JPH0753357A

JPH0753357A - 貼付剤

Info

Publication number: JPH0753357A
Application number: JP21685093A
Authority: JP
Inventors: Nagafumi Hidaka; 修文日高; Toshifumi Murakami; 敏史村上
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1993-08-10
Filing date: 1993-08-10
Publication date: 1995-02-28
Anticipated expiration: 2013-12-16
Also published as: JP2837337B2

Abstract

(57)【要約】【目的】経皮吸収性に優れ、徐放性で薬物の血中濃度
の安定しており、取扱い性、安定性の改善された違和感
の少ない貼付剤を提供すること【構成】（イ）水分半透過性で、フィルムの２方向の
強度、伸度、伸度比および厚みの特定されたフィルム
（ａ層）、（ロ）単糸の直径および目付けの特定された
布帛（ｂ層）および（ハ）厚みの特定された薬物含有粘
着剤層（ｃ層）を必須要素として含み、下記（１）〜
（４）の特性を満足する貼付剤。（１）厚み40〜250 μｍ、（２）水分蒸散量７〜40mg/
日・cm²、（３）ａ層とｂ層との層間剥離力３〜45mg/m
m 、（４）直交する２方向の伸長弾性率が８〜50g/mm²
で少なくとも１方向の伸長弾性率は８〜35g/mm²。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は徐放化された経皮投与用
医薬貼付剤に関し、更に詳しくは、本発明は柔軟な支持
体と薬物を含有する粘着剤を有し、かつ特定の伸長弾性
率をもつ、安全性の高い、徐放性に優れた取り扱いやす
い貼付剤に関する。

【０００２】本発明は循環器系疾患、なかでも特に狭心
症、不整脈等の心疾患の予防及び改善に有用な硝酸エス
テル類含有貼付剤に関する。

【０００３】本発明はまた更年期障害、骨粗鬆症、アル
ツハイマー痴呆症等の閉経後の女性に多く観察される障
害の予防、及び改善に有用なエストラジオール含有貼付
剤に関する。

【０００４】本発明は、更に、術後、各種癌、心筋梗塞
症、麻酔補助、腰痛症、慢性関節リウマチ、外傷、抜歯
後等の鎮痛、特に各種癌に伴う疼痛の鎮痛に有用なブプ
レノルフィン含有貼付剤に関する。

【０００５】

【従来の技術】医薬品の開発においては、優れた薬効を
もつ新規な化合物を開発することと同時に、これら新規
化合物や既に医薬品として使用されている化合物の効果
を、更に高めるために剤型を変更したり、投与形態を最
適化することが種々検討されている。

【０００６】例えば、医薬品の体内における有効持続時
間のパラメーターでもある半減期の短い医薬品の持続時
間を長くするという目的から、医薬品を最小有効濃度以
上、最大安全濃度以下の濃度即ち、有効血中濃度域で薬
効成分が長時間に亘って人体へ吸収されるようないわゆ
る徐放化製剤の開発が活発に行われている。

【０００７】徐放化製剤の一例として、軟膏、スプレー
塗布など経皮吸収用製剤がある。これらの製剤は目分量
で皮膚へ塗るため、投与量が一定せず、また衣服等に軟
膏などが付着し汚れるといった問題がある。

【０００８】かかる欠点の改善策として薬物を、粘着剤
中に一定量含有させ、一定の大きさに成型したテープ
剤、貼付剤がある（例えば特開昭５７―１１６０１１号
公報、特開昭５８―１３４０２０号公報参照）。

【０００９】テープ剤、貼付剤を用いる方法によれば、
軟膏やスプレー塗布等の方法で起る多くの問題点が解決
できる。

【００１０】また薬物を経皮的に投与したときは、肝臓
で薬物の代謝を受け薬効が消失するいわゆる肝代謝を受
ける割合が経口的に投与した場合に比較して顕著に軽減
できることも判っており、したがってテープ剤、貼付剤
（以下貼付剤と称す）は薬物が経皮吸収する性質を有し
ている場合、非常に優れた薬物投与形態である。

【００１１】しかしながら、かかる貼付剤が多用される
につれて従来の貼付剤についていくつかの問題があるこ
とも明らかとなってきた。

【００１２】かかる問題のうち、最も発生頻度が多いの
が貼付剤を貼った患者の貼付部位に発生する皮膚カブレ
である。一般に、徐放性製剤は慢性疾患の患者に投与す
ることが多く、したがって貼付剤を繰り返し長期間に亘
って貼付するため皮膚カブレも発生し易く、しかも一度
皮膚カブレが発生するとその患部は拡大し易いという問
題がある。ある統計によると貼付剤による皮膚カブレの
発生は全患者の２０〜５０％である。

【００１３】貼付剤の別の問題は薬物血中濃度の変動で
ある。血中濃度変動の要因は貼付剤側の要因、ヒト皮膚
側の要因、ヒト代謝機能の要因等と複雑であり、そのた
め薬物血中濃度の一定化は容易ではない。

【００１４】また別の問題は取扱い性に関するものであ
る。即ち、貼付剤による皮膚カブレを軽減するために貼
付剤の支持体を出来るだけ薄くしたり、柔軟性を高くし
たり、貼付剤を小さくする工夫により皮膚カブレは多少
軽減できたが、該貼付剤を患者の所定の位置に正しく貼
付するのが非常に難しいという問題も生じている。

【００１５】また、別の問題は、貼付剤の貼付時の安定
性、より具体的には形態保持性である。例えば、患者が
知らないうちに貼付剤が皮膚から剥がれ落ちたり、貼付
剤自体が層間剥離などにより破損することである。従
来、この問題はあまり議論されていないが、貼付剤が、
例えば冠血管拡張剤などの全身作用薬である場合、かか
る貼付剤の破損は突然の薬効の停止による人命に係わる
重大な事態を招くおそれがある。

【００１６】また、他の薬剤と同様に患者のコンプライ
アンスが高いこともまた必須の要件である。特に貼付剤
の場合、貼付時の違和感も大きな問題点であるにもかか
わらず、従来の技術ではこの点に対する配慮が不十分で
あった。

【００１７】従来技術の欠点の一つである違和感を改善
するためには、貼付剤の柔軟性をできるだけ高め、その
サイズを小さくすることが望ましい。しかしながら、柔
軟性をあまりに大きくすると貼付剤の取扱いが著しく困
難となり実用性に欠けることとなる。また、貼付剤のサ
イズは薬物の吸収量即ち、薬物血中濃度と比例関係にあ
るから、必要な薬物血中濃度が決まっている場合、貼付
剤のサイズを小さくするためには何らかの薬物の経皮吸
収性を高める手段が必須となる。

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、かかる
観点から、経皮吸収性に優れ、薬物の血中濃度も安定し
ており、違和感のない、皮膚カブレの少なく、取扱い性
および形態安定性の改善された貼付剤を先に提案した
（特願平５−６０１３６号）。本発明は、これらの特性
に加え、違和感、取扱い性のさらに改善された貼付剤を
提供することを目的とする。

【００１９】

【課題を解決するための手段】かかる課題を解決すべ
く、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、特定のフイル
ムと特定の布帛と特定の粘着層を組合せ、フイルムと布
帛の界面、又は／及び布帛と粘着剤層の界面における層
間剥離力の改善された積層型の貼付剤において、貼付剤
の伸長弾性率をある特定の範囲にすることにより、特
に、製剤の皮膚刺激性を少なくすることにより、違和感
の少ない、取扱い性のさらに改善された貼付剤を得るこ
とができることを見出した。

【００２０】すなわち、本発明は、外皮に適用する貼付
剤であって（イ）水分半透過性で、フイルムの実質的に直交する２
方向の強度が各々８〜１００ｇ／ｍｍ、及び実質的に直
交する２方向の伸度が各々３０〜１５０％であって、該
２方向の伸度の比が１．０〜４．０（但し、該２方向の
伸度が同一でない場合には、小さい伸度の方を分母とす
る）であり、厚みが０．５〜４．９μｍのフイルム（ａ
層）、（ロ）単糸の平均直径が２〜２２μｍからなり、かつ、
目付が８〜４０ｇ／ｍ²の布帛（ｂ層）、および（ハ）薬物を含有した厚みが７〜８０μｍの粘着剤層
（ｃ層）を必須成分として有し、且つ、以下の（１）〜
（４）の特性を満足する貼付剤である。（１）貼付剤の厚みが４０〜２５０μｍ、（２）貼付剤
の水分蒸散性が７〜４０ｍｇ／日・ｃｍ²、（３）フィ
ルム（ａ層）と布帛（ｂ層）の層間剥離力が３〜４５ｇ
／ｍｍ、（４）貼付剤の直交する２方向の伸長弾性率
が、それぞれ８〜５０ｇ／ｍｍ²であり、少なくとも１
方向の伸長弾性率は８〜３５ｇ／ｍｍ²にある。

【００２１】本発明において使用する（イ）水分半透過
性のフイルムは、柔軟なフイルムであって該フイルムの
水分透過性を単独にて試験するときに３７℃での水分透
過量が１〜１０００ｍｇ／日・ｃｍ²のものをいい、フ
イルムの厚みが０．５〜４．９μｍであるものが好まし
い。特に好ましいものは、厚みが０．５〜４．９μｍ、
実質的に直交する２方向の強度が各々８〜１００ｇ／ｍ
ｍ、および実質的に直交する２方向の伸度が各々３０〜
１５０％であって該２方向の伸度の比が１．０〜４．０
（但し、該２方向の伸度の比が同一でない場合には小さ
い伸度の方を分母とする）である。

【００２２】皮膚カブレを減少させるためには、まず第
一に製剤の物理的刺激を少なくすることが重要である。
このためには使用するフイルムの厚みが小さい程刺激は
減少するので、厚みは４．９μｍ以下であり、４．０μ
ｍ以下、なかでも３．５μｍ以下がこの傾向が顕著とな
るので好ましい。一方貼付剤はヒトの皮膚に貼付して使
用するので、ヒトの活動に伴うヒトの皮膚の伸縮運動に
ある程度追随できることが必要である。あまりに極薄の
場合にはフイルムが破断したり、あるいは皮膚の伸縮運
動にほとんど追随しない場合には皮膚刺激が大きくなっ
たりする。厚みを０．５μｍ未満に小さくしても、その
物理的刺激はあまり変わらなかったばかりか製造に不便
になりがちであるという不都合が増大する。

【００２３】貼付剤に支持体としてフイルム層を設ける
目的は貼付部位の密封性を高めて経皮吸収を促進するこ
と、粘着面を被覆して衣類や皮膚の他の場所に粘着剤が
付着するのを防止すること等のためである。フイルムの
厚みが小さくなる程密封性も小さくなり、５μｍ未満で
は密封性が減少する傾向にあるが、１μｍ以下、なかで
も０．５μｍ未満では貼付剤として十分な密封性を得る
ことが困難となる。

【００２４】またフイルムの強度については実質的に直
交する２方向の強度が各々１００ｇ／ｍｍを超えると、
いかに厚みが薄くても物理的刺激が十分に小さくなく、
一方、８ｇ／ｍｍ未満であると貼付時や貼付して使用中
に製剤が破損しやすくなり、安心して使用しにくくなり
がちである。特に、強度は８５ｇ／ｍｍ以下が好まし
い。

【００２５】フイルムの伸度については、実質的に直交
する２方向の伸度が各々１５０％を超えると取扱い性が
悪く、一方、該伸度が３０％未満では物理的刺激が大き
くなるし、貼付時の破断が起りやすくなる。

【００２６】更に本発明者の検討結果によれば、該２方
向の伸度の比が１．０〜４．０（但し、各伸度が同一の
場合には小さい伸度の方を分母とする）、なかでも１．
０〜３．０であるフイルムを用いた場合は、貼付した時
の貼り心地が良いので好ましい。

【００２７】したがって、本発明のフイルムは、水分半
透過性で厚みが０．５〜４．９μｍ、実質的に直交する
２方向の強度が各々８〜１００ｇ／ｍｍ、および実質的
に直交する２方向の伸度が各々３０〜１５０％であっ
て、該２方向の伸度の比が１．０〜４．０（但し、各伸
度が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）
が好ましい。なかでも厚みが３．５μｍ以下、特に０．
５〜２．０μｍ、強度が８〜８５ｇ／ｍｍ、および伸度
が４５〜１５０％で、伸度の比が１．０〜３．０である
フイルムが好ましい。

【００２８】本発明でいう強度とは、日本薬局方「絆創
膏」の引張り強度測定法に従って、切断までの最大荷重
を求めそれを単位mm当りの荷重に換算したもの（ｇ／ｍ
ｍ）を示し、伸度は引張る前の長さ、切断時の長さの伸
び率（％）を示す。また直交する２方向とは、いわゆる
縦方向と横方向のことをいう。

【００２９】本発明においては、かかるフイルムは、さ
らに好ましくは経時安定性が良好で、しかもヒト皮膚に
貼付した場合にアレルギー反応を起こしにくい等安全性
の高いものであることが望ましい。かかるフイルムとし
てはポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフ
ィン；ポリエチレンテレフタレートやポリエチレンナフ
タレートのようなポリエステル；ナイロン６やナイロン
６６のようなポリアミド；エチレン―酢酸ビニル共重合
体等からなるフイルムを用いることができる。これらの
フイルムは単体で用いてもよく、複合したりまた積層し
て用いてもよい。

【００３０】これらのフイルムのうち、ポリエステルフ
イルムが好ましい。ポリエステルフイルムは、一般的に
熱や光に対する安定性がよく、薬物の吸着や、薬物との
相互作用が少なく、またヒトに対する安全性が高い。ポ
リエステルフイルムのなかでもポリエチレンテレフタレ
ートからなるフイルムが好ましい。

【００３１】本発明においては、特にフイルムの厚みが
３．５μｍ以下、強度が各々８〜８５ｇ／ｍｍ、かつ伸
度が各々４５〜１５０％である極薄フイルムを用いると
きは、貼付剤を長時間安定して貼付できる。

【００３２】特に、本発明の目的、条件を満足する範囲
で、前記フィルムに、柔軟性の高い、例えばエチレン−
酢酸ビニールフィルム（II) を積層して用いてもよく、
このときは、貼付剤の厚みが本発明の範囲にあればよ
く、フィルム（II）の厚みは０．５〜４．９μｍである
必要はない。

【００３３】本発明においては、前述のフイルム（ａ
層）として特にポリエステルフイルムを用いるのが好ま
しいが、このポリエステルフイルム中にはその滑り性を
改良する目的で少割合の固型微粒子を存在させることが
できる。しかしながら従来、かかる固型微粒子が本発明
のような貼付剤においてどのような影響を及ぼすもので
あるかについて充分な知見はなかった。

【００３４】本発明者らはかかる点について鋭意検討の
結果、該ポリエステルフイルム層に存在する固型微粒子
量が０．０１〜１重量％であり、その平均粒子径が０．
０１〜３．０μｍであり、かつ該平均粒子径が実質的に
ポリエステルフイルムの厚みの１．５倍を超えないこと
が臨床有効量の薬物を吸収させつつ、特に皮膚カブレを
減少させる点で重要であることを見出した。

【００３５】このような固型微粒子としては、例えば、
（１）二酸化硅素、（２）アルミナ、（３）二酸化硅素
分を３０重量％以上含有する硅酸塩、アルミノシリケー
ト化合物、（４）マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、
チタンから選ばれる一種以上の金属の酸化物、（５）カ
ルシウム、バリウムから選ばれる一種以上の金属の硫酸
塩、（６）リチウム、ナトリウム、カルシウムから選ば
れる一種以上の金属の燐酸塩、（７）カルシウム、バリ
ウム、亜鉛、マンガンから選ばれる一種以上の金属のテ
レフタル酸塩、（８）マグネシウム、カルシウム、バリ
ウム、鉄、コバルト、マンガン、ニッケル等から選ばれ
る一種以上の金属のチタン酸塩、（９）カルシウム、マ
グネシウムから選ばれる一種、（１０）炭素、（１１）
ガラス、（１２）架橋化ポリスチレンの如き無機あるい
は有機の固体微粒子を例示できる。勿論、これらの使用
は一種又は二種以上の混合であってもよい。

【００３６】このような固型微粒子量が０．０１重量％
に満たない範囲にあっては、皮膚カブレを減少させる効
果が不充分となりがちのため好ましくなく、また１重量
％を超える範囲にあっては薬物の経皮吸収性が充分満足
されなくなる場合を生じたりして貼付剤として好ましく
ない場合がある。またその平均粒子径が０．０１μｍに
満たない範囲のものにあっては皮膚カブレを減少させる
効果が不充分で取扱い性が充分満足されない場合があ
り、また３．０μｍを超えたりフイルムの厚みの１．５
倍を超える範囲にあっては、前述と同様に薬物の経皮吸
収性が充分満足されない場合を生ずる。これはかかる場
合にあっては、この固型微粒子とフイルム層の間のボイ
ド等に起因して水分蒸散性や通気性が大きくなりすぎる
ためではないかとも考えられる。

【００３７】このような固形微粒子をポリエステルフィ
ルム層（ａ層）に含有させることにより、貼付剤の外
観、特に患者に貼付したときの美観を改良できる場合が
ある。すなわち、真夏に薄い衣類をつけていても透けて
見える貼付剤は、支持体フィルムを透明のフィルムにす
れば目立たないため、患者のコンプライアンスを高める
ことができると考えられるが、通常の透明なフィルムを
支持体とする貼付剤を貼ると、皮膚がツルツルと光る感
じとなり、かえって違和感を与えるのである。また、薬
物の作用や皮膚カブレで皮膚が赤くなると透明のフィル
ムの部分は際立つこととなるが、固形微粒子を添加する
と、フィルムの外観を変化させることができる。

【００３８】本発明において、（ロ）布帛（ｂ層）は、
それを構成する単糸の平均直径が２〜２２μｍであるこ
とが必要である。一般に繊維状物の平均直径は、小さい
ものは０．５μｍ以下のものから、大きいものは１００
０μｍを越えるものまで任意に製造可能であり、用途に
より使い分けられている。

【００３９】本発明者らのこれまでの検討によれば、貼
付剤に使用する場合でも、この単糸の太さは皮膚刺激に
影響することが分かっており、本発明の布帛を構成する
繊維の単糸の平均直径は２〜２２μｍである。２μｍ未
満のときは、本発明の貼付剤の取扱い性を確保するため
に布帛の目付を８ｇ／ｍ²とした場合、断面方向からの
水分の蒸散性が大きくなりすぎる傾向がみられ、またあ
まりに繊維が細いために単糸切れ等が頻発し貼付剤の製
造工程において困難を生じる。

【００４０】一方、単糸の平均直径が２２μｍを超える
と、いかに布帛の目付を小さくしても、皮膚刺激が大き
くなる。特に好ましい単糸の平均直径の範囲は５〜２２
μｍである。

【００４１】また、布帛の目付けも重要であり、本発明
の目的を達成するためには、布帛の目付は８〜４０ｇ／
ｍ²である。本発明で布帛を用いる理由の１つは、貼付
剤の水分蒸散性を７〜４０ｍｇ／日・ｃｍ²に確保する
ことを容易とすることである。即ち、布帛は水分蒸散性
にとってほとんど抵抗とならないので製剤の水分蒸散性
の設計が容易となる。布帛を用いる２つ目の理由は、柔
軟で薄いフイルムを用いた貼付剤の取扱い性を改善する
ことである。特に、フィルムが５μｍ以下に薄くなる
と、貼付剤製造時にかかったフィルムへの張力が残留し
ているなどの理由により貼付剤がカールしたりして取扱
いにくい。布帛を用いる３つ目の理由は、柔軟な薄いフ
イルムと薬物を含有した厚みが７〜８０μｍの粘着剤層
からのみなる貼付剤はわずかの応力で破断したり、変形
したりし易いが、これを防ぐことができ、且つ貼付剤の
製造が容易となることなどである。

【００４２】しかし、貼付剤が布帛（ｂ層）と薬物含有
粘着剤（ｃ層）からなるとき、取扱い性は良好となる
が、充分な経皮吸収性を確保するための密封効果が得ら
れない。従って、本発明においては、フィルム（ａ層）
をも用いる。

【００４３】布帛を用いる理由のうち、特に理由の１つ
目と２つ目は重要である。布帛の目付が８ｇ／ｍ²未満
となると、目的とする水分蒸散性を達成することが困難
となりがちであるし、取扱い性も不充分になりがちだか
らである。

【００４４】一方、布帛の目付が４０ｇ／ｍ²を超える
と水分蒸散性が大きくなりすぎるので好ましくない。こ
れは水分が布帛を通って製剤の断面方向（側面）に逃げ
るためである。しかも布帛の目付が４０ｇ／ｍ²を超え
ると、貼付剤の厚みが大きくなるために貼付時に貼付剤
が貼付部位から剥れて脱落（ハガレ）しやすくなる。布
帛の目付が大きくなったときのハガレの原因は、貼付剤
の端面、特に角部が衣類等にこすられて、該衣類等にと
られるためと考えられる。特に好ましい布帛の目付は８
〜２９ｇ／ｍ²である。

【００４５】本発明においては、かかる布帛は織物、編
物、不織布等の形態で用いることができるが、特に公知
の編物や不織布、なかでも編物の構造とすることで布帛
自体の伸縮性が大きくなり、この伸縮性のためと考えら
れるが、同じ単糸の糸を用いて同じ目付の織物とした場
合よりも、より皮膚刺激性が少なく、また貼付剤の柔軟
性が高くなり好ましい。本発明においては、かかる布帛
は１つの織物、編物、不織布の構造としてもよいが、か
かる布帛を積層して用いることもできる。また使用する
単糸も異なる種類の単糸を混合して用いることもでき
る。この場合、布帛を構成する単糸の大部分は上述した
範囲になければならない。

【００４６】本発明の布帛を構成する単糸としては、そ
の大部分を外周方向に貫通した孔を有する中空繊維（微
多孔中空繊維）でないもの、例えば異形、中実、微多孔
中空繊維以外の中空繊維等を用いることもできる。

【００４７】また本発明において用いる単糸の大部分が
微多孔中空繊維、すなわち外周方向に貫通した孔を有す
る中空繊維を用いるとき、経済性の課題はあるものの本
発明の目的をより容易に達成できる。

【００４８】かかる中空繊維は、例えば、特開昭５６―
２０６１２号公報、特開昭５６―２０６１３号公報、特
開昭５６―４３４２０号公報等に記載された方法によっ
て製造することができる。

【００４９】本発明の布帛を構成する繊維の材質として
は、例えばポリエチレンテレフタレートなどのポリエス
テル；ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフ
ィン；ナイロン６、ナイロン６６などのポリアミド；ポ
リウレタン、酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、
ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル等、任意のものを選ぶ
ことができる。これらのなかでもポリエステルが好まし
く、特にポリエチレンテレフタレートがヒトに対する安
全性が高いこと、熱、光、温度に対する安定性に優れて
いること、薬物との相互作用がないこと、薬物溶液を中
空繊維に含浸させるとき使用する溶媒によって変性され
にくいこと等の理由から好ましい。

【００５０】かかる繊維は単一で用いてもよく、２つ以
上を複合して用いてもよい。単糸は短繊維でも長繊維で
も、またそれらの混合物でもよいが、長繊維の方が皮膚
刺激性が少なく好ましい。

【００５１】また、本発明の布帛は、肌色に近い色に着
色されているものであってもよい。このような色に着色
された布帛を用いることにより、真夏に胸部に貼付した
貼付剤が薄い衣服を透かして見えても、目立たず、ま
た、布帛層を最外層に用いない層構成をとる場合には、
着色堅牢度は通常使用できないレベルのものでも使用で
きるというメリットを有し、さらには粘着剤層を着色し
た場合に発生する貼付部位の皮膚を染顔料が染めるとい
うトラブルも生じない。

【００５２】本発明において、肌色に近い色としては、
ヒトの肌の色に近いピンク、薄い赤色、黄色、などの色
相が好ましい。このような色に着色するための着色料と
しては、通常の公知の染料・顔料のほかに、医薬品添加
物として承認されている、赤色２号、赤色１０２号、赤
色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、
黄色５号などの染料・顔料を挙げることができる。これ
らの染料・顔料により通常の方法により着色された布帛
のほか、繊維の表面付近や内部に付着させたものも用い
ることができる。布帛が着色されている場合、バッキン
グフィルムや粘着剤層が着色されていても支障はない。

【００５３】本発明の（ハ）薬物を含有した粘着剤層
（ｃ層）を構成する粘着剤としては、通常の感圧粘着剤
が用いられ、例えばシリコンゴム、ポリイソプレンゴ
ム、スチレン−ブタジエン共重合ゴム、アクリルゴム、
天然ゴム等を主成分とするゴム系粘性組成物；ポリビニ
ルアルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビ
ニール−（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体
のようなビニル系粘性組成物；シリコン系粘着剤、ポリ
ウレタン弾性体、ポリエステル弾性体、ポリブタジエン
弾性体などを主成分とする粘性組成物；アクリル系樹脂
等の中から選択することができる。

【００５４】なかでもアクリル系樹脂が好ましく、特に
皮膚刺激性がより少く、適度の粘着性、接着性と高度の
内部集力、かつ優れた耐溶剤性という観点から、（１）
炭素数４以上のアルキル基の（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルを少なくとも８０〜９８モル％、（２）アク
リル酸及び／またはメタクリル酸２〜２０モル％を共重
合したアクリル系樹脂が特に好ましい。炭素数４以上の
アルキル基の（メタ）アクリル酸エステルの例として
は、例えばブチル（メタ）アクリレート、アミル（メ
タ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ヘ
プチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリ
レート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）
アクリレート、２―エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト等が挙げられる。また、炭素数４以上のアルキル基の
代わりにアリール基をその一部として有する（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルを共重合させたアクリル系樹
脂であってもよい。これらの粘着剤は１種あるいは２種
以上を複合して用いてもよい。

【００５５】また、かかるアクリル系粘着剤には公知の
有機又は無機の架橋剤が０．０１〜１０重量％含有され
ていてもよい。

【００５６】また、好ましい粘着剤として、シリコン系
粘着剤を挙げることができる。シリコン系粘着剤として
は、下記一般式〔Ｉ〕で示される二次元構造をもった末
端シラノール官能直鎖状ジメチルポリシロキサンと三次
元構造のシリケートレジンの縮合反応生成物からなる粘
着剤であり、ファームテクジャパン７（７），５１〜
５５（１９９１）に経皮吸収製剤用の粘着剤として優れ
た特性をもつことが紹介されているものを挙げることが
できる。

【００５７】

【化１】

【００５８】代表的シリコン系粘着剤としては、ダウコ
ーニング社のＢｉｏ−ＰＳＡ（登録商標）３５５、Ｂｉ
ｏ−ＰＳＡ（登録商標）Ｑ７−２９２０がある。当業者
なら容易に想定できるように、骨格や置換基の化学構造
を一部変更しても、経皮吸収特性も粘着特性も実用上ほ
とんど影響を受けない。従って、かかるシリコン系粘着
剤を単独で用いてもよく、混合物として用いてもよい。
また、かかるシリコン系粘着剤には、シリコンオイルな
どを１〜１０重量部混合して用いてもよい。

【００５９】さらに他の好ましい粘着剤として、ゴム系
粘着剤が挙げられ、なかでも、下記のものが好ましい。
すなわち、ゴム系粘着剤がブタジエン、イソプレン、エチレンクロロプレン、ス
チレンのいずれか少なくとも１種を共重合成分として含
むジエン系ゴムから選択されたゴム系粘着基剤２０〜６
０重量％、ロジン系、テルペン系、石油系、スチレン系から選ば
れた粘着付与樹脂０〜６０重量％、流動パラフィン、プリブテン、ポリイソブチレン、ポ
リイソプレンから選ばれた軟化剤０〜６０重量％（但
し、＋＝３０〜６０、＋＋＝７０〜９９．
９）、およびビスヒドロキシトルエン等のゴム系粘着基剤用安定剤
０．１〜５重量％を含み、かつ厚み４０μｍの粘着剤層
で粘着力試験（日本薬局法による）を行うときに粘着力
が８０ｇ／（１２ｍｍ）以上のものが好ましい。

【００６０】前記ゴム系粘着基剤用安定剤としては、
前記に化合物のほか、ブチルヒドロキシアニソール、ノ
ルジヒドログアヤレチック酸、トコフェロール類、アス
コルビン酸、ヒドロキノン、システインなどを用いるこ
とができる。

【００６１】ゴム系粘着剤には、必要に応じてポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコールな
どを１〜１０重量％混合して用いてもよい。

【００６２】ゴム系粘着剤は、所望の厚みの粘着層を作
る場合、溶媒を用いて溶液状となした後に通常の塗工に
よる方法によってもよいが、ゴム系粘着剤をつくるべき
混合物を加熱溶融して、すなわちホットメルト法によっ
て塗工してもよい。

【００６３】さらに他の好ましい粘着剤として、酢酸ビ
ニール２５〜６５重量％、アルキル基の平均炭素数が４
以上１４以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル２
５〜５０重量％、および（メタ）アクリル酸０〜１５重
量％の割合で共重合させて得られた酢酸ビニール系粘着
剤を挙げることができる。４以上１４以下の（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルとしては、前記アクリル系樹
脂の製造に用いられる化合物として挙げられた化合物を
挙げることができる。

【００６４】本発明において、粘着剤は２種以上を混合
して用いてもよい。例えば、アクリル系樹脂（ＡＣ）と
シリコン系粘着剤（ＳＲ）を下記割合で混合してもよ
い。ＳＲ：ＡＣ＝８５：１５〜１５〜：８５（重量比）

【００６５】本発明の粘着剤層に含有される薬物として
は、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジ
ルのような冠血管作用薬に使用される硝酸エステル類；
メントール、カンファー、サルチル酸メチルのようなサ
リチル酸エステル類；エストラジオール、ノルエチステ
ロン、プロゲステロンやその誘導体のようなホルモン
剤；モルヒネ、フェンタニル、塩酸ブプレノルフィンや
その誘導体のような鎮痛剤；クロニジン、ニフェジピ
ン、カプトリルやその誘導体のような心疾患薬；ビンポ
セチン、フィソスチグミンのような脳疾患作用薬；フマ
ール酸ケトチフェンのような抗アレルギー薬などを挙げ
ることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの薬物は単一で用いてもよく２種以上を配合して
用いてもよい。

【００６６】薬物の使用量は、用いる薬物の薬理作用の
強さ、皮膚への吸収性などによって適宜決定されるが、
通常粘着剤総量に対して０．１〜２０重量％である。か
かる薬物は粘着剤層中に粘着剤と相溶して存在してもよ
く、また薬効に影響しない限りにおいてはその一部が結
晶となって析出していてもよい。

【００６７】１つの貼付剤（大きさ１０〜１５０ｃ
ｍ²) に含有されるべき該薬物の量は１μｇから２００
ｍｇまで任意に変えることができる。即ち、一般に医薬
品に使用される薬物は経口や注射剤として投与される
が、その場合に臨床的に有効となる薬物投与量は多くの
文献に示してある〔例えば、医薬品要覧第４版、薬業時
報社（１９８８）〕。したがって貼付剤の場合も、１つ
の貼付剤に含有されるべき薬物量は経口剤や注射剤で使
用される量から推定できる。通常は貼付剤の場合、製剤
中に残存する量が多くなるので経口剤等に比して投与量
は多くなりがちである。しかし肝代謝の大きい硝酸薬の
ような場合は貼付剤に使用する薬物量は経口剤より少な
くなる場合もある。したがって貼付剤１枚中の薬物量は
経口剤や注射剤の１日投与量の５分の１以上乃至１０倍
以下である。貼付剤１枚当りに含有されるべき薬物の含
量を具体例で示せば、硝酸イソソルビドの場合では貼付
剤の大きさは２０〜６０ｃｍ²であり、硝酸イソソルビ
ドは１枚当り５〜１００ｍｇである。ニトログリセリン
の場合では貼付剤の大きさは５〜５０ｃｍ²であり、ニ
トログリセリンが１枚当り１〜２０ｍｇ含有される。エ
ストラジオールの場合、製剤の大きさは１０〜６０ｃｍ
²であり、１枚当り０．２〜１０ｍｇ含有される。塩酸
ブプレノルフィンの場合、製剤の大きさは１０〜１００
ｃｍ²であり、製剤１枚当り１〜１０ｍｇ含有される。
もちろん、薬効に支障のない範囲であれば薬物が上に示
した参考例より多くてもさしつかえない。

【００６８】本発明の粘着剤層（ｃ層）の厚みは７〜８
０μｍである。粘着剤層の厚みが８０μｍを超えると、
残留溶媒の量が高くなる傾向があり、また長時間貼付時
に貼付剤の切断面に黒い汚れが蓄積したり、製造時に切
断面から粘着剤が顔を出し、製造工程トラブルの原因と
なり易い。逆に粘着剤層が７μｍ未満になるとヒト皮膚
に対する粘着力も低下し、貼付剤を長時間安定して貼付
することができない。好ましい厚みは１０〜６０μｍで
ある。

【００６９】このようなフィルム（ａ層）、布帛（ｂ
層）および薬剤を含有する粘着剤層（ｃ層）を必須成分
として有する本発明の貼付剤は、（１）〜（４）の特性
を満足する。まず（１）その厚みが４０〜２５０μｍで
ある。厚みが２５０μｍを超えると、患者に貼付剤を貼
付したときの剥がれ発生頻度が大きくなる。その剥がれ
を少なくするために、粘着剤の粘着力を大きくすること
は剥がすときの痛みが大きくなり、患者のコンプライア
ンス上問題となる。一方、厚みが４０μｍ未満では貼付
剤の取扱い性改善効果が少ない。

【００７０】単に、貼付剤の取扱い性を改善し、皮膚刺
激を少なくし、充分な経皮吸収性を確保するためであれ
ば、使用する布帛の目付けは８〜６０ｇ／ｍ²であり、
厚みが４０〜４００μｍあっても問題ない。しかし、長
時間貼付時の安定性、特に剥がれを問題ない程度に抑え
るためには布帛の目付けは８〜４０ｇ／ｍ²であり、貼
付剤の厚みは４０〜２５０μｍとすべきである。貼付剤
の厚みは好ましくは４０〜２００μｍ、さらに好ましく
は４０〜１４０μｍである。

【００７１】布帛の厚さは、目付けのみによって規定さ
れるものではなく、目付けが同じであっても布帛の厚み
は様々に変化できる。従って、本発明においては、目付
けが前記のように８〜４０ｇ／ｍ²であるとともに、貼
付剤の厚みも４０〜２５０μｍの範囲にあることが必要
である。

【００７２】次に、（２）貼付剤の水分蒸散性が７〜４
０ｍｇ／日・ｃｍ²であることを要する。本発明の貼付
剤は、経皮吸収性の点でも貼付剤全体としての水分蒸散
性に大きく依存するためである。通常の製剤の大きさで
ある１０〜１５０ｃｍ²の場合、水分蒸散性が４０ｍｇ
／日・ｃｍ²を超えると十分な経皮吸収性が得られにく
い。逆に７ｍｇ／日・ｃｍ²未満では過剰密封となり、
皮膚カブレを誘発しやすく、皮膚刺激性の小さい製剤が
得られない。

【００７３】本発明の貼付剤のフイルム層等には、必要
に応じて微孔や切断線を設けることもできるが、かかる
場合は後記のような水分蒸散性の試験法によって測定し
た値がこの範囲にあればよい。

【００７４】本発明においては、さらに本発明が目標と
する主要な特性である貼付剤を長時間貼付した後での安
定性を確保するために、（３）本発明の貼付剤中のフイ
ルム（ａ層）と布帛（ｂ層）との層間剥離力が３〜４５
ｇ／ｍｍであることを要する。層間剥離力が４５ｇ／ｍ
ｍを超えると、得られる貼付剤の柔軟性が失われ、コン
プライアンスが減少し、一方、３ｇ／ｍｍ未満では層間
剥離が起こる。

【００７５】本発明の貼付剤において、フィルム（ａ
層）は一般には伸縮性の乏しい部類の材料であり、布帛
は一般的には伸縮性の大きい材料であるために、この界
面に貼付時に繰り返しの応力がかかると、予想できなか
ったトラブルが発生するのである。特に、かかる問題は
多用されている消炎鎮痛剤のような、密封製剤には分類
できない貼付剤の場合とは異なる要因があることがわか
った。すなわち、本発明のように、密封性を必要とする
場合、貼付剤はそうでない場合よりも、高い湿度条件、
水分条件に晒される。そして、この高い水分率のもとで
の繰り返し応力が層間剥離に影響することがわかったの
である。

【００７６】層間剥離力を変える方法としては、布帛
（ｂ層）とフィルム（ａ層）の界面に接着力を有する接
着剤、粘着剤を用いればよい。この接着剤、粘着剤に本
発明の貼付剤の主薬が含有されていてもよい。

【００７７】所望の層間剥離力は、使用する接着剤、粘
着剤の種類を変える方法、使用する量、すなわち一般的
には接着剤、粘着剤の層の厚みを大きくする方法、例え
ばこの厚みを１〜５０μｍとする方法、さらには同じ粘
着剤を同じ量用いた場合でも、例えば本発明の貼付剤の
製造に際し、その条件を以下のように制御することによ
って得ることができる。

【００７８】かかる製造条件のうち、主要なものの１つ
は、フイルム状のものを積層加圧するときに使われる公
知のラミネーターの加圧条件である。例えば、ラミネー
ターに使用するロールの硬さ、ロールの径、ロールを通
過する速度、ロールにかかるプレス圧力、ロールを通過
するときの温度等により制御することにより、上記の層
間剥離を有する貼付剤を得ることができる。

【００７９】さらには、使用する接着剤、粘着剤の層を
両基材の間に設けるときに、あらかじめ、膜状とした接
着剤、粘着剤層を両基材の間に積層するよりも、両基材
の間に溶液状、分散状などとした接着剤、粘着剤液を流
し入れたり、接着剤、粘着剤に熱をかけて該剤をやわら
かくしたり、溶融したりして圧着する方がより強い層間
剥離力を得ることができる。従って、層間剥離力は４５
ｇ／ｍｍを超えて高くすることは可能である。しかし、
前記の理由から、ａ層、ｂ層間の層間剥離力は３〜４５
ｇ／ｍｍであり、好ましくは１０〜４５ｇ／ｍｍであ
る。布帛が織物または不織布の場合３〜３０ｇ／ｍｍあ
ればよく、編物の場合１０〜４５ｇ／ｍｍであることが
好ましい。

【００８０】布帛が編物の場合よりも、不織布や織物の
場合の方が、必要とされる層間剥離力が小さい理由は、
編物に比較して不織布や織物は布帛自体の伸縮性が小さ
いためと考えられる。したがって、長時間貼付のとき、
より長時間安定な貼付剤を得るには、布帛としては編物
よりも不織布や織物を用いる方が有利である。

【００８１】しかし、貼付剤の皮膚刺激性という面では
布帛の伸縮性は大きい方が良好となる傾向が認められる
ので、全体のバランスの中で選択される。

【００８２】この層間剥離力は、温度３７℃、湿度１０
０％で毎分３００回の繰り返し応力を加えた後におい
て、すなわち、疲労試験後において、１．５〜２０ｇ／
ｍｍ残留していることが好ましい。疲労試験後におい
て、この範囲の層間剥離力が残留している貼付剤は、ヒ
トに２４時間貼付した後においても安定性を保持するこ
とができる。疲労試験後の好ましい層間剥離力は、布帛
が織物または不織布の場合は１．５ｇ／ｍｍ以上であれ
ばよく、布帛が編物の場合、４〜２０ｇ／ｍｍである。

【００８３】臨床にて、層間剥離なるクレームに出会え
ば、層間剥離力は、現状技術で最も強いものにしようと
するのが一般的アプローチであろう。なぜなら、ヒトを
使って不良な製剤の品質評価を行うことは倫理上問題が
あるからである。本発明者らは、あまりに強い層間剥離
力は貼付剤の柔軟性を損なうことを発見したが、前記疲
労試験法により、この点の最適化を図ることができたも
のである。

【００８４】本発明の疲労試験は、ヒトに貼付した温湿
度に近い条件でヒトに貼付したときに受けると考えられ
る繰り返しの応力を与えるのが要点であるが、かかる条
件は粘弾性ヘペクロメーターなどを用いて特定の歪振幅
型応力を連続的に与えても得られるであろう。そのよう
な繰り返し応力を与えられる他の方法も本発明の疲労試
験に応用できる。

【００８５】さらに、本発明の貼付剤は、（４）直交す
る２方向の伸長弾性率が、それぞれ８〜５０ｇ／ｍｍ²
であり、少なくとも１方向の伸長弾性率は８〜３５ｇ／
ｍｍ²にあることが必要である。貼付剤の伸長弾性率が
５０ｇ／ｍｍ²を超えると、患者はその貼付剤に強い違
和感を感じる。一方、伸長弾性率が８ｇ／ｍｍ²未満で
は違和感はないが、取扱い性が悪くなり、また貼付剤の
経皮吸収性も低下する。しかも伸長弾性率が８〜５０ｇ
／ｍｍ²の範囲にある場合でも、貼付剤の直交する２方
向のうち、少なくとも１方向の伸長弾性率が８〜３５ｇ
／ｍｍ²にあるとき、違和感が少なくなる。もちろん、
貼付剤の直交する２方向とも伸長弾性率が８〜４０ｇ／
ｍｍ²にあり、２方向のうち、少なくとも１方向の伸長
弾性率が８〜３５ｇ／ｍｍ²にあるときはより好ましい
が、１方向のみが８〜３５ｇ／ｍｍ²にあるときでも患
者が感じる違和感が少なくなる。少なくとも１方向の伸
長弾性率が１０〜３０ｇ／ｍｍ²のときさらに違和感は
少なくなる。

【００８６】このことは、患者が貼付剤を貼付した状態
で運動するとき、体の屈伸に伴って皮膚も屈伸するが、
貼付剤に１方向でも低い伸長弾性率があれば、この体の
屈伸に伴う皮膚の屈伸による応力を緩和できるためと推
定される。

【００８７】本発明の貼付剤において、伸長弾性率は、
フィルム、布帛および粘着剤の組合せにより、任意に作
ることができる。例えば、フィルムの伸長弾性率が小さ
いときはそれと組み合わせる布帛は伸長弾性率を大きく
するような特性のものを選べばよい。もちろん、粘着剤
も、例えば液状の添加物を１０〜３０％も含んだ、非常
に柔軟性の高い粘着剤から、高い分子量のホモポリマー
からなる非常に硬い粘着剤まで多種多様であり、この粘
着剤の物性によっても使用すべき布帛の特性も変わる。
本発明においては、かかる材料の複合体である貼付剤が
全体としてどのような伸長弾性率をもつことが重要であ
るかを見出したものであり、１つ１つの材料はこの特性
を満足できる組合せができればよい。従って、かかる貼
付剤を作るためには伸長弾性率を測定しながら、適当な
組合せを選択する。

【００８８】例えば、伸長弾性率に特に影響の大きい布
帛の伸長弾性率を小さい方から、小（Ｗ１）、中（Ｗ
２）、大（Ｗ３）とし、フィルムの伸長弾性率を小さい
方から小（Ｆ１）、中（Ｆ２）、大（Ｆ３）とし、粘着
剤の伸長弾性率を小さい方から小（Ａ１）、中（Ａ
２）、大（Ａ３）とするなら、Ｗ２−Ｆ２−Ａ２の組合
せは本発明の目的に合うものを得やすいだろうし、また
Ｗ１−Ｆ２−Ａ３もよく、Ｗ３−Ｆ１−Ａ１も好ましい
であろう。

【００８９】伸長弾性率が非常に小さく、貼付剤として
の違和感の少ない貼付剤としては、例えば市販貼付剤３
がある。この市販貼付剤３の伸長弾性率は直交する２方
向とも２．５〜３ｇ／ｍｍ²である。しかし、この貼付
剤は密封効果はほとんどなく、従って、本発明が目的と
している経皮吸収性を達成できない。本発明において
は、貼付剤からの水分蒸散性が７〜４０ｇ／日・ｃｍ²
になければならないが、貼付剤３の水分蒸散性は１００
ｍｇ／日・ｃｍ²以上である。

【００９０】本発明の貼付剤は、フィルム（ａ層）、布
帛（ｂ層）および薬物含有粘着剤層（ｃ層）を必須の構
成成分とするが、その層構成としては、まず、外側から
ａ層、ｂ層、ｃ層の順に積層されたもの（以下形態Ｉ）
を挙げることができる。

【００９１】この形態のとき、ａ層とｂ層との層感剥離
力は３〜４５ｇ／ｍｍになければならないが、かかる層
間剥離力を得るために、ａ層とｂ層との間に公知の接着
剤、粘着剤を用いることができる。

【００９２】かかる公知の接着剤、粘着剤としては、例
えばシリコンゴム、ポリイソプレンゴム、スチレン−ブ
タジエン共重合ゴム、アクリルゴム、天然ゴムなどを主
成分とするゴム系粘性組成物；ポリビニルアルコール、
エチレン−酢酸ビニール共重合体のようなビニル系粘性
組成物；シリコン系粘着剤、ポリウレタン弾性体、ポリ
エステル弾性体、ポリブタジエン弾性体などを主成分と
する粘性組成物；アクリル系樹脂などの中から１種また
は１種以上を併用して選択することができる。

【００９３】通常、かかる接着剤、粘着剤の平均的な厚
みは層間剥離力を測定しながら最終決定されるが、通常
は３〜４０μｍとなる。

【００９４】特に好ましい接着剤、粘着剤は薬物含有粘
着剤層（ｃ層）を構成する粘着剤と同じものである。こ
のように接着剤、粘着剤として薬物含有粘着剤層（ｃ
層）と同じものを用いるとき、該接着剤、粘着剤の層は
薬物のリザーバの役割をもつので好ましく、また、製造
の管理も容易である。

【００９５】この場合、薬物含有粘着剤層（ｃ層）およ
び接着剤、粘着剤の層の合計の厚みが前記した（ｃ層）
の厚み７〜８０μｍでなければならない。

【００９６】また、ａ層とｂ層との層感剥離力は３〜４
５ｇ／ｍｍとするには、（イ）使用する接着剤、粘着剤
の種類の選択、（ロ）使用した接着剤、粘着剤の使用量
と使用方法、（ハ）ａ層とｂ層との間に接着剤、粘着剤
を介在させた状態での加圧条件、加熱条件を選択する方
法などを挙げることができる。このとき、使用するフィ
ルムや布帛の特性によっても変化するので、これらに関
する公知技術を用いて層間剥離力を調整する。

【００９７】貼付剤のもう１つの層構成としては、外側
からｂ層、ａ層、ｃ層の順に積層されたもの（形態II)
を挙げることができる。この形態においてもｂ層とａ層
の間の層間剥離力およびそれを達成する方法は形態Ｉに
場合と同じである。ただし、この形態IIの場合、ｂ層と
ａ層を接着する粘着剤として薬物含有粘着剤層（ｃ層）
と同じものを用いることはできるが、この粘着剤層に中
に経皮吸収性の薬物、すなわち主薬を含有させる意味は
ない。

【００９８】貼付剤の他の一つの形態（形態III)は、外
側からａ層、ｂ層、ａ層、ｃ層とする層構成である。形
態III は、ａ層を２層用いることにより、水分蒸散性の
コントロールができる利点があり、また、もう一つの特
徴として、ｃ層を極端に薄い粘着剤としても貼付剤全体
としての厚みを確保できる利点がある。

【００９９】もちろん、フィルム（ａ層）に、本発明の
目的と効果に影響を与えない範囲で別のフィルム、例え
ばエチレン−酢酸ビニール共重合体フィルムなどをラミ
ネートしてもよい。

【０１００】本発明の貼付剤は、必要に応じてその他の
吸収促進剤、溶解助剤、拡散助剤、充填剤などを含有し
ていてもよい。

【０１０１】これらの吸収促進剤又は拡散助剤として
は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼ
ンスルフォン酸ナトリウム、アルキルジフェニルエーテ
ルジスルフォン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク
酸塩、ポリオキシアルキルフェニルエーテルサルフェー
トアンモニウム塩などの界面活性剤；グリセリン、ジエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、高級脂肪酸アルコールなどのアルコール
類；ジメチルスルホキシド及びアルキルメチル誘導体；
サリチル酸、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ラノリン、アラントイン、スクアレン、カ
ーボポール、ジイソプロピルアジペート、ピログルタミ
ン酸ラウリルエステル、ミリスチン酸イソプロピル、エ
チルラウレート、ニコチン酸メチル、ソルビトール及び
ドデシルピロリドン、メチルピロリドンのようなピロリ
ドン誘導体、オリーブ油、ヒマシ油、流動パラフィン、
ワセリン、ゼラチン、アミノ酸、ニコチン酸ベンジル、
Ｌ―メントール、カンファー、ドデシルアザシクロヘプ
タン―２―オンなどを用いることができる。

【０１０２】かかる吸収促進剤又は拡散助剤は、粘着性
を損なわない範囲であればよく、粘着剤に対して０．１
〜３０重量％の範囲で用いることができる。

【０１０３】また、貼付剤の粘着剤層中には、充填剤と
しては、水、酸化チタン、炭酸カルシウム、石コウ、ケ
イ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、硅藻土、カーボ
ンブラック、ベンガラ、各種の染顔料、流動パラフィ
ン、ワセリン、乳糖、香料、脱臭剤、着色剤、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリスチレン等
の合成樹脂の粉末や成形物等が０．１〜３０重量％含有
されていてもよい。かかる吸収促進剤、拡散助剤、充填
剤等は２種以上を併用して用いてもよい。

【０１０４】本発明の貼付剤の前記形態Ｉの層構成を有
する貼付剤の製造方法として、まず、フイルム（ａ層）
と布帛（ｂ層）を常温下又は加熱下に圧力をかけて接着
させてフイルム（ａ層）と布帛（ｂ層）の積層物を得、
しかるのちに薬物を含有した粘着剤溶液を該積層物の布
帛（ｂ層）面の上に塗工して乾燥する方法を挙げること
ができる。

【０１０５】フイルム（ａ層）と布帛（ｂ層）を圧力か
けて接着させるときに両者の間に接着性を助ける液状
物、固状物、膜状物等の前記した接着剤、粘着剤を用い
てもよく、かかる接着剤、粘着剤には薬物が含有されて
いてもよい。

【０１０６】製造方法の２つ目の方法は、予め薬物を含
有させた粘着剤溶液を離型フイルムの上に塗工して乾燥
後の厚みが７〜８０μｍとなる薬物含有粘着剤層（ｃ
層）を得、この薬物含有粘着剤層（ｃ層）を製造方法の
１つ目の方法で得たフイルム（ａ層）と布帛（ｂ層）の
積層物の布帛（ｂ層）面に圧着させる方法である。

【０１０７】製造方法の３つ目の方法として、まず、予
め薬物を含有した粘着剤溶液を離型フイルムの上に塗工
して乾燥後の厚みが７〜８０μｍとなる薬物含有粘着剤
層（ｃ層）を２層（薬物含有粘着剤層ｃ１、ｃ２とす
る）得る。このとき薬物含有粘着剤層ｃ１、ｃ２には異
なる粘着剤を用いてもよく、厚みが異なってもよく、薬
物の含有量が異なってもよく、含有される薬物の種類が
異なってもよく、薬物含有粘着剤層ｃ１、ｃ２のいずれ
か１層には実質的に薬物を含有しなくてもよい。かくし
て得られた薬物含有粘着剤層２層のうちの１層（ｃ１
層）とフイルム（ａ層）を圧着し、しかるのち該ｃ１層
のフイルム（ａ層）を圧着していない面上に布帛（ｂ
層）を圧着して３層積層物を得、次にこの３層積層物の
布帛（ｂ層）の自由となっている面上に薬物含有粘着剤
層（ｃ２層）を圧着してもよい。

【０１０８】製造方法の４つ目の方法は製造方法の３つ
目の方法で述べた方法であるが、粘着剤層を作るときに
薬物を含有させるか、又は薬物を含有させないで粘着剤
層２層（ｃ１層、ｃ２層）を作り、これを積層して製造
方法の３つ目の方法で述べた３層積層物を得、しかるの
ち、溶媒に溶解した薬物を３層積層物の布帛の上に滴
下、浸漬、接触させる等により塗工、溶媒を蒸発により
除いて、薬物を含有した３層積層物を得、この薬物を含
有した３層積層物の布帛層（ｂ層）の上に薬物を含有す
るか、含有しない粘着剤層ｃ２層を圧着する方法であ
る。

【０１０９】この４つ目の方法において、薬物を含有し
た３層積層物の布帛層（ｂ層）の上に、ｃ２層のかわり
に、薬物を含有した粘着剤の溶液を塗工して加熱し溶媒
を除いて直接粘着剤層ｃ２層に相当する粘着剤層を作る
ことも可能である。また、上述した製造方法で粘着剤層
（ｃ層）を多層積層することも必要に応じて採用でき
る。

【０１１０】これらの製造方法において、布帛の目付が
前記の範囲のものであっても目付が大きい程、一般に取
扱い性はよくなる。また、使用する粘着剤層の厚みが同
じで加圧条件が同じであれば、目付が大きい程断面方向
の水分蒸散性も大きくなる。したがって取扱い性の面か
ら布帛の目付を決定した場合、経皮吸収性を確保するた
めに断面方向の水分蒸散性が過多とならない範囲にする
ためには、使用する粘着剤層の厚みを大きくして粘着剤
層と布帛との圧着条件を大きくすることが好ましい。特
に粘着剤層を溶液に溶かした粘着剤溶液を布帛の上に塗
工する方法を採用するときは、粘着剤が布帛の中に入り
込んだ状態で粘着剤層が形成されるので、断面方向の水
分蒸散性は同じ厚みの粘着剤層を圧着した場合より小さ
くなる。

【０１１１】逆に、貼付時の製剤の剥れを防止するとい
う観点からは布帛は薄い方が好ましいので、得られる貼
付剤の取扱い性を損なわない範囲で目付を小さくした場
合は好ましい水分蒸散性を確保するためには粘着剤層を
薄くするか、又は／及び布帛と粘着剤層の加圧接着条件
を弱くするのが好ましいことになる。

【０１１２】以上、前記層構成のうち、形態Ｉの貼付剤
の製造方法について説明したが、形態IIおよびIII の層
構成を有する貼付剤についても、形態Ｉに準ずる方法で
製造することができるが、これらに限定されるものでは
ない。

【０１１３】かくして得られた貼付剤は、裁断する前か
後に必要に応じて加熱、真空吸引等により品質の均質化
を図ってもよい。

【０１１４】本発明で使用するフイルムや布帛や粘着剤
層は、すべて同じ平面積を持っている必要はなく、これ
らのいずれかが製剤の一部を構成していてもよく、不連
続な複数の層となっていてもよい。

【０１１５】このようにして得られた本発明の貼付剤
は、経皮吸収性が高く、皮膚低刺激性で、かつ取扱い性
がよく、しかも医薬製剤に要求される特定の品質規格内
にあって、さらに品質のバラツキの少ない貼付剤、すな
わち、それらをバランスさせた上で、しかも貼付したと
きに、従来に比べ、より層間剥離することのない、患者
の違和感の少ない、安定な持続放出性の貼付剤であると
いう特徴がある。

【０１１６】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明を、さらに詳細
に説明する。実施例中の部は重量部を示し、実施例中に
出てくる特性は以下の方法で測定した。

【０１１７】（ｉ）水分蒸散性の試験法厚さ約１０ｍｍで大きさが約１５０ｍｍ×１５０ｍｍの
ガラス板の中央部に直径４０ｍｍ（面積１２．５６ｃｍ
²）、深さ６ｍｍのくぼみを作る。くぼみの中に蒸留水
３ｍｌを入れる。

【０１１８】貼付剤１枚をとり離型フイルムを剥がして
粘着面が完全にくぼみを覆うように貼付剤をこのガラス
板に貼付する。このときの重量をＷ₁（ｍｇ）とする。
次に貼付剤を貼ったままのガラス板を３７℃の温風式恒
温槽に入れ、２４時間後のこのガラス板の重量を測りＷ
₂（ｍｇ）とする。このとき水分蒸散量は以下の式によ
り計算するものとする。

【０１１９】水分蒸散量（ｍｇ／日・ｃｍ²）＝（Ｗ₂
−Ｗ₁）／１２．５６

【０１２０】なお、試験する貼付剤の大きさが５０ｍｍ
×５０ｍｍより小さいときには、ガラス板の中央部のく
ぼみ直径は製剤の短い１辺の長さより約１０ｍｍ小さい
ものを使用する。

【０１２１】また、貼付剤のフイルム（ａ層）に切断線
等があるときは、この切断線等のない貼付剤の部分で試
験を行うか、または切断線等を試験成績に影響しないよ
うに修復して試験をするものとする。

【０１２２】（ii）層間剥離力の測定法日本薬局法の「絆創膏」の粘着力試験法に準ずるものと
する。貼付剤のフイルムの外面にあらかじめ市販の布テ
ープ（例えばテラオカテープ）を接着させたのち幅２０
ｍｍの短冊状に裁断したものを試験片とする。試験片と
なった貼付剤の粘着面をフェノール樹脂板上に粘着させ
た後、フイルムと布帛との界面（層間）を約５ｍｍ程度
剥離させる。層間をわずかに剥離した試験片を粘着力試
験法に準じて試験し、層間剥離力を求める。

【０１２３】貼付剤の粘着面の粘着力がフェノール樹脂
板に十分に強く粘着しないときは試験に影響しないよう
に工夫して他の粘着剤や接着剤を補助的に用いてもよ
い。

【０１２４】（iii ）伸長弾性率の測定法ＪＩＳＫ７１１３の「プラスチックの引張試験方法」の
（II) 引張弾性率の測定方法を参考として、大きさに制
限があり、積層型であるため、厚みも一定ではない（貼
付剤は単位断面積当たり、どれだけの応力がかかるかで
はなく、貼付剤積層物としてどれだけの応力がかかるか
が大切であるので）貼付剤の特徴を考慮して以下のとお
り設定した。

【０１２５】引張試験装置（テンシロンＲＴＭ−２５）試験片の幅：１０ｍｍ標線間距離：２５ｍｍつかみ具間距離：２５ｍｍ試験速度（引張速度）：１ｍｍ／ｍｉｎ記録紙チャートの送り速度：５０ｍｍ／分記録紙目盛り：４ｇ／ｍｍ

【０１２６】伸長弾性率は、得られた引張応力−ひずみ
曲線の初めの直線部分について、以下の計算式により求
めた。

【０１２７】伸長弾性率（ｇ／ｍｍ²)＝〔初期ひずみに
対応する応力（ｇ）〕／（試験片の幅）／〔初期ひずみ
（ｍｍ）〕

【０１２８】（iv) 疲労試験法図１および２に示すような疲労試験機を用い、貼付剤を
幅２０ｍｍ、長さ５０ｍｍ（貼付剤の長さが４０ｍｍ〜
５０ｍｍのときは貼付剤の長さを長さとする）の短冊に
切り、貼付面を厚み１２μｍ、幅２０ｍｍ、長さ１５０
ｍｍのポリエチレンテレフタレートフィルムの延伸フィ
ルム（帝人株式会社、テトロンフィルムＮＳ−１２）の
中央部に貼付し、図１のように一端を固定し、他端には
１００ｇの荷重をかけて吊るす。固定板、荷重を含めた
試験片は湿度９０〜１００％、温度３７℃の雰囲気に置
く。

【０１２９】試験片をセットしたのち、毎分１００回転
でモーターを回転させる。モーターの軸には、１８ｍｍ
φの３本のフリーのパイプ状のローラーがついており、
該ローラーは、３本からなるため、試験片に毎分３００
回のしごきをポリエチレンテレフタレートに与えること
になる。

【０１３０】連続１２時間のしごきを与えた後、試験片
を取り出し、試験片が湿った状態で（乾いてしまうとフ
ィルムと布帛が再度粘着するため、正しい結果が得られ
ない）、布帛とフィルムの界面の層間剥離力を前記（i
i) の測定法により測定する。

【０１３１】（V)硝酸イソソルビドの血中濃度測定法３ｍｌの採取血液より、血漿を分離した後、４ｍｌのｎ
―ヘキサンで抽出し濃縮して、酢酸エチルを加えて１０
０μｌとし、ＧＣ―ＥＣＤにより定量した。

【０１３２】また、実施例で使用した中空糸試料および
粘着剤溶液は以下の方法で作成した。

【０１３３】中空糸試料テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレングリコール２
６５部、３，５―ジ（カルボメトキシ）ベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチルに対して
１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．０８４部及
び酢酸ナトリウム３水塩１．２２部を精溜塔付ガラスフ
ラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行い、
理論量のメタノールが留出した後反応生成物を精溜塔付
重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸の５６
％水溶液０．０９０部及び重縮合触媒として三酸化アン
チモン０．１３５部を加え、温度２７５℃で、常圧下２
０分、３０ｍｍＨｇの減圧下１５分間反応させた後高真
空下で１００分間反応させた。最終内圧は０．３９ｍｍ
Ｈｇであり、得られた共重合ポリマーの極限粘度は０．
４０２、軟化点は約２００℃であった。反応終了後共重
合ポリマーを常法に従いチップ化した。

【０１３４】この共重合ポリマーのチップ１５部と極限
粘度０．６４０のポリエチレンテレフタレートのチップ
８５部とをナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中で５分
間混合した後、窒素気流中にて１１０℃で２時間、更に
１５０℃で７時間乾燥した後、二軸スクリュー式押出機
を用いて２８５℃で溶融混練してチップ化した。このチ
ップの極限粘度は０．５３５、軟化点は２６１℃であっ
た。

【０１３５】このチップを常法により乾燥し、紡糸口金
に巾０．０５ｍｍ、径０．６ｍｍである円形スリットの
２箇所が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常
法に従って紡糸し、外径と内径の比が２：１の中空繊維
（中空率２５％）を作った。この中空繊維は、該中空繊
維断面全体に散在し繊維方向に配列し、かつその少なく
とも１部は中空部まで連通している微細孔を有する中空
繊維であった。この原糸は３００デニール／２４フィラ
メントであり、この原糸を用い常法に従って延伸倍率
４．２倍で延伸し、７１デニール／２４フィラメントの
マルチフィラメントを得た。本マルチフィラメントの単
糸の平均直径は約１８μｍであった。このマルチフィラ
メントをメリヤス編地になし、常法により精練、乾燥
後、１％のカセイソーダ水溶液でかつ沸騰温度にて２時
間処理してアルカリ減量率２０％、吸水速度３秒、吸水
率８４％の編物を得た。得られた編物を縦方向に１．５
倍引き伸ばして１００℃で１分間熱をかけてヒートセッ
トして目付１７ｇ／ｍ²の編物を得た。

【０１３６】粘着剤溶液２―エチルヘキシルアクリレート９７．５部、メタアク
リル酸２．５部、過酸化ベンゾイル１．０部及び酢酸エ
チル１００部を還流冷却器、かきまぜ機を有する反応容
器に仕込み窒素雰囲気下６０℃でゆっくり拡販しながら
９時間重合を続けた。重合転化率は９９．９％であっ
た。得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部を加えて
固形分濃度を約２０％に調節した。

【０１３７】参考例１現在市販されている貼付剤７種について、伸長弾性率を
測定した。図３に、貼付剤３、貼付剤６および本発明の
貼付剤（後記実施例１）の横方向について、得られた引
張応力−ひずみ曲線を示す。図３にみるように、試験開
始（引張開始）直後に荷重が約１０ｇ程度ずれるのは、
明らかに試験片のつかみ具合によるものであり、その後
のひずみと荷重の曲線について測定し、伸長弾性率を算
出した。結果を表１に示す。

【０１３８】

【表１】

【０１３９】貼付剤１や貼付剤２は伸長弾性率が小さ
く、貼り心地はよい。しかし、いずれも通気性の貼付剤
であって、密封効果はほとんどなく、本発明の目的には
適さない。貼付剤４、貼付剤５および貼付剤６は折り曲
げ試験では柔軟であるが、貼付剤６は伸長弾性率が大き
く、特に違和感が強かった。この３剤は製剤に腰がな
く、取扱いにくかった。貼付剤３は密封効果はなく、取
扱い性が良好ではなかった。貼付剤７は製剤サイズが小
さく、好ましいが、違和感が強い。

【０１４０】実施例１固形分濃度２０％の粘着剤溶液５００部に対し硝酸イソ
ソルビド（ＩＳＤＮ）１３部を加えたのち、この混合液
（Ｍ―１）の一部を用いてシリコーンコートした離型フ
イルムの上に乾燥後の粘着剤層の厚みが１５μｍとなる
ように塗工し８０℃で１分間、９０℃で１分間、１３０
℃で２分間乾燥した。得られた粘着剤層（粘着剤層ｃ
１）中の酢酸エチル残存量は１３ｐｐｍであり、ＩＳＤ
Ｎの含量は２．４ｇ／ｍ²であった。

【０１４１】さらに、混合液（Ｍ―１）の一部を用いて
シリコーンコートした離型フイルムの上に乾燥後の粘着
剤層の厚みが４０μｍとなるように塗工し、８０℃で２
分間、９０℃で２分間、１３０℃で４分間乾燥した。得
られた粘着剤層（粘着剤層ｃ２）中の酢酸エチル残存量
は２１ｐｐｍであり、ＩＳＤＮの含量は５．９ｇ／ｍ²
であった。

【０１４２】次に厚さ２．５μｍ、直交する２方向の各
々の強度が３５ｇ／ｍｍ及び４１ｇ／ｍｍ、且つ伸度が
３７％及び８１％であり、平均直径０．４５μｍの合成
シリカ０．１重量％及び平均粒径０．７５μｍのタルク
を０．０５重量％含むポリエチレンテレフタレートフイ
ルム（ＰＥＴフイルム、ａ）の１面に粘着剤層ｃ１を圧
着してＰＥＴフイルムａと粘着剤層ｃ１の積層物（積層
物ａ−ｃ１）を得た。

【０１４３】次に積層物ａ−ｃ１の離型フィルムを剥が
し、粘着層面に、中空糸試料を圧着し、積層物（積層物
ａ−ｃ１−ｂ）を得た。

【０１４４】次に、ロール径１５０ｍｍのエチレン・プ
ロピレンテトラマー（ＥＰＴ）ゴムからなるロールとロ
ール径１５０ｍｍのクロムメッキした金属ロールの間で
ニップ加圧するようにしたラミネーターであり、両ロー
ル間の加圧圧力（加圧圧力Ｐ）が６ｋｇ／ｃｍ²・Ｇと
なるようにしたロール間に積層物ａ−ｃ１−ｂのＰＥＴ
フイルム面（ａ層側、フイルム方向）がＥＰＴゴムロー
ルの方にあり、該積層物の中空糸試料（ｂ）の自由面に
は、粘着剤層ｃ２の粘着面が圧着できるように通し、積
層物ａ−ｃ１−ｂ−ｃ２を得た。

【０１４５】このときロール間を通す速度（加圧速度）
は１．５ｍ／分とした。また、ロール間を通すとき、粘
着剤層ｃ２の粘着面の他の面側には厚みが７５μｍのポ
リエチレンテレフタレートからなる離型フイルムを置い
て粘着面が金属ロールに粘着しないようにした。

【０１４６】かくして得られた積層物ａ−ｃ１−ｂ−ｃ
２は７．１ｃｍ×７．１ｃｍの大きさに裁断してＩＳＤ
Ｎを１枚当り４０ｍｇ含有する狭心症用の貼付剤とし
た。本貼付剤の厚みは１５１μｍであった。また、該貼
付剤について水分蒸散性を測定したところ、製剤全体と
しての水分蒸散量は１７．５ｍｇ／日・ｃｍ² であっ
た。また、該貼付剤のフィルムａ層と布帛ｂ層の間の層
間剥離力は２３ｇ／ｍｍであった。さらに、この貼付剤
の伸長弾性率は縦方向が３３ｇ／ｍｍ²であり、横方向
は１５ｇ／ｍｍ²であった。横方向に伸長弾性率を求め
た場合の荷重−ひずみ曲線を図３に示す。また、本品は
疲労試験後においても、９．３ｇ／ｍｍの層間剥離力が
あり、ヒトで１日以上連続貼付しても充分安定であるこ
とが判明した。

【０１４７】該貼付剤を直径３０ｍｍの円形に裁断し、
平均体重１８１ｇの除毛したヘアレスラットの背部に貼
付し、所定時間に採血し、血漿中のＩＳＤＮ濃度を測定
した。結果を表２に示す。

【０１４８】比較例１中空糸試料の作成法で説明した工程と全く同じ方法によ
り目付６０ｇ／ｍ²の編物を作成し、これを縦および横
方向に引伸しながら１８０℃で２分間熱をかけてヒート
セットして目付４５ｇ／ｍ²の編物を得た（中空糸試料
Ｂという）。この編物は充分に緊張熱セットしてあるた
め、縦および横方向にも伸びの小さい布帛となってい
た。

【０１４９】実施例１において、中空糸試料の代わりに
中空糸試料Ｂを用いた以外は、実施例１と同様にして、
７．１ｃｍ×７．１ｃｍの大きさ当たりＩＳＤＮ４０ｍ
ｇを含有する貼付剤を得た。本貼付剤の厚みは２９７μ
ｍであった。また、貼付剤の水分蒸散性を測定したとこ
ろ、製剤全体としての水分蒸散量は２５．７ｍｇ／日・
ｃｍ² であった。また、フィルムと布帛の間の層間剥離
力は２６．６ｇ／ｍｍであった。さらに伸長弾性率は縦
方向６０ｇ／ｍｍ²以上であり、横方向は５１ｇ／ｍｍ
²であった。また、実施例１と同様にして平均体重１８
９ｇのヘアレスラットを用いて測定したＩＳＤＮ濃度は
表２に示すとおりであった。

【０１５０】本貼付剤は、取扱い性は良好であるが、柔
軟性が著しく不足しており、ヒト貼付剤としては適さな
いと判定された。なお、本貼付剤の疲労試験後の層間剥
離力は１２．０ｇ／ｍｍであった。

【０１５１】実施例２実施例１の混合液（Ｍ−１）の代わりに、スチレン−イ
ソプレン共重合体（ＳＩＳポリマー）〔トーネックス
（株）、ＶＥＣＴＯＲ４１１３〕６０部、完全水添ロジ
ン〔荒川化学（株）、ＫＥ３１１〕９０部、流動パラフ
ィン５部、ビスヒドロキシトルエン１部、硝酸イソソル
ビド４０部を、トルエン・ヘキサン混合溶媒１，０００
部に溶解した混合液（Ｍ−２）を用いた以外は実施例１
と同様にして貼付剤を得、評価した。

【０１５２】得られた貼付剤の厚みは１４６μｍであ
り、水分蒸散量は１８．１ｍｇ／日・ｃｍ²であった。
また、層間剥離力は３２．５ｇ／ｍｍであった。また伸
長弾性率は縦方向が３９．９ｇ／ｍｍ²であり、横方向
は１５．７ｇ／ｍｍ²であった。ヘアレスラットでのＩ
ＳＤＮ血中濃度は表２に示すとおりであった。さらに、
疲労試験においても、層間剥離力は１９．５ｇ／ｍｍと
特に良好であった。

【０１５３】実施例３実施例１において、中空糸試料の代わりに、単糸の太さ
約７μｍのポリエチレンテレフタレートの中実糸からな
る目付１５ｇ／ｍ²の編物を用いた以外は実施例１の要
領で貼付剤を得、実施例１と同様に評価した。その結
果、貼付剤の水分蒸散量は１３．１ｍｇ／日・ｃｍ²で
あり、ａ層とｂ層の層間剥離力は１９ｇ／ｍｍであっ
た。また、貼付剤の伸長弾性率は縦方向が３５ｇ／ｍ
ｍ、横方向が２１ｇ／ｍｍであった。さらに、本貼付剤
の疲労試験後の層間剥離力は６ｇ／ｍｍであり、連続貼
付に耐えると判定された。ＩＳＤＮ血漿中濃度は表２に
示す。

【０１５４】

【表２】

【０１５５】参考例２フィルム層（ａ層）として、厚み２．５μｍのポリエチ
レンテレフタレートフィルム（テイジンテトロンフィル
ム、Ｆタイプ）を用い、前記粘着剤溶液を用いて、薬物
含有粘着剤（ｃ層）の代わりに、薬物を含有しない粘着
剤層を２層（厚み１５μｍのｃ３層と厚み４０μｍのｃ
４層）を作り、また、単糸の平均太さが約７μｍのポリ
エチレンテレフタレートからなるマルチフィラメント
（５０デニール／２４フィラメント）を用いて、１５ｇ
／ｍ²と２８ｇ／ｍ²と５０ｇ／ｍ²の３種の目付けの
編物（ｂ層）を得、外側より、ａ層、ｃ３層、ｂ層、ｃ
４層と積層して、大きさが７．１ｃｍ×７．１ｃｍのい
わゆるプラセボ貼付剤（Ａ〜Ｃ）を作り、ヒトの上腹部
に７２時間（各水準ｎ＝５）貼付して、貼付剤のヒト皮
膚からの剥離状態を調べた。結果を表３に示す。

【０１５６】さらに、同じマルチフィラメントを用い
て、目付け２８ｇ／ｍ²とほぼ同じ目付け２９ｇ／ｍ²
の編物であるが、縦糸の配置を変えて布帛の厚みが大き
くなる編物を作り、これをｂ層に用いた貼付剤（Ｄ）を
同時に評価した結果も表３に示す。

【０１５７】剥離の程度を示す％は、１つの貼付剤の大
きさの合計、すなわち５０（ｃｍ²）×５（枚）＝２５
０（ｃｍ²）に対する、剥離した部分の面積の合計の割
合で示した。例えば、５枚のうちの１枚のみが完全に剥
離した場合は、剥離した面積は５０ｃｍ²であり、これ
は全体の５０÷２５０×１００＝２０（％）である。

【０１５８】

【表３】

【０１５９】表３に示すとおり、貼付剤の厚みは剥がれ
に大きな影響がある。布帛の目付けが同じでも、織編構
造で厚みが大きくなる場合は、厚みの影響が大きいこと
からも明白である。

【０１６０】実施例４赤色２号顔料０．０２部を、水１０部に溶解させて得た
溶液０．２部をとり、中空糸試料１部の表面にほぼ均一
になるように滴下した。その後、この液を含んだ中空糸
試料を乾燥し、ピンク系に着色した編物を得た。該編物
を用い、実施例１と同様にして貼付剤を得た。

【０１６１】得られた貼付剤の水分蒸散量は１７．２ｍ
ｇ／日・ｃｍ²であり、層間剥離力は２２ｇ／ｍｍであ
った。また、伸長弾性率およびＩＳＤＮ血中濃度は実施
例１で得られた貼付剤と同等であった。しかも、本貼付
剤はややピンク系であり、ヒトの皮膚に貼付したときに
実施例１の貼付剤より目立たなかった。

【０１６２】参考例３実施例２において、硝酸イソソルビドを用いなかったこ
と、中空糸試料の代わりに表４に示す布帛を用いたこ
と、および２．５μｍのポリエチレンテレフタレートフ
ィルムの代わりに、表４に示すフィルムを用いたこと以
外は実施例２と同様にしてプラセボ貼付剤を作り、健常
人による２４時間貼付試験（ｎ＝５）を行い、貼付感触
を問診により調べた。結果を表４に示す。試験には、実
施例２と同様にして作ったプラセボ貼付剤を比較（標
準）として用いた。

【０１６３】

【表４】

【０１６４】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の貼付剤
は、所望の経皮吸収性（徐放性）を有しかつ皮膚カブレ
の発生を顕著に防止した経皮投与用貼付剤として利用す
ることができる。また本発明の貼付剤は、貼付剤自体が
非常に柔軟であり、皮膚刺激がほとんどなく、また必要
な密封性を維持しつつ、しかも取扱い性に優れかつ安全
性の高い貼付剤であり、尚かつ長時間使用しても違和感
が少なく、安定性の高い貼付剤として広く利用されるこ
とになろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明において用いた疲労試験機の説明図であ
り、正面図である。

【図２】疲労試験機の説明図であり、側面斜視図であ
る。

【図３】参考例１および実施例１において、横方向の伸
長弾性率の測定で得られた引張応力−ひずみ曲線を示
す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/70 ３５２３５４ 31/21 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/485 9454−4Ｃ 31/565 9454−4Ｃ 45/00 ＡＡＨＡＢＳ 8415−4ＣＡＥＪＡＥＫ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】外皮に適用する貼付剤であって（イ）水分半透過性で、フイルムの実質的に直交する２
方向の強度が各々８〜１００ｇ／ｍｍ、及び実質的に直
交する２方向の伸度が各々３０〜１５０％であって、該
２方向の伸度の比が１．０〜４．０（但し、該２方向の
伸度が同一でない場合には、小さい伸度の方を分母とす
る）であり、厚みが０．５〜４．９μｍのフイルム（ａ
層）、（ロ）単糸の平均直径が２〜２２μｍからなり、かつ、
目付が８〜４０ｇ／ｍ²の布帛（ｂ層）、および（ハ）薬物を含有した厚みが７〜８０μｍの粘着剤層
（ｃ層）を必須成分として有し、且つ、以下の（１）〜
（４）の特性を満足する貼付剤。（１）貼付剤の厚みが４０〜２５０μｍ、（２）貼付剤
の水分蒸散性が７〜４０ｍｇ／日・ｃｍ²、（３）フィ
ルム（ａ層）と布帛（ｂ層）の層間剥離力が３〜４５ｇ
／ｍｍ、（４）貼付剤の直交する２方向の伸長弾性率
が、それぞれ８〜５０ｇ／ｍｍ²であり、少なくとも１
方向の伸長弾性率は８〜３５ｇ／ｍｍ²にある。
【請求項２】フイルムがポリエステルフイルムである
請求項１記載の貼付剤。
【請求項３】ポリエステルフイルムが（５）平均粒子
径が０．００１〜３．０μｍで（６）該平均粒子径が実
質的に該ポリエステルフイルムの厚みの１．５倍を超え
ない固形微粒子を該ポリエステルフイルムの全量に対し
て０．０１〜１．０重量％含有するフイルムである請求
項２記載の貼付剤。
【請求項４】単糸の平均直径が５〜２２μｍである請
求項１記載の貼付剤。
【請求項５】布帛の目付が８〜２９ｇ／ｍ²である請
求項１記載の貼付剤。
【請求項６】布帛が編物である請求項１記載の貼付
剤。
【請求項７】布帛が不織布又は織物である請求項１記
載の貼付剤。
【請求項８】布帛を構成する繊維の大部分が外周方向
に貫通した孔を有する中空繊維である請求項１記載の貼
付剤。
【請求項９】布帛を構成する繊維の大部分が外周方向
に貫通した孔を有する中空繊維ではない請求項１記載の
貼付剤。
【請求項１０】布帛が肌色に近い色に着色されている
請求項１記載の貼付剤。
【請求項１１】粘着剤層を構成する粘着剤の大部分が
ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤、及びアクリル系粘着
剤から選ばれるものである請求項１記載の貼付剤。
【請求項１２】ゴム系粘着剤がブタジエン、イソプレン、エチレンクロロプレン、ス
チレンのいずれか少なくとも１種を共重合成分として含
むジエン系ゴムから選択されたゴム系粘着基剤２０〜６
０重量％、ロジン系、テルペン系、石油系、スチレン系から選ば
れた粘着付与樹脂０〜６０重量％、流動パラフィン、ポリブテン、ポリイソブチレン、ポ
リイソプレンから選ばれた軟化剤０〜６０重量％（但
し、＋＋＝７０〜９９．９）、およびビスヒドロキシトルエン等のゴム系粘着基剤用安定剤
０．１〜５重量％を含む請求項１１記載の貼付剤。
【請求項１３】粘着剤層を構成する粘着剤がシリコン
系粘着剤（ＳＲ）とアクリル系粘着剤（ＡＣ）の混合物
からなり、その混合比率がＳＲ：ＡＣ＝８５：１５〜１５：８５（重量比）である請求項１１記載の貼付剤。
【請求項１４】粘着剤層を構成する粘着剤が酢酸ビニ
ール２５〜６５重量％、アルキル基の平均炭素数が４以
上１４以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル２５
〜５０重量％、および（メタ）アクリル酸０〜１５重量
％の割合で共重合させて得られた酢酸ビニール系粘着剤
である請求項１記載の貼付剤。
【請求項１５】粘着剤層が２つ以上の層となってお
り、それぞれの粘着剤層は同一又は異なる粘着剤から構
成されている請求項１記載の貼付剤。
【請求項１６】薬物が冠血管作用薬、ホルモン剤、鎮
痛剤、抗アレルギー薬から選ばれた少なくとも１種の薬
物である請求項１記載の貼付剤。
【請求項１７】貼付剤の厚みが４０〜２００μｍであ
る請求項１記載の貼付剤。
【請求項１８】温度３７℃、湿度１００％で毎分３０
０回の繰り返し応力を加えた後における残留の層間剥離
力が１．５〜２０ｇ／ｍｍである請求項１記載の貼付
剤。
【請求項１９】貼付剤の直交する２方向の伸長弾性率
が、それぞれ１０〜５０ｇ／ｍｍ²であり、少なくとも
１方向の伸長弾性率が１０〜３０ｇ／ｍｍ²にある請求
項１記載の貼付剤。