第159,396号（1985年公
開）に開示されている。これらの阻害剤は、アミノ窒素
に結合した両方の置換基の２位にオキソ置換基を含有す
る２級アミンである。
本発明の化合物と、より関連のある化合物は、同じくG.
D.Searleによる、米国特許第4,599,361号および第4,74
3,587号に開示されている。これらの化合物は、化合物
の一部として、チロシンまたは誘導体化したチロシン残
基またはそれらの特定のアナログを含有する、ヒドロキ
シルアミンジペプチド誘導体である。
D.Searleによる、米国特許第4,599,361号および第4,74
3,587号に開示されている。これらの化合物は、化合物
の一部として、チロシンまたは誘導体化したチロシン残
基またはそれらの特定のアナログを含有する、ヒドロキ
シルアミンジペプチド誘導体である。
スルフヒドリル基と同時に、フェニルアラニンおよびト
リプトファンのような芳香族アミノ酸である残基を含む
他の化合物は、PCT出願第WO88/06890号に開示されてい
る。これらの化合物のいくつかのものは、ｉ−ブチル側
鎖をも含む。
リプトファンのような芳香族アミノ酸である残基を含む
他の化合物は、PCT出願第WO88/06890号に開示されてい
る。これらの化合物のいくつかのものは、ｉ−ブチル側
鎖をも含む。
関連するプロテアーゼである、テルモリシンの阻害剤も
また開示されている。これらの阻害剤には、Nishino,N.
ら、Biochemistry（1979）18:4340−4347;Nishino,N.
ら、Biochemistry（1978）17:2846−2850に記載されて
いるヒドロキサム化ペプチド誘導体が含まれる。トリプ
トファンもまた、種々の症状の治療剤として知られてい
る。その症状のうちいくつかにはコラゲナーゼが関与し
得る（例えば、JP第57/058626号；米国特許第4,698,342
号；第4,291,048号を参照）。さらに、細菌性コラゲナ
ーゼの阻害剤は、米国特許第4,558,034号に開示されて
いる。
また開示されている。これらの阻害剤には、Nishino,N.
ら、Biochemistry（1979）18:4340−4347;Nishino,N.
ら、Biochemistry（1978）17:2846−2850に記載されて
いるヒドロキサム化ペプチド誘導体が含まれる。トリプ
トファンもまた、種々の症状の治療剤として知られてい
る。その症状のうちいくつかにはコラゲナーゼが関与し
得る（例えば、JP第57/058626号；米国特許第4,698,342
号；第4,291,048号を参照）。さらに、細菌性コラゲナ
ーゼの阻害剤は、米国特許第4,558,034号に開示されて
いる。
現在、以下に記載した化合物が、マトリックスメタロプ
ロテアーゼに対してより優れた阻害活性を有することが
わかってきた。構造タンパク質を破壊し、本明細書中で
「マトリックスメタロプロテアーゼ」と呼ばれるタンパ
ク質のクラスによる望ましくない活性によって特徴づけ
られる症状および疾病の治療に利用できる試薬のレパー
トリーに、本発明の化合物が加えられる。
ロテアーゼに対してより優れた阻害活性を有することが
わかってきた。構造タンパク質を破壊し、本明細書中で
「マトリックスメタロプロテアーゼ」と呼ばれるタンパ
ク質のクラスによる望ましくない活性によって特徴づけ
られる症状および疾病の治療に利用できる試薬のレパー
トリーに、本発明の化合物が加えられる。
発明の開示 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤と
して有用であり、そしてこれらの酵素の過剰な活性によ
って特徴づけられる症状の治療に効果的な新規化合物を
提供する。さらに、これらの化合物はマトリックスメタ
ロプロテアーゼの精製、およびインビボでのマトリック
スメタロプロテアーゼの増加レベルの検出に用い得る。
これらの化合物は、置換または無置換のリバースヒドロ
キサメートまたはヒドロキシ尿素結合マトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤中に、トリプトファンまたは他の
融合したあるいは結合したビシクロ芳香族アミノ酸残基
を取り込むことを利用する。
して有用であり、そしてこれらの酵素の過剰な活性によ
って特徴づけられる症状の治療に効果的な新規化合物を
提供する。さらに、これらの化合物はマトリックスメタ
ロプロテアーゼの精製、およびインビボでのマトリック
スメタロプロテアーゼの増加レベルの検出に用い得る。
これらの化合物は、置換または無置換のリバースヒドロ
キサメートまたはヒドロキシ尿素結合マトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤中に、トリプトファンまたは他の
融合したあるいは結合したビシクロ芳香族アミノ酸残基
を取り込むことを利用する。
従って、１つの局面において、本発明は、下記式を有す
る化合物に関する： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）である、 あるいは隣接するR1およびR2はともにｐ＝３−５の−
（CH2）ｐ−であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合、または、結合した無置換性または置換のビ
シクロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換のアルキル（１−12C）、アリール
（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；ま
たは Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの基であり； Ｙは、R7ONR6CONR6−、R6 2NCONOR7−、およびR6CONOR7
−からなる群から選択され、ここでそれぞれのR6は独立
して、Ｈまたは低級アルキル（１−4C）であり;R7は、
低級アルキル（１−4C）またはアシル基である。
る化合物に関する： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）である、 あるいは隣接するR1およびR2はともにｐ＝３−５の−
（CH2）ｐ−であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合、または、結合した無置換性または置換のビ
シクロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換のアルキル（１−12C）、アリール
（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；ま
たは Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの基であり； Ｙは、R7ONR6CONR6−、R6 2NCONOR7−、およびR6CONOR7
−からなる群から選択され、ここでそれぞれのR6は独立
して、Ｈまたは低級アルキル（１−4C）であり;R7は、
低級アルキル（１−4C）またはアシル基である。
さらに、本発明の範囲内には、−CONR3−で示されるア
ミド結合が、−CH2NR3−、−CH2CHR3−、−CH＝CR3−、
−COCHR3−、−CHOHCHR3−、−NR3CO−、−CF＝CR3−な
どのような改変された等配電子性の結合によって置き換
えられる化合物が含まれる。
ミド結合が、−CH2NR3−、−CH2CHR3−、−CH＝CR3−、
−COCHR3−、−CHOHCHR3−、−NR3CO−、−CF＝CR3−な
どのような改変された等配電子性の結合によって置き換
えられる化合物が含まれる。
これらの化合物は少なくとも１つの哺乳類マトリックス
メタロプロテアーゼを阻害する能力を有する。従って、
他の局面において、本発明は、式１または２の化合物を
含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物またはそ
の薬学的組成物を用いて、マトリックスメタロプロテア
ーゼ活性によって特徴づけられる疾病を治療する方法に
関する。特に望ましくない場所にあるマトリックスメタ
ロプロテアーゼは、本発明の化合物を、抗体またはその
フラグメントまたはレセプターリガンドのような、その
場所のマーカーに特異的な標的用リガンドに結合させる
ことによって、標的とされ得る。
メタロプロテアーゼを阻害する能力を有する。従って、
他の局面において、本発明は、式１または２の化合物を
含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物またはそ
の薬学的組成物を用いて、マトリックスメタロプロテア
ーゼ活性によって特徴づけられる疾病を治療する方法に
関する。特に望ましくない場所にあるマトリックスメタ
ロプロテアーゼは、本発明の化合物を、抗体またはその
フラグメントまたはレセプターリガンドのような、その
場所のマーカーに特異的な標的用リガンドに結合させる
ことによって、標的とされ得る。
本発明はまた、これらの化合物の独特の特性を利用す
る、種々の他の方法に関する。従って、もう１つの局面
において、本発明は、固体支持体に結合した式１または
２の化合物に関する。これらの結合体は、目的のマトリ
ックスメタロプロテアーゼの精製のためのアフィニティ
ー試薬として用いられ得る。
る、種々の他の方法に関する。従って、もう１つの局面
において、本発明は、固体支持体に結合した式１または
２の化合物に関する。これらの結合体は、目的のマトリ
ックスメタロプロテアーゼの精製のためのアフィニティ
ー試薬として用いられ得る。
別の局面において、本発明は、標識に結合した式１また
は２の化合物に関する。本発明の化合物は少なくとも１
つのマトリックスメタロプロテアーゼと選択的に結合す
るため、インビボまたはインビトロの細胞培養中の、異
常に多量のマトリックスメタロプロテアーゼの存在を検
出する際に、その標識が用いられ得る。
は２の化合物に関する。本発明の化合物は少なくとも１
つのマトリックスメタロプロテアーゼと選択的に結合す
るため、インビボまたはインビトロの細胞培養中の、異
常に多量のマトリックスメタロプロテアーゼの存在を検
出する際に、その標識が用いられ得る。
さらに、式１または２の化合物は担体と結合され得る。
このことにより、これらの化合物を免疫プロトコルに使
用し、本発明の化合物に特異的な免疫活性がある抗体を
調製することができる。これらの抗体は、治療および阻
害剤の投与量をモニターすることの両方に有用である。
このことにより、これらの化合物を免疫プロトコルに使
用し、本発明の化合物に特異的な免疫活性がある抗体を
調製することができる。これらの抗体は、治療および阻
害剤の投与量をモニターすることの両方に有用である。
さらに別の局面において、本発明は、式１または２の化
合物を調製する方法、およびそれらの調製の新規な中間
体に関する。
合物を調製する方法、およびそれらの調製の新規な中間
体に関する。
図面の簡単な説明 図１は、クリニカルスコアリング法を用いた、本発明の
阻害剤の角膜熱傷への影響を示すグラフである。
阻害剤の角膜熱傷への影響を示すグラフである。
図２は、穿孔基準を用いた、本発明の化合物の角膜熱傷
への対応する影響を示すグラフである。
への対応する影響を示すグラフである。
発明の実施するための形態 本発明の化合物は、哺乳類のマトリックスメタロプロテ
アーゼの阻害剤である。本明細書中の用語「哺乳類のマ
トリックスメタロプロテアーゼ」は、適当なアッセイ条
件下において、コラーゲン、ゼラチン、またはプロテオ
グリカンの分解を触媒し得る、哺乳類源中に見られる任
意の酵素を意味する。適切なアッセイ条件は、例えば、
Cawstonら,Anal Biochem（1979）99:340−345の手順に
言及している米国特許第4,743,587号に見られる。合成
基質の使用は、Weingarten,H.ら,Biochem Biophys Res
Comm（1984）139:1184−1187に記載されている。これら
の構造タンパク質の分解を分析するために、もちろんす
べての標準的な方法が用いられる。本発明の明細書中で
言及されているマトリックスメタロプロテアーゼ酵素
は、すべて亜鉛含有プロテアーゼであり、その構造は、
例えばヒトストロメリシンまたは皮膚繊維芽細胞コラゲ
ナーゼと類似している。
アーゼの阻害剤である。本明細書中の用語「哺乳類のマ
トリックスメタロプロテアーゼ」は、適当なアッセイ条
件下において、コラーゲン、ゼラチン、またはプロテオ
グリカンの分解を触媒し得る、哺乳類源中に見られる任
意の酵素を意味する。適切なアッセイ条件は、例えば、
Cawstonら,Anal Biochem（1979）99:340−345の手順に
言及している米国特許第4,743,587号に見られる。合成
基質の使用は、Weingarten,H.ら,Biochem Biophys Res
Comm（1984）139:1184−1187に記載されている。これら
の構造タンパク質の分解を分析するために、もちろんす
べての標準的な方法が用いられる。本発明の明細書中で
言及されているマトリックスメタロプロテアーゼ酵素
は、すべて亜鉛含有プロテアーゼであり、その構造は、
例えばヒトストロメリシンまたは皮膚繊維芽細胞コラゲ
ナーゼと類似している。
マトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害する候補化
合物の能力は、もちろん前述のアッセイでテストされ得
る。単離されたマトリックスメタロプロテアーゼ酵素
は、本発明の化合物の阻害活性を確認するために利用さ
れ得る。あるいは組織分解をさせ得る複数の酵素を含有
する粗抽出物が使用され得る。
合物の能力は、もちろん前述のアッセイでテストされ得
る。単離されたマトリックスメタロプロテアーゼ酵素
は、本発明の化合物の阻害活性を確認するために利用さ
れ得る。あるいは組織分解をさせ得る複数の酵素を含有
する粗抽出物が使用され得る。
本発明の化合物は、アミド結合または改変型アミド結合
によって結合した２成分を含有すると考えられ得る。１
つの成分は、ジカルボキシル酸の骨格の置換または無置
換のヒドロキシ尿素またはリバースヒドロキサメート誘
導体であり、ここでいずれかのカルボキシル基は、アミ
ノ酸またはそのアナログとアミド結合または改変型アミ
ド結合を形成する。このアミノ酸またはそのアナログ
は、トリプトファン残基またはナフチルアラニル残基の
ような、融合または結合したビシクロ芳香族環を含有す
る、アミノ酸またはアナログ残基である。この残基はま
た、アミド化され得るか、または１個あるいは２個の付
加アミノ酸残基によって伸長され得る。従って、本発明
の化合物は、以下に記載される反応によって調製され得
る。
によって結合した２成分を含有すると考えられ得る。１
つの成分は、ジカルボキシル酸の骨格の置換または無置
換のヒドロキシ尿素またはリバースヒドロキサメート誘
導体であり、ここでいずれかのカルボキシル基は、アミ
ノ酸またはそのアナログとアミド結合または改変型アミ
ド結合を形成する。このアミノ酸またはそのアナログ
は、トリプトファン残基またはナフチルアラニル残基の
ような、融合または結合したビシクロ芳香族環を含有す
る、アミノ酸またはアナログ残基である。この残基はま
た、アミド化され得るか、または１個あるいは２個の付
加アミノ酸残基によって伸長され得る。従って、本発明
の化合物は、以下に記載される反応によって調製され得
る。
式１のジカルボキシル酸残基は、少なくとも１つ、ある
いは、ある場合には２つ以上のキラル中心を有する。各
キラル中心の両方の立体配置が本発明中に含まれる。各
光学活性中心での２つの可能な立体配置を含む化合物の
混合物などである。しかしながら、一般には、これらの
各キラル中心で、特定の立体配置を取ることが好ましい
ことも知られている。同様に、式２の化合物では二重結
合が、シス配置またはトランス配置のどちらかであり得
る。この場合もまた、実施態様の特定のセットには、一
方または他方の立体配置が好ましい。両方の式におい
て、R4が結合している炭素はキラルである。本発明では
両方の立体配置が含まれるが、Ｌ−アミノ酸に対応する
ものが好ましい。
いは、ある場合には２つ以上のキラル中心を有する。各
キラル中心の両方の立体配置が本発明中に含まれる。各
光学活性中心での２つの可能な立体配置を含む化合物の
混合物などである。しかしながら、一般には、これらの
各キラル中心で、特定の立体配置を取ることが好ましい
ことも知られている。同様に、式２の化合物では二重結
合が、シス配置またはトランス配置のどちらかであり得
る。この場合もまた、実施態様の特定のセットには、一
方または他方の立体配置が好ましい。両方の式におい
て、R4が結合している炭素はキラルである。本発明では
両方の立体配置が含まれるが、Ｌ−アミノ酸に対応する
ものが好ましい。
式１および２の化合物において−CONR3−で示されるア
ミド結合は、「改変された型の等配電子性の」型をとり
得る。このような場合の本発明の化合物は、経口投与が
望まれるときに好ましい。「改変された等配電子性の
型」とは−CONR3−官能基の代わりに、この化合物が−C
H2NR3−、−CH−NR3、−COCHR3−、−CH（OH）NR3、−C
H（OH）CHR3−、−CSCHR3−、−CH＝CR3−、CF＝CR3お
よび−NR3CO−からなる群から選択されるような部分を
代わりに有することを意味する。
ミド結合は、「改変された型の等配電子性の」型をとり
得る。このような場合の本発明の化合物は、経口投与が
望まれるときに好ましい。「改変された等配電子性の
型」とは−CONR3−官能基の代わりに、この化合物が−C
H2NR3−、−CH−NR3、−COCHR3−、−CH（OH）NR3、−C
H（OH）CHR3−、−CSCHR3−、−CH＝CR3−、CF＝CR3お
よび−NR3CO−からなる群から選択されるような部分を
代わりに有することを意味する。
本明細書の用語「アルキル」は、メチル、エチル、イソ
ブチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチルなどのような、直
鎖、分枝鎖、または環状飽和炭化水素性基のような、従
来の意味を有する。本発明のアルキル置換基は、記され
た炭素数を有し、１個または２個の置換基で置換され得
る。置換基は一般に、ヒドロキシル、「CBZ」アミノな
どを含む、化合物の活性を妨害しないものである。アリ
ールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イ
ンドリルなどの芳香環システムを意味し；アリールアル
キルは、示された位置でアルキル基と結合したアリール
基を意味する。すべての場合において、アリールの部分
は置換され得るかまたは置換され得ない。「アシル」
は、式RCO−の置換基を意味し、ここでＲは上記のよう
に定義されたアルキルまたはアリールアルキルである。
アシル基の炭素数は、一般に１−15である；しかしなが
ら、アシル置換基はインビボで容易に加水分解されるか
ら、この基の性質は比較的重要でない。「環状アミン」
は、ビペリジンのように、窒素がヘテロ環の一部である
アミンを意味し、「ヘテロ環状アミン」は、モルフォリ
ンのように、別のヘテロ原子を含有するようなヘテロ環
を意味する。
ブチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチルなどのような、直
鎖、分枝鎖、または環状飽和炭化水素性基のような、従
来の意味を有する。本発明のアルキル置換基は、記され
た炭素数を有し、１個または２個の置換基で置換され得
る。置換基は一般に、ヒドロキシル、「CBZ」アミノな
どを含む、化合物の活性を妨害しないものである。アリ
ールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イ
ンドリルなどの芳香環システムを意味し；アリールアル
キルは、示された位置でアルキル基と結合したアリール
基を意味する。すべての場合において、アリールの部分
は置換され得るかまたは置換され得ない。「アシル」
は、式RCO−の置換基を意味し、ここでＲは上記のよう
に定義されたアルキルまたはアリールアルキルである。
アシル基の炭素数は、一般に１−15である；しかしなが
ら、アシル置換基はインビボで容易に加水分解されるか
ら、この基の性質は比較的重要でない。「環状アミン」
は、ビペリジンのように、窒素がヘテロ環の一部である
アミンを意味し、「ヘテロ環状アミン」は、モルフォリ
ンのように、別のヘテロ原子を含有するようなヘテロ環
を意味する。
上記式１の化合物において、R1およびR2の好適な具体例
は、R1がＨまたMeであり、そしてR2が３−8Cのアルキル
であり、特にイソブチル、２−メチルブチル、またはイ
ソプロピルである化合物を含む。イソブチルが特に好ま
しい。式１および式２において、ｎ＝１またはｍ＝１で
ある化合物もまた好ましい。
は、R1がＨまたMeであり、そしてR2が３−8Cのアルキル
であり、特にイソブチル、２−メチルブチル、またはイ
ソプロピルである化合物を含む。イソブチルが特に好ま
しい。式１および式２において、ｎ＝１またはｍ＝１で
ある化合物もまた好ましい。
上記式１および式２の化合物の両方において、R3の好適
な態様はＨおよびメチルであり、特にＨである。
な態様はＨおよびメチルであり、特にＨである。
R4は、メチレン基を介して分子と結合した、融合または
結合したビシクロ芳香族システムである。「融合または
結合したビシクロ芳香族システム」とは、Ｓ、Ｎ、また
はＯのようなヘテロ原子を１個以上、さらに含有し得
る、芳香族特性を有する２環システムの意味である。
結合したビシクロ芳香族システムである。「融合または
結合したビシクロ芳香族システム」とは、Ｓ、Ｎ、また
はＯのようなヘテロ原子を１個以上、さらに含有し得
る、芳香族特性を有する２環システムの意味である。
Ｎのようなヘテロ原子が含まれる時、式（１）または
（２）の一部を形成するシステムは、窒素に結合したア
シル保護基（１−5C）を含み得る。代表的な融合した二
環式芳香族システムには、ナフチル、インドリル、キノ
リニル、およびイソキノリニルが含まれる。代表的な結
合したシステムには、ビフェニル、４−フェニルピリミ
ジル、３−フェニルピリジルなどが含まれる。すべての
場合において、融合または結合した二環式システムの任
意の位置が、メチレンを介する結合に用いられ得る。融
合または結合した芳香族システムは、１個から２個のア
ルキル（１−4C）基および／またはヒドロキシによって
さらに置換され得るか、または任意のリング窒素がアシ
ル化され得る。好ましいアシル化はアセチル化である。
（２）の一部を形成するシステムは、窒素に結合したア
シル保護基（１−5C）を含み得る。代表的な融合した二
環式芳香族システムには、ナフチル、インドリル、キノ
リニル、およびイソキノリニルが含まれる。代表的な結
合したシステムには、ビフェニル、４−フェニルピリミ
ジル、３−フェニルピリジルなどが含まれる。すべての
場合において、融合または結合した二環式システムの任
意の位置が、メチレンを介する結合に用いられ得る。融
合または結合した芳香族システムは、１個から２個のア
ルキル（１−4C）基および／またはヒドロキシによって
さらに置換され得るか、または任意のリング窒素がアシ
ル化され得る。好ましいアシル化はアセチル化である。
R4の好適な具体例には、１−（２−メチルナフチル）メ
チレン;1−キノリルメチレン;1−ナフチルメチレン;2−
ナフチルメチレン;1−イソキノリルメチレン;3−イソキ
ノリルメチレン;3−チオナフテニルメチレン;3−クマロ
ニルメチレン;3−（５−メチルインドリル）メチレン;3
−（５−ヒドロキシインドリル）メチレン;3−（２−ヒ
ドロキシインドリル）メチレン；ビフェニルメチレン；
および４−フェニルピリミジルメチレン；およびその置
換した型が含まれる。
チレン;1−キノリルメチレン;1−ナフチルメチレン;2−
ナフチルメチレン;1−イソキノリルメチレン;3−イソキ
ノリルメチレン;3−チオナフテニルメチレン;3−クマロ
ニルメチレン;3−（５−メチルインドリル）メチレン;3
−（５−ヒドロキシインドリル）メチレン;3−（２−ヒ
ドロキシインドリル）メチレン；ビフェニルメチレン；
および４−フェニルピリミジルメチレン；およびその置
換した型が含まれる。
アミノ基残基の一部として、これら置換基の多くは、Gr
eensteinおよびWinitz,“Chemistry of the Amino Acid
s"（1961）３:2731−2741（John Wiley ＆ Sons,NY）に
記載されている。
eensteinおよびWinitz,“Chemistry of the Amino Acid
s"（1961）３:2731−2741（John Wiley ＆ Sons,NY）に
記載されている。
R4の特に好適な具体例は、３−インドリルメチレンまた
はそのＮ−アシル化誘導体である。すなわち「Ｃ末端」
のアミノ酸が、トリプトファン残基またはその保護され
た形である態様である。R4は結合する炭素の好ましい立
体配置は、Ｌ−トリプトファンに対応する立体配置であ
る。
はそのＮ−アシル化誘導体である。すなわち「Ｃ末端」
のアミノ酸が、トリプトファン残基またはその保護され
た形である態様である。R4は結合する炭素の好ましい立
体配置は、Ｌ−トリプトファンに対応する立体配置であ
る。
Ｘの好ましい具体例は式NHR5であり、ここでR5はＨ、置
換されたまたは置換されていないアルキル（１−12C）
またはアリールアルキル（６−12C）である。R5での特
に好ましい置換は、ヒドロキシル基、またはフェニルメ
トキシカルバミル（CBZ）基である。さらに、この化合
物は、Ｘが別アミノ酸残基、特にグリシル残基であり、
これが上述のようにさらにアミド化され得る態様によっ
て、伸長され得る。
換されたまたは置換されていないアルキル（１−12C）
またはアリールアルキル（６−12C）である。R5での特
に好ましい置換は、ヒドロキシル基、またはフェニルメ
トキシカルバミル（CBZ）基である。さらに、この化合
物は、Ｘが別アミノ酸残基、特にグリシル残基であり、
これが上述のようにさらにアミド化され得る態様によっ
て、伸長され得る。
本発明の化合物の治療での使用 上記の背景のセクション中に示すように、多数の疾病
が、過剰のまたは望ましくないマトリックスを破壊する
メタロプロテアーゼ活性によって媒介されることが知ら
れている。これらには、腫瘍転移、リウマチ様関節炎、
皮膚の炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染反応などが含
まれる。従って、本発明の化合物は、この望ましくない
活性を含む症状に関する治療に有用である。
が、過剰のまたは望ましくないマトリックスを破壊する
メタロプロテアーゼ活性によって媒介されることが知ら
れている。これらには、腫瘍転移、リウマチ様関節炎、
皮膚の炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染反応などが含
まれる。従って、本発明の化合物は、この望ましくない
活性を含む症状に関する治療に有用である。
従って、本発明の化合物は、これらの症状の治療または
予防に用いられるために、薬学的組成物に処方され得
る。標準の薬学的処方技術として、Remington′s Pharm
aceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,
PA,最新版に開示されているような技術が用いられる。
予防に用いられるために、薬学的組成物に処方され得
る。標準の薬学的処方技術として、Remington′s Pharm
aceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,
PA,最新版に開示されているような技術が用いられる。
全身的に治療することが目的であれば、化合物を注射す
ることが好ましい。これらの症状には、リウマチ様関節
炎および腫瘍転移が含まれる。この化合物は、生理食塩
水、ハンクス液、リンゲル液などのような、注射剤にす
るための従来の賦形剤を用いて、注射剤に処方され得
る。注射は、静脈注射、筋肉注射、腹腔注射、または皮
下注射が可能である。投薬量のレベルは、被検体1kg当
り0.1μｇから被検体1kg当り1mgのオーダーであるが、
もちろん、潰瘍の性質、被検体の性質、選択した本発明
の化合物の特別な態様、そして処方の性質および投与経
路による。
ることが好ましい。これらの症状には、リウマチ様関節
炎および腫瘍転移が含まれる。この化合物は、生理食塩
水、ハンクス液、リンゲル液などのような、注射剤にす
るための従来の賦形剤を用いて、注射剤に処方され得
る。注射は、静脈注射、筋肉注射、腹腔注射、または皮
下注射が可能である。投薬量のレベルは、被検体1kg当
り0.1μｇから被検体1kg当り1mgのオーダーであるが、
もちろん、潰瘍の性質、被検体の性質、選択した本発明
の化合物の特別な態様、そして処方の性質および投与経
路による。
注射による投与の他に、本発明の化合物はまた、胆汁酸
塩、フシジン酸誘導体、コリン酸などのような、組織の
浸透に効果がある物質を含有させることによって経皮的
にまたは経筋的に送達される組成物にも処方され得る。
本発明の化合物はまた、治療される症状の性質によっ
て、リポソームベースの送達システムにも用いられ得る
し、局部的投与または経口投与の処方物にも用いられ得
る。経口投与は、−CONR3−部分が改変型等配電子型で
あるような化合物に、特に好都合である。これらの化合
物は、消化系の加水分解作用に耐える。経口製剤には、
シロップ、タブレット、カプセルなどが含まれ、あるい
は化合物は食物またはジュースに入れて投与され得る。
塩、フシジン酸誘導体、コリン酸などのような、組織の
浸透に効果がある物質を含有させることによって経皮的
にまたは経筋的に送達される組成物にも処方され得る。
本発明の化合物はまた、治療される症状の性質によっ
て、リポソームベースの送達システムにも用いられ得る
し、局部的投与または経口投与の処方物にも用いられ得
る。経口投与は、−CONR3−部分が改変型等配電子型で
あるような化合物に、特に好都合である。これらの化合
物は、消化系の加水分解作用に耐える。経口製剤には、
シロップ、タブレット、カプセルなどが含まれ、あるい
は化合物は食物またはジュースに入れて投与され得る。
本発明の阻害剤は、標的付けリガンドを用いて、マトリ
ックスメタロプロテアーゼが蓄積されている特定の場所
を標的とし得る。例えば、腫瘍中に含まれるマトリック
スメタロプロテアーゼに阻害剤を集中させるために、免
疫毒の調製で一般に知られているように、阻害剤は、腫
瘍マーカーと免疫反応性がある抗体またはそのフラグメ
ントと結合される。標的付けリガンドはまた、腫瘍上に
存在するレセプターに適切なリガンドであり得る。目的
の標的組織のマーカーと、特異的に反応するようなすべ
ての標的付けリガンドが用いられ得る。
ックスメタロプロテアーゼが蓄積されている特定の場所
を標的とし得る。例えば、腫瘍中に含まれるマトリック
スメタロプロテアーゼに阻害剤を集中させるために、免
疫毒の調製で一般に知られているように、阻害剤は、腫
瘍マーカーと免疫反応性がある抗体またはそのフラグメ
ントと結合される。標的付けリガンドはまた、腫瘍上に
存在するレセプターに適切なリガンドであり得る。目的
の標的組織のマーカーと、特異的に反応するようなすべ
ての標的付けリガンドが用いられ得る。
本発明の化合物と標的付けリガンドとを結合させる方法
は公知であり、以下に述べる担体との結合方法に類似し
ている。結合物は、上述のように調合され、投与され
る。
は公知であり、以下に述べる担体との結合方法に類似し
ている。結合物は、上述のように調合され、投与され
る。
局部的な症状には、局所的な投与が好ましい。例えば、
潰瘍化角膜を治療するために、冒された眼に直接塗布す
るには、点眼剤またはエアロゾルのような製剤が使用さ
れ得る。角膜の治療には、本発明の化合物はまた、ゲル
または外用剤としても処方され得、あるいはコラーゲン
または親水性ポリマー保護膜に混合され得る。この物質
はまた、コンタクトレンズまたは貯蔵容器として、ある
いは結膜下製剤として挿入され得る。皮膚の炎症の治療
には、局部的及び局所的に、ゲル、ペースト、軟膏また
は外用剤の形で塗布される。治療の形態は、症状の性質
を反映し、任意の選択した経路での適切な製剤が当該分
野では利用される。
潰瘍化角膜を治療するために、冒された眼に直接塗布す
るには、点眼剤またはエアロゾルのような製剤が使用さ
れ得る。角膜の治療には、本発明の化合物はまた、ゲル
または外用剤としても処方され得、あるいはコラーゲン
または親水性ポリマー保護膜に混合され得る。この物質
はまた、コンタクトレンズまたは貯蔵容器として、ある
いは結膜下製剤として挿入され得る。皮膚の炎症の治療
には、局部的及び局所的に、ゲル、ペースト、軟膏また
は外用剤の形で塗布される。治療の形態は、症状の性質
を反映し、任意の選択した経路での適切な製剤が当該分
野では利用される。
本発明の化合物を用いて治療されやすい、特に局所的な
症状には、胃潰瘍、任意のタイプの表面的創傷、表皮水
疱症、皮膚癌の種々の形態、および天疱瘡が含まれる。
Hasabe,T.ら、J Exp Clin Med（1987）12:181−190;Oza
ki,I.ら、Scand J Gastroenterol Suppl（Norway）（19
89）16:138−141に記載されているように、コラゲナー
ゼは胃潰瘍の進行に関係することがよく知られている。
コラゲナーゼはまた、Mullins,D.E.ら、Biochim Biophy
s Acta（1983）695:177−214に総説されているような創
傷周辺組織中にも見られる。そして、傷ついた創傷の治
癒過程にある患者は、創傷組織中のコラゲナーゼ活性が
増加することが知られている。例えば、Hennesey,P.J.
ら、J Pediat Surg（1990）25:75−78は、糖尿病の場合
にそうなることを示し;Sank,A.ら、Surgery（1989）10
6:1141−1148は、対麻痺、慢性腎不全、およびクッシン
グ病においてコラゲナーゼ活性が増大することを証明し
た。従って、本発明のコラゲナーゼ阻害剤は、例えば、
褥瘡性潰瘍を含む任意の潰瘍性皮膚症状、または創傷治
癒が遅い他の症状に有用である。本発明の化合物により
治療されやすい他の症状には、角膜軟化症、強膜軟化穿
孔性症および結合組織病に関連した、角膜または強膜の
溶解が含まれる。
症状には、胃潰瘍、任意のタイプの表面的創傷、表皮水
疱症、皮膚癌の種々の形態、および天疱瘡が含まれる。
Hasabe,T.ら、J Exp Clin Med（1987）12:181−190;Oza
ki,I.ら、Scand J Gastroenterol Suppl（Norway）（19
89）16:138−141に記載されているように、コラゲナー
ゼは胃潰瘍の進行に関係することがよく知られている。
コラゲナーゼはまた、Mullins,D.E.ら、Biochim Biophy
s Acta（1983）695:177−214に総説されているような創
傷周辺組織中にも見られる。そして、傷ついた創傷の治
癒過程にある患者は、創傷組織中のコラゲナーゼ活性が
増加することが知られている。例えば、Hennesey,P.J.
ら、J Pediat Surg（1990）25:75−78は、糖尿病の場合
にそうなることを示し;Sank,A.ら、Surgery（1989）10
6:1141−1148は、対麻痺、慢性腎不全、およびクッシン
グ病においてコラゲナーゼ活性が増大することを証明し
た。従って、本発明のコラゲナーゼ阻害剤は、例えば、
褥瘡性潰瘍を含む任意の潰瘍性皮膚症状、または創傷治
癒が遅い他の症状に有用である。本発明の化合物により
治療されやすい他の症状には、角膜軟化症、強膜軟化穿
孔性症および結合組織病に関連した、角膜または強膜の
溶解が含まれる。
これはまた内科療法の途中で受けた創傷に関する場合に
も有用である。コラゲナーゼ阻害剤は、ラットの腸吻合
における縫合線の強度および縫合の保持容量を増大させ
ることが証明されている（Hogstrom,H.ら、Res Exp Med
（1985）185:451−455）。本発明のコラゲナーゼ阻害剤
に応答する他の局所的な症状には、コラゲナーゼ活性が
増大することが証明された表皮水疱症が含まれる（Pere
z−Tamayo,R.,Am J Path（1978）92:509−566,pp.539−
541）。コラゲナーゼ活性が、基底細胞癌の周りの間質
中で、および潰瘍化細胞癌の腫瘍間質を全般で増加する
こともまた知られている（Childer,S.,J.W.ら、J Am Ac
ad Dermatol（1987）17:1025−1032）。
も有用である。コラゲナーゼ阻害剤は、ラットの腸吻合
における縫合線の強度および縫合の保持容量を増大させ
ることが証明されている（Hogstrom,H.ら、Res Exp Med
（1985）185:451−455）。本発明のコラゲナーゼ阻害剤
に応答する他の局所的な症状には、コラゲナーゼ活性が
増大することが証明された表皮水疱症が含まれる（Pere
z−Tamayo,R.,Am J Path（1978）92:509−566,pp.539−
541）。コラゲナーゼ活性が、基底細胞癌の周りの間質
中で、および潰瘍化細胞癌の腫瘍間質を全般で増加する
こともまた知られている（Childer,S.,J.W.ら、J Am Ac
ad Dermatol（1987）17:1025−1032）。
さらに、本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤は、敗血症性ショックの治療および成人性呼吸窮迫症
候群（ARDS）の治療に有用である。敗血症性ショックに
おける血漿プロテアーゼの役割は、Colman,R.C.,New En
g J Med（1989）320:1207−1210に示されている。そし
て、敗血症性ショックおよびARDSの両方における好中球
プロテアーゼの関与は、Idell,S.ら、Ann Res Respir D
is（1985）132:1098−1105に示されている。これらの症
状の場合、本発明の化合物は、結合組織をマトリックス
メタロプロテアーゼによる消化から直接保護し、そして
コラーゲンの分解を予防し、このようにしてコラーゲン
フラグメントに対する好中球の既知の化学遊走を予防す
る（Werb,Z.,“Textbook of Rheumatology"において、K
elley,W.N.ら編（1989）W.B.Saunders,Philadelphia,第
３版,pp.300−320）。本発明の化合物はまた、マトリッ
クスメタロプロテアーゼによって血漿プロテアーゼ阻害
剤が不活性化することを予防する（Werb,Z.上記）。
剤は、敗血症性ショックの治療および成人性呼吸窮迫症
候群（ARDS）の治療に有用である。敗血症性ショックに
おける血漿プロテアーゼの役割は、Colman,R.C.,New En
g J Med（1989）320:1207−1210に示されている。そし
て、敗血症性ショックおよびARDSの両方における好中球
プロテアーゼの関与は、Idell,S.ら、Ann Res Respir D
is（1985）132:1098−1105に示されている。これらの症
状の場合、本発明の化合物は、結合組織をマトリックス
メタロプロテアーゼによる消化から直接保護し、そして
コラーゲンの分解を予防し、このようにしてコラーゲン
フラグメントに対する好中球の既知の化学遊走を予防す
る（Werb,Z.,“Textbook of Rheumatology"において、K
elley,W.N.ら編（1989）W.B.Saunders,Philadelphia,第
３版,pp.300−320）。本発明の化合物はまた、マトリッ
クスメタロプロテアーゼによって血漿プロテアーゼ阻害
剤が不活性化することを予防する（Werb,Z.上記）。
上述のものすべてにおいて、もちろん、本発明の化合物
は単独でまたた混合物として投与され得、そして組成物
は、適用の際に適切な、付加的薬剤または賦形剤をさら
に含み得る。
は単独でまたた混合物として投与され得、そして組成物
は、適用の際に適切な、付加的薬剤または賦形剤をさら
に含み得る。
いくつかの本発明の化合物はまた、細菌性メタロプロテ
アーゼも阻害するが、一般に哺乳類メタロプロテアーゼ
に関して示されるよりもより低いレベルである。いくつ
かの細菌性メタロプロテアーゼは、阻害剤の立体化学へ
の依存性がより少ないようであるが、一方、哺乳類プロ
テアーゼを不活性化する能力において、ジアステレオマ
ーの間に本質的な違いが見られる。従って、この活性の
パターンは、哺乳類酵素と細菌性酵素とを区別するのに
用いられ得る。
アーゼも阻害するが、一般に哺乳類メタロプロテアーゼ
に関して示されるよりもより低いレベルである。いくつ
かの細菌性メタロプロテアーゼは、阻害剤の立体化学へ
の依存性がより少ないようであるが、一方、哺乳類プロ
テアーゼを不活性化する能力において、ジアステレオマ
ーの間に本質的な違いが見られる。従って、この活性の
パターンは、哺乳類酵素と細菌性酵素とを区別するのに
用いられ得る。
抗体の調製および使用 本発明の化合物はまた、本発明の化合物に免疫特異的な
抗血清を得るための免疫プロトコルに用いられ得る。本
発明の化合物は比較的小さいハプテンであるから、それ
らは、従来用いられているキーホールリンペットヘモシ
アニン（KLH）または血清アルブミン担体のような抗原
的に中性の担体と都合よく結合される。担体との結合
は、当該分野において公知の方法によって行われ得る；
本発明の化合物の−COX官能基は、これらの技術を適用
する際に、特に都合のよい部位を提供する。例えば、CO
X基は還元されてアルデヒドとなり得、タンパク質ベー
スの担体の側鎖アミノ基との反応により、そしてその後
必要に応じて、生成したイミノ結合の還元により、担体
と結合され得る。
抗血清を得るための免疫プロトコルに用いられ得る。本
発明の化合物は比較的小さいハプテンであるから、それ
らは、従来用いられているキーホールリンペットヘモシ
アニン（KLH）または血清アルブミン担体のような抗原
的に中性の担体と都合よく結合される。担体との結合
は、当該分野において公知の方法によって行われ得る；
本発明の化合物の−COX官能基は、これらの技術を適用
する際に、特に都合のよい部位を提供する。例えば、CO
X基は還元されてアルデヒドとなり得、タンパク質ベー
スの担体の側鎖アミノ基との反応により、そしてその後
必要に応じて、生成したイミノ結合の還元により、担体
と結合され得る。
Ｘ＝OHであるCOX基はまた、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたは他のカルボジイミド脱水剤のような縮合剤
を用いて、側鎖アミノ基とも反応し得る。リンカー化合
物はまた、結合を促進するためにも用いられ得る；ホモ
二官能性リンカーおよびヘテロ二官能性リンカーは両方
ともPierce Chemical Company,Rockford,ILから入手可
能である。以下の実施例に記載されている化合物31〜34
は、適当なカップリング剤を用いて、それらのＣ末端の
カルボキシル基（または化合物32ではアミノ基）を介し
て抗原性が中性の担体と結合するように設計されてい
る。
イミドまたは他のカルボジイミド脱水剤のような縮合剤
を用いて、側鎖アミノ基とも反応し得る。リンカー化合
物はまた、結合を促進するためにも用いられ得る；ホモ
二官能性リンカーおよびヘテロ二官能性リンカーは両方
ともPierce Chemical Company,Rockford,ILから入手可
能である。以下の実施例に記載されている化合物31〜34
は、適当なカップリング剤を用いて、それらのＣ末端の
カルボキシル基（または化合物32ではアミノ基）を介し
て抗原性が中性の担体と結合するように設計されてい
る。
その結果生じた免疫原性の複合体は、その後マウス、ラ
ビットなどのような適当な哺乳類被検体に注射され得
る。適当なプロトコルには、血清中で抗体を生成させる
スケジュールに従って、アジュバントの存在下で免疫原
を繰り返し注射することが含まれる。免疫血清のタイタ
ーは、抗原として本発明の化合物を使用して、現在当該
分野で標準的なイムノアッセイ手順を用いて、容易に測
定され得る。
ビットなどのような適当な哺乳類被検体に注射され得
る。適当なプロトコルには、血清中で抗体を生成させる
スケジュールに従って、アジュバントの存在下で免疫原
を繰り返し注射することが含まれる。免疫血清のタイタ
ーは、抗原として本発明の化合物を使用して、現在当該
分野で標準的なイムノアッセイ手順を用いて、容易に測
定され得る。
得られた抗血清は直接用いられ得るか、またはモノクロ
ーナル抗体が得られ得る。モノクローナル抗体は、末梢
血リンパ球または免疫された動物の脾臓を採取してこの
抗体生成細胞を不死化させ、次に標準イムノアッセイ技
術を用いて、適当な抗体を産生するものを同定すること
によって得られる。
ーナル抗体が得られ得る。モノクローナル抗体は、末梢
血リンパ球または免疫された動物の脾臓を採取してこの
抗体生成細胞を不死化させ、次に標準イムノアッセイ技
術を用いて、適当な抗体を産生するものを同定すること
によって得られる。
そしてポリクローナル調製物またはモノクローナル調製
物は、本発明の化合物が関与する治療または予防計画を
モニターするのに有用である。血液、血清、尿、または
唾液に由来するような適当なサンプルは、本発明の抗体
調製物を含む、標準イムノアッセイ技術を用いる治療プ
ロトコルの間の様々な時間に、投与された阻害剤の存在
についてテストされ得る。
物は、本発明の化合物が関与する治療または予防計画を
モニターするのに有用である。血液、血清、尿、または
唾液に由来するような適当なサンプルは、本発明の抗体
調製物を含む、標準イムノアッセイ技術を用いる治療プ
ロトコルの間の様々な時間に、投与された阻害剤の存在
についてテストされ得る。
本発明の化合物はまた、標準カップリング法を用いて、
シンチレーション様標識、例えばテクネチウム99または
Ｉ−131のような標識とも結合され得る。標識された化
合物は、被検体に投与され、インビボで１種以上の過剰
量のマトリックスメタロプロテアーゼがある場所が決定
される。従って阻害剤が選択的にマトリックスメタロプ
ロテアーゼと結合する能力を、インサイチュでこれらの
酵素の分布図を作ることに利用している。この技術はま
た、もちろん組織学的操作にも使用され、標識された本
発明の化合物は競合イムノアッセイに用いられ得る。
シンチレーション様標識、例えばテクネチウム99または
Ｉ−131のような標識とも結合され得る。標識された化
合物は、被検体に投与され、インビボで１種以上の過剰
量のマトリックスメタロプロテアーゼがある場所が決定
される。従って阻害剤が選択的にマトリックスメタロプ
ロテアーゼと結合する能力を、インサイチュでこれらの
酵素の分布図を作ることに利用している。この技術はま
た、もちろん組織学的操作にも使用され、標識された本
発明の化合物は競合イムノアッセイに用いられ得る。
アフィニティーリガンドとしての使用 本発明の化合物は、分離膜のような固体支持体、アガロ
ース、セファロース、ポリアクリルアミドなどのような
クロマトグラフの支持体、またはマイクロタイタープレ
ートと結合され得る。そして種々の哺乳類マトリックス
メタロプロテアーゼの精製に有用なアフィニティー支持
体が得られる。マトリックスメタロプロテアーゼと阻害
剤リガンドとの選択的な結合により、目的の酵素の吸
着、そしてそれに続く、例えば変化させたイオン強度お
よび／またはpH条件を用いた溶出が行われ得る。
ース、セファロース、ポリアクリルアミドなどのような
クロマトグラフの支持体、またはマイクロタイタープレ
ートと結合され得る。そして種々の哺乳類マトリックス
メタロプロテアーゼの精製に有用なアフィニティー支持
体が得られる。マトリックスメタロプロテアーゼと阻害
剤リガンドとの選択的な結合により、目的の酵素の吸
着、そしてそれに続く、例えば変化させたイオン強度お
よび／またはpH条件を用いた溶出が行われ得る。
本発明の化合物の調製 リバースヒドロキサメートおよびヒドロキシ尿素は、対
応するヒドロキサメートそれ自身よりも生物学的に安定
である。このことは以下の文献によって確認されてい
る:Carter,G.W.ら,J Pharmacol Exp Ther（1991）256:9
29−937;Jackson,W.P.ら,J Med Chem（1988）31:499−5
00;Young,P.R.ら,FASEB J（1991）５:A1273;Hahn,R.A.
ら,J Pharmacol Ex Ther（1991）259:94−102;Tramposc
h,K.M.ら,Agents Actions（1990）30:443−450;Argenti
eri,D.C.ら;Kimball,E.ら,5th Int Conf Inflammation
Research Assoc.,Whitehaven,PA,September23−27,199
0,Abstract100;およびHuang,F.ら,J Med Chem（1989）3
2:1836−1842。従って、多少さらに合成が複雑になる
が、これらのアナログにより、これらの化合物の治療へ
の適用に優れた生理学的特徴が提供される。
応するヒドロキサメートそれ自身よりも生物学的に安定
である。このことは以下の文献によって確認されてい
る:Carter,G.W.ら,J Pharmacol Exp Ther（1991）256:9
29−937;Jackson,W.P.ら,J Med Chem（1988）31:499−5
00;Young,P.R.ら,FASEB J（1991）５:A1273;Hahn,R.A.
ら,J Pharmacol Ex Ther（1991）259:94−102;Tramposc
h,K.M.ら,Agents Actions（1990）30:443−450;Argenti
eri,D.C.ら;Kimball,E.ら,5th Int Conf Inflammation
Research Assoc.,Whitehaven,PA,September23−27,199
0,Abstract100;およびHuang,F.ら,J Med Chem（1989）3
2:1836−1842。従って、多少さらに合成が複雑になる
が、これらのアナログにより、これらの化合物の治療へ
の適用に優れた生理学的特徴が提供される。
本発明のリバースヒドロキサメートおよびヒドロキシ尿
素は、合成有機化学の標準的な技術を用いると得られ得
る（Challis,B.C.ら、“Amides and Related Compound
s"in“Comprehensive Oeganic Chemistry"Barton,D.ら
編（1979）２:1036−1045）,Pergamon Press,Oxford,を
参照のこと。詳細は以下に記載する。
素は、合成有機化学の標準的な技術を用いると得られ得
る（Challis,B.C.ら、“Amides and Related Compound
s"in“Comprehensive Oeganic Chemistry"Barton,D.ら
編（1979）２:1036−1045）,Pergamon Press,Oxford,を
参照のこと。詳細は以下に記載する。
開始物質に関して、−NR3−CHR4COX部分を生成する化合
物は、トリプトファン、およびそのエステルまたはアミ
ドのアナログの場合は、容易に入手できる。上記で示し
たように、多くのアナログの融合ビシクロ芳香族アミノ
酸は、GreenstetinおよびWinitz（前記）に記載されて
いる。当該分野では公知のように、R4が１−（２−メチ
ルナフチル）メチレン;1−キノリル−メチレン;1−ナフ
チルメチレン;1−イソキノリルメチレン；および３−イ
ソキノリルメチレンであるものに対応するアミノ酸は、
アミノ酸のアセトアミドマロン酸エステル合成を用い
て、二環式芳香族メチレンハロゲン化物から調製され得
る。メチレンハロゲン化物自身は、対応するカルボキシ
ル酸を、水素化アルミニウムリチウムで還元し、生じた
アルコールを臭化チオニルで臭素化して調製され得る。
物は、トリプトファン、およびそのエステルまたはアミ
ドのアナログの場合は、容易に入手できる。上記で示し
たように、多くのアナログの融合ビシクロ芳香族アミノ
酸は、GreenstetinおよびWinitz（前記）に記載されて
いる。当該分野では公知のように、R4が１−（２−メチ
ルナフチル）メチレン;1−キノリル−メチレン;1−ナフ
チルメチレン;1−イソキノリルメチレン；および３−イ
ソキノリルメチレンであるものに対応するアミノ酸は、
アミノ酸のアセトアミドマロン酸エステル合成を用い
て、二環式芳香族メチレンハロゲン化物から調製され得
る。メチレンハロゲン化物自身は、対応するカルボキシ
ル酸を、水素化アルミニウムリチウムで還元し、生じた
アルコールを臭化チオニルで臭素化して調製され得る。
Ｙで表された官能基によって、この部分が本発明の化合
物に組み込まれる合成段階は変化する。
物に組み込まれる合成段階は変化する。
ＹがR7ONR6CONR6−であり、ここでｎ＝０、１または２
である実施態様において、その化合物は各々、α、βま
たはγアミノ酸を、クロロギ酸のメチルまたはエチルエ
ステルでアシル化し、生じるアミノ酸を−NR3CHR4COX部
分の保護した型と縮合させ、そして生じるカルボエトキ
シ「ジペプチド」と、ヒドロキシルアミンまたは置換し
たヒドロキシルアミンとを反応させることによって調製
する。このことは、Fieser,L.F.ら、“Reagents for Or
ganic Synthesis"（1967）１:479（John Wiley ＆ Son
s,New York）に記載されている。この一連の反応を、反
応式１に示す。
である実施態様において、その化合物は各々、α、βま
たはγアミノ酸を、クロロギ酸のメチルまたはエチルエ
ステルでアシル化し、生じるアミノ酸を−NR3CHR4COX部
分の保護した型と縮合させ、そして生じるカルボエトキ
シ「ジペプチド」と、ヒドロキシルアミンまたは置換し
たヒドロキシルアミンとを反応させることによって調製
する。このことは、Fieser,L.F.ら、“Reagents for Or
ganic Synthesis"（1967）１:479（John Wiley ＆ Son
s,New York）に記載されている。この一連の反応を、反
応式１に示す。
あるいは、α、βまたはγアミノ酸を、例えば、カルボ
ベンゾキシまたはｔ−ブチルオキシカルボニルを用いて
一時的に保護し、それを、R4を含むカルボキシ末端を保
護したアミノ酸部分に結合させる。そして保護基を適切
な加水分解または酸分解によって除去し、脱保護された
α、βまたはγアミノ酸と、カルボニルジイミダゾール
のような活性化カルボン酸とを反応させる。そして生じ
た生成物と、ヒドロキシルアミンまたは置換したヒドロ
キシルアミンとを反応させると目的の生成物が得られ
る。この一連の反応を、反応式２に要約する（式Im−Co
−Imにおいて、Imはイミダゾール残基を表す。） 適当なα、βまたはγアミノ酸は、Jones,J.H.ら、“Am
ino Acids,"p.834（Barton,D.ら編）（“Comprehensive
Organic Chemistry"（1979）第２巻、Pergamon Pres
s）に示されているような一般的な方法によって調製さ
れる。このような方法には、例えば、対応するＮ−保護
α−アミノ酸のArndt−Eistert合成によるホモロゲーシ
ョン、およびさらに一般には、フタルイミドのような窒
素親核基のα、β−不飽和エステル、酸またはニトリル
への付加が含まれる。
ベンゾキシまたはｔ−ブチルオキシカルボニルを用いて
一時的に保護し、それを、R4を含むカルボキシ末端を保
護したアミノ酸部分に結合させる。そして保護基を適切
な加水分解または酸分解によって除去し、脱保護された
α、βまたはγアミノ酸と、カルボニルジイミダゾール
のような活性化カルボン酸とを反応させる。そして生じ
た生成物と、ヒドロキシルアミンまたは置換したヒドロ
キシルアミンとを反応させると目的の生成物が得られ
る。この一連の反応を、反応式２に要約する（式Im−Co
−Imにおいて、Imはイミダゾール残基を表す。） 適当なα、βまたはγアミノ酸は、Jones,J.H.ら、“Am
ino Acids,"p.834（Barton,D.ら編）（“Comprehensive
Organic Chemistry"（1979）第２巻、Pergamon Pres
s）に示されているような一般的な方法によって調製さ
れる。このような方法には、例えば、対応するＮ−保護
α−アミノ酸のArndt−Eistert合成によるホモロゲーシ
ョン、およびさらに一般には、フタルイミドのような窒
素親核基のα、β−不飽和エステル、酸またはニトリル
への付加が含まれる。
ヒドロキシ尿素の２番目のクラスにおいて、Ｙは式R6 2N
CONOR7−を有し、ｎは０、１または２である。これらの
化合物は、式R7ONH（CHR1）nCHR2COOHのα、βまたはγ
ヒドロキシアミノ酸から調製される。両方のR6がＨであ
る場合、FieserおよびFieser,“Reagents for Organic
Synthesis"（1968）１:479（John Wiley ＆ Sons,New Y
ork）に記載されている、シリコンテトライソシアネー
トとの反応によって、この中間体は所望のヒドロキシ尿
素に変換される。この反応は、R7によって保護または置
換されたヒドロキシル基を用いて行われる。生じるヒド
ロキシ尿素を式HNR3CHR4COXの成分に結合させると、目
的の生成物が得られる。あるいは、アミドを最初に生成
させ、Ｎ−ヒドロキシジペプチドを試薬で処理する。
CONOR7−を有し、ｎは０、１または２である。これらの
化合物は、式R7ONH（CHR1）nCHR2COOHのα、βまたはγ
ヒドロキシアミノ酸から調製される。両方のR6がＨであ
る場合、FieserおよびFieser,“Reagents for Organic
Synthesis"（1968）１:479（John Wiley ＆ Sons,New Y
ork）に記載されている、シリコンテトライソシアネー
トとの反応によって、この中間体は所望のヒドロキシ尿
素に変換される。この反応は、R7によって保護または置
換されたヒドロキシル基を用いて行われる。生じるヒド
ロキシ尿素を式HNR3CHR4COXの成分に結合させると、目
的の生成物が得られる。あるいは、アミドを最初に生成
させ、Ｎ−ヒドロキシジペプチドを試薬で処理する。
あるいは、ＹがR6HNCO−NOR7で、ここでR6がアルキルで
ある場合、前記のＯ−保護α、βまたはγＮ−ヒドロキ
シアミノ酸を適切なアルキルイソシアネートR6NCOと反
応させると、目的の生成物が生成する。
ある場合、前記のＯ−保護α、βまたはγＮ−ヒドロキ
シアミノ酸を適切なアルキルイソシアネートR6NCOと反
応させると、目的の生成物が生成する。
ＹがR6 2NCO−NOR7−で、ここで両方のR6がアルキルであ
る場合、α、βまたはγＮ−ヒドロキシアミノ酸をカル
ボン酸の活性化型、例えば、カルボニルジイミダゾール
またはビス−ｐ−ニトロフェニルカーボネートと反応さ
せ、次にR6がアルキル基であるジアミンR6 2NHと反応さ
せる。所望ならば、この後に脱保護を行う。
る場合、α、βまたはγＮ−ヒドロキシアミノ酸をカル
ボン酸の活性化型、例えば、カルボニルジイミダゾール
またはビス−ｐ−ニトロフェニルカーボネートと反応さ
せ、次にR6がアルキル基であるジアミンR6 2NHと反応さ
せる。所望ならば、この後に脱保護を行う。
前述の条件は、Nishino,N.ら、Biochemistry（1979）1
8:4340−4346に記載されているトリペプチドの同様の調
製物の記載中に認められ得る。
8:4340−4346に記載されているトリペプチドの同様の調
製物の記載中に認められ得る。
前述の合成中の中間体として用いられるβ−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ酸は、マロン酸エステル合成によって調製さ
れ得る。
キシアミノ酸は、マロン酸エステル合成によって調製さ
れ得る。
このマロン酸エステル合成では、マロン酸ジエチルを２
度、即ち、R2−Brで１度、次に例えば、R1がＨである場
合は、ベンジルクロロメチルエーテルでアルキル化す
る。Kortylewicz,Z.P.ら、Biochemistry（1984）23:208
3−2087に記載されている類似アルデヒドの合成と同様
の方法で、生成物をケン化、脱カルボキシル化、水素添
加および酸化して、β−アルデヒドが得られる。次に目
的のβ−ヒドロキシアミノ酸は、保護（またはR7がアル
キルならば、アルキル化、またはR7がアシルならば、ア
シル化）ヒドロキシルアミンを付加することによって得
られる。R1がアルキルである、対応する化合物は、２度
目のアルキル化にベンジル−Ｏ−CHR1Clを用いる同様の
方法で調製され得る。類似のケトンは、Galardy,R.E.
ら、Biochemistry（1985）24:7607−7612に記載され
た。
度、即ち、R2−Brで１度、次に例えば、R1がＨである場
合は、ベンジルクロロメチルエーテルでアルキル化す
る。Kortylewicz,Z.P.ら、Biochemistry（1984）23:208
3−2087に記載されている類似アルデヒドの合成と同様
の方法で、生成物をケン化、脱カルボキシル化、水素添
加および酸化して、β−アルデヒドが得られる。次に目
的のβ−ヒドロキシアミノ酸は、保護（またはR7がアル
キルならば、アルキル化、またはR7がアシルならば、ア
シル化）ヒドロキシルアミンを付加することによって得
られる。R1がアルキルである、対応する化合物は、２度
目のアルキル化にベンジル−Ｏ−CHR1Clを用いる同様の
方法で調製され得る。類似のケトンは、Galardy,R.E.
ら、Biochemistry（1985）24:7607−7612に記載され
た。
最終的に、Ｙが式R6CONOR7−である化合物、すなわち、
リバースヒドロキサメートは、対応するα、βまたはγ
Ｎ−ヒドロキシジペプチドのアシル化によって調製され
得る。あるいは、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸をアシル化
し、続いて縮合させ、本発明の化合物中にアミド結合を
生成させる。アシル化法は、例えば、前にも引用した、
Nishino,N.ら、Biochemistry（1979）18:4340−4346に
記載されている。
リバースヒドロキサメートは、対応するα、βまたはγ
Ｎ−ヒドロキシジペプチドのアシル化によって調製され
得る。あるいは、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸をアシル化
し、続いて縮合させ、本発明の化合物中にアミド結合を
生成させる。アシル化法は、例えば、前にも引用した、
Nishino,N.ら、Biochemistry（1979）18:4340−4346に
記載されている。
あるいは、ｎ＝１およびR1がＨである化合物は、トリフ
ェニルホスフィンと1,1−ジメトキシ−２−ブロモエタ
ンとから調製されたイリド1,1−ジメトキシ−２−（ト
リフェニルホスホラニリデン）エタンと４−メチル−２
−オキソペンタン酸とを縮合することによって調製され
得る。次にこの生成物に水素添加して、4,4−ジメトキ
シ−２−イソブチルブタン酸が得られる。これを、R3NH
CHR4COX部分と結合して、4,4−ジメトキシ−２−イソブ
チルブタノイル−NR3CHR4COXが得られる。酸水溶液で処
理すると、２−イソブチル−４−オキソブタノイル−NR
3CHR4COXのアルデヒド体が得られる。
ェニルホスフィンと1,1−ジメトキシ−２−ブロモエタ
ンとから調製されたイリド1,1−ジメトキシ−２−（ト
リフェニルホスホラニリデン）エタンと４−メチル−２
−オキソペンタン酸とを縮合することによって調製され
得る。次にこの生成物に水素添加して、4,4−ジメトキ
シ−２−イソブチルブタン酸が得られる。これを、R3NH
CHR4COX部分と結合して、4,4−ジメトキシ−２−イソブ
チルブタノイル−NR3CHR4COXが得られる。酸水溶液で処
理すると、２−イソブチル−４−オキソブタノイル−NR
3CHR4COXのアルデヒド体が得られる。
この化合物のオキシムは、ヒドロキシルアミンと反応さ
せることによって調製され、そして還元すると対応する
Ｎ−置換ヒドロキシルアミンが得られる。ヒドロキサミ
ノール酸素および窒素の両方をアシル化し、続いてＯ−
アシル基の加水分解を行うと、Ｎ−アシルリバースヒド
ロキサメートが得られる。（Summers,J.B.ら、J Med Ch
em（1988）31:1960−1964）。
せることによって調製され、そして還元すると対応する
Ｎ−置換ヒドロキシルアミンが得られる。ヒドロキサミ
ノール酸素および窒素の両方をアシル化し、続いてＯ−
アシル基の加水分解を行うと、Ｎ−アシルリバースヒド
ロキサメートが得られる。（Summers,J.B.ら、J Med Ch
em（1988）31:1960−1964）。
−CONR3−が改変された等配電子性の形態である化合物
において、これらの形態は当該分野において周知の方法
によって調製され得る。
において、これらの形態は当該分野において周知の方法
によって調製され得る。
以下の文献は、これらの、別の結合部分を含むペプチド
アナログの調製を記載している:Spatola,A.F.,Vega Dat
a（1983年３月），第１巻,3号，“Peptide Backbone Mo
difications"（総説）;Spatola,A.F.,“Chemistry and
Biochemistry of Amino Acids Peptides and Protein
s,"B.Weinstein,編,Marcel Dekker,New York,p.267（19
83）（総説）;Morley,J.S.,Trends Pharm Sci（1980）p
p.463−468（総説）;Hudson,D.ら、Int J Pept Prot Re
s（1979）14:177−185（−CH2NR3−，−CH2CHR3−）;Sp
atola,A.F.ら、Life Sci（1986）38:1243−1249（CH2−
Ｓ）;Hann,M.M.,J Chem Soc Perkin Trans I（1982）30
7−314（−CH−CR3−，シスおよびトランス）;Almquis
t,R.G.ら、J Med Chem（1980）23:1392−1398（−COCHR
3−）;Jennings−White,C.ら、Tetrahedron Lett（198
2）23:2533（−COCHR3−）;Szelke,M.ら、ヨーロッパ特
許出願EP45665号（1982）CA:97:39405号（1982）（−CH
（OH）CHR3−）;Holladay,M.W.ら、Tetrahedron Lett
（1983）24:4401−4404（−Ｃ（OH）CH2−）；およびHr
udy,V.J.,Life Sci（1982）31:189−199（−CH2−Ｓ
−）。
アナログの調製を記載している:Spatola,A.F.,Vega Dat
a（1983年３月），第１巻,3号，“Peptide Backbone Mo
difications"（総説）;Spatola,A.F.,“Chemistry and
Biochemistry of Amino Acids Peptides and Protein
s,"B.Weinstein,編,Marcel Dekker,New York,p.267（19
83）（総説）;Morley,J.S.,Trends Pharm Sci（1980）p
p.463−468（総説）;Hudson,D.ら、Int J Pept Prot Re
s（1979）14:177−185（−CH2NR3−，−CH2CHR3−）;Sp
atola,A.F.ら、Life Sci（1986）38:1243−1249（CH2−
Ｓ）;Hann,M.M.,J Chem Soc Perkin Trans I（1982）30
7−314（−CH−CR3−，シスおよびトランス）;Almquis
t,R.G.ら、J Med Chem（1980）23:1392−1398（−COCHR
3−）;Jennings−White,C.ら、Tetrahedron Lett（198
2）23:2533（−COCHR3−）;Szelke,M.ら、ヨーロッパ特
許出願EP45665号（1982）CA:97:39405号（1982）（−CH
（OH）CHR3−）;Holladay,M.W.ら、Tetrahedron Lett
（1983）24:4401−4404（−Ｃ（OH）CH2−）；およびHr
udy,V.J.,Life Sci（1982）31:189−199（−CH2−Ｓ
−）。
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を限定
するものではない。
するものではない。
実施例 以下の実施例において、TLCの溶媒システムは以下の通
りである：（Ａ）酢酸エチル／メタノール（95:5）；
（Ｂ）酢酸エチル／メタノール（25:5）；（Ｃ）酢酸エ
チル；（Ｄ）酢酸エチル／メタノール（30:5）；（Ｅ）
酢酸エチル／ヘキサン（1:1）；（Ｆ）クロロホルム／
メタノール／酢酸（30:6:2）；（Ｇ）クロロホルム／メ
タノール／酢酸（85:10:1）。
りである：（Ａ）酢酸エチル／メタノール（95:5）；
（Ｂ）酢酸エチル／メタノール（25:5）；（Ｃ）酢酸エ
チル；（Ｄ）酢酸エチル／メタノール（30:5）；（Ｅ）
酢酸エチル／ヘキサン（1:1）；（Ｆ）クロロホルム／
メタノール／酢酸（30:6:2）；（Ｇ）クロロホルム／メ
タノール／酢酸（85:10:1）。
実施例１ Ｎ−［D,L−２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシ
カルボニルアミド）−プロパノイル］−トリプトファン
メチルアミドの調製 5g（0.033mol）の４−メチル−２−オキソペンタン酸の
ナトリウム塩と5.65g（0.033mol）の臭化ベンジルの10m
l無水ジメチルホルムアミド懸濁液を、室温で４日間撹
拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をヘ
キサンで100mlに希釈した水（3x20ml）および飽和塩化
ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒をエバポレートし、6.4g（収率88％）の４−メ
チル−２−オキソペンタン酸のベンジルエステル（１）
を無色の油状物として得た。
カルボニルアミド）−プロパノイル］−トリプトファン
メチルアミドの調製 5g（0.033mol）の４−メチル−２−オキソペンタン酸の
ナトリウム塩と5.65g（0.033mol）の臭化ベンジルの10m
l無水ジメチルホルムアミド懸濁液を、室温で４日間撹
拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をヘ
キサンで100mlに希釈した水（3x20ml）および飽和塩化
ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒をエバポレートし、6.4g（収率88％）の４−メ
チル−２−オキソペンタン酸のベンジルエステル（１）
を無色の油状物として得た。
6.4g（0.029mol）の（１）と9.7g（0.029mol）のメチル
（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートの混合物
を、100mL乾燥塩化メチレン中、室温で12時間撹拌し、
エバポレートし、乾固した。残渣をヘキサン（3x50mL）
で抽出した。このヘキサン溶液を10％重炭酸ナトリウム
（2x30mL）、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そ
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレ
ートし、8.01g（収率100％）の２−イソブチル−３−
（メトキシカルボニル）−プロピオン酸ベンジル（２）
をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た。
（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートの混合物
を、100mL乾燥塩化メチレン中、室温で12時間撹拌し、
エバポレートし、乾固した。残渣をヘキサン（3x50mL）
で抽出した。このヘキサン溶液を10％重炭酸ナトリウム
（2x30mL）、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そ
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレ
ートし、8.01g（収率100％）の２−イソブチル−３−
（メトキシカルボニル）−プロピオン酸ベンジル（２）
をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た。
50mLメタノール中の8.01g（0.029mol）の（２）の1gの1
0％パラジウムカーボンの混合物を、室温で８時間、４
気圧の水素ガス下で水素添加した。触媒を濾過して除去
した後、濾液を減圧下でエバポレートして乾固し、4.7g
（収率86％）の２−イソブチル−３−（メトキシカルボ
ニル）−プロピオン酸（３）を無色の油状物として得
た。
0％パラジウムカーボンの混合物を、室温で８時間、４
気圧の水素ガス下で水素添加した。触媒を濾過して除去
した後、濾液を減圧下でエバポレートして乾固し、4.7g
（収率86％）の２−イソブチル−３−（メトキシカルボ
ニル）−プロピオン酸（３）を無色の油状物として得
た。
10mL乾燥塩化メチレン中の0.85g（4.5mmol）の（３）と
0.57g（4.5mmol）の塩化オキザリルとの混合物に、0.1m
Lの無水ジメチルホルムアミドを添加した。室温で１時
間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして
残渣を無水ジメチルホルムアミドで5mLに希釈し、そし
て1.06g（4.1mmol）のＬ−トリプトファンメチルアミド
の塩酸塩（KortylewiczおよびGalardy,J Med Chem（199
0）33:263−273）を添加し、次に−10℃で1.3mL（9.3mm
ol）のトリエチルアミンを添加した。これを室温で７時
間撹拌した後、減圧下、室温でエバポレートして乾固し
た。残渣を酢酸エチルで150mLに希釈し、水（2x15m
L）、10％硫酸一水素カリウム（5x20mL）、10％重炭酸
ナトリウム（2x20mL）および飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒をエバ
ポレートし、1.6g（収率83％）のＮ−［D,L−２−イソ
ブチル−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイル］
−Ｌ−トリプトファンメチルアミド４をジアステレオマ
ー4Aおよび4Bの混合物として得た。
0.57g（4.5mmol）の塩化オキザリルとの混合物に、0.1m
Lの無水ジメチルホルムアミドを添加した。室温で１時
間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして
残渣を無水ジメチルホルムアミドで5mLに希釈し、そし
て1.06g（4.1mmol）のＬ−トリプトファンメチルアミド
の塩酸塩（KortylewiczおよびGalardy,J Med Chem（199
0）33:263−273）を添加し、次に−10℃で1.3mL（9.3mm
ol）のトリエチルアミンを添加した。これを室温で７時
間撹拌した後、減圧下、室温でエバポレートして乾固し
た。残渣を酢酸エチルで150mLに希釈し、水（2x15m
L）、10％硫酸一水素カリウム（5x20mL）、10％重炭酸
ナトリウム（2x20mL）および飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒をエバ
ポレートし、1.6g（収率83％）のＮ−［D,L−２−イソ
ブチル−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイル］
−Ｌ−トリプトファンメチルアミド４をジアステレオマ
ー4Aおよび4Bの混合物として得た。
異性体4Aおよび4Bをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル）によって分離した。
リカゲル、酢酸エチル）によって分離した。
異性体4A:mp＝134−137℃、Rf（Ｃ）＝0.37。
異性体4B:mp＝156−158℃、Rf（Ｃ）＝0.2。
あるいは、4Aと4Bの混合物を、以下に記すように直接そ
のヒドロキサメートに変換した。その場合、5Aを、5Aと
5Bの混合物から結晶化させた。
のヒドロキサメートに変換した。その場合、5Aを、5Aと
5Bの混合物から結晶化させた。
0.22g（3.96mmol）の水酸化カリウムの1mLメタノール温
混合物を、0.184g（2.65mmol）のヒドロキシルアミン塩
酸塩の温混合物に添加した。アルゴン雰囲気下で氷中で
冷却した後、塩化カリウムを濾別し、0.5g（1.32mmol）
の（4A）を濾液に添加した。得られた混合物を室温で７
時間撹拌した後、減圧下でエバポレートして乾固した。
この残渣を100mLの酢酸エチルに懸濁し、そして10mLの1
0％硫酸一水素カリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下でエバポレートして乾固した。残渣を酢酸エチルで
結晶化し、0.28g（収率56％）の純粋な5Aを得た。
混合物を、0.184g（2.65mmol）のヒドロキシルアミン塩
酸塩の温混合物に添加した。アルゴン雰囲気下で氷中で
冷却した後、塩化カリウムを濾別し、0.5g（1.32mmol）
の（4A）を濾液に添加した。得られた混合物を室温で７
時間撹拌した後、減圧下でエバポレートして乾固した。
この残渣を100mLの酢酸エチルに懸濁し、そして10mLの1
0％硫酸一水素カリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下でエバポレートして乾固した。残渣を酢酸エチルで
結晶化し、0.28g（収率56％）の純粋な5Aを得た。
異性体4Bを、4Aで記載したと同様に、対応するヒドロキ
サメート5B（収率72％）に変換た。
サメート5B（収率72％）に変換た。
異性体5A:mp＝176−182℃、Rf（Ｃ）＝0.45。
異性体5B:mp＝157−162℃、Rf（Ｃ）＝0.39。
4A/4B混合物を用いる場合には、前述のように、5Aを残
渣から直接結晶化し得る。
渣から直接結晶化し得る。
４−メチル−２−オキソペンタン酸、２−オキソペンタ
ン酸、３−メチル−２−オキソ酪酸、２−オキソヘキサ
ン酸、５−メチル−２−オキソヘキサン酸、または２−
デカン酸に置き換えるる以外は、上記と同じような方法
で、式１の対応する化合物が調製される。ここでR1はＨ
であり、そしてR2は、それぞれｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、およびｎ−オク
チルである。さらに、Wittig反応によって得た中間体を
水素添加する工程を省略する以外は、実施例１中に示し
た手順に従って、R1がＨであり、R2が上記と同じである
式２に対応する化合物が得られた。
ン酸、３−メチル−２−オキソ酪酸、２−オキソヘキサ
ン酸、５−メチル−２−オキソヘキサン酸、または２−
デカン酸に置き換えるる以外は、上記と同じような方法
で、式１の対応する化合物が調製される。ここでR1はＨ
であり、そしてR2は、それぞれｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、およびｎ−オク
チルである。さらに、Wittig反応によって得た中間体を
水素添加する工程を省略する以外は、実施例１中に示し
た手順に従って、R1がＨであり、R2が上記と同じである
式２に対応する化合物が得られた。
インドリル基がアシル化された型態を含有する化合物を
合成するために、式３または４の中間体エステルを、ヒ
ドロキサメートに変換する前に脱エステル化されてアシ
ル化した。例として、4Aを、エタノール中の水酸化ナト
リウムで脱エステル化し、そして酸性化し、Ｎ−（Ｌ−
２−イソブチル−３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−
トリプトファンメチルアミドを得、これをアルキル（１
−4C）カルボキシル酸の酸無水物で処理し、Ｎ−（Ｌ−
２−イソブチル−３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−
（（Ｎ−アシル）インドリル）−トリプトファンメチル
アミドを得た。この中間体を次に塩化オキザリル、続い
て低温でヒドロキシルアミンで処理し、対応するヒドロ
キサメートを得た。
合成するために、式３または４の中間体エステルを、ヒ
ドロキサメートに変換する前に脱エステル化されてアシ
ル化した。例として、4Aを、エタノール中の水酸化ナト
リウムで脱エステル化し、そして酸性化し、Ｎ−（Ｌ−
２−イソブチル−３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−
トリプトファンメチルアミドを得、これをアルキル（１
−4C）カルボキシル酸の酸無水物で処理し、Ｎ−（Ｌ−
２−イソブチル−３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−
（（Ｎ−アシル）インドリル）−トリプトファンメチル
アミドを得た。この中間体を次に塩化オキザリル、続い
て低温でヒドロキシルアミンで処理し、対応するヒドロ
キサメートを得た。
実施例２ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｄ−トリプトファンメ
チルアミド（7B）の調製 Ｎ−［２−イソブチル−３−（メトキシカルボニル）−
プロパノイル］−Ｄ−トリプトファンメチルアミド6A、
Ｂの２つのジアステレオマーの混合物を、実施例１の4
A、Ｂで記載したようにして調整した。この混合物を酢
酸エチルで結晶化し、２回の再結晶後、0.26g（49％）
の純粋なジアステレオマー6B（mp155−157℃、Rf（Ｃ）
＝0.32）を得た。6Bを、実施例１に記載の方法によっ
て、ヒドロキサン酸7Bに収率50％（119mg）で変換した:
mp157−159℃、Rf（Ｄ）＝0.39。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｄ−トリプトファンメ
チルアミド（7B）の調製 Ｎ−［２−イソブチル−３−（メトキシカルボニル）−
プロパノイル］−Ｄ−トリプトファンメチルアミド6A、
Ｂの２つのジアステレオマーの混合物を、実施例１の4
A、Ｂで記載したようにして調整した。この混合物を酢
酸エチルで結晶化し、２回の再結晶後、0.26g（49％）
の純粋なジアステレオマー6B（mp155−157℃、Rf（Ｃ）
＝0.32）を得た。6Bを、実施例１に記載の方法によっ
て、ヒドロキサン酸7Bに収率50％（119mg）で変換した:
mp157−159℃、Rf（Ｄ）＝0.39。
実施例３ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリ
プトファンメチルアミド（9A）の調製 実施例１のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載して
いるようにして調製した、Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトフ
ァンメチルアミドの３との反応を、４で記載したように
行い、粗Ｎ−［D,L−２−イソブチル−３−（メトキシ
カルボニル）−プロパノイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリ
プトファンメチルアミド8A、を得、これを酢酸エチルで
結晶化し、76mg（収率19％）の8Aを得た:mp171−174
℃、Rf（Ｃ）＝0.40。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリ
プトファンメチルアミド（9A）の調製 実施例１のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載して
いるようにして調製した、Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトフ
ァンメチルアミドの３との反応を、４で記載したように
行い、粗Ｎ−［D,L−２−イソブチル−３−（メトキシ
カルボニル）−プロパノイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリ
プトファンメチルアミド8A、を得、これを酢酸エチルで
結晶化し、76mg（収率19％）の8Aを得た:mp171−174
℃、Rf（Ｃ）＝0.40。
8Aを実施例１に記載の方法で変換し、9Aを収率45％（34
mg）で得た:mp180−183℃、Rf（Ｄ）＝0.54。
mg）で得た:mp180−183℃、Rf（Ｄ）＝0.54。
実施例４ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルボニ
ルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−３−（２−ナフチ
ル）−アラニンメチルアミド（11A）の調製 Ｎ−［Ｄ、Ｌ−イソブチル−３−（メトキシカルボニ
ル）−プロパノイル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）−ア
ラニン10Aを、実施例１に記載のように、Ｌ−３−（２
−ナフチル）−アラニンメチルアミドと３とから調製し
た。粗生成物を60gのシリカゲル上で、酢酸エチル：ヘ
キサン1:1中でクロマトグラフし、12mg（収率５％）の1
0Aを得た:mp151−158℃、Rf（Ｃ）＝0.69。
ルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−３−（２−ナフチ
ル）−アラニンメチルアミド（11A）の調製 Ｎ−［Ｄ、Ｌ−イソブチル−３−（メトキシカルボニ
ル）−プロパノイル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）−ア
ラニン10Aを、実施例１に記載のように、Ｌ−３−（２
−ナフチル）−アラニンメチルアミドと３とから調製し
た。粗生成物を60gのシリカゲル上で、酢酸エチル：ヘ
キサン1:1中でクロマトグラフし、12mg（収率５％）の1
0Aを得た:mp151−158℃、Rf（Ｃ）＝0.69。
10Aを実施例１のように変換し、ヒドロキサメート11Aを
収率30％（3mg）で得た:mp179−181℃、Rf（Ｄ）＝0.1
7。MS−FAB（m/z）400（M+＋Ｈ）。
収率30％（3mg）で得た:mp179−181℃、Rf（Ｄ）＝0.1
7。MS−FAB（m/z）400（M+＋Ｈ）。
実施例５ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン２
−ヒドロキシエチルアミド（13A）の調製 ３を室温で塩化メチレン中で20分間1,1′−カルボニル
ジイミダゾールで活性化したことを除いては、実施例１
のＬ−トリプトファンメチルアミドの塩酸塩に関して記
載したように、Ｌ−トリプトファン２−ヒドロキシエチ
ルアミドの塩酸塩を調製し、そしてと結合した。粗生成
物は、0.7g（収率67％）のジアステレオマー12A、Ｂの
混合物であった:Rf（Ｃ）12A0.38、Rf（Ｃ）12B0.19。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン２
−ヒドロキシエチルアミド（13A）の調製 ３を室温で塩化メチレン中で20分間1,1′−カルボニル
ジイミダゾールで活性化したことを除いては、実施例１
のＬ−トリプトファンメチルアミドの塩酸塩に関して記
載したように、Ｌ−トリプトファン２−ヒドロキシエチ
ルアミドの塩酸塩を調製し、そしてと結合した。粗生成
物は、0.7g（収率67％）のジアステレオマー12A、Ｂの
混合物であった:Rf（Ｃ）12A0.38、Rf（Ｃ）12B0.19。
12Aを酢酸エチルで、収率35％（0.18g）で結晶化した:m
p161−163℃、Rf（Ｃ）＝0.38。
p161−163℃、Rf（Ｃ）＝0.38。
12Aを実施例１のように変換しＮ−［２−イソブチル−
３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボニルアミド）−プロパノ
イル］−Ｌ−トリプトファン２−ヒドロキシエチルアミ
ド13Aを収率35％（62mg）で得た:Rf（Ｄ）＝0.17、mp16
2−163℃。MS−FAB（m/z）419（M+＋Ｈ）。
３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボニルアミド）−プロパノ
イル］−Ｌ−トリプトファン２−ヒドロキシエチルアミ
ド13Aを収率35％（62mg）で得た:Rf（Ｄ）＝0.17、mp16
2−163℃。MS−FAB（m/z）419（M+＋Ｈ）。
実施例６ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンア
ミルアミド（15A）の調製 Ｌ−トリプトファンアミルアミドの塩酸塩を、実施例１
のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載したように調
製し、室温でジクロロメタン中で20分間1,1′−カルボ
ニルジイミダゾールで活性化した３と反応させた。Ｎ−
［D,L−２−イソブチル−３−（メトキシカルボニル）
−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンアミルアミドの
２つのジアステレオマー混合物14A、Ｂ（収率90％）
を、4Aで記載したように、対応するヒドロキサメートに
変換した。その酢酸エチル溶液をゆっくりとエバポレー
トし、15A、Ｂを0.343g（71％）で得た:mp160−163℃、
MS−FAB（m/z）445（M+＋Ｈ）。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンア
ミルアミド（15A）の調製 Ｌ−トリプトファンアミルアミドの塩酸塩を、実施例１
のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載したように調
製し、室温でジクロロメタン中で20分間1,1′−カルボ
ニルジイミダゾールで活性化した３と反応させた。Ｎ−
［D,L−２−イソブチル−３−（メトキシカルボニル）
−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンアミルアミドの
２つのジアステレオマー混合物14A、Ｂ（収率90％）
を、4Aで記載したように、対応するヒドロキサメートに
変換した。その酢酸エチル溶液をゆっくりとエバポレー
トし、15A、Ｂを0.343g（71％）で得た:mp160−163℃、
MS−FAB（m/z）445（M+＋Ｈ）。
実施例７ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンピ
ペリジンアミド（17A、Ｂ）の調製 Ｌ−トリプトファンピペリジンアミドを、実施例１のＬ
−トリプトファンメチルアミドで行ったように３と反応
させ、1.14g（収率89％）のＮ−［D,L−２−イソブチル
−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイル］−Ｌ−
トリプトファンピペリジンアミド16A、Ｂを、泡状で得
た:Rf（Ｃ）（16A）0.74、（16B）0.67。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンピ
ペリジンアミド（17A、Ｂ）の調製 Ｌ−トリプトファンピペリジンアミドを、実施例１のＬ
−トリプトファンメチルアミドで行ったように３と反応
させ、1.14g（収率89％）のＮ−［D,L−２−イソブチル
−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイル］−Ｌ−
トリプトファンピペリジンアミド16A、Ｂを、泡状で得
た:Rf（Ｃ）（16A）0.74、（16B）0.67。
16A、Ｂを、実施例１の4Aと同様に粗17A、Ｂに収率88％
（570mg）で変換した:Rf（Ｄ）（17A）0.41、（17B）0.
30。粗17A、Ｂを180gのシリカゲル上で、12％イソプロ
パノール含有酢酸エチル中でクロマトグラフを行い、酢
酸エチルで結晶化後に140mg（収率25％）の17A、Ｂを得
た:mp169−170℃、MS−FAB（m/z）443（M+＋Ｈ）。
（570mg）で変換した:Rf（Ｄ）（17A）0.41、（17B）0.
30。粗17A、Ｂを180gのシリカゲル上で、12％イソプロ
パノール含有酢酸エチル中でクロマトグラフを行い、酢
酸エチルで結晶化後に140mg（収率25％）の17A、Ｂを得
た:mp169−170℃、MS−FAB（m/z）443（M+＋Ｈ）。
実施例８ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンド
デシルアミド（19A）の調製 Ｌ−トリプトファンドデシルアミドの反応を、実施例１
のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載したのと類似
の方法で調製した。このエステルを、実施例１に記載し
たように３と反応させ、粗Ｎ−［D,L−イソブチル−３
−（メトキシカルボニル）−プロパノール］−Ｌ−トリ
プトファンドデシルアミド18A、Ｂを、異性体19Aおよび
19Bの混合物として収率93％で得た。この混合物を150g
のシリカゲル上で、酢酸エチル：ヘキサン、1:2中でク
ロマトグラフを行い、0.62gの２つの異性体の混合物を
得た:Rf（Ｅ）19A0.37、Rf（Ｅ）19B0.29。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンド
デシルアミド（19A）の調製 Ｌ−トリプトファンドデシルアミドの反応を、実施例１
のＬ−トリプトファンメチルアミドで記載したのと類似
の方法で調製した。このエステルを、実施例１に記載し
たように３と反応させ、粗Ｎ−［D,L−イソブチル−３
−（メトキシカルボニル）−プロパノール］−Ｌ−トリ
プトファンドデシルアミド18A、Ｂを、異性体19Aおよび
19Bの混合物として収率93％で得た。この混合物を150g
のシリカゲル上で、酢酸エチル：ヘキサン、1:2中でク
ロマトグラフを行い、0.62gの２つの異性体の混合物を
得た:Rf（Ｅ）19A0.37、Rf（Ｅ）19B0.29。
ゆっくりエバポレートして酢酸エチルで結晶化し、TLC
およびNMR分析によって約10％の18Bが混入した0.38gの1
8Aを得た:mp133−135℃。19Aのカリウム塩をアルカリ性
の反応混合物から結晶化した以外は、実施例１に記載さ
れたように、18Aを対応するヒドロキサム酸に、収率81
％（222mg）で変換した。19Aのカリウム塩（54mg）を2m
Lの沸騰メタノールに溶解し、数滴の水を添加し、そし
てその溶液を0.1N塩酸でpH6まで酸性化し、そして水で
希釈し、19Aを50mg（収率100％）で得た:mp155−159
℃、Rf（Ｄ）＝0.49。MS−FAB（m/z）543（M+＋Ｈ）。
およびNMR分析によって約10％の18Bが混入した0.38gの1
8Aを得た:mp133−135℃。19Aのカリウム塩をアルカリ性
の反応混合物から結晶化した以外は、実施例１に記載さ
れたように、18Aを対応するヒドロキサム酸に、収率81
％（222mg）で変換した。19Aのカリウム塩（54mg）を2m
Lの沸騰メタノールに溶解し、数滴の水を添加し、そし
てその溶液を0.1N塩酸でpH6まで酸性化し、そして水で
希釈し、19Aを50mg（収率100％）で得た:mp155−159
℃、Rf（Ｄ）＝0.49。MS−FAB（m/z）543（M+＋Ｈ）。
実施例９ Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン
（Ｓ）−メチルベンジルアミド（21A）の調製 Ｌ−トリプトファン（Ｓ）−メチルベンジルアミドと３
との反応を、実施例１に記載したように行い、酢酸エチ
ルで結晶化した後に330mg（収率51％）のＮ−［２−イ
ソブチル−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイ
ル］−Ｌ−トリプトファン（Ｓ）−メチルベンジルアミ
ド20Aを得た:mp160−162℃、Rf（Ｃ）＝0.77。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン
（Ｓ）−メチルベンジルアミド（21A）の調製 Ｌ−トリプトファン（Ｓ）−メチルベンジルアミドと３
との反応を、実施例１に記載したように行い、酢酸エチ
ルで結晶化した後に330mg（収率51％）のＮ−［２−イ
ソブチル−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイ
ル］−Ｌ−トリプトファン（Ｓ）−メチルベンジルアミ
ド20Aを得た:mp160−162℃、Rf（Ｃ）＝0.77。
20Aを、実施例１中で用いたのと同じ方法によって変換
し、ヒドロキサメート21Aを、収率38％（76mg）で得た:
mp165−166℃、Rf（Ｄ）＝0.73。MS−FAB（m/z）479（M
+＋Ｈ）。
し、ヒドロキサメート21Aを、収率38％（76mg）で得た:
mp165−166℃、Rf（Ｄ）＝0.73。MS−FAB（m/z）479（M
+＋Ｈ）。
実施例10 Ｎ−［Ｌ−２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカ
ルボニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファ
ン（６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−ヘキシル
−１）アミド（27A）の調製 １−アミノ−６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−
ヘキサン（23）を調製するために、1,6−ジアミノヘキ
サンとベンズアルデヒドの当モル混合物（0.01mol）を2
5mL塩化メチレン中で、室温で1.5gの無水硫酸マグネシ
ウムの存在下５時間撹拌した。乾燥剤を濾過によって除
去した後、濾液を減圧下でエバポレートして乾固し、2g
（収率100％）の粗１−アミノ−６−フェニルアミノ−
ヘキサン22を、無色の油状物として得た;NMR（CDCl3）
1.1−1.9（m,10H,ヘキサンCH2−2,−3,−4,−5,NH2）;
2.6（m,2H,CH2−１）;3.51（m,2H,ヘキサンCH2−６）;
7.1−7.8（m,5H,芳香族）;8.16（s,1H,イミンCH）。2g
（0.01mol）の22および1.4mL（0.01mol）とトリエチル
アミン混合物を20mLの塩化メチレン溶液とした。次に1.
78g（0.01mol）のクロロギ酸ベンジルを−５℃で滴加し
た。得られた混合物を、０℃で0.5時間および室温で２
時間撹拌し、次に塩化メチレンで50mLに希釈した。そし
て、水（20ml）、２％重炭酸ナトリウム（20ml）、水、
および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒をエバポレートし
た後、残渣を5mLのエタノールに溶解し、そして10mLの2
N塩酸を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌
し、次に減圧下でエバパオレートして乾固した。残渣を
水で50mLに希釈し、そしてエチルエーテル（2x15ml）で
洗浄した。水層を減圧下でエバポレートし、そして少量
の水で結晶化して精製し、収率４％で生成物23を得た;m
p175−178℃。
ルボニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファ
ン（６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−ヘキシル
−１）アミド（27A）の調製 １−アミノ−６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−
ヘキサン（23）を調製するために、1,6−ジアミノヘキ
サンとベンズアルデヒドの当モル混合物（0.01mol）を2
5mL塩化メチレン中で、室温で1.5gの無水硫酸マグネシ
ウムの存在下５時間撹拌した。乾燥剤を濾過によって除
去した後、濾液を減圧下でエバポレートして乾固し、2g
（収率100％）の粗１−アミノ−６−フェニルアミノ−
ヘキサン22を、無色の油状物として得た;NMR（CDCl3）
1.1−1.9（m,10H,ヘキサンCH2−2,−3,−4,−5,NH2）;
2.6（m,2H,CH2−１）;3.51（m,2H,ヘキサンCH2−６）;
7.1−7.8（m,5H,芳香族）;8.16（s,1H,イミンCH）。2g
（0.01mol）の22および1.4mL（0.01mol）とトリエチル
アミン混合物を20mLの塩化メチレン溶液とした。次に1.
78g（0.01mol）のクロロギ酸ベンジルを−５℃で滴加し
た。得られた混合物を、０℃で0.5時間および室温で２
時間撹拌し、次に塩化メチレンで50mLに希釈した。そし
て、水（20ml）、２％重炭酸ナトリウム（20ml）、水、
および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒をエバポレートし
た後、残渣を5mLのエタノールに溶解し、そして10mLの2
N塩酸を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌
し、次に減圧下でエバパオレートして乾固した。残渣を
水で50mLに希釈し、そしてエチルエーテル（2x15ml）で
洗浄した。水層を減圧下でエバポレートし、そして少量
の水で結晶化して精製し、収率４％で生成物23を得た;m
p175−178℃。
ジペプチドアナログ（Ｎ−（Ｌ−２−イソブチル−３−
メトキシカルボニル）−プロパノイル−Ｌ−トリプトフ
ァン（25A））を調製して23と結合させるために:1.754g
（9.32mmol）の２−イソブチル−３−メトキシカルボニ
ルプロピオン酸３が4mLの50％無水DMF入り塩化メチレン
に入った混合物に、1.66g（10.2mmol）のN,N′−カルボ
ニルジイミダゾール（CDI）を室温で添加した。室温で1
5分間撹拌した後、3.08g（9.31mmol）のＬ−トリプトフ
ァンのベンジルエステルの塩酸塩を添加した。得られた
混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで60mLに希
釈し、５％重炭酸ナトリウム（2x15ml）、水（2x15m
l）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、4.
32g（収率100％）の24、即ち25のベンジルエステルが無
色の泡状で得られ、これをさらに精製しないで次の工程
に用いた。
メトキシカルボニル）−プロパノイル−Ｌ−トリプトフ
ァン（25A））を調製して23と結合させるために:1.754g
（9.32mmol）の２−イソブチル−３−メトキシカルボニ
ルプロピオン酸３が4mLの50％無水DMF入り塩化メチレン
に入った混合物に、1.66g（10.2mmol）のN,N′−カルボ
ニルジイミダゾール（CDI）を室温で添加した。室温で1
5分間撹拌した後、3.08g（9.31mmol）のＬ−トリプトフ
ァンのベンジルエステルの塩酸塩を添加した。得られた
混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで60mLに希
釈し、５％重炭酸ナトリウム（2x15ml）、水（2x15m
l）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、4.
32g（収率100％）の24、即ち25のベンジルエステルが無
色の泡状で得られ、これをさらに精製しないで次の工程
に用いた。
15mLメタノール中の4.32g（9.31mmol）の24と0.5gの10
％パラジウムカーボンの混合物に、水素ガスを２時間バ
ブリングした。この間、反応混合物の容量を一定に保つ
ために、メタノールを添加した。触媒を濾別し、そして
新しいメタノール（15ml）で洗浄し、そして濾液を減圧
下でエバポレートして乾固した。溶媒を減圧下でエバポ
レートし、そして残渣を真空下で乾燥し、3.08g（収率8
8％）の酸25A、Ｂを２つのジアステレオマーの混合物と
して、無色のガラス状固体の形で得た。これをフラッシ
ュクロマトグラフィーによって分離し、異性体25Aおよ
び25Bを得た（シリカゲル；酢酸エチル:Rf（25A）＝0.2
4、Rf（25B）＝0.1）。
％パラジウムカーボンの混合物に、水素ガスを２時間バ
ブリングした。この間、反応混合物の容量を一定に保つ
ために、メタノールを添加した。触媒を濾別し、そして
新しいメタノール（15ml）で洗浄し、そして濾液を減圧
下でエバポレートして乾固した。溶媒を減圧下でエバポ
レートし、そして残渣を真空下で乾燥し、3.08g（収率8
8％）の酸25A、Ｂを２つのジアステレオマーの混合物と
して、無色のガラス状固体の形で得た。これをフラッシ
ュクロマトグラフィーによって分離し、異性体25Aおよ
び25Bを得た（シリカゲル；酢酸エチル:Rf（25A）＝0.2
4、Rf（25B）＝0.1）。
以下のように、化合物25AをＮ−［Ｌ−２−イソブチル
−３−メトキシカルボニルプロパノイル］−Ｌ−トリプ
トファン（６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−ヘ
キシル−１）アミド（26A）に変換した。0.55g（1.47mm
ol）の25Aと0.24g（1.48mmol）のCDI混合物を1mLの２％
ジメチルホルムアミド入り塩化メチレン中で、室温で0.
5時間撹拌し、0.42g（1.47mmol）の23を添加した。室温
で一晩撹拌した後、混合物をクロロホルムで50mLに希釈
し、２％硫酸一水素カリウム（2x10ml）、水（10ml）、
５％重炭酸ナトリウム（2x10ml）、水（2x10ml）および
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、0.8gの粗
26Aを得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン25:5）：
収率56％;Rf（Ｅ）＝0.57。
−３−メトキシカルボニルプロパノイル］−Ｌ−トリプ
トファン（６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−ヘ
キシル−１）アミド（26A）に変換した。0.55g（1.47mm
ol）の25Aと0.24g（1.48mmol）のCDI混合物を1mLの２％
ジメチルホルムアミド入り塩化メチレン中で、室温で0.
5時間撹拌し、0.42g（1.47mmol）の23を添加した。室温
で一晩撹拌した後、混合物をクロロホルムで50mLに希釈
し、２％硫酸一水素カリウム（2x10ml）、水（10ml）、
５％重炭酸ナトリウム（2x10ml）、水（2x10ml）および
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、0.8gの粗
26Aを得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン25:5）：
収率56％;Rf（Ｅ）＝0.57。
この生成物26Aを実施例１の4Aに置き換えると、同じ工
程で標記化合物27Aを得、融点は102−108℃であり、収
率は46％であった;Rf（Ｄ）＝0.63。
程で標記化合物27Aを得、融点は102−108℃であり、収
率は46％であった;Rf（Ｄ）＝0.63。
実施例11 Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンシ
クロヘキシルアミド（28A）の調製 シクロヘキシルアミンを実施例10の23に置き換えると、
同じ工程で標記の化合物28Aが得られ、融点は199−203
℃であり、収率は49％であった;Rf（Ｄ）＝0.51。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンシ
クロヘキシルアミド（28A）の調製 シクロヘキシルアミンを実施例10の23に置き換えると、
同じ工程で標記の化合物28Aが得られ、融点は199−203
℃であり、収率は49％であった;Rf（Ｄ）＝0.51。
実施例12 Ｎ−［シス−２−（Ｎ′−ヒドロキシカルボニルアミ
ド）−シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−トリプトファ
ンメチルアミド（29A、Ｂ）の調製 2g（0.013mol）のシス−1,2−シクロヘキサン−ジカル
ボン酸無水物を15mLメタノール中で、５時間還流し、次
いで減圧下でエバポレートして乾固し、2.41g（収率100
％）のシス−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサン
カルボン酸を得た。これを実施例１の３に置き換える
と、同じ工程で標記化合物が得られ、融点は140−144℃
であり、収率は36％であった;Rf（Ｄ）＝0.53、0.47。
ド）−シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−トリプトファ
ンメチルアミド（29A、Ｂ）の調製 2g（0.013mol）のシス−1,2−シクロヘキサン−ジカル
ボン酸無水物を15mLメタノール中で、５時間還流し、次
いで減圧下でエバポレートして乾固し、2.41g（収率100
％）のシス−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサン
カルボン酸を得た。これを実施例１の３に置き換える
と、同じ工程で標記化合物が得られ、融点は140−144℃
であり、収率は36％であった;Rf（Ｄ）＝0.53、0.47。
実施例13 Ｎ−［トランス−２−（Ｎ′−ヒドロキシカルボニルア
ミド）−シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−トリプトフ
ァンメチルアミド（30A、Ｂ）の調製 （±）トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無
水物を、実施例12のシス−1,2−シクロヘキサンジカル
ボン酸無水物に置き換えると、同じ工程で標記化合物30
A、Ｂが得られ、融点は167−174℃であり、収率は37％
であった;Rf（Ｄ）＝0.57。
ミド）−シクロヘキシルカルボニル］−Ｌ−トリプトフ
ァンメチルアミド（30A、Ｂ）の調製 （±）トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無
水物を、実施例12のシス−1,2−シクロヘキサンジカル
ボン酸無水物に置き換えると、同じ工程で標記化合物30
A、Ｂが得られ、融点は167−174℃であり、収率は37％
であった;Rf（Ｄ）＝0.57。
実施例14 Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−ヒドロキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン
（31A）の調製 実施例１中の5Aの調製と同様の方法で、実施例10の25A
から、31Aを収率75％（128mg）で調製し、酢酸エチルか
ら泡状で単離した:Rf（Ｆ）＝0.55。MS−FAB（m/z）（M
+＋Ｈ）。酢酸エチルで再結晶し、31Aの少量の試料は11
6−120℃の融点であった。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン
（31A）の調製 実施例１中の5Aの調製と同様の方法で、実施例10の25A
から、31Aを収率75％（128mg）で調製し、酢酸エチルか
ら泡状で単離した:Rf（Ｆ）＝0.55。MS−FAB（m/z）（M
+＋Ｈ）。酢酸エチルで再結晶し、31Aの少量の試料は11
6−120℃の融点であった。
実施例15 Ｎ−（D,L−２−イソブチル−３−カルボイシプロパノ
イル）−Ｌ−トリプトファン（６−アミノヘキシル−
１）アミド（32A）の調製 0.4mLの2N水酸化カリウム中の0.5g（8.24mmol）の26Aの
メタノール溶液混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下でエ
バポレートして乾固した。残渣を水で15mLに希釈し、1N
の塩酸でpH＝２まで酸性化した。26Aの粗遊離酸を酢酸
エチル（3x15ml）に溶解して有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、エバポレートして乾固し、0.45g（収率9
2％）の26Aを、無色の泡状で得た。
イル）−Ｌ−トリプトファン（６−アミノヘキシル−
１）アミド（32A）の調製 0.4mLの2N水酸化カリウム中の0.5g（8.24mmol）の26Aの
メタノール溶液混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下でエ
バポレートして乾固した。残渣を水で15mLに希釈し、1N
の塩酸でpH＝２まで酸性化した。26Aの粗遊離酸を酢酸
エチル（3x15ml）に溶解して有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、エバポレートして乾固し、0.45g（収率9
2％）の26Aを、無色の泡状で得た。
15mLメタノール中の0.395g（6.6mmol）の26Aの遊離酸の
混合物に、0.12gの10％パラジウムカーボンの存在下で
室温で２時間、水素ガスをバブリングした。触媒を濾別
してエタノール（2x20ml）で洗浄し、濾液を減圧下でエ
バポレートして乾固し、0.3g（収率92％）の標記化合物
32Aを、無色の泡状で得た:Rf（Ｇ）＝0.08。
混合物に、0.12gの10％パラジウムカーボンの存在下で
室温で２時間、水素ガスをバブリングした。触媒を濾別
してエタノール（2x20ml）で洗浄し、濾液を減圧下でエ
バポレートして乾固し、0.3g（収率92％）の標記化合物
32Aを、無色の泡状で得た:Rf（Ｇ）＝0.08。
実施例16 Ｎ−［Ｎ−（２−イソブチル−３−カルボキシプロパノ
イル）−Ｌ−トリプトファニル］グリシン34A、Ｂの調
製 Ｌ−トリプトファニル−グリシンメチルエステルと酸３
との反応を、25Aで記載したように行うと、粗Ｎ−［Ｎ
−（D,L−２−イソブチル−３−メトキシカルボニルプ
ロパノイル）−Ｌ−トリプトファニル］−グリシンメチ
ルエステル33を、収率87％でジアステレオマー33Aと33B
の混合物として得た。異性体33Aおよび33Bを、フラッシ
ュクロマトグラフィーにより分離した（シリカゲル；酢
酸エチル）。異性体33A mp＝154−155℃;Rf（Ｃ）＝0.4
6。
イル）−Ｌ−トリプトファニル］グリシン34A、Ｂの調
製 Ｌ−トリプトファニル−グリシンメチルエステルと酸３
との反応を、25Aで記載したように行うと、粗Ｎ−［Ｎ
−（D,L−２−イソブチル−３−メトキシカルボニルプ
ロパノイル）−Ｌ−トリプトファニル］−グリシンメチ
ルエステル33を、収率87％でジアステレオマー33Aと33B
の混合物として得た。異性体33Aおよび33Bを、フラッシ
ュクロマトグラフィーにより分離した（シリカゲル；酢
酸エチル）。異性体33A mp＝154−155℃;Rf（Ｃ）＝0.4
6。
25Aで記載したように、２当量のメタノール性水酸化カ
リウムを用いてケン化することによって、エステル33
A、Ｂを遊離酸、34A、Ｂに変化した。異性体34A収率92
％;mp＝96−102℃;Rf（Ｇ）＝0.31。
リウムを用いてケン化することによって、エステル33
A、Ｂを遊離酸、34A、Ｂに変化した。異性体34A収率92
％;mp＝96−102℃;Rf（Ｇ）＝0.31。
異性体34B 収率93％;mp＝99−105℃;Rf（Ｇ）＝0.25。
実施例17 Ｎ−（シス−２−カルボキシ−シクロヘキシルカルボニ
ル）−Ｌ−トリプトファンメチルアミド35の調製 0.5mLジメチルホルムアミド中で0.281g（1.82mmol）の
シス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物と0.47g
のＬ−Trp−NHMeの塩酸塩の混合物に、0.51mLのトリメ
チルアミンを室温で添加した。２時間撹拌した後、得ら
れた混合物を水で10mLに希釈して25mLの酢酸エチルを添
加した。得られた混合物を10％硫酸一水素カリウムでpH
＝２まで酸性化し、有機層を水（2x15ml）、飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポ
レートして乾固した。標記化合物35を、酢酸エチル−ヘ
キサン混合物で結晶化して精製した。収率48％;mp＝105
−112℃;Rf（Ｇ）＝0.65、0.61。
ル）−Ｌ−トリプトファンメチルアミド35の調製 0.5mLジメチルホルムアミド中で0.281g（1.82mmol）の
シス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物と0.47g
のＬ−Trp−NHMeの塩酸塩の混合物に、0.51mLのトリメ
チルアミンを室温で添加した。２時間撹拌した後、得ら
れた混合物を水で10mLに希釈して25mLの酢酸エチルを添
加した。得られた混合物を10％硫酸一水素カリウムでpH
＝２まで酸性化し、有機層を水（2x15ml）、飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポ
レートして乾固した。標記化合物35を、酢酸エチル−ヘ
キサン混合物で結晶化して精製した。収率48％;mp＝105
−112℃;Rf（Ｇ）＝0.65、0.61。
実施例18 Ｎ−（トランス−２−カルボキシ−シクロヘキシルカル
ボニル）−Ｌ−トリプトファンメチルアミド36の調製 （±）トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無
水物を、実施例17のシス−1,2−シクロヘキサンジカル
ボン酸無水物に置き換えて、同じ工程により標記化合物
36を収率56％で得た:mp＝167−174℃;Rf（Ｇ）＝0.67、
0.61。
ボニル）−Ｌ−トリプトファンメチルアミド36の調製 （±）トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無
水物を、実施例17のシス−1,2−シクロヘキサンジカル
ボン酸無水物に置き換えて、同じ工程により標記化合物
36を収率56％で得た:mp＝167−174℃;Rf（Ｇ）＝0.67、
0.61。
実施例19 Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ′−アセトキシカルボ
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンメ
チルアミド（37A）の調製 97.5mg（0.25mmol）の5A（実施例１）の0.5mlジメチル
ホルムアミド溶液に、25.5mg（0.25mmol）の酢酸無水物
および37mg（0.25mmol）の1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデカン−７−エン（DBU）を室温で添加した。一
晩放置した後、DMFを高真空下でエバポレートし、残渣
を、酢酸エチルと２％硫酸一水素カリウムとの等容量混
合物に溶解した。酢酸エチル層を、２％硫酸一水素カリ
ウム、水、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そしてエバポレートして固体を得た。この固体を
温酢酸エチル：ヘキサンの1:1混合物に溶解し、室温で
放置して71mg（収率66％）の固体生成物37Aを得た:mp＝
184−186℃;Rf（Ｇ）＝0.68。
ニルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンメ
チルアミド（37A）の調製 97.5mg（0.25mmol）の5A（実施例１）の0.5mlジメチル
ホルムアミド溶液に、25.5mg（0.25mmol）の酢酸無水物
および37mg（0.25mmol）の1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデカン−７−エン（DBU）を室温で添加した。一
晩放置した後、DMFを高真空下でエバポレートし、残渣
を、酢酸エチルと２％硫酸一水素カリウムとの等容量混
合物に溶解した。酢酸エチル層を、２％硫酸一水素カリ
ウム、水、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そしてエバポレートして固体を得た。この固体を
温酢酸エチル：ヘキサンの1:1混合物に溶解し、室温で
放置して71mg（収率66％）の固体生成物37Aを得た:mp＝
184−186℃;Rf（Ｇ）＝0.68。
実施例20 Ｎ＝［イソブチル−３−（Ｎ′−ベンズオキシカルボニ
ルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンメチ
ルアミド（38A）の調製 30.5mg（0.25mmol）の安息香酸の1mlテトラヒドロフラ
ン溶液に、40.5mg（0.25mmol）のカルボニルジイミダゾ
ールを添加した。10分後、1mlジメチルホルムアミド中
の97mg（0.25mmol）の実施例１で得られた化合物5Aを添
加した。10分後、反応混合物を高真空下でエバポレート
して乾固し、酢酸エチルと水との等容量混合物に溶解し
た。酢酸エチル層を、５％重炭酸ナトリウム、水、２％
硫酸一水素カリウム、水、および塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。酢酸エチル層を少容量になるま
でエバポレートし、50mg（41％）の標記化合物、38Aを
得た:mp＝187−187.5℃;Fr（Ｇ）＝0.54。
ルアミド）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファンメチ
ルアミド（38A）の調製 30.5mg（0.25mmol）の安息香酸の1mlテトラヒドロフラ
ン溶液に、40.5mg（0.25mmol）のカルボニルジイミダゾ
ールを添加した。10分後、1mlジメチルホルムアミド中
の97mg（0.25mmol）の実施例１で得られた化合物5Aを添
加した。10分後、反応混合物を高真空下でエバポレート
して乾固し、酢酸エチルと水との等容量混合物に溶解し
た。酢酸エチル層を、５％重炭酸ナトリウム、水、２％
硫酸一水素カリウム、水、および塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。酢酸エチル層を少容量になるま
でエバポレートし、50mg（41％）の標記化合物、38Aを
得た:mp＝187−187.5℃;Fr（Ｇ）＝0.54。
実施例21 上記に示す方法を応用して、以下の本発明の化合物を合
成した。
成した。
EtONHCONMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt EtCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt ｎ−PrCONOEt−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt EtNHCONOMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt MeNHCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt EtONHCONMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチ
ル）−NHEt EtCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）
−NHEt ｎ−PrCONOEt−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフ
チル）−NHEt EtNHCONOMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチ
ル）−NHEt MeNHCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチ
ル）−NHEt HONHCONHCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−TrpNHMe HONHCONHCH2CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−TrpNHMe HONHCONHCH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe H2NCON（OH）CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe H2NCON（OH）CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe H2NCON（OH）CH2CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe CH3CON（OH）CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe CH3CON（OH）CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe CH3CON（OH）CH2CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe 実施例22 阻害活性のアッセイ Kortylewicz ＆ Galardy,J Med Chem（1990）33:263−2
73に記載された通りに、pH6.5で合成チオールエステル
基質を用いて、阻害剤を、粗製または精製ヒト繊維芽細
胞コラゲナーゼに対してアッセイした。コラゲナーゼの
濃度は１〜2nMとした。実施例１〜18の化合物が、ヒト
皮膚繊維芽細胞由来の粗コラゲナーゼおよびゼラチナー
ゼ、化膿性ヒト痰由来の粗コラゲナーゼおよびゼラチナ
ーゼを阻害する能力をこのアッセイで試験した。粗酵素
調製物に関する結果を表１に示す。精製ヒト皮膚コラゲ
ナーゼに対する5AのKiは0.4nMであった。ヒトストロメ
リシンの阻害に関するアッセイを、Teahan,J.ら、Bioch
emistry（1989）20:8497−8501に記載されたように行っ
た。
ル）−NHEt EtCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）
−NHEt ｎ−PrCONOEt−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフ
チル）−NHEt EtNHCONOMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチ
ル）−NHEt MeNHCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチ
ル）−NHEt HONHCONHCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−TrpNHMe HONHCONHCH2CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−TrpNHMe HONHCONHCH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe H2NCON（OH）CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe H2NCON（OH）CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe H2NCON（OH）CH2CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe CH3CON（OH）CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe CH3CON（OH）CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe CH3CON（OH）CH2CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe 実施例22 阻害活性のアッセイ Kortylewicz ＆ Galardy,J Med Chem（1990）33:263−2
73に記載された通りに、pH6.5で合成チオールエステル
基質を用いて、阻害剤を、粗製または精製ヒト繊維芽細
胞コラゲナーゼに対してアッセイした。コラゲナーゼの
濃度は１〜2nMとした。実施例１〜18の化合物が、ヒト
皮膚繊維芽細胞由来の粗コラゲナーゼおよびゼラチナー
ゼ、化膿性ヒト痰由来の粗コラゲナーゼおよびゼラチナ
ーゼを阻害する能力をこのアッセイで試験した。粗酵素
調製物に関する結果を表１に示す。精製ヒト皮膚コラゲ
ナーゼに対する5AのKiは0.4nMであった。ヒトストロメ
リシンの阻害に関するアッセイを、Teahan,J.ら、Bioch
emistry（1989）20:8497−8501に記載されたように行っ
た。
実施例23 アルカリ熱傷のラビット角膜中の角膜潰瘍の予防 本発明の化合物の潰瘍を予防する能力は、Gregory Schu
ltz,University of Florida,Gainesville,FLによって行
われた角膜アーセイによって確かめられている。
ltz,University of Florida,Gainesville,FLによって行
われた角膜アーセイによって確かめられている。
20個のラビットの眼球を、直径10mmになるまで1NのNaOH
で60秒間焼いた。10個のコントロールの眼球に、AM8時
からPM6時までの２時間おきに低張性緩衝液を２滴ずつ
滴下して処置し、夕方に0.5mLの緩衝液を結膜下注射を
して処置した。実験用の眼球は全く同様に処置された
が、緩衝剤に1mL当り400μｇの阻害剤を加えて治療され
た。眼球を、潰瘍がない０から角膜の穿孔に相当する５
まで臨床的にスコアをつけた。図１は、26日間の平均ク
リニカルスコアを示す。化合物5Aは、角膜を穿孔から顕
著に保護する。図２は、26日間で穿孔しなかった角膜の
パーセントを示す；化合物5Aは100％の保護を示す。
で60秒間焼いた。10個のコントロールの眼球に、AM8時
からPM6時までの２時間おきに低張性緩衝液を２滴ずつ
滴下して処置し、夕方に0.5mLの緩衝液を結膜下注射を
して処置した。実験用の眼球は全く同様に処置された
が、緩衝剤に1mL当り400μｇの阻害剤を加えて治療され
た。眼球を、潰瘍がない０から角膜の穿孔に相当する５
まで臨床的にスコアをつけた。図１は、26日間の平均ク
リニカルスコアを示す。化合物5Aは、角膜を穿孔から顕
著に保護する。図２は、26日間で穿孔しなかった角膜の
パーセントを示す；化合物5Aは100％の保護を示す。
治療した角膜および治療していない角膜の組織学的試験
によって以下のことがわかった。
によって以下のことがわかった。
ラビットの角膜の垂直切片を、以下の激しいアルカリ損
傷後28日間試験した。アルカリ損傷は、麻酔したラビッ
トの角膜を直径12.5mmのウェルで、60秒間2Nの水酸化ナ
トリウムにさらして行われた。損傷の後、ラビットに、
AM8時からPM6時までの２時間おきに、２滴ずつ滴下して
局部的に処置し、0.5mLの式5Aのコラゲナーゼ阻害剤ま
たは溶媒（50mMヘペス、抗生物質）を結膜下注射をして
処置した。
傷後28日間試験した。アルカリ損傷は、麻酔したラビッ
トの角膜を直径12.5mmのウェルで、60秒間2Nの水酸化ナ
トリウムにさらして行われた。損傷の後、ラビットに、
AM8時からPM6時までの２時間おきに、２滴ずつ滴下して
局部的に処置し、0.5mLの式5Aのコラゲナーゼ阻害剤ま
たは溶媒（50mMヘペス、抗生物質）を結膜下注射をして
処置した。
コラゲナーゼ阻害剤で治療したラビットの角膜は、おそ
らく損傷していない周縁の角膜および強膜から移動した
角膜実質細胞で再増殖し始めたラメラを示す。間質はま
た、炎症細胞、おそらく損傷した角膜に移動したマクロ
ファージも含有する。間質のラメラの細胞外マトリック
スが破壊する証拠はほとんどなく、充分な細胞外マトリ
ックスの破壊の証拠はない。この切片の上皮が角膜の表
面を新たに覆っている。しかし下にある間質から上皮の
切片が分離されたことによって証明されるように、この
上皮は薄く付着している。角膜のこの部分の血管新生化
の証拠はない。濁った角膜においては、内皮表面は再生
せず、デスメ（Descemet）膜は間質から分離している。
この濁った角膜は、上皮の持続的で完全な再生が欠如
し、そして充分な間質潰瘍も欠如している。
らく損傷していない周縁の角膜および強膜から移動した
角膜実質細胞で再増殖し始めたラメラを示す。間質はま
た、炎症細胞、おそらく損傷した角膜に移動したマクロ
ファージも含有する。間質のラメラの細胞外マトリック
スが破壊する証拠はほとんどなく、充分な細胞外マトリ
ックスの破壊の証拠はない。この切片の上皮が角膜の表
面を新たに覆っている。しかし下にある間質から上皮の
切片が分離されたことによって証明されるように、この
上皮は薄く付着している。角膜のこの部分の血管新生化
の証拠はない。濁った角膜においては、内皮表面は再生
せず、デスメ（Descemet）膜は間質から分離している。
この濁った角膜は、上皮の持続的で完全な再生が欠如
し、そして充分な間質潰瘍も欠如している。
溶媒だけで処置した角膜は、間質マトリックスの広範囲
の分解が主に出現し、そして大量の浸潤した炎症細胞の
存在を示す。これらの炎症細胞はおそらくマクロファー
ジおよび好中球である。間質ラメラは、この切片では支
質の全深の約３分の２まで消化され、隣接する切片で
は、侵食がデスメ膜に起こる。間質は、浸潤した炎症細
胞が最も多い端において、すり切れた外観を有するよう
である。間質を通る割断線は、細胞外マトリックスの一
般的な弱化を示唆する。角膜のこの切片においては、血
管新生化、上皮細胞、または内皮細胞の証拠はない。内
皮細胞の断片は、前眼房液中のデスメ膜上に炎症細胞と
ともに存在している。角膜実質細胞が間質中で同定され
ることはほとんどない。この極微な切片は、細隙灯（sl
it lamp microscopy）顕微鏡検査の結果と大体一致して
いる。この検査では、角膜が広範囲の潰瘍および辺縁の
血管新生化を有することが示された。
の分解が主に出現し、そして大量の浸潤した炎症細胞の
存在を示す。これらの炎症細胞はおそらくマクロファー
ジおよび好中球である。間質ラメラは、この切片では支
質の全深の約３分の２まで消化され、隣接する切片で
は、侵食がデスメ膜に起こる。間質は、浸潤した炎症細
胞が最も多い端において、すり切れた外観を有するよう
である。間質を通る割断線は、細胞外マトリックスの一
般的な弱化を示唆する。角膜のこの切片においては、血
管新生化、上皮細胞、または内皮細胞の証拠はない。内
皮細胞の断片は、前眼房液中のデスメ膜上に炎症細胞と
ともに存在している。角膜実質細胞が間質中で同定され
ることはほとんどない。この極微な切片は、細隙灯（sl
it lamp microscopy）顕微鏡検査の結果と大体一致して
いる。この検査では、角膜が広範囲の潰瘍および辺縁の
血管新生化を有することが示された。
結局、これらの２切片の組織病理学により、潰瘍を予防
する際のコラゲナーゼ阻害剤のおもな効果は、アルカリ
損傷角膜中への浸潤性炎症細胞を減少させることにある
ことが示唆される。さらに、この切片により、コラゲナ
ーゼ阻害剤で治療した角膜中の間質の再増殖が始まり、
そして一過性の不完全な上皮の再生が、上皮の表面上に
内皮の再生をともなわずに始まることが示唆される。
する際のコラゲナーゼ阻害剤のおもな効果は、アルカリ
損傷角膜中への浸潤性炎症細胞を減少させることにある
ことが示唆される。さらに、この切片により、コラゲナ
ーゼ阻害剤で治療した角膜中の間質の再増殖が始まり、
そして一過性の不完全な上皮の再生が、上皮の表面上に
内皮の再生をともなわずに始まることが示唆される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 271/06 Ｃ０７Ｄ 209/20 401/12 ２０９ (72)発明者 ガラーディ，リチャード イー. アメリカ合衆国 コネチカット 06437 ギルフォード，フォークナー ドライブ 73 (72)発明者 グロベルニー，ダミアン オーストラリア国 ビクトリア 3084 ロ ザンナ，ブラッシー アベニュー 43 (72)発明者 マッサー，ジョン エイチ. オーストラリア国 3085 マクリオド ウ ェスト，ビクトリア アベニュー 10
Claims (16)
- 【請求項１】少なくとも１つの哺乳類マトリックスメタ
ロプロテアーゼを阻害する化合物であって、次式を有す
る、化合物： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）であり、
またはここで隣接するR1およびR2はともに−（CH2）ｐ
−であり、ここでｐ＝３−５であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合または結合した、無置換性または置換性ビシ
クロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換性のアルキル（１−12C）、アリー
ル（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；
または Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
り； Ｙは、R7ONR6CONR6−、R6 2NCONOR7−、およびR6CONOR7
−からなる群から選択され、ここでそれぞれのR6は独立
して、Ｈまたは低級アルキル（１−4C）であり;R7は、
低級アルキル（１−4C）またはアシル基であり；そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変型異性体形態で
ある。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、R3はＨ
であり、および／またはすべてのR6はＨであり、および
R7はＨまたはアシルであり、および／またはR1はＨであ
り、および／またはR2はアルキル（３−8C）であり、お
よび／またはＸはNHR5または環状アミンまたはヘテロ環
状アミンの残基であり；および／またはR4は、１−（２
−メチルナフチル）メチレン;1−キノリル メチレン;1
−ナフチル メチレン;2−ナフチル メチレン;1−イソ
キノリル メチレン;3−イソキノリル メチレン;3−チ
オナフテニル メチレン;3−クマロニル メチレン;3−
（５−メチルインドリル）メチレン;3−（５−ヒドロキ
シインドリル）メチレン;3−（２−ヒドロキシインドリ
ル）メチレン；ビフェニル メチレン；（３−インドリ
ル）メチレン；および４−フェニルピリミジル メチレ
ン；およびその置換された型からなる群から選択され、
および／またはｎ＝１である、化合物。 - 【請求項３】請求項２に記載の化合物であって、R2はイ
ソブチル、２−メチルブチル、またはイソプロピルであ
り、および／またはＸはNHR5であり、ここでR5はアルキ
ル（１−4C）；置換されたアルキル（１つのヒドロキシ
ル基で置換された１−4C）；アリールアルキル；または
置換されたアルキル（フェニルメトキシカルボニルアミ
ドで置換された２−7C）であり、および／またはR4は
（３−インドリル）メチレンまたはそのＮ−アシル化さ
れた（１−5C）置換された型である、化合物。 - 【請求項４】以下からなる群から選択される、請求項１
に記載の化合物： EtONHCONMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt EtCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt ｎ−PrCONOEt−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt EtNHCONOMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt MeNHCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Trp−NHEt EtONHCONMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチ
ル）−NHEt EtCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチル）
−NHEt ｎ−PrCONOEt−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフ
チル）−NHEt EtNHCONOMe−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチ
ル）−NHEt MeNHCONOH−CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−Ala（２−ナフチ
ル）−NHEt HONHCONHCH2CH（iBu）−CO−Ｌ−TrpNHMe; HONHCONHCH2CH2CH（iBu）−CO−Ｌ−TrpNHMe; HONHCONHCH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe; H2NCON（OH）CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe; Ｎ（OH）CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe; H2NCON（OH）CH2CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe; CH3CON（OH）CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe; CH3CON（OH）CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe;および CH3CON（OH）CH2CH2CH（iBu）CO−Ｌ−TrpNHMe. - 【請求項５】放射性標識、抗原的に中性の担体、標的付
けリガンド、または固体支持体である部分と結合した、
請求項１から４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】望ましくないマトリックスメタロプロテア
ーゼ活性によって特徴づけられる症状を治療するのに有
効な薬学的組成物であって、薬学的に許容され得る賦形
剤との混合物として、該マトリックスメタロプロテアー
ゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項１から４のいず
れかに記載の化合物を含有する、組成物。 - 【請求項７】前記症状が、胃潰瘍、表面的な創傷、表皮
水疱症、皮膚癌、天疱瘡、敗血症性ショックおよびARDS
からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。 - 【請求項８】インビトロまたは細胞培養でマトリックス
メタロプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、阻害
されるマトリックスメタロプロテアーゼを、有効な量の
請求項１から４のいずれかに記載の化合物と接触させる
ことを包含する、方法。 - 【請求項９】請求項１から４のいずれかに記載の化合物
に特異的に免疫活性がある抗体調製物。 - 【請求項１０】生物学的試料中にある請求項１から４の
いずれかに記載の化合物の量を評価する方法であって、
存在するなら抗体が化合物と複合する条件下で、該試料
を、請求項１から４のいずれかに記載の化合物に特異的
に免疫活性がある抗体調製物と接触させる工程、および 複合体があるかないかを検出する工程を包含する、方
法。 - 【請求項１１】次式を有する化合物を調製する方法であ
って： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）であり、
またはここで隣接するR1およびR2はともに−（CH2）ｐ
−であり、ここでｐ＝３−５であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合または結合した、無置換性または置換性ビシ
クロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換性のアルキル（１−12C）、アリー
ル（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり;R
7は低級アルキル（１−4C）またはアシル基であり、ま
たは Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
り； Ｙは、R7ONR6CONR6−であり、ここでそれぞれのR6は独
立して、Ｈまたは低級アルキル（１−4C）であり;R
7は、低級アルキル（１−4C）またはアシル基であり；
そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変型異性体形態で
あり、 該方法は、 式３の化合物から式１の化合物を生成させ、そして式４
の化合物から式２の化合物を生成させる条件下で、 次式 ここでＲはＨまたはアルキルであり、残りの置換基は上
で定義された通りである；を有する化合物を、 次式の化合物と反応させる工程を包含する： R7ONR6H、 ここでR7およびR6は、上で定義された通りである。 - 【請求項１２】次式を有する化合物を調製する方法であ
って： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）であり、
またはここで隣接するR1およびR2はともに−（CH2）ｐ
−であり、ここでｐ＝３−５であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合または結合した、無置換性または置換性ビシ
クロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換性のアルキル（１−12C）、アリー
ル（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；
または Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
り； Ｙは、R7ONR6CONR6−であり、ここでそれぞれのR6は独
立して、Ｈまたは低級アルキル（１−4C）であり;R
7は、低級アルキル（１−4C）またはアシル基であり；
そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変型異性体形態で
あり、 該方法は、式５の化合物から式Ｉの化合物を生成させそ
して式６の化合物から式２の化合物を生成させる条件下
で、次式を有する化合物（ここで指示された置換基は上
で定義された通りである）をカルボニル化剤と反応させ
る工程： 続いて次式の化合物と反応させる工程、を包含する： R7ONR6H、 ここでR7およびR6は、上で定義された通りである。 - 【請求項１３】次式を有する化合物を調製する方法であ
って： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）であり、
またはここで隣接するR1およびR2はともに−（CH2）ｐ
−であり、ここでｐ＝３−５であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合または結合した、無置換性または置換性ビシ
クロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換性のアルキル（１−12C）、アリー
ル（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；
または Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
り； そして それぞれのR6は独立して、Ｈまたは低級アルキル（１−
4C）であり;R7は、低級アルキル（１−4C）またはアシ
ル基であり；そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変型異性体形態で
あり、 該方法は、式１の化合物が式７の化合物から得られる
か、または式２の化合物が式８の化合物から得られる条
件下において、次式を有する化合物をテトライソシアン
酸ケイ素と反応させる工程を包含する： ここで指示された置換基は上で定義された通りである。 - 【請求項１４】次式を有する化合物を調製する方法であ
って： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）であり、
またはここで隣接するR1およびR2はともに−（CH2）ｐ
−であり、ここでｐ＝３−５であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合または結合した、無置換性または置換性ビシ
クロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換性のアルキル（１−12C）、アリー
ル（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；
または Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
り； それぞれのR6は独立して、Ｈまたは低級アルキル（１−
4C）であり;R7は、低級アルキル（１−4C）またはアシ
ル基であり；そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変型異性体形態で
あり、 該方法は、式１の化合物が式９の化合物から得られる
か、または式２の化合物が式10の化合物から得られる条
件下において、次式を有する化合物（ここで指示された
置換基は上で定義された通り）を、 次式を有する化合物と、反応させる工程を包含する： R6CO−Ｌ、 ここでＬは脱離基であり、R6は上で定義された通りであ
る。 - 【請求項１５】次式を有する化合物を調製する方法であ
って： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）であり、
またはここで隣接するR1およびR2はともに−（CH2）ｐ
−であり、ここでｐ＝３−５であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合または結合した、無置換性または置換性ビシ
クロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換性のアルキル（１−12C）、アリー
ル（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；
または Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
り； そして R6は低級アルキル（１−4C）であり;R7は、低級アルキ
ル（１−4C）またはアシル基であり；そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変型異性体形態で
あり、 該方法は、式１の化合物が式７の化合物から得られる
か、または式２の化合物が式８の化合物から得られる条
件下において、次式を有する化合物（ここで指示された
置換基は上で定義された通り）を： 次式を有する化合物と反応させる工程を包含する： R6NCO、 ここで、R6はアルキル（１−4C）である。 - 【請求項１６】次式を有する化合物を調製する方法であ
って： ここでそれぞれのR1は独立して、Ｈまたはアルキル（１
−8C）であり、そしてR2はアルキル（１−8C）であり、
またはここで隣接するR1およびR2はともに−（CH2）ｐ
−であり、ここでｐ＝３−５であり； R3は、Ｈまたはアルキル（１−4C）であり； R4は、融合または結合した、無置換性または置換性ビシ
クロアリールメチレンであり； ｎは、０、１または２であり； ｍは、０または１であり；そして Ｘは、OR5またはNHR5であり、ここでR5はＨ、または、
置換性または無置換性のアルキル（１−12C）、アリー
ル（６−12C）、アリールアルキル（６−16C）であり；
または Ｘは、アミノ酸残基またはそのアミドであり；または Ｘは、環状アミンまたはヘテロ環状アミンの残基であ
り； そして それぞれのR6は独立して、低級アルキル（１−4C）であ
り;R7は、低級アルキル（１−4C）またはアシル基であ
り；そして ここで−CONR3−は、必要に応じて改変型異性体形態で
あり、 該方法は、式１の化合物が式７の化合物から得られる
か、または式２の化合物が式８の化合物から得られる条
件下において、次式を有する化合物（ここで指示された
置換基は上で定義された通り）をカルボン酸の活性化型
と反応させる工程： そして次式を有する化合物と反応させる工程、を包含す
る： R6 2NH、 ここで、それぞれのR6は独立して、アルキル（１−4C）
である。
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