JPH0762026B2

JPH0762026B2 - Ｎ−グリコリルノイラミン酸含有糖脂質およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0762026B2
Application number: JP61254992A
Authority: JP
Inventors: 智也小川; 昌明沼田; 守杉本; 庄平柴山; 昌治吉村; 正善伊藤; 善保志鳥
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1986-10-27
Filing date: 1986-10-27
Publication date: 1995-07-05
Anticipated expiration: 2010-07-05
Also published as: JPS63112595A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ハンガーニッツ・ダイハー抗原（以下、D-H
抗原と略す）活性を有するガングリオシドの製造方法に
関する。

（発明の背景） H-D抗体は、1920年代にハンガーニッツおよびダイハー
らによって別々にウマ抗血清が治療目的で注射された患
者にみつけられた抗体であり、注射された血清成分のみ
ならずヒツジ、ウマ、ブタ、ウサギ、モルモットなどの
多種類の動物赤血球と反応する抗体として知見された。
また、H-D抗原は、最近ウマ赤血球からガングリオシド
として抽出され、分子的に単一なまでに精製された。ま
た、このH-D抗原活性ガングリオシドは“ヘマトシド”
と命名されたウマ赤血球の主要糖脂質成分であることが
証明された。

更に、このH-D抗原の化学構造は、Gc Neu（α２−３）G
al（β１−４）Glc-Cerと推定されている。

加えて、現在では、H-D抗体も異種抗血清の投与とは関
係なく病的な患者血清に高頻度に検出されている。さら
に、人間とニワトリのガン化したリンパ球細胞表面にこ
の抗原が出現することも確認されている。

この抗原は、ガンの早期発見のためのマーカーになるだ
けでなく、ガンの免疫療法として使える可能性もあり、
ガン予防や治療面への応用が期待されている。

（発明の目的）本発明は、前記医療分野に関連のある新規なガングリオ
シド関連中間化合物及びその製造方法を提供することを
目的としている。

（発明の構成）本発明は、式：で示されるガングリオシド関連化合物に関し、また、本
発明は、を有する化合物を加水分解して、を得ることを特徴とする、ガングリオシド関連化合物の
製造方法に関し、さらに、本発明は（Si^tBuPh₂はジフェニル−ｔ−ブチルシリル基を示す）を有する化合物のSi^tBuPh₂基を脱離したのち、アセチル
化して、を有する化合物を得、この化合物を加水分解して、を得ることを特徴とする、ガングリオシド関連化合物の
製造方法に関する。

以下、本発明を製造スキーム（Ｉ〜Ｖ）に基き詳細に説
明する。

（１）化合物（１）の製造：で示される公知化合物（Ａ）をMonatsh chem.97654（19
66）の方法により調製する。

（参考例１、２を参照）（２）化合物（２）の製造：前記化合物（１）を、まずアセチルクロライドなどの溶
媒中に加え、氷冷下で、塩化水素ガスを加え、24時間攪
拌する。減圧濃縮し、残渣にトルエンなどの溶媒を加え
て共沸蒸留することにより化合物（２）を得る。

（３）化合物（３）及び（４）の製造：以下の反応条件により、前記化合物（２）と化合物
（Ｂ）とを反応させて化合物（３）及び（４）を得る。

まず、触媒としては、例えばHgBr₂、Hg(CN)₂、AgClO₄、
Ag₂CO₃、AgOTf（Tfはトリフリックアシッドを表わし、
以下このように略記する。）銀シリケートなどを使用できる。好ましくはAgOTfある
いはHgBr₂とHg(CN)₂とを1:3〜1:1の割合の触媒を使用す
る。また、溶媒としては、CH₂Cl₂、ベンゼン、トルエ
ン、クロロホルム、CH₃CN、CH₃NO₂、テトラヒドロフラ
ンなどを使用する。

CH₂Cl₂若しくはテトラヒドロフランの使用が好ましい。

反応温度は、氷−メタノールなどで冷却し約−25°〜約
90℃の範囲で行うことができ、好ましくは、室温であ
る。

反応時間は、約30分間〜約24時間攪拌しながら反応させ
る。好ましくは、約24時間の攪拌反応である。

かくして得られた反応生成物をカラムクロマトグラフィ
ーなどの常法により精製する。

（４）化合物（５）及び（６）の製造：以下の反応条件により、前記化合物（３）あるいは
（４）を反応させて、それぞれ化合物（５）あるいは
（６）を得る。

この反応における試薬としては、CH₃COCl、Ac₂Oを使用
することができ、好ましくは、Ac₂Oである。

また、溶媒としては、ピリジン、TEA、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、THFを使用でき、好ましくは、ピ
リジンに溶かしジメチルアミノピリジンを触媒量添加し
て使用する。

反応温度は約０℃〜約100℃の範囲で使用でき、好まし
くは、約60℃である。

反応時間は、約30分〜24時間の攪拌反応で使用でき、好
ましくは、24時間の攪拌反応である。

（５）化合物（７）及び（８）以下の反応条件により、前記化合物（５）あるいは
（６）を反応させてそれぞれ化合物（７）あるいは
（８）を得る。

この反応における触媒としては、水素雰囲気下Pd-C、Pd
(OH)₂、PtO₂を用いることができ、またHCOOH-MeOHなど
の還元剤も使用できるが、好ましくは10％Pd-Cである。

また溶媒としては、メタノール、メタノール−水混合溶
媒、メタノール−AcOH混合溶媒、AcOHを使用でき、好ま
しくはメタノールである。

反応温度は、氷冷温度から約60℃の範囲で使用でき、好
ましくは室温である。

反応時間は、約１時間から約24時間の攪拌反応で使用で
き、好ましくは、約24時間の攪拌反応である。

かくして得られた反応生成物を濾過などにより精製す
る。

（６）化合物（９）及び（10）の製造：以下の反応条件により、前記化合物（７）あるいは
（８）を反応させて、それぞれ化合物（９）あるいは
（10）を得る。

この反応における試薬としては、Ac₂O、CH₃COClを使用
でき、好ましくはAc₂Oである。

また、溶媒としては、ピリジン、TEA、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、DMF、THFなどを使用でき、好まし
くはピリジンに溶解しジメチルアミノピリジンを触媒量
添加して使用する。

反応温度は、約０℃〜約80℃の範囲であり、好ましくは
約60℃である。

反応時間は、約30分〜約24時間の攪拌反応であり、好ま
しくは約24時間の攪拌反応させる。

かくして得られた反応生成物をカラムなどの常法によ
り、精製する。

（７）化合物（11）及び（12）の製造：以下の反応条件により、前記化合物（９）あるいは（1
0）を反応させて、それぞれ化合物（11）あるいは（1
2）を得る。

この反応における試薬としては、NH₂・NH₂ACOHを使用で
きる。

また、溶媒としては、DMFを使用できる。

反応温度は、室温から約80℃の範囲で使用でき、好まし
くは、約60℃である。

また、反応時間は、約５分〜約１時間の攪拌反応で使用
でき、好ましくは、約20分の攪拌反応である。

かくして得られた反応生成物をカラムなどの常法により
精製する。

（８）化合物（13）及び（14）の製造：以下の反応条件により、前記化合物（11）あるいは（1
2）とCl₃CCNとを反応させて、それぞれ化合物（13）あ
るいは（14）を得る。

この反応における触媒としては、CCl₃CN‐DBU、CCl₃CN
‐NaH、CCl₃CN‐K₂CO₃、CCl₃CN‐BuLiを使用でき、好ま
しくはCCl₃CN‐DBUである。

また、溶媒としては、ジクロルエタン、ベンゼン、トル
エン、ジクロロメタン、クロロホルムを使用でき、好ま
しくはジクロロメタンである。反応温度は、約−25℃〜
約50℃までの範囲であり、好ましくは、約０℃である。

反応時間は、約30分〜約12時間の攪拌反応であり、好ま
しくは、約４時間の攪拌反応である。

（９）化合物（15）及び（16）の製造：以下の反応条件により、前記化合物（13）あるいは（1
4）と化合物（Ｃ）とを反応させて、それぞれ化合物（1
5）あるいは（16）を得る。

この反応における触媒としては、BF₃・Et₂O、TMSトリフ
レート、TiCl₄、AlCl₃、SnCl₄などのルイス酸が使用で
き、好ましくはBF₃・Et₂Oである。

また溶媒としては、CH₂Cl₂、C₂H₄Cl₂、THF、ベンゼン、
トルエン、CH₃CN、CH₂NO₂、エーテルなどが使用でき、
好ましくは、CH₂Cl₂である。

さらに、反応温度は約−25℃〜約60℃の範囲で行うこと
ができ、好ましくは氷−メタノールでの冷却温度であ
る。

反応時間は、約１時間〜約24時間の攪拌で行うことがで
き、好ましくは約24時間の攪拌である。

（10）化合物（17）及び（18）の製造：以下の反応条件により、前記化合物（15）あるいは（1
6）を反応させて、それぞれ化合物（17）あるいは（1
8）を得る。

この反応における触媒としては、Bu₄NF、HF等を使用で
き、好ましくはBu₄NFである。

また、溶媒としては、THF、CH₃CN、CH₃NO₂、EtOAc、CH₂
Cl₂、CHCl₃、DMF、エーテル、ベンゼン、トルエン等を
使用でき、好ましくは、THFである。

反応温度は、約０℃〜約50℃の範囲で使用でき、好まし
くは、室温である。

反応時間は、約30分〜約48時間の攪拌反応であり、好ま
しくは、約48時間の攪拌反応である。

次いで以下の条件で反応させる。

この反応における試薬としては、AC₂O、CH₃COCl等を使
用でき、好ましくは、AC₂Oである。

また、溶媒としては、ピリジン、TEA、ジメチルアミノ
ピリジン等を使用でき、好ましくは、ピリジンに溶かし
ジメチルアミノピリジンを触媒量添加して使用する。

反応時間は、約30分〜約24時間の攪拌反応であり、好ま
しくは約６時間の攪拌反応である。

（12）化合物（19）及び（20）以下の反応条件により、前記化合物（17）あるいは（1
8）を反応させて、それぞれ化合物（19）あるいは（2
0）を得る。

この反応における触媒としては、NaH-MeOH、K₂CO₃‐MeO
H、TEA-MeOH、KOH-MeOH、NaOH-MeOHを使用でき、好まし
くは、NaOCH₃であり、より好ましくは、0.1NNaOCH₃であ
る。

また溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、THF、ジオキサンであり、好ましくはメタノール
である。

反応温度は、約−10℃〜約50℃の範囲で使用でき、好ま
しくは、室温である。

反応時間は約30分〜約24時間攪拌反応であり、好ましく
は、約６時間の攪拌反応である。

次いで以下の条件を反応させる。

この反応における触媒としては、NaOH、KOH、LiOHなど
を使用でき、好ましくはNaOHである。

また、溶媒としては、MeOH-THF、MeOH−ジオキサンエタ
ノール−THF、エタノール−ジオキサン、プロパノール
−ジオキサン、プロパノール−THFなどを使用でき、好
ましくはMeOH-THFである。

反応時間は約30分〜約24時間の攪拌反応であり、好まし
くは、約24時間の攪拌反応である。

（発明の有用性）本発明のガングリオシド関連化合物は、ガンの早期発見
のためのマーカー、ガンの免疫療法として有用である。

（実施例）本発明について、参考例及び実施例により詳述する。

参考例１（化合物（Ａ）から化合物（Ａ′）の製造）メチル５−Ｎ−グリコリル−3,5−ジデオキシ−β−
Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネ
ートの製造Ｎ−グルコリルノイラミン酸（Ｎ−Glycolylneuraminic
acid（NGNA）1.12g（3.4431mmol）に無水メタノール75
mlとダウエックス（Dowex）50W−X8（H⁺）1.12gを加え
室温で20時間攪拌した。NGNAが残って完全に反応が進ん
でいないので更に無水メタノール150mlとダウエックス
（Dowex）50W−X8（H⁺）2gを加え室温で４時間攪拌する
とNGNAがほとんど溶けた。反応液を濾過し、樹脂をメタ
ノールで洗った。濾液と洗液を合わせ減圧留去し無色無
定形晶1.08g（収率92％）を得た。

メタノールより再結晶。

〔化合物（Ａ′）の物性値〕

融点170−173℃ 元素分析C₁₂H₂₁NO₁₀・7/10H₂O MW＝351.92（339.31）計算値 C:40.96 H:6.42 N:3.98 実測値 C:40.89 H:6.27 N:3.88 参考例２（化合物（Ａ′）から化合物（１）の製造）メチル５−Ｎ−アセトキシアセチル−2,4,7,8,9−ペ
ンタ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−２−ノニュロピラノソネートの製造およびその精
製メチル５−Ｎ−グリコリル−3,5−ジデオキシ−β−
Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクトー２−ノニュロピラノソネ
ート1.05g（3.0945mmole）を無水ピリジン15mlに溶かし
た後、無水酢酸10mlを加え室温で42時間攪拌した。反応
液を減圧留去しこれにトルエンを加え減圧下共沸を行い
（５回）無水酢酸の臭気がなくなるまで行うとアモルフ
ァス1.846gを得た。あらかじめクロロホルムで懸濁した
シリカゲル（シリカゲル60K230:片山化学）185gをカラ
ムに充填し、アモルファス1.846gをクロロホルムに溶か
してカラムに付した。展開溶媒はクロロホルム：メタノ
ール＝50:1で展開し分画分取した。溶出液は約15ml毎に
分取し、各分画液のTLC分析により目的物のみ分画液を
集め溶媒留去後水に溶かし凍結乾燥後真空乾燥（P₂O₅）
しα体445mg、β体518mg、αβ混合物688mg、Total 1.6
51gを得た。（理論収量1.83g、収率90.2％）〈α体の物
性値〉融点 74−78℃ 元素分析C₂₄H₃₃NO₁₆・2/5H₂O MW＝598.74（591.54）計算値 C:48.14 H:5.69 N:2.34 実測値 C:48.12 H:5.57 N:2.38 〈β体の物性値〉融点 80−86℃ 元素分析C₂₄H₃₃NO₁₆・7/10H₂O MW＝604.15（591.54）計算値 C:47.71 H:5.74 N:2.32 実測値 C:47.66 H:5.43 N:2.35 参考例３（化合物（１）から化合物（２）の製造）化合物（１）340mg（0.54m mol）にアセチルクロライド
50ml加え、氷冷下でHClガスを加え、１晩攪拌した。反
応液を留去（トルエンを加え共沸）した。

▲〔α〕²¹ _D▼ −56.6° Ｃ＝0.79 CHCl₃ 300mg
（97％） R_f＝0.46（トルエン：酢酸エチル＝1:2）NMR 400MHz CD
Cl₃ δ（ppm）TMS δ2.039、2.062、2.095、2.123、2.210 s,OCOCH₃ ×５ 2.295、1H,dd,J＝11.2,13.9,H-3ax 2.796、1H,dd,J＝4.6,13.9,H-3eq 3.888、3H,s,-OCH₃ 4.074、1H,dd,J＝5.9,12.5,H-9 4.213、td,J＝10.2,10.5,H-5 4.312、d,J＝15.3 -CH₂OCO 4.414、1H,t,J＝2.9,H-6 4.443、1H,dd,J＝2.7,5.4 H-9 4.629、1H,d,J＝15.3,-CH₂OCO‐ 5.182、td,J＝2.4,10.0,H-8 5.431、1H,dd,J＝2.2,6.8 H-7 5.469、1H,m,H-4 6.068、d,J＝10.0,NH 参考例４（化合物（２）から化合物（３）及び（４）の
製造）Ａ〕活性化したモレキュラーシーブ4A1.5gに化合物
（Ｂ）1.4g（1.6m mol）、Hg(CN)₂1.125g（4.5m mo
l）、HgBr₂ 540mg（1.5m mol）、ジクロロエタン2mlを
加えて１時間攪拌後、氷−MeOH冷却下でジクロロエタン
4mlに溶かした化合物（２）500mg（0.8m mol）を加え、
そのまま１晩攪拌した。更に70℃で１日攪拌後、反応液
をセライトロ過し、酢酸エチルを加え、有機層をNaHCO₃
水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥
後、留去した。残渣をカラムクロマト（Ｃ−30080g、ト
ルエン：酢酸エチル＝2:1、続いて1:2）で精製した。

化合物（３） 195.8mg（17.3％）化合物（４） 81mg（7.2％）Ｂ〕活性化したモレキュラーシーブ4A3gに化合物（Ｂ）
3g（3.4m mol）、Hg(CN)₂ 750mg（3m mol）、HgBr₂1.0
8g（3m mol）、ジクロロエタン5mlを加えて１時間攪拌
後、氷−MeOH冷却下でジクロロエタン7mlに溶かした化
合物（２）1g（1.6m mol）を加え、そのまま１晩攪拌し
た。更に70℃で１日攪拌後、反応液をセライトロ過し、
酢酸エチルを加え、有機層をNaHCO₃水溶液、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後留去した。残渣をカ
ラムクロマト（Ｃ−300、200g、トルエン：酢酸エチル
＝2:1、続いて1:2）で精製した。

化合物（３） 408mg（18.1％）化合物（４） 165mg（7.3％）Ｃ〕活性化したモレキュラーシーブ4A1gにTHF2.5mlに溶
かした化合物（Ｂ）755mg（1m mol）とAgOTf144mg（0.5
5m mol）を加え、−10℃で30分間攪拌後、THF2.5mlに溶
かした化合物（２）300mg（527μmol）を加え、室温で
１晩攪拌後、70℃で１日攪拌した。反応液をセライトロ
過し、酢酸エチルを加え、NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後留去した。残渣をカラ
ムクロマト（Ｃ−300、50g、トルエン：酢酸エチル＝2:
1、のち1:2）で精製した。

化合物（３） 23.8mg（3.5％）化合物（４） 26.7mg（3.9％）化合物（３） R_f＝0.574（トルエン：酢酸エチル＝1:2） ▲〔α〕²³ _D▼ −3.57 （Ｃ＝1.10、CHCl₃）元素分析理論値C,64.53;H,6.20;N,0.99 実測値C,64.48;H,6.13;N,0.72 NMR 400MHz ppm（TMS） 1.913、1.996、2.044、2.103、2.183、ｓ OCOCH₃×５ 2.555、1H,dd,J＝4.6,13.4,H-3c 3.618、s,OCH₃ 5.259、1H,td,J＝2.4,8.7,H-8c 5.297、1H,t,J＝2.4 5.333、1H,ddd,J＝4.6,10.9,10.9,H-4c 5.585、1H,d,J＝10.2,NH 7.21〜7.37,3.OH,m,benzyl基×６¹³ C NMR CDCl₃ ppm 99.69（C-2c）102.29（Ｃ−1a）、1
02.40（C-1b）化合物（４） R_f＝0.479（トルエン：酢酸エチル＝1:2） ▲〔α〕²³ _D▼ −7.12 （Ｃ＝1.25、CHCl₃）元素分析理論値C,64.53;H,6.20;N,0.99 実測値C,64.15;H,6.26;N,1.02 NMR 400MHz δ ppm（TMS） 1.883、1.984、2.001、2.100、2.189、ｓ OCOCH₃×５ 2.521、1H,dd,J＝4.6,13.1,H-3ceq 3.774、3H,s,-OCH₃ 4.20、1H,m,H-4c 5.261、1H,dd,J＝1.7,8.0,H-7 5.416、1H,m,H-8 5.808、1H,d,J＝9.7,NH 7.20〜7.40,30H,m,benzyl基×６¹³ C NMR 22.5MHz CDCl₃ ppm 99.96（C-2c）、103.75
（Ｃ−1a）、103.91（C-1b）参考例５（化合物（３）から化合物（５）の製造）化合物（３）144mg（101.8μmol）にピリジン5ml、無水
酢酸5ml加え、60℃で１晩攪拌し、反応液をそのまま乾
固した。

148mg（99.8％） R_f＝0.397（トルエン：酢酸エチル＝1:1） ▲〔α〕²⁴ _D▼ −13.30 （Ｃ＝1.0、CHCl₃）元素分析理論値C,64.32;H,6.16;N,0.96 実測値C,64.66;H,6.17;N,1.09¹ H NMR 400MHz ppm CDCl₃ （TMS） 1.819、1.952、2.034、2.106、2.143、 2.169、s,OCOCH₃×６ 2.571、1H,dd,J＝4.6,13.1,H-3ceq 3.444、3H,s,OCH₃ 4.095、1H,td,J＝10.5,10.5 5.101、1H,m,H-4c 5.378、1H,d,J＝3.2,H-4b 7.23〜7.38,30H,m,ベンゾイル基×６¹³ C NMR ppm CDCl₃ 99.25 C-2c、101.86 C-1a、102.34 C-1b 参考例６（化合物（５）から化合物（７）の製造）化合物（５）390mg（267.7μmol）をメタノール50mlに
溶かし、10％Pd−C200mgを加え、室温で１晩接触還元を
行った。反応液をセライトロ過し乾固した。

232mg（94.7％） R_f＝0.632（BuOH:EtOH:H₂O＝2:1:1） ▲〔α〕²⁴ _D▼ ＋20.32 （Ｃ＝1.08、メタノール）元素分析理論値C,47.22;H,5.83;N,1.53 実測値C,47.25;H,5.77;N,1.78 参考例７（化合物（７）から化合物（９）の製造）化合物（７）220mg（240.2μmol）にピリジン8ml、無水
酢酸8ml加え、室温で３日間攪拌し、反応液を留去後、
カラムクロマト（Ｃ−300、20g、トルエン：酢酸エチル
＝1:5）で精製した。

247mg（88％） R_f＝0.833（CHCHl₃:MeOH＝10:0.5） ▲〔α〕²⁴ _D▼ ＋12.43 （Ｃ＝1.0、CHCHl₃）元素分析理論値C,49.63;H,5.61;N,1.20 実測値C,49.94;H,5.61;N,1.20 参考例８（化合物（９）から化合物（11）の製造）化合物（９）220mg（188μmol）をDMF2mlに溶かし、H₂N
NH₂・AcOH24mg（240μmol）を加え、60℃で20分攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後留去した。残渣をカラ
ムクロマト（Ｃ−300、20g、アセトン：CCl₄＝1:2）で
精製した。

144mg（68％） R_f＝0.58（アセトン：CCl₄＝1:1） ▲〔α〕²³ _D▼ ＋17.40 （Ｃ＝0.52、CHCl₃）元素分析理論値C,49.07;H,5.64;N,1.24 実測値C,48.88;H,5.67;N,1.44 参考例９（化合物（11）から化合物（13）の製造）化合物（11）140mg（124μmol）をジクロロメタン1mlに
溶かし、０℃でCl₃CCN358μｌ（3.57m mol）、DBU18μ
ｌ（0.126m mol）を加え、そのまま４時間攪拌した。反
応液をカラムクロマト（Ｃ−300、18g、アセトン：CCl₄
＝1:2）で精製した。

120mg（76％） R_f＝0.367（アセトン：CCl₄＝1:2） ▲〔α〕²⁴ _D▼ ＋26.98 （Ｃ＝0.825、CHCl₃）元素分析理論値C,45.35;H,5.07;N,2.20 実測値C,45.61;H,5.04;N,2.30¹ H NMR CDCl₃,ppm,TMS 1.982、2.017、2.043、2.061、2.062、2.069、2.083、
2.117、2.152、2.185、2.304、s,OCOCH₃×11 1.777、1H,t,J＝12.2,H-3cax 2.436、1H,dd,J＝4.6,13.4,H-3ceq 3.840、s,OCH₃ 4.349、1H,d,J＝15.6,AcOCH₂‐CO- 4.601、1H,d,J＝15.3,AcOCH₂‐CO- 5.043、1H,m,H-4c 5.297、1H,d,J＝2.9,H-4b 5.533、1H,t,J＝9.7,H-3a 6.313、1H,d,J＝10.2,NH 6.474、1H,d,J＝3.6,H-1aα¹³ C NMR CDCl₃ ppm 93.19 C-1a、99.63,C-2c、101.15,C-1b 参考例10（化合物（13）から化合物（15）の製造）活性化したモレキュラーシーブAW−300 1.5gにジクロロ
メタン3mlに溶かした化合物（13）100mg（78.6μmo
l）、化合物（Ｃ）70mg（78.8μmol）を加えて、氷−Me
OH冷却下でBF₃・Et₂O 15μｌ（124μmol）を加え、その
まま１晩攪拌した。反応液をセライトロ過し、留去後、
カラムクロマト（Ｃ−300、25g、トルエン：酢酸エチル
＝1:1）で精製した。

90.6mg（58％） R_r＝0.229（トルエン：酢酸エチル＝1:1） ▲〔α〕²⁴ _D▼ −11.86 （Ｃ＝0.42、CHCl₃）¹ H NMR CDCl₃,ppm,TMS 0.881、6H,t,J＝7.0,-CH₂CH₃ 0.997、9H,s,-CH₃×３ 1.251、s,-CH₂‐ 1.960、1.981、2.032、2.042、2.052、2.060、2.070、
2.088、2.150、2.181、2.302、s,OCOCH₃×11 2.434、1H、dd,J＝4.6,13.4,H-4ceq 3.841、3H,s,OCH₃ 4.350、1H,d,J＝15.3 4.598、1H,d,J＝15.3,-OCH₂CONH 5.041、1H,m,H-4c 5.291、1H,d,J＝2.5 7.31〜7.40,6H,m,芳香族プロトン 7.61〜7.67,4H,m,芳香族プロトン参考例11（化合物（15）から化合物（17）の製造）化合物（15）20mg（10μmol）をTHF1mlに溶かし、Bu₄NF
11.2μｌ（11μmol）加え、室温で１時間攪拌した。更
にBu₄NF39.7μｇ（39μmol）を加え、２日間攪拌した。
反応液を留去し、残渣にピリジン1ml、無水酢酸1mlを加
え、60℃で６時間攪拌した。反応液を留去し、カラムク
ロマト（Ｃ−300、3g、CHCl₃:MeOH＝10:0.2）で精製し
た。

17mg（94％） R_f＝0.70（CHCl₃:MeOH＝10:0.25） ▲〔α〕²⁷ _D▼ −5.33 （Ｃ＝0.90、CHCl₃）元素分析理論値C,59.45;H,8.21;N,1.54（１H₂O）実測値C,59.05;H,7.95;N,1.72¹ H NMR CDCl₃,ppm,TMS 400MHz 0.880、6H,t,J＝6.5,-CH₂CH₃×２ 1.252、s,CH₂×32 1.771、1H,t,J＝12.2,H-3cex 1.981、2.004、2.040、2.042、2.053、2.060、2.066、
2.086、2.150、2.159、2.222、2.295、s,OCOCH₃×12 2.438、1H,dd,J＝4.6,12.1,H-3ceq 3.840、3H,s,OCH₃ 4.349、1H,d,J＝15.6,-OCH₂・CONH 実施例１（化合物（17）から化合物（19）の製造）化合物（17）16mg（8.3μmol）をメタノール1.5mlに溶
かし、0.1N NaOCH_３ 1mlを加え、室温で６時間攪拌し
た。反応液を乾固し、残渣にMeOH 1ml、THF1ml、H₂O 0.
5mlを加え、室温で１晩攪拌した。反応液をアンバーラ
イトIRC−50で中和し、ロ過後Sephadex LH−20（CHCl₃:
MeOH:H₂O＝5:3:0.46で溶出）で精製した。

10.8mg（94％） R_f＝0.25（BuOH:EtOH:H₂O＝2:1:1） ▲〔α〕²⁶ _D▼ −7.60 （Ｃ＝0.50、CHCl₃:MeOH＝1:
1） NMR 400MHz d・6DMSO-D₂O 98:2（TMS）ppm 0.854、6H,t,J＝6.5,-CH₂CH×２ 1.240、64H,s,-CH₂‐×32 2.041、2H,t,J＝7.0,H-2cer 1.934、2H,m,H-6,cer 3.057、1H,t,J＝8.0,H-2a 4.176、1H,d,J＝7.57,H-1a 4.193、1H,d,J＝6.1,H-1b 5.372、1H,dd,J＝6.8,15.3,H-4cer 5.557、1H,t,J＝15.3,6.6,H-5cer 参考例13（化合物（４）から化合物（６）の製造）化合物（４）81mg（57.2μmol）にピリジン5ml、無水酢
酸5mlを加え、60℃で１晩攪拌し、反応液をそのまま乾
固した。

84mg（100％） R_f＝0.269（トルエン：酢酸エチル＝1:1） ▲〔α〕²⁴ _D▼ −13.13 （Ｃ＝0.515、CHCl₃）元素分析理論値C,64.32;H,6.16;N,0.96 実測値C,64.02;H,6.00;N,1.08 NMR 400MHz ppm CDCl₃TMS 1.749、1.971、1.997、2.000、2.123、2.185、s,OCOCH₃
×６ 1.851、1H,t,J＝12.4,H-3cax 2.616、1H,dd,J＝4.6,12.7,H-3ceq 4.103、1H,q,J＝10.5,H-5c 5.049、1H,d,J＝2.9,H-4b 5.598、1H,m,H-8c 5.779、1H,d,J＝10.2NH 7.17〜7.39、30H m benzy基×６参考例14（化合物（６）から化合物（８）の製造）化合物（６）232mg（159.2μmol）をメタノール50mlに
溶かし、10％Pd−C150mgを加え、室温で１晩接触還元を
行った。反応液をセライトロ過し、乾固した。

141mg（97.2％） R_f＝0.632（BuOH:EtOH:H₂O＝2:1:1） ▲〔α〕²⁴ _D▼ ＋24.52 （Ｃ＝0.50、メタノール）元素分析理論値C,46.30;H,5.94;N,1.50（１H₂O含む）実測値C,46.53;H,5.82;N,1.86 参考例15（化合物（８）から化合物（10）の製造）化合物（８）130mg（141.9μmol）にピリジン8ml、無水
酢酸8mlを加え、室温で３日間攪拌した。反応液を留去
し、カラムクロマト（Ｃ−300、20g、トルエン：酢酸エ
チル＝1:5）で精製した。

151mg（95％） R_f＝0.743（CHCl₃:MeOH＝10:0.5） ▲〔α〕²⁴ _D▼ ＋11.17 （Ｃ＝0.60、CHCl₃）元素分析理論値C,49.36;H,5.61;N,1.20 実測値C,49.21;H,5.63;N,1.54 参考例16（化合物（10）から化合物（12）の製造）化合物（10）140mg（120μmol）をDMF2mlに溶かし、H₂N
NH₂・AcOH15mg（160μmol）を加え、60℃で25分攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後留去した。残渣をカラ
ムクロマト（Ｃ−300、20g、アセトン：CCl₄＝1:2）で
精製した。

133mg（98％） R_f＝0.549（アセトン：CCl₄＝1:1） ▲〔α〕²³ _D▼ ＋14.26 （Ｃ＝0.70、CHCl₃）元素分析理論値C,49.07;H,5.64;N,1.24 実測値C,48.79;H,5.70;N,1.70 参考例17（化合物（12）から化合物（14）の製造）化合物（12）116mg（103μmol）をジクロロメタン1mlに
溶かし、０℃でCl₃CCN358μｌ（3.53m mol）、DBU15μ
ｌ（0.11m mol）を加え、そのまま４時間攪拌した。反
応液をカラムクロマト（Ｃ−300、20g、アセトン：CCl₄
＝1:2）で精製した。

121mg（92％） R_f＝0.278（アセトン：CCl₄＝1:2） ▲〔α〕²⁴ _D▼ ＋34.0 （Ｃ＝0.25、CHCl₃）元素分析理論値C,44.40;H,5.20;N,1.16（＋1.5H₂O）実測値C,44.14;H,4.80;N,2.52 NMR 400MHz CDCl₃ ppm TMS 1.992、2.012、2.054、2.073、2.075、2.084、2.100、
2.180、2.186、s,OCOCH₃×11 1.683、1H,t,J＝12.4,H-3cax 2.604、1H,dd,J＝4.6,12.7,H-3ceq 3.869、3H,s,OCH₃ 4.274、1H,d,J＝15.1 -OCOCH₂O‐ 4.571、1H,d,J＝15.3 -OCOCH₂O‐ 4.513、1H,dd,J＝3.4,10.0,H-2a 4.664、1H,d,J＝8.0,H-1b 4.899、1H,d,J＝2.6,H-4b 4.975、1H,m,H-4c 4.962、1H,dd,J＝7.8,10.0,H-2b 5.081、1H,dd,J＝3.9,10.2,H-3b 5.373、1H,dd,J＝2.6,9.2,H-7c 5.500、1H,m,H-8c 5.553、1H,t,J＝9.7,H-3m 5.779、1H,d,J＝10.0,-CONH- 6.492、1H,d,J＝3.6,H-1a 8.649、1H,s,＝NH 参考例18（化合物（14）から化合物（16）の製造）活性化したモレキュラーシーブAW−300 1.5gに、ジク
ロロエタン3mlに溶かした化合物（14）80mg（62.9μmo
l）と化合物（Ｃ）70mg（78.8μmol）を加えて、氷−Me
OH冷却攪拌下30分後、BF₃・Et₂O 15μｌ（124μmol）を
加え、そのまま１晩攪拌した。反応液をセライトロ過後
留去した。残渣をカラムクロマト（Ｃ−300、25g、トル
エン：酢酸エチル＝1:1）で精製した。

65.4mg（52％） R_f＝0.131（トルエン：酢酸エチル＝＝1:1） ▲〔α〕²⁴ _D▼ ＋11.43（Ｃ＝0.35、CHCl₃）元素分析理論値C,62.54;H,8.23;N,1.40 実測値C,62.49;H,8.15;N,1.59 NMR 400MHz CDCl₃ TMS ppm 0.878、3H,t,J＝5.8 -CH₂CH₂ 0.881、3H,t,J＝5.6,-CH₂CH₂ 0.993、9H,s,＋Bu基 1.251、64H,s,-CH₂‐ ×32 1.961、1.992、2.013、2.043、2.073、2.075、2.083、
2.095、2.175、2.183、2.245、s,OCOCH₃×11 2.601、1H,dd,J＝4.6,12.9,H-3eq 3.867、3H,s,OCH₃， 4.275、1H,d,J＝15.3,-OCH₂COCH₃ 4.570、1H,d,J＝15.3 -OCH₂COCH₃ 4.428、1H,d,J＝8.0,H-1a 4.640、1H,d,J＝8.0,H-1b 4.950、1H,m,H-4c 5.500、1H,m,H-8c 5.773、1H,d,J＝10.0,NH 7.30〜7.42,6H,mベンゼン環 7.60〜7.70,4H,mベンゼン環参考例19（化合物（16）から化合物（18）の製造）化合物（16）24mg（12μmol）をTHF2mlに溶かし、Bu₄NF
60μｌ（59μmol）を加え、室温で１晩攪拌した。反応
液を乾固し、残渣にピリジン1ml無水酢酸1ml加え40℃で
１晩攪拌した。反応液を留去し、カラムクロマト（Ｃ−
300、10g、CHCl₃:MeOH＝10:0.2）で精製した。

14mg（64％） R_f＝0.48（CHCl₃:MeOH＝10:0.25） ▲〔α〕²⁶ _D▼ −9.0（Ｃ＝0.70、CHCl₃） NMR 400MHz CDCl₃ TMS ppm 0.880、6H,t,J＝7.0,-CH₂CH₃×２ 1.252、64H,s,-CH₂‐ 1.682、1H,t,J＝12.4,H-3cax 1.991、2.006、2.037、2.041、2.076、2.081、2.090、
2.108、2.179、2.184、2.239、s,OCOCH₃×12 2.599、1H,dd,J＝4.6,12.6 3.866、3H,s,-OCH₃ 4.274、1H,d,J＝15.3,-OCH₂CO‐ 4.425、1H,d,J＝8.0,H-1a 4.570、1H,d,J＝15.3,-OCH₂CO‐ 4.660、1H,d,J＝8.0,H-1b 5.520、1H,m,H-8c 実施例２（化合物（18）から化合物（20）の製造）化合物（18）12mg（6.6μmol）をMeOH 2mlに溶かし、0.
1N NaOCH₃1ml加え、室温で１晩攪拌した。反応液を留去
し、MeOH 1ml、THF1ml H₂O 0.5ml加え、室温で１晩攪拌
した。反応液をアンバーライトIRC−50で中和し、ロ過
後Sephadex LH−20（CHCl₃:MeOH:H₂O＝5:3:0.46で溶
出）で精製した。

8.5mg（97％） R_f＝0.25（BuOH:EtOH:H₂O＝2:1:1） ▲〔α〕²⁶ _D▼ −0.94（Ｃ＝0.425、CHCl₃:MeOH＝1:
1） NMR 400MHz d-6 DMSO-D₂O 98＝2,TMS,ppm 0.852、6H,t,J＝6.3,・CH₂CH₃×２ 1.232、64H,s,-CH₂‐ 1.930、2H,m,H-6 Cer 2.026、2H,t,J＝7.3,H-2 Cer 2.757、1H,dd,J＝5.1,11.9,H-3ceq 3.041、1H,t,J＝8.5,H-2a 4.159、1H,d,J＝7.8,H-1a 4.200、1H,d,J＝7.8,H-1b 5.343、1H,dd,J＝7.3,H-4 Cer 5.534、1H,td,J＝14.9,6.8,H-5 Cer

フロントページの続き (72)発明者柴山庄平埼玉県所沢市北中３−52−16 野口荘５号室 (72)発明者吉村昌治埼玉県入間市東町５−３−７−206 (72)発明者伊藤正善東京都国立市富士見台１−27−22−303 (72)発明者志鳥善保東京都新宿区西新宿６−12−６−1307

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：で示されるガングリオシド関連化合物。
【請求項２】式：を有する化合物を加水分解して、を得ることを特徴とする、ガングリオシド関連化合物の
製造方法。
【請求項３】式：を有する化合物のSi^tBuPh₂基を脱離したのち、アセチル
化して、を有する化合物を得、次いでこの化合物を加水分解し
て、を得ることを特徴とする、ガングリオシド関連化合物の
製造方法。