JPH07507319A - 免疫抑制性および寛容原性修飾ルイス↑ｃおよびＬａｃＮＡｃ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫抑制性および寛容原性修飾ルイス０およびＬａｃＮＡｃ化合物発明の背景 １、発明の分野 本発明はルイス’−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲ類似体、該類似体を含存する 製剤組成物、それらの製造方法およびそれらの使用方法に関する。

２、参考文献 以下の文献は、本出願の関連する部分て上付き数字として引用されている・Ｉ　 Ｈｏｒｏｗｉｔｚ、ゴｈｅ　Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ　”　、　Ｖｏｌ ｓ、　Ｉ−Ｖ、円ｇｍａｎ、　Ｅｄｉｔｏｒ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９７７、１９７８，１ ９８２，１９８３）。

２　１ｐｐｏｌｉｔｏ、ｅｔ　ａｔ、、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａ ｔｉｏｎ　５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、０７／７１４．　１６１゜ｆｉｌｅｄ　Ｊｕｎ ｅ　１０．　１９９１　ｆｏｒ　−［ｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｉｖｅ　ａｎｄ 　ＴｏｌｅｒｏｇｅｎｊｃＯｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　Ｇｌｙｃｏｓｉｄ ｅｓ”　。

３　５ｉａｌｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　ｉｎ　＋Ｃｅ１ｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｍｏｎｏ ｇｒａｐｈｓ　”　５ｃｈａｕｅｒ、Ｅｄｉｔｏｒ、ＶｏｌB １０（＋９８２）。

８　Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ、ｅｔ　ａｌ、、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、５．０ ７９．３５３．　１ｓｓｕｅｄ　Ｊａｎｕａｒｙ　７゜＋９９２．　ｆｏｒ　＋ ５ｉａｌｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ、　Ａｎｊｉｇｅｎｓ、　Ｉｒ ｒｔｎｕｎｏａｄｓｏｒｂｅｒＮｓB ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅｉｒ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　”　 。

９　Ｒａｊｃｌｉｆｆｅ、ｅｔ　ａｌ、、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃ ａｔｉｏｎ　５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、０７／２７８．１０６、　ｆｉｌｅｄ　Ｎｏ ｖｅｍｂｅｒ　３０．１９８８．　ｆｏｒ　＋５ｊａｌｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｇｌｙ ｃｏｓｉｄｅｓ。

Ａｎｔｉｇｅｎｓ、［ｎｗｎｕｎｏａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ、　ａｎｄ　Ｍｅｔｈ ｏｄｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅｉｒ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ″。

１０　Ｖｅｎｏｔ、ｅｔ　ａｔ、、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉ ｏｎ　５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、０７／７７１．００７゜＋Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ 　ｊｈｅ　Ｅｎｚｙｍａｊｉｃ　５ｙｎｊｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ａｌｐｈａ−ｓｉ ａｌｙｉａｔｅｄ０１ｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ″　 、　Ｔｉ１ｅｄ　０ｃｔｏｂｅｒ　２．　＋９９１゜１３　１ｐｐｏｌｉｔｏ、 　ｅｔ　ａｔ、、　［Ｊ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　５ｅ ｒｉａｌ　Ｎｏ、　０７／８Ｂ９D０１７゜ ｆｉｌｅｄＭａｙ　２６．　１９９２　ｆｏｒ　１ｎｙｎｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓ ｉｖｅ　ａｎｄ　Ｔｏｌｅｒｏｇｅｎｉｃｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　Ｇ ｌｙｃｏｓｉｄｅｓ”　。

（＋９８９）。

２５　Ｌｅｅ、ｅｔ　ａｔ、、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ、、３７：　１９３ 　ｅｔ　ｓｅｑ、（１９７４）。

２６　Ｎｏｒｂｅｒｇ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、、 ＋８３　：　７１　ｅｔ　ｓｅｑ、　（１９８８）。

３１　０ｋａｍｏｔｏ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　Ｖｏｌ 、　４６．　Ｎｏ、１７．　ｐｐ、５８３５−５８３７（＋９９０）。

３２　Ａｂｂａｓ、ｅ（ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｊａｐａｎｅｓｅ−Ｇｅｒｍａｎ　 Ｓｙｍｐ、Ｂｅｒｌｉｎ、ｐｐ、２Ｏ−２１（１９８Ｂ）。

３４　Ｓｃｈｍｉｄｔ、　Ａｇｎｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎ ｇ、、　２５：２１２−２３５（１９８６）。

３９　Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎ ｏ、　４．６１２．１３２．　ｆｏｒ　ＩｓｓｕｅｄＳｅｐｔｅｍｂｅｒ　２１ ．　＋９８６　ｆｏｒ　”Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅｓ″。

４０　Ｇｒｅｉｇ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｈｅ＋ａ、　Ｓｏｃ、、　ｐ、 　８７９（１９６１）。

４１　Ｐｉｅｋａｒｓｋａ−Ｂａｒｔｏｗｚｅｗｉｃｚ、ｅｔ　ａｌ、、　Ｃａ ｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ、、２０３　：　３０２−３０７（＋９９０）。

前記すへての刊行物および特許出願は、各文献や特許出願が参考のため具体的か つ個々にあたかも完全な形で引用されているような程度に、本明細書中に完全な 形で引用される。

３、技術の現状 炭水化物および／またはオリゴ糖は、種々の天然のおよび病原性の糖複合体に存 在する１゜とりわけ興味深いのは、シアリルおよび／またはフコシル残基を含有 する炭水化物およびオリゴ糖である３゜そのようなシアリルおよび／またはフコ シル炭水化物およびオリゴ糖は、部分的にはその炭水化物構造および特定のりガ ントとの結合によってもたらされる認識信号の概念に基づく、広範囲の生物学的 現象に関係している多くの生成物中に存在する。

具体的には、多くのシアリル化およびシアリル化／フコシル化オリゴ糖配糖体は 、これらがセレクチン（またはＬＥＣ−ＣＡＭ）’・ｓｌ・７のリガンドである というへて、細胞接着のメディエータ−として提唱されている。ルイス８、ルイ ス１、シアリルルイス８およびシアリルルイス６を含有する、Ｉ型またはＩＩ型 型槽構造有する血液型決定基に関連したシアリル化、フコシル化、およびシアリ ル化かつフコシル化オリゴ糖構造はまた、抗炎症的免疫調節性を含む、哺乳類に おけるインビボの免疫調節性および寛容原性（ｔｏｌｅｒｏｇｅｎｉｃ）を有す ることが、イッポリート（Ｉｐｐｏｌｉｔｏ）らによって示されている２１３゜ 上記に関し、イッポリート（Ｉｐｐｏｌｉｔｏ）らによって報告されたルイス８ およびシアリルルイス１のＤＴＨ抗炎症的免疫調節性は、シアリルルイス８上の シアリル残基の存在によりルイス８に比較して抗炎症活性か上昇し、またシアリ ルルイス８上のフコシル基の存在によりシアリルＬａｃＮＡｃの抗炎症活性に比 較して抗炎症活性が上昇することを示す。

一方、シアリル基および／またはフコツル基および関連化合物を含有するオリゴ 糖配糖体は、高収率で化学合成するのは困難である。例えば、シアリルルイス８ およびシアリルルイス８なとの化合物中の、α（２→３）に対するアノマー特異 性を有するαＮｅｕ５Ａｃ　（２→３）βＧａｌ二単糖単位の合成は困難である ことか知られている。公知の化学的方法は、最初に、ガラクトースの還元糖末端 に適切な脱離基を存するブロック化αＮｅｕ５Ａｃ　（２→３）βＧａｌＧａｌ 全単糖する多段階合成法を含む目。次にこの二単糖を適切に保護されたＧｌｃＮ Ａｃ−ＯＲ糖配糖体と反応させ、さらに適切に保護されたし一フコース誘導体と 反応させ、これは脱保護後、シアリルルイス８配糖体［αＮｅｕ５Ａｃ　（２→ ３）βＧａ　Ｉ　（１−”４）　［αＦｕｃ　（１→３）　］−βＧ　Ｉ　ｃＮ Ａｃ−ＯＲ］またはシアリルルイス５配糖体［すなわち、αＮｅｕ５Ａｃ　（２ →３）βＧａ１（１→釦−［ｃｒＦｕｃ　（１→４）　］−βＧ１ｃＮＡｃ−Ｏ ＲＩ　（式中、Ｒは少な（とも１つの炭素原子を有するアグリコンである）を与 える。

シアリル化およびフコシル化は、シアリルルイス１およびシアリルルイス８のよ うな化合物の化学的／酵素的全合成２１°の一部として行いうることは公知であ るか、そのような方法は、必ずしも容易に入手できない融和性のあるシアリルト ランスフェラーゼおよびフコノルトランスフェラーゼを必要とする。例えは、β Ｇａ１（＋−＝４）βＧｌｃＮＡｃ基本骨格（ｂａｃｋｂｏｎｅ）をシアリル化 するための文献に開示されたβＧａ１（１→３／４）βＧ］ｃＮＡｃ　α（２→ ３）シアリルトランスフェラーゼは、現在ラット肝から回収される。

いずれにしても、シアリルおよび／またはフコシル化誘導体を与えるためシアリ ルおよび／またはフコシル残基をＬａｃＮＡｃ−ＯＲおよびルイス’　−ＯＲ上 に包含することは、より複雑で費用のかかる合成をもたらす。

発明の概要 本発明の一部は、硫酸塩、リン酸塩またはカルホン酸塩含有基をガラクトース単 位の２．３および／または６位に有する修飾ルイス’　−ＹＲおよび修飾Ｌａｃ ＮΔｃ−ＹＲ化合物は、良好な免疫抑制性および寛容原性を有するという発見に 関する。さらに、３−硫酸塩ルイス’−ＹＲ化合物は、シアリルルイス’　−Ｙ Ｒと比較してほぼ同等の免疫抑制性を有する。この結果は、非修飾ルイス’　− ＹＲおよびシアリルルイス’−ＹＲは、ルイス’　−ＹＲの３−硫酸塩に比較し て免疫抑制性が劣っているため、特に驚くべきことである。加えて、これらの修 飾ＬａｃＮＡｃ−ＹＲおよびルイス’−ＹＲ化合物は、生理活性を与えるのにガ ラクトース上のα（２−３）シアリル残基の形成、またはＧＩｃＮＡｃ残基の３ または４位のフコシル残基の形成を必要としない。従って生理活性分子の合成は 簡素化され、必要なシアリル基または必要なフコシル基を含有させる必要はない 。しかしこの点に関して本明細書中では、ガラクトースの２または３位に硫酸塩 、リン酸塩または−ＣＨＲ，，，Ｃ０ＯＨ基を有するガラクトースの６位へシア リル基が随時包含される。

従って本発明は、その１つの構成において、式ＩまたはＩＩ：（式中、Ｒは水素 、糖−〇Ｒ１１，２から７のオリゴ糖単位を存するオリゴ糖−ＯＲ＋、または少 なくとも１つの炭素原子を有するアグリコン（Ｒ１，は水素または少なくとも１ つの炭素原子を有するアグリコンである）よりなる群から選択され： Ｙは酸素、イ才つ、および−ＮＨ−よりなる群から選択され。

Ｒ４は水素、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＨＳＯ２Ｈ，−ＮＲｓ　Ｃ（０）Ｒ，、− Ｎ＝Ｃ（Ｒ，）、　、−ＮＨＣＨ（Ｒ，’）、　、−ＮＨＲ，、−Ｎ　（Ｒ，’ ）２、−−ＯＨ１−０Ｒ、−３（０）Ｒ，、−３（０）ｔ　Ｒ，および硫酸塩（ 式中、Ｒ４は、水素、炭素原子数ｌから４のアルキル；ＯＲｔ　（Ｒ？は炭素原 子数１から４のアルキル、または水酸基で置換された炭素原子数２から４のアル キルである）、および−ＮＲ，Ｒ，（Ｒ，およびＲ１は、独立に水素および炭素 原子数１から４個のアルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択さ れ、 各Ｒ６は水素および炭素原子数１から４のアルキルよりなる群から選択され、各 Ｒ＠は炭素原子数１から４のアルキルである）よりなる群から選択され；Ｒ２は 水素、　Ｎｓ　、　ＮＨｚ　、　ＮＨ３Ｏ３Ｈｌ　ＮＲｕＣ（０）Ｒ＋ｏ。

Ｎ”Ｃ（Ｒ＋＋）ｔ　、　ＮＨＣＨ（Ｒ＋＋）ｘ　、　ＮＨＲ＋ｘ、　Ｎ　（Ｒ Ｉ２）ｚ、−ＯＨおよび一０Ｒ１゜ （式中、ＲＩＯは、水素、炭素原子数１から４のアルキル、　０Ｒ１３（Ｒ＋３ は炭素原子数１から４のアルギル、または水酸基で置換された炭素原子数２から ４のアルキルである）、および−ＮＲ＋４Ｒ＋ｓ　（Ｒ＋＋およびＲＩ８は、独 立に水素および炭素原子数１から４のアルキルよりなる群から選択される）より なる群から選択され、 各Ｒｌ　１は水素および炭素原子数１から４のアルキルよりなる群から選択され 、各Ｒ１２は炭素原子数１から４のアルキルである）よりなる群から選択され。

Ｒ８は水素、フルオロ、Ｆａ酸塩およびヒドロキシよりなる群から選択され；Ｘ ｌは水素、ソアリル、硫酸塩、リン酸塩、および−ＣＨＲ，＠Ｃ０ＯＨ（Ｒ，＊ は水素、炭素原子数１から７のアルキルおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択さ れる）よりなる群から選択され： Ｘ２は水素、硫酸塩、リン酸塩、および−ＣＨＲ，、Ｃ０ＯＨ（Ｒ，、は水素、 炭素原子数１から７のアルキルおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択される）よ りなる群から選択される）の化合物：および薬剤として許容されるその塩に関す る（但し、Ｘ、またはＸ２の少なくとも一方は、硫酸塩、リン酸塩、または−Ｃ ＨＲ，、Ｃ０ＯＨであるか、またはＲ２は硫酸塩である）。

式■およびＩＩの化合物は細胞性免疫炎症応答（ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　 ｉｍｍｕｎｅｉｎｆｌａｍｎ’ａｔｏｒＶ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の調節に有用で あり、特に抗原に対する細胞性免疫炎症応答に有用である。

本発明の化合物は特に、感作された哺乳動物の抗原誘発性炎症の低下に有用であ る。この点について、抗原刺激に応答して感作された哺乳動物に式Ｉおよびｌ［ の化合物を投与すると、そのような投与は後の同一抗原の抗原刺激に対して寛容 を引き起こす。好ましくは、上記式ＩまたはＩＩの化合物は、哺乳動物の免疫応 答開始後、しかし哺乳動物の炎症か最大に達するのに要する時間の半分経過時点 またはそれ以前に、投与される。

他の構成面では、本発明は、薬剤として不活性な担体、および哺乳動物の細胞性 免疫炎症応答を調節するのに有効な量の式Ｉまたは１１の化合物の哺乳動物（例 えば、ヒト）への投与に適した薬剤組成物に関する。

１つの方法面で、本発明は、哺乳動物の免疫応答を調節するのに有効な量の式Ｉ または式１１の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の細胞性免 疫炎症応答を調節する方法に関する。

図面の簡単な説明 図１は、後に修飾ルイス’　−ＯＲ化合物または修飾ＬａｃＮＡｃ化合物のいず れかを調製するために使用される、部分的にブロックされたＮ−アセチルグルコ サミン誘導体合成の反応概略図を示す。

図２は、後に修飾ルイス０−ＯＲ化合物または修飾ＬａｃＮＡｃ−ＯＲ化合物の いずれかを調製するために使用される、部分的にブロックされたガラクトース誘 導体合成の反応概略図を示す。

図３Ａは、３−硫酸塩化ルイス’　−ＯＲ化合物の一つの調製法を示す。

図３Ｂは、６−硫酸塩化ルイス’　−ＯＲ化合物の一つの調製法を示す。

図４は、差別的にブロックされたβＧａｌ　（１→３）βＧＩｃＮＡｃ−ＯＲ化 合物（ルイスｃ−ＯＲ）およびその誘導体、および差別的にブロックされたβＧ ａ１（１−”４）βＧｌ　ｃＮＡｃ−ＯＲ（ＬａｃＮＡｃ−ＯＲ）化合物の調製 法を示す。

図５は、ＧＩｃＮＡｃ−ＯＲの６−アジド誘導体の合成を示す。

図６は、ＧＩｃＮＡｃ−ＯＲの６−アルコキシ誘導体および６−デオキシ誘導体 の合成を示す。

図７は、アミノ基かＮ−フタルゴミｌ−基として保護された３−ヒドロキシまた は４−ヒトロキソブロック化Ｇ　Ｉ　ｃ　ＮＨ２０Ｒの調製を示す。

好適な実施態様の詳細な説明 上記に述へたように、本発明の一部は、感作された哺乳動物の抗原に対する細胞 性および免疫指向性炎症応答（例えば、ＤＴＨ応答）よりなる細胞性免疫応答の 、ヒトを含む哺乳動物でのインビボの調節（例えば、抑制）に有用な、新規ルイ ス’　−ＹＲおよび新規ＬａｃＮＡｃ−ＹＲ類似体の発見に関する。

しかし、さらに詳細に本発明を記載する前に、始めに下記の用語を定義する。

定義 本発明において、下記の用語は、以下に与えられる定義を有する。

用語［１１１１ｉ乳動物の細胞性免疫応答」は、細胞−細胞相互作用に介在され る哺乳動物の免疫応答を意味する。この用語は、傷害（例えは、凍傷、再清流傷 害（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　１ｎｊｕｒｙ）　、成人呼吸窮迫症候群（ａｄｕ ｌｔ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅ）なと）に より起こる細胞性炎症応答とともに、ＤＴＨ応答のような抗原に対する細胞性炎 症応答も含む。好ましくは細胞性免疫応答は白血球介在性応答である。

用語「抗原」は、哺乳動物に暴露するとその哺乳動物に免疫応答を誘発する、蛋 白、ペプチド、炭水化物、核酸または池の非内因性物質を意味する。

抗原暴露により引き起こされると考えられる病気は、例として、乾癖、喘息、皮 膚炎、リウマチ様関節炎、遅延型過敏症、腸炎（ｉｎｆｌａｗｍａｔｏｒｙ　ｂ ｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性硬化症、ウィルス性肺炎、細菌性肺炎など を含む。

用語［感作された哺乳動物」は、以前にある抗原に暴露し、従ってその免疫系か その抗原に教育された（ｅｄｕｃａｔｅｄ）　＠乳動物のことをいう。典型的に は、哺乳動物への初回抗原！Ｆ−露は、そのような初回暴露中の免疫応答は最小 にして、後の同し抗原暴露に対する哺乳動物の免疫応答をプライム（ｐｒｉｍｅ ）または教育する。

用語「二次免疫りこ；答」は、以前に感作された抗原に対する哺乳動物の免疫応 答のエフェクター相（ｅｆｆｅｃｆｏｒ　ｐｈａｓｅ）を意味する。Ｄｉ乳動物 の二次免疫応答は、典型的には抗原暴露時点て炎症を伴う。

用語「最大炎症の時間」は、特定の抗原への暴露により、感作された哺乳動物の 炎症か最大に達するのに典型的に要する時間、または細胞性炎症応答（例えば、 心筋梗塞）を誘発する傷害により、感作された哺乳動物の炎症が最大に達するの に典型的に要する時間のことをいう。この時間の長さは、いくつかの要因に依存 する。例えば、傷害による炎症では最大炎症時間は、傷害の型および程度のよう な要因に依存する。抗原に暴露され感作された哺乳動物では、この時間は、その 哺乳動物か暴露した特定の抗原、抗原に暴露されたその特定の哺乳動物の種など のような要因に依存する。従って、感作された哺乳動物の抗原誘発性炎症が最大 に達するのに要する時間の長さは、−例として喘息ではりウマチ様関節炎とは異 なっているであろう。

さらに、最大炎症時間は各哺乳動物種で多少異なっているであろうが、ヒトおよ び他の哺乳動物での喘息、リウマチ様関節炎、乾癖、ＤＴＨなどを引き起こす、 異なる抗原暴露の最大炎症に達する典型的な時間は、当該分野で公知であるかま たは当業者か容易に確認できる。例えば、マウスにおけるＤＴＨの場合、最大炎 症は典型的には抗原暴露の２４時間後である用語ｒＬａｃＮＡｃＪは、二単糖β Ｇａｌ　（１−４）βＧｌｃＮＡｃを意味する。ｌｉ型血液型決定基の核構造と の関連のため、ＬａｃＮＡｃのβＧａ１（１→４）βＧ］ｃＮＡｃ構造はしばし ば■型構造と呼ばれる。

用語ｒＬａｃＮＨ２」は、ＬａｃＮＡｃのＮ−アセチル基がアミン（−ＮＨ２） で置換されたＬａｃＮＡｃ誘導体をいう。

用語ｒＬａｃＮ、Ｊは、ＬａｃＮＡｃのＮ−アセチル基がアジド（Ｎｉ）で置換 されたＬａｃＮＡｃ誘導体をいう。

用語「ルイス０」　（時々ｒＬｅ’」という）は、二単糖βＧａ１（１−３）β ＧＩｃＮＡｃをいう。Ｉ型血液型決定基の該構造との関連のため、ルイス０のβ Ｇａ１（１→３）βＧ］ｃＮＡｃ構造はしばしば「Ｉ型構造Ｊと呼ばれる。

用語「修飾ルイス０配糖体（ルイス’−ＹＲ）およびその誘導体」は、ルイス０ のガラク］・−スおよびＮ−アセチルグルコサミン糖単位の一方または両方か修 飾さ第１、そして前記で定義された一ＹＲ置換基を有する、ルイス０の誘導体を いう。Ｒ１１換基がアグリコン基である時、この基は少なくともｌ炭素原子を有 するが、たたしそのようなアグリコン部分はミセルまたは他の大きな凝集構造を 形成可能な蛋白や脂質ではないため、糖複合体とは異なる。

用語［修飾ＬａｃＮＡｃ配糖体（Ｌ　ａ　ｃ　ＮＡ　ｃ−ＹＲ）およびその誘導 体」は、ＬａｃＮＡｃのガラクトースおよびＮ−アセチルグルコサミン糖単位の 一方または両方か修飾され、そして前記で定義された一ＹＲ置換基を有する、Ｌ ａｃＮＡＣの誘導体をいう。Ｒａ置換基アグリコン基である時、この基は少なく ともｌ炭素原子を有するが、ただしそのようなアグリコン部分はミセルまたは他 の大きな凝集構造を形成可能な蛋白や脂質てはないため、糖複合体とは異なる。

用語［少なくとも１つの炭素原子のアグリコン」は、少なくとも１つの炭素原子 を存する非糖含有残基をいう。好ましくは、そのアグリコン部分（Ｒ）は、−（ Ａ）　−Ｚ　（式中、Ａは結合、炭素原子数２からＩＯのアルキレン基、および 式−（ＣＨ，−ＣＲ２，Ｇ）、−の部分（式中、ｎは］から５に等しい整数であ り：Ｒ７゜は水素、メチル、またはエチルよりなる群から選択され：そしてＧは 水素、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、フェニルおよびｌから３の置換基（アミ ン、ヒドロキシル、ハロ、炭素原子数１から４のアルキルおよび炭素原子数１か ら４のアルコキシよりなる群から構成される装置換されたフェニルよりなる群か ら選択される）てあり、Ｚは水素、メチル、フェニル、ニトロフェニル、アミノ フェニルであり、そして、Ｇか酸素、イ才つまたは窒素でなく、そしてＡか結合 でない時、Ｚはさらに一０Ｈ１−３Ｈ１Ｎ　Ｈ２、Ｎ　ＨＲ２１、Ｎ　（Ｒ２Ｉ ）　２、−Ｃ（０）　ＯＨ１Ｃ（０）　０Ｒ２１、−Ｃ（０）ＮＨ−ＮＨ２、− Ｃ（０）ＮＨ２、Ｃ（０）　ＮＨＲ２１，Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ２１）　２　、お よび−ＯＲ，□（式中、Ｒ２１は独立に炭素原子−数１から４のアルギルであり 、Ｒ２□は炭素原子数３から１０のアルケニル基である）よりなる群から選択さ れる）よりなる基から選択される。

当該分野で多くのアグリコンか公知である。例えば、バラ−ニトロフェニル基（ すなオ）ち、−ＹＲ＝−ＯＣ，Ｈ４ｐＮｏ２）からなるアグリコンは、エクポー グ（Ｅｋｔ＋ｏｒｇ）ら１′によって開示されている。合成中の適切な時間に、 そのニトロ基はＮ−トリフルオロアセトアミドとじて保護されるアミノ基に還元 される。その）−リフルオロアセトアミド基は後に脱離てき、そのようにして該 アグリコン基をさらに官能基化するのに使用されるアミノ基を露出する。

イオウを含有するアグリコンは、ターメン（Ｄａｈｍｅｎ）ら１１によって開示 されている。具体的には、該アグリコンは、請求核分子との置換反応で、種々の 末端官能基（例えば−ＯＣＨ２ＣＨｔ　Ｓ　ＣＨｘ　ＣＯ２ＣＨ２および０ＣＨ ｚ　ＣＨｔ　ＳＣｓ　Ｈｓ　ＰＮＨ２）を有するアグリコンになることが示され た２−ブロモエチル基から誘導される。

ラーナ（Ｒａｌａ）ら２０は、トリフルオロアセトアミド保護基が脱離されて、 後に該アグリコン基をさらに官能基化するのに使用される一級アミノ基を露出す る、ロートリフルオロアセトアミドへキソルアグリコン（０−（ＣＨｔ　）＊− ＮＨＣＯＣＦ、）を開示している。

公知アグリコンの他の例には、７−メドキシカルボニルー３．６−ジオキサへブ チルアグリコン”　（−０ＣＨ２−ＣＨｘ　）２０ＣＨ２Ｃ００ＣＨｓ　；　２ −　（４−メトキシ力ルポニルブタンカルボキサミト）エチル２２（−０ＣＨ２ ＣＨｔ　ＮＨＣ（０）（ＣＨ２）４　Ｃｏｔ　ＣＨｔ　）；および適切なモノマ ーとのラジカル共重合によって共重合体を生成するアリルアグリコン２３（−Ｏ ＣＨ２Ｃ００ＣＨｓ　）かある；他のアリルアグリコン２４は公知である［例え ば、−Ｏ（ＣＨｔ　ＣＨ，０）２　ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，］。さらに、アリルアグ リコンは、２−アミノエタンチオール２５の存在下で、誘導体化されて、アグリ コン−０ＣＨ２ＣＨｔ　ＣＨ，５ＣＨ２ＣＨ，ＮＨ２を与える。さらに他のアグ リコンは以後本明細書中に記載される。

加えて、ラトクリフ（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ）ら９か示すように、Ｒ基は還元糖末 端にアグリコンを含有する追加の糖−０Ｒ５＠またはオリゴ糖−０Ｒ５，てあっ てもよい。

好ましくは、アグリコン部分は疎水性基であり、最も好ましくは、アグリコン部 分は−（ＣＨ２）ｔ　Ｃ００ＣＨｓ　、　（ＣＨ２）ｓ　０ＣＨＩ　ＣＨ＝ＣＨ ２および−（ＣＨ２）ｇ　ＣＨ２０Ｈよりなる群から選択される疎水性基である 。

用語「オリゴ糖」は、２から約７の糖単位を有する炭水化物構造をいう。使用さ れる糖単位は特に決定的ではなく、例としてグルコース、ガラクトース、Ｎ−ア セチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、フコース、シアル酸、３− デオキシ−Ｄ、Ｌ−オクッロソン酸（３−ｄｅｏｘｙ　−Ｄ、　Ｌ　−ｏｃｔｕ ｌｏｓｏｎｉｃａｃｉｄ）などの全ての天然および合成誘導体を含む。それらか ピラノース型であることに加えて、本明細書中に記載の糖単位は、Ｌ型であるフ コースを除いて全てＤＦ！！！である。

用語「シアル酸１または「シアリル４は、シアル酸およびシアル酸類似体の全て の天然に存在する構造を意味する。シアル酸の天然に存在する構造は、例として ５−アセトアミド− ービラノンロン酸（　ｒＮｅｕ５ＡｃＪ　）、Ｎ−グリコイルノイラミン酸（Ｎ ｅｕ５Ｇｃ）および９−０−アセチルノイラミン酸（Ｎｅｕ５，９Ａｃ．）を含 む。

シアル酸類似体は、その中のシアル酸単位かその構造に一つ以上の官能基を導入 および／または脱離するため化学的に修飾されているものを含む、シアル酸の天 然に存在する構造の類似体のことをいう。例えはそのような修飾は、−ＯＨ官能 基の脱離、アミン官能基の導入、ハロ官能基の導入などを引き起こし得る。

シアル酸のいくつかの類似体は当該分野で公知であり、例としてＮｅｕ５ＡＣの ６−チオ類似体とともに、９−アジド−Ｎｅｕ５Ａｃ、９−アミノ−Ｎｅｕ５Ａ ｃ、９−デオキシ−Ｎｅｕ５Ａｃ、９−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃ、９−ブロモ− Ｎｅｕ５Ａｃ、７−デオキシ＝Ｎｅｕ５Ａｃ、７−ニビーＮｅｕ５Ａｃ、７。

８−ヒス−エピ−Ｎｅｕ５Ａｃ、４−０−メチル−Ｎｅｕ５Ａｃ、４−Ｎ−アセ チル−Ｎｅｕ５Ａｃ、４，７−シーデオギシーＮｅｕ５Ａｃ，４−才キノーＮｅ ｕ５Ａｃを含む。本明細書中てシアル酸の類似体を記載するのに使用した命名法 は、ロイター（Ｒｅｕｔｅｒ）ら１２に示す方法による。

用語［薬剤どして許容される塩］は、当該分野で公知の、種々の有機および無機 のｔ．を塩（ＣＯＩＩｎｌｅｒ　ＳａｌｌＳ’）から誘導される、式Ｉまたは式 ＩＩの化合物の薬剤として許容される（−ｔｔ＋［］塩を含み、例えばすトリウ ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニラＩ、、テトラアルキルア ンモニウムなとを含ム。

置換基−ＸｌおよびーＸ２を定義するために使用される用語「硫酸塩」は、ガラ クトース中．位の水酸基の酸素とともに硫酸塩基（すなわち、−０−Ｓ　（０） 　２−ＯＨ）を形成する置換基をいう。従ってＸｌまたはＸ２か硫酸塩である時 、生成する一ＯＸ１および／′または一ＯＸ２基は一〇−Ｓ　（０）ｔ−ＯＨて あり、これはその薬剤として許容される塩（例えは、　Ｏ　Ｓ　（０）２　０− 　Ｎａ”　）を容易に形成することかできる。

置換基−Ｘ，および−Ｘ２を定義するために使用される用語「リン酸塩」は、ガ ラクトース単位の水酸基の酸素とともにリン酸塩基（すなわち、−〇−Ｐ（０） −　（ＯＨ）　２）を形成する置換基をいう。従ってＸ，またはＸ，かリン酸塩 である時、生成する一ＯＸ１および／または一ＯＸｔ基は一〇−Ｐ　（０）−（ ＯＨ）２てあり、これはその薬剤として許容される塩（例えば、−〇−Ｐ（０） −　（Ｏ−Ｎａ”　）−　）を容易に形成することかてきる。

用語［脱離可能なブロッキング基」または［ブロッキング基」は、ルイス０−Ｙ ＲおよびＬａｃＮＡＣ−ＹＲ化合物のガラクトースおよび／またはＮ−アセチル グルコサミンの一つ以上の水酸基に結合するとこれら水酸基に起こる反応を妨害 する任意の基を意味し、その保護基は水酸基を再構築するため従来の化学的また は酵素的方法で脱離できる。使用される特定の脱離可能なブロッキング基は、決 定的ではないが、好適な脱離可能なヒドロキシルブロッキング基としては、ベン ジル、ベンゾイル、アセチル、クロロアセチル、ベンジリジン、ｔ−ブチルジフ ェニル−シリルのような従来の置換基、およびヒドロキシル基土に酵素的にまた は化学的に導入でき、後に生成物の性質と融和性のある穏やかな条件下で酵素的 または化学的方法で選択的に脱離できる任意の基を含む。そのように企図される ブロッキング基の一つは、αーガラクトンダーゼで酵素的に脱離できるαーガ本 明細書中に開示される修飾ルイス’　−ＹＲおよび修飾ＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合 物は、完全な化学的合成により容易に調製される。

本明細書に添付する図は、修飾ルイス’　−ＹＲおよび修飾ＬａｃＮＡｃ−ＹＲ 化合物の調製に至る種々の完全な化学的合成概略図を詳述している。

化学的合成は、完全なオリゴ糖配糖体を調製するために：次に化学的にまたは酵 素的にオリゴ糖配糖体に結合てきるよう糖単位を化学的に修飾するために：また はそこに酵素的に１つまたはそれ以上の糖単位を結合てきるようオリゴ糖配糖体 を化学的に調製するために便利な方法である。

いくつかのブロックされた中間体の化学的合成か存在しｌ＠．　＋７．　２０、 そしてこれらの合成経路に適切な修飾を加えて本発明に使用することかできる。

当該分野で公知の方法を利用したこれら中間体または同種の合成は、本明細書に 開示の修飾ルイスＣ−ＹＲおよび修飾ＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物の合成を可能に している。

化学的修飾は、末端ガラクトースの３および／または６位への硫酸塩基またはリ ン酸塩基または−ＯＣＨＲｌ−ＣＯＯＨの導入ニガラクトースの２位への硫酸塩 の導入、そして随時Ｎ−アセチルグルコサミン単位の２および６位への修飾の導 入および／またはガラクトースの２位へのデオキシまたはフルオロ基の導入など を含む。

以下の説明では実施例および図と同様に、還元糖の−ＯＲ基について記載される 。しかし、この基は−ＮＨＲまたは−ＳＲてもありうること、その調製法は当該 分野で公知であることは理解される。

２Ａ、単糖の化学的合成 ルイス’　−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲおよびそれらのいくつかの類似体の 合成のための化学的方法は、当該分野で公知である。これらの物質は一般に、適 切に保護された個々の単糖中間体を利用して組み立てられる。最終構造への修飾 は、完全にブロックされたルイス’　−ＹＲまたはＬａｃＮＡｃ−ＹＲの官能基 になるべき水酸基の適切な選択的な脱ブロックの後、公知の方法を用いて硫酸塩 化またはリン酸塩化することにより行われる。

使用さ第１る具体的な方法は、一般に個々の合成される構造に適合され最適化さ れる。一般にこれらの三糖のすへてまたは一部の化学的合成では、まず還元糖の アノマー炭素原子にグリコント結合か形成される。具体的には、適切に保護され た型の天然に存在するかまたは化学的に修飾された糖構造（グリコジル供与体） は、ハロゲン化物、トリクロロアセトイミドどからなる脱離基を導入するために 、還元単位のアノマー中心で選択的に修飾される。該供与体は、次に当該分野で 公知の触媒条件下で、グリコンド結合か生成される位置に一つの遊離の水酸基を 有するアグリコンまたは適切な型の炭水化物受容体と反応させられる。多種のア グリコン分子か当該分野で公知であり、還元単位のアノマー中心に正しい配置で 付加できる。炭水化物合成で当該分野て公知の、―相性のあるブロッキング基の 適切な使用は、合成される構造またはさらに追加の糖単位または糖ブロックの、 受容体構造への付加の選択的修飾を可能にするであろう。

グリコント結合の形成後、その糖配糖体は、ガラクトース単位を結合するために 使用されるか、または選択された位置で化学的に修飾するために使用することか できる。一般に、天然に存在するかまたは化学的に修飾された糖単位の糖配糖体 への化学結合は、文献に記載されている確立した化学を利用して行われる。例え は、才力モト（Ｏｋａｍｏｔｏ）ら３１、ラトクリフ（Ｒａｔｃｌ　ｉｆｆｅ） ら１、アバス（Ａｂｂａｓ）ら３２、ボールセン（Ｐａｕｌｓｅｎ）　”　３、 シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）”、フゲヂ（Ｆｕｇｅｄｉ）ら３５、およびカメ ヤ７　（Ｋａｍｅｙａｍａ）ら３６を参照せよ。

図に関して、図１はブロックされたＬ　ａ　ｃ　Ｎ　Ｈ　ｔ　Ｏ　Ｒ　［βＧａ ｌ　（１→４）βＧｌ　ｃＮＨ２−ＯＲＩ　、ＬａｃＮＡｃ−ＯＲ　［βＧａｌ 　（１→４）βＧＩｃＮＡｃ−ＯＲ］、ルイスｃ−ＯＲ　［βＧａｌ　（１→３ ）βＧＩ　ｃＮＡｃ−ＯＲＩ、ルイス’　−ＮＨ２　−ＯＲ　［βＧａｌ　（１ −３）βＧＩ　ＣＮＨ２　０Ｒ］なとの構造の後の調製に有用な、グルコサミン およびＮ−アセチルグルコサミンの多くのブロックされた誘導体の合成を示す。

具体的には、図１では塩酸グルコサミンを当量の無水酢酸ナトリウムを含むジク ロロエタン中でスラリーにし、そこに無水酢酸を滴加し、添加終了後溶液を約１ ２−１６時間還流し、過アシル化化合物ＩＯ（α／βの比約３：１）を調製する 。

あるいは、塩酸グルコサミンをまずメタノール中にとり、次に１当量の金属ナト リウムて処理してＨＣＩを中和する。次に無水フタル酸を反応混合物に急激に加 え、しばらくしてからトリエチルアミンを加えてフタルイミド誘導体を調製する 。次にこの化合物を単離し、従来技術を用いて無水酢酸／ピリジンでアセチル化 して、アミンを保護するフタルイミドブロッキング基を有する過アシル化化合物 １を調製する。

次に従来技術を用いてアグリコンを作成する。例えば化合物ｌＯは、化合物１０ のジクロロエタン溶液中で飽和量の塩酸を直接発泡させることを伴う、公知の化 学を用いて！ーαークロロ化合物２に変換される。この点て、化合物ＩＯを調製 するのに使用される溶液は、無水酢酸および酢酸すトリウムを除去するため水中 で冷却され、乾燥しそして回収した後、この反応に使用できる。該反応は一般に 約４−６日間にわたって進行し、塩酸は周期的に（例えば、はぼ１−２日に１回 ）溶液中へ発泡される。反応終了後、該溶液を重炭酸ナトリウム水溶性中で約０ −５°Ｃて冷却し、有機層を乾燥し、溶液を除去した後、生成物を回収して、化 合物２を調製する（ｔ．１．ｃ．でｌスボッ］・）。

次に化合物２を、当量のシアン化水銀の存在下でモレキュラーシーブを含有する 無水ジクロロエタン中て、ＨＯ　（ＣＨ２　）、ＣＯＯＣＨ３との化合物２の反 応を伴う公知の化学を用いて、１−β−（ＣＨ，　）、ＣＯＯＣＨ，アグリコン に変換する。該反応は、一般に室温て約１２から２４時間て行われる。反応終了 後（ｔ．１．ｃ．て確認）、反応溶液をンリカで濾過し、得られる溶液を該反応 溶液を冷水に加えることによって冷却する。有機層を回収し、ヨウ化カリウム水 溶液（５重量／体積パーセント）で２回洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶 液で洗浄する。次に得られる有機溶液を乾燥し、溶媒を除去し、化合物３を調製 する。

次に化合物３の３、４および６位の水酸基を、メタノール中ナトリウムメトキッ ト を調製する。この化合物をＣ＝　Ｈ＝　ＣＨ　（ＯＣＨｓ　）２と、例えは適切 な溶媒中の酸性媒体中で、約４０−５０°Ｃて約４−６時間反応させ、４．６− ０−ジ保護ベンジリジン化合物５を調製する。次に化合物５を、触媒量の酸（例 えば、ｐ−トルエンスルホン酸−−ｐＴＳＡ）の存在下で、適切な溶媒（例えは 、ＤＭＦ。

ジクロロメタン）中のｐ−メトキソヘンジルトリクロロアセトイミデートと反応 させ、ｐ−メトキノヘンシル保護３−ヒドロキシ化合物６を調製する。化合物６ をテトラヒドロフラン中のシアノホウ化水素ナトリウムで処理し、次に約０°Ｃ てＨＣＩ飽和エーテルを滴加して化合物７を得る。

あるいは、例えば臭化アリルおよび塩基（例えば、水酸化バリウム／酸化バリウ ム）と反応させて、化合物５を３−水酸基てブロックして化合物８を調製する。

化合物８をテトラヒ１へロワラン中のシアノホウ化水素すｌ・リウムて処理し、 次に約０°ＣてＨＣＩ飽和エーテルを滴加して化合物９を得る。

化合物７および９は、ブロックされたＧＩｃＮＡｃ−ＯＲ糖の４位に遊離の水酸 基を含有するのみなので、適切にブロックされたガラクトースとの以後の反応に より、ブロックされたＩＩ型ＬａｃＮＡｃ−ＯＲ構造［βＧａ　Ｉ　（１→４） βＧＩｃＮΔｃ−ＯＲＥが形成される 化合物５は、ブロックされたＧＩｃＮＡｃ−ＯＲ糖の３位に遊離の水酸基を含を するのみなので、適切にブロックされたガラクトースとの以後の反応によ頃フ’ ａツクされたＩΔ２構造［βＧａｌ　（１→３）βＧｌ　ｃＮＡｃ−ＯＲＩが形 成される。

あるいは、化合物ｌは、室温で２当量の三フッ化ホウ素ニーテレ−１・（ｅｔｈ ｅｒａｔｅ）　（　Ｂ　Ｆ　３ニーテレ−１・）の存在下で、ジクロロメタン中 の当量のｐ−クロロチオフェノールと反応させることによって化合物１１に変換 できる。

さらに別の実施態様では、化合物１は、上記で化合物２について記載した方法と 同様の方法により化合物１２（またはその臭化物類似体）に変換される。

ＨＯ　（ＣＨ２）Ｓ　ＣＯＯＣＨ．をアルコール（例えは、エタノール、Ｒ＝− 　Ｃ　Ｈ□ＣＨａ　）に置き換えることを除いては化合物３と同様の方法により 、アルコールとの反応によって、化合物１２は化合物１３に変換される。次に化 合物１３をすトリウムメトキッド／メタノールで化合物１４に変換し、次に臭化 テトラエチルアンモニウムを含有する還流トルエン中て酸化ビス［トリブチルス ズ］と反応させ、続いて臭化ベンジルと反応させて化合物１５に変換する。

化合物１５は、ブロックされたＧｌｃＮＡｃ−ＯＲ糖の３および４位に遊離の水 酸基を含有するため、次の適切にブロックされたガラクトースとの反応により、 Ｉ型構造［βＧａｌ（１→３）βＧｌ　ｃＮＡｃ−ＯＲＩおよびＩＩ型構造［β Ｇａ１　（１→４）βＧＩ　ｃＮＡｃ−ＯＲＩの両方か形成され、これらはクロ マトグラフィーなとの従来技術により容易に分離される。

ｐ−クロロチオフェノールをエタノール中の０．９５当量の水酸化カリウムと処 理し、続いて該溶液を約４０−５０°Ｃに加熱し、次に約０．５当量の化合物２ を該反応溶液に加えて調製することにより化合物１６か調製される。該反応は４ ０−５０°Ｃて約１−２時間持続し、溶液の冷却により生成物１６か沈殿し、濾 過により回収される。

化合物２６−３１の合成は図２および本明細書の以後の実施例で記載される。

図中、Ｄ−ガラクトースおよび約等モル量の酢酸す１−リウム（ＮａＯＡｃ）を ジクロロエタン（ＤＣＥ）中に靜濁し、還流するよう加熱し、その還流溶液（約 ８０−８５°Ｃ）に少なくとも５当量の無水酢酸（ＡｃＯＡｃ）を滴加し、そし てその反応系をこの温度で十分な時間（約１６−３２時間）維持し化合物２６を 形成させることにより、Ｄ−ガラクトース五酢酸２６は製造される。この方法は β−Ｄ−ガラクト−ス五酢酸２６の収率を最適化し、従来公知の方法による発熱 反応を制御する。

溶液の調製後、生成物は約等モル量のヘンシルメルカプタン（Ｐｈ−ＣＨ２−３ Ｈ）て処理し、ジクロロメタン中の約１−３（好ましくは２）当量の三フッ化ホ ウ素ニーテレ−１−（ＢＦ、０Ｅｔ２）で処理する。該反応条件は決定的ではな いが、該反応は好ましくは約０°Ｃから約３０°Ｃて約６から１６時間の間行い 、熱メタノールまたは熱イソプロパツールからの結晶化後、５５−６５％のベン ジル２、　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルβ−Ｄ−チオガラクトピラノ シト（化合物２７）を生成する。

センブレン（Ｚｅｍｐｌｅｎ）条件下で脱アセチル化すると、化合物２８か得ら れる。

脱アセチル化反応条件は決定的ではないか、該反応は一般に室温で約２から１５ 時間の間行う。脱アセチル化反応終了後（ｔ、１．ｃ、て判定）、溶液を酸性イ オン交換樹脂で中和し、濾過し脱水して乾燥状態として化合物２８を調製する。

残渣を熱アセトンから結晶化し、生成物をジメチルホルムアミドまたはアセトニ トリルにとり、１から２当！（好ましくは１４当量）のヘンズアルデヒドジメチ ルアセタールおよび約０．２５から３重量パーセントのｐ−トルエンスルポン酸 （化合物２８に基づく）で処理する。該反応条件は決定的ではないか、好ましく は該反応は室温で行い、一般に約１２−２４時間内に終了する。中和後、ヘンノ ル４゜６−０−ヘンンリデンβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド、化合物２９を、 分離し熱イソプロパツールから結晶化する。

ヘンノル４．６−０−ヘンソリテン−３−〇−クロロアセチル−β−Ｄ−チオガ ラクトピラノン）・３０は、ヘンシル４．６−０−ヘンノリデンβ−Ｄ−チ才ガ ラクト−ビラノンＩ・２９を含有するツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に添 加される約１から３（好ましくは２）当量の塩化クロロアセチルを使用してクロ ロアセチル化することによって調製する。塩化クロロアセチルは、ＤＭＦ溶液を 約−４０°Ｃから約−１５°Ｃ（好ましくは一２５°Ｃ）に維持しながら滴加す る。この条件下で、予想外にも、ＤＭＦの使用は追加の塩基の必要なく化合物２ ９の選択的クロロアセチル化を可能にすることが発見された。反応は一般に約１ ０−２４時間で完了する。

ベンジル４．６−０−ベンジリデン−３−０−クロロアセチル−β−Ｄ−チオガ ラクトピラノシト（化合物３０）を、約０．　１から約１重量パーセントのジメ チルアミノピリジン［ＤＭＡＰ］を触媒として塩基（例えば、ピリジン／塩化メ チレン）を含有する適切な溶媒中の少なくとも１当量（そして好ましくは約２当 量）の塩化ベンゾイルでベンゾイル化する。該反応条件は決定的ではないが、好 ましくは該反応は約ｏ℃から約３０″Ｃて約１から約４時間（好ましくは室温、 ２時間）行い、結晶のベンジル４．６−０−ベンジリデン２−０−ベンゾイル− ３−〇−クロロアセチルーβ−Ｄ−チオ−ガラクトピラノシド（化合物３１）が ガラクトースからの全体の収率が約１０−２０％で得られる。

この方法の利点は、次の組立の後で、ブロックされた中間体が簡単に脱ブロック され、硫酸塩化またはリン酸塩化により修飾されることである。この物質は結晶 であり、本方法はクロマトグラフィーを不要にしている。

ブロックされたルイス’　−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲのガラクトース部分 の硫酸塩およびリン酸塩は、これらの化合物の合成で化合物３２を用いても作る ことができる。この化合物は、化合物２９の両方の２．３−水酸基を直接ベンゾ イル化することにより作られる。しがし脱ブロツク後、ガラクトースの２および ３水酸基の両方か硫酸塩化およびリン酸塩化に使用でき、選択性は十分でない。

選択性は、例えは硫酸塩化反応を低温（例えば、−５０”Ｃ）で行うことによっ て改善できる。

化合物２９は、上記化合物３１の調製て述へた方法と同様の方法で２，３−ジベ ンゾイル保護化合物３２に変換できる。この場合、一般に３−５当量の塩化ベン ゾイルか使用される。

化合物３１および３２は、公知の方法（ノルバーブ（Ｎｏｒｂｅｒｇ）ら２６） で臭素、臭化テトラエチルアンモニウム化合物を用いて、化合物３３および３２ ａ（図４に示す）に変換できる。

あるいは、約５０°Ｃて約１−２時間化合物３１を８０％酢酸／水に接触させる ことにより、化合物３１は化合物３４に変換できる。次に化合物３４をジクロロ メタン中の無水耐酸／ピリジンて処理することによって化合物３５に変換する。

別の実施態様ては、化合物３２をンアノホウ化水素ナト・リウムおよび塩化セリ ウムで処理して、ベンツルー２．３−０−シヘンゾイルー４−〇−ヘンシル−β −Ｄ−ヂオガ→りトビラノノト（図に示していない）を調製する。次にこの化合 物を６−水酸基でクロロアセチル化する。ルイスｃ−ＯＲまたはＬａｃＮＡｃ− ＯＲのフロックされた構造の形成後、このクロロアセチル基は選択的に除去でき （−上述のとおり）、次にリン酸塩化または硫酸塩化のどちらかを行うことによ り６−りン酸塩または６−硫酸塩化誘導体を得る。

２Ｂ　が→り１・−スの３または６位に硫酸置換を有するＩ型構造の形成図３Ａ は、３−硫酸塩化ルイス’−ＯＲ化合物の一つの調製法を示す。具体的には図３ Δで、化合物＋０１は、Ｎ−アセチルグルコサミン−０Ｒ（例えは図１の化合物 ４）を、酸性アセトニトリルまたはツメチルホルムアミｌ’　（ＤＭＦ）中のＣ ＝　Ｈ６Ｃ１（（ＯＣＨ３）２ど約０°Ｃから約５０°Ｃて１２−４８時間にわ たって反１．Ｌ；させ、４，６一ン保護ヘンシリジン化合物１０１を昇ることに より調製さ第１る。

約１当偵のＮ−ヨートサクソニミトを、ｒｒ在ずろ水を除去するモレキュラーシ ーブを含有する塩化メチレン中の約１当量のトリフルオロメタンスルホン酸と化 合する。反Ｌコニ混合物を一５０°Ｃに冷却し、次に化合物１０１を＋１０え、 続いて（化合物＋０１を７４　ｉ？にして）約１から１．　１当量の化合物３２ を＋ＪＩＪえる。この反応は約−２０°Ｃから０°Ｃに約１−３時間にわって平 衡化させる。次に該反応溶液を一５０°Ｃに冷却し、続いてｌ・リエチルアミン を中性ｐＨに達するまで加える。この溶液をセライｈ　（Ｃｅｌｉｔｅ）て濾過 し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。ｆ１磯層を乾燥し、真空除去し て、完全に保護された三糖１０２を得る。

この反ｌ、シ、において、化合物３２ａまたは＋１２を化合物３２の代わりに１ １扛することかてきる。化合物＋１２は化合物３２ａの類似体であるか、化合物 ３２ａのヘンシリノン保護基の代オ）りにガラクト−ス上に４．６−ｐ−メ１− キシーヘジリノン保護基［（ＣＨ３０）　２Ｃ）（−Ｃ，Ｈｚ−ｐ−ＯＣＨ３を 用いて化合物２８から（’Ｊる］を有する。

二糖１０２１のベンゾイル基をセンブレン（Ｚｅｍｐｌｅｎ　）条件（ＮａＯＭ ｅ／〜ｆｅＯＨ）下て除去して、ガラクトースの２．３位に遊離水酸基を有する 三糖１０３を得る。三糖１０３を、ＤＭＦ中で約−３０°Ｃから一５０°Ｃて約 １゜１から１５当量の三酸化イオウ／ピリジン複合体を用いて硫酸塩化して、３ −硫酸塩化反応１０４をピリジニウム塩として得る。この生成物は、少量の２− 硫酸塩および２．３−ジ硫酸塩を含有するか、クロマトグラフィーで分離できる 。硫酸塩化反応の選択性は、より低温の使用により改善される。あるいは、化合 物　＋０３を典撃的条件下てクロロアセチル化して、２−および３−クロロアセ チル保護基の混合物を得る。この混合物はクロマトグラフィーで分離でき、得ら れる精製成分は２−または３−硫酸塩化生成物を選択的に得るのに、または２− リン酸塩化および２　０　ＣＨＲ＋　＊　ＣＯＯＨ置換基（以下に検討する）を 得るのに使用できるか、これらは皆、本発明では免疫調節化合物として有用であ る。

３−硫酸塩化三糖ピリジニウム塩（１０４）のメタノール溶液を、Ｎａ”″イオ ン交換樹脂に通して、ナトリウム塩（＋０５）を得る。化合物＋０５を従来条件 で脱ブロックして、３−硫酸塩化ルイスｃ−ＯＲ誘導体（＋０６（図に示してい ない））を得る。

差別的に保護されたルイスＣ−０Ｒ構造は、化合物５を化合物３１と適切な条件 Ｆて化合して調製して、ガラク］・−ス単位に３−クロロアセチルブロッキング 基および２−ヘンジイルブロッキング基を有する完全にブロックされたルイス０ −ＯＲ構造を得る。次にこの化合物は、選択的にガラクトースの３位を脱ブロッ クでき、上述の方法で硫酸塩化して、３−硫酸塩化ブロック化構造を得る。しか しこの生成物の脱保護は、副産物の生成（例えば、ＧＩｃＮＡｃの２−ＮＨ，） を伴うかもしれない。必要なら、これらの副産物をクロマトグラフィーで分離す る。

図３Ｂは、６−硫酸塩化ルイス０−ＯＲ化合物の一つの調製法を示す。具体的に は化合物＋０７は、化合物２８をｐ−アニズアルデヒ１へジメチルアセタール（ ａｎｉｚａｉｄｅｈｙｄｅ　ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ）て、他の点ては化 合物２９の調製法と同一の条件下で処理することにより、化合物２８から調製さ れる。得られる生成物を化合物３２を得るために使用する条件と同様の条件下で ベンゾイル化する。次にこの化合物を、テトラヒドロフラン中の酸性媒体中でシ アノホウ化水素す１−リウムを用いて開環して遊離４−ＯＨ誘導体を得、次にこ れを典型的な条件下でアセチル化して化合物１０７を得る。治療化合物！０７を ノルバーブ”　（Ｎｏｒｂｅｒｇ）条件を用いてｌ−α−ブロモ誘導体に変換し て、化合物＋０８を得る。

次に化合物１０８を、塩化メチレン、炭酸銀（約３当量）、トリフル酸銀（ｓｉ ｌｖｅｒ　ｔｒｉｆｌａｔｅ）　（約０．　１当量）およびモレキュラーシーブ の存在下て、化合物１０１と化合する。反応は約０°Ｃから室温で約５から１６ 時間行い、完全に保護されたルイス’−ＯＲ誘導体（化合物１０９）を得る。ガ ラクトース単位の６位のｐ−メトキシベンジルブロノキング基は化合物１０９を 塩化メチレンおよび微量の水中のジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）と接触させ ることにより選択的に除去され、化合物１１０を得る。次に化合物１１０をＤＭ Ｆ中で約−５０°Ｃから０℃で約１．　１から１５当量の三酸化イオウ／ピリジ ン複合体を用いてガラクト−スの６位で硫酸塩化し、６−硫酸塩化ブロック化ル イスｃ−ＯＲをピリジニウム塩として得る。

この硫酸塩化生成物のメタノール溶液を、Ｎａ′″イオン交換樹脂に通して、ナ トリウム塩（化合物１１１）を調製し、これを脱ブロックして化合物１２１を得 る。

２Ｃ，ガラクトースの３または６位に硫酸塩置換を有するＩｔ型構造の形成図４ は、３−硫酸塩化ＬａｃＮＡｃ−ＯＲ化合物の調製にを用な中間体の一つの調製 法を示す。具体的には図４では、化合物７および約１．　６−１．　７当量の化 合物３２ａをモレキュラーソープを含有するジクロロメタンに溶解し、ここに約 ｌ当！（化合物７に基ついて）の２，６−ノーｔ−ブチル−４−メチルビリジン を加える。反応物は３０分間室温で撹拌し、次に一５０°Ｃに冷却する。はぼ僅 かに過剰（例えば、約ｌ　２当量）のトリフルオロメタンスルホン酸銀を含有す る無水トルエン溶液を該溶液に加え、２時間て−Ｉ５°Ｃまて加温し、その温度 でさらに５時間維持する。

反応終了後、この反応系から化合物４２の粗生成物か調製される。次にこれを、 シリカゲルおよび溶離剤としてトルエン−酢酸エチル（１：　Ｉ）を用いるカラ ムクロマトグラフィーのような、従来技術で精製する。

保護化ＬａｃＮＡｃ−ＯＲ４２上のベンゾイル基をゼンブレン（Ｚｅｍｐｌｅｎ ）条件下で除去し、ガラクトースの２．３位に遊離水酸基を育するＬａｃＮＡｃ −ＯＲ誘導体を得る。この二接をＤＭＦ中で約−３０°Ｃから一５０°Ｃで１． 　ｌから１５当量の三酸化イオウ／ピリジン複合体を用いて上述の方法で硫酸塩 化し、ブロックされた２−ヒドロキシ−３−硫酸塩化ＬａｃＮＡｃ−ＯＲをピリ ジニウム塩として得る。この生成物は、少量の２−硫酸塩および２，３−ジ硫酸 塩物質を含有するが、クロマトグラフィーで分離できる。硫酸塩化反応の選択性 は、より低温の使用により改善される。

あるいは、該２．３−ジヒドロキシニ糖は、典型的条件下てクロロアセチル化す ることができ、２−または３−クロロアセチル保護基の混合物を与える。この混 合物はクロマトグラフィーで分離でき、得られる精製成分は２−または３−硫酸 塩化生成物を選択的に得るために使用できる。

３−硫酸塩化ＬａｃＮΔｃ−ＯＲピリジニウム塩のメタノール溶液を、Ｎａ”イ オン交換樹脂に通してナトリウム塩を調製し、これを従来法で脱ブロックして３ −硫酸塩化ＬａｃＮＡｃ−ＯＲ誘導体を得る。

図４はまた、３−硫酸塩化構造を調製するのに使用てきる、差別的にブロックさ れたＬａｃＮＡｃ−ＯＲ構造を示す。具体的には化合物７および化合物３３を化 合して化合物３７を形成する。これは、化合物７および約１．　５当量の化合物 ３３をモレキュラーシーブを含有するジクロロメタンに溶解し、それに約１当量 （化合物７を基準として）の２．６−ジーｔ−ブチル−４−メタンピリジンを加 えて行う。反応物を室温で３０秒間撹拌し、次に一５０°Ｃまて冷却する。僅か に過剰（例えば、約１．　２当量）のトリフルオロメタンスルホン酸銀を含有す る無水トルエン溶液を該溶液に加え、２時間て一１５°Ｃまて加温し、この温度 でさらに５時間維持する。

この時、モレキュラーシーブをセライｈ　（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過して除き、回 収した溶液を飽和重炭酸すトリウム溶液を加えて冷却する。次に有機抽出物を水 、０．５ＮのＨＣＩ水溶液、次に再び水で洗浄する。次に有機溶液を乾燥し、真 空で濃縮し、粗生成物（化合物３７）を得る。次にこれを、シリカおよび溶離剤 としてヘキサン−酢酸エチル（ｌ・ｌ）を用いるカラムクロマトグラフィーのよ うな従来技術で精製する。

次に化合物３７をガラクトースの３位で選択的に脱ブロックし、さらに上述の方 法で硫酸塩化し、３−硫酸塩化ブロック化構造を得る。しかし、この生成物の脱 保護は、副産物の生成（例えば、ＧＩｃＮＡｃの２　ＮＲ２）を伴うかもしれな い。必要なら、これらの副産物をクロマトグラフィーで分離する。

ＬａｃＮＡｃ−ＯＲの６−硫酸塩化誘導体は、この反応では化合物１０１の代オ ）りに化合物７または９か使用されることを除いて、ルイスｃ−ＯＲの６−硫酸 塩に関する上述の方法で調製される。

２Ｄ、　ガラクトースの３または６位にリン酸塩または−ＣＨＲ，，Ｃ０ＯＨ置 換を有するＩ型およびＩＩ型構造の形成 ガラクト−ス単位上に２．３−または６−水酸基を有するブロックされたルイス ｃ−ＯＲおよびブロックされたＬａｃＮＡｃ−ＯＲ化合物（例えば、化合物＋０ ３）は、ピリジン中Ｏ″Ｃてのジフェニルホスホロ塩素酸および４−ツメチルア ミノビリジン（１・１）との反応１６によって、ガラクト−ス上の２−１３−１ ６−リン酸塩基に変換てきる。溶液を０．　５時間以上かけて室温まて加温し、 １５時間撹拌する。次に得られる化合物を従来法の条件下水素化して（まず炭素 上のＰｄとＥｔＯＨ中の１１２とて１５時間、次にＰｔＯ□とＥｔＯＨ中のＲ２ とて３時間）、ガラクトースの２．３または６位のリン酸塩誘導体を得る。脱保 護により、ガラクト−スの２．３．６位にリン酸置換基を存する修飾ルイス０− ＯＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＯＲ化合物を生し、これらは精製され、この化合物を すトリウム型のＤｏｗｅｘ５０Ｘ８に接触させてジナトリウム塩に変換される。

別の実施態様では、ガラクトース中、位置に２．３または６−水酸基を存するブ ロックされたルイス’　−ＯＲおよびブロックされたＬａｃＮＡｃ−ＯＲ化合物 （例えは、化合物１０３）は、まず適切な塩基（例えは、酸化銀、水酸化バリウ ム、水素化ナトリウム）を加え、次にブロモ酢酸ヘンシル（ＢｒＣＨ２ＣＯＯＢ ｎ）または他の同様な酢酸塩（例えは、ＢｒＣＨＲｕ　Ｃ００Ｂｎ、式中Ｒ１ｇ 　は炭素原子数１から７のアルキルまたは−ＣＯＯＢｎである）をＤＭＦのよう な適切な溶媒中の反応媒体に加えることによ−て、アルキル化することかできる 。反応終了後、ベンフルエステルは、池のヘンシル保護基およびベンジリジン保 護基を追加的に除去する従来の水素化技術によって容易に除去される。ナトリウ ムメトキシド／メタノールで処理して、ガラクト−スの２．３．６位に置換され る一〇ＣＨ２Ｃ０ＯＨ（または−０ＣＨＲ＋＋Ｃ００Ｈ（式中ＲＩＩは、炭素原 子数ｌから７のアルキルまたは−ＣＯＯＨである））を得る。

２Ｅ、ＧＩｃＮＡｃの２および／または６位の修飾ＧＩｃＮＡｃ単位の２．６位 は結合前に修飾して、これらの位置で修飾されているルイスｃ−ＯＲおよびＬａ ｃＮＡｃ−ＯＲ構造か得られ、これらは上述の方法でさらに修飾されて、硫酸塩 化、リン酸塩化または−ＣＨＲＩＩＣＯＯＨ誘導体か得られる。いずれにしても ＧｌｃＮΔＣ単位の２．６位での官能基化は、一般に将来形成される官能基かさ らに企図されている任意の反応を妨害しない合成の時点である。例えば、もしＧ ＩｃＮＡｃ−ＯＲのＲ１官能基かブロックされたガラクトースとの結合反応を妨 害するならば、該官能基は二接のレベルで導入するか、または単糖レベルでブロ ックされ（例えば、２−アミノ基は従来法てＮ−トリフルオロアセトアミドまた はＮ−フタルイミド基でブロックされる）、後て脱ブＯｙりするかのいずれかで ある。

ｉ、ＧＩｃＮＡｃの２位の修飾 ＧＩｃＮＡｃの２位の修飾は、種々の方法で行われる。例えば、公知８９の２− アジド−２−デオキシ−グルコース−ＯＲ化合物（例えば、４．　５．　６−ト リアセチルグルカルのアジドニトロ化によって調製）は、従来技術８９で６位を 除去可能な保護基（すなわち、Ｓｉ　（Ｃｓ　Ｈｓ　）２　ｔＢｕ）て保護てき 、次に適切なブロックされたガラクトース化合物と上述の方法で化合させて、ブ ロックされたβＧａ　Ｉ　（＋＝３）　Ｇ　Ｉ　ｃＮ＊　ＯＲおよびβＧａ　Ｉ 　（１＝４）　Ｇ　Ｉ　ＣＮ５−ＯＲ誘導体を得る（両者は従来技術で容易に分 離される）。

ルイス０−ＯＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＯＲの合成中、適切な時間に、アジド基は 例えばＮ−１−リフルオロアセトアミドとして保護しうるアミノ基に還元される 。

次に、そのトリフルオロアセトアミド基は合成の適切な時点て除去されて、アミ ノ基を露出する。

該アミノ基はまた従来法によって誘導体化されて、−ＮＲ＋＋Ｃ（０）Ｒ，。、 −ＮＨ３０，Ｈｌ　Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）２　、　ＮＨＣＨ（Ｒ＋＋）２　、　ＮＨ Ｒ＋２およびＮ　（Ｒ＋Ｊ　を基を与える。例えば、−ＮＨ，基は従来技術を用 いて、以下の反応か可能である。

カルボン酸、酸無水物または酸塩化物と反応してアミドを与える。あるいは、目 的の酸をイナズ（［ｎａｚｕ）ら３７の報告のように活性化して、次にアミノ基 と反応させる。このカルボン酸、酸無水物、酸塩化物、または活性化酸は、水素 または炭素原子数１から４のアルキルであるＲＩＯ基（すなわち、ＮＲ１ＩＣ（ ０）Ｒｈｏ置換基の一部）を与えるように選択される：アルデヒドまたはケトン （炭素原子数１から４まで）と、制御されたｐＨてイミン［−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１＋） 　２　］を形成し、これを還元（例えば、シアノホウ化水素すトリウムて）して 、ヘルノタス（Ｂｅｒｎｏｔａｓ）ら３′の報告のようにアルキルアミン置換基 ［すなわち、　ＮＨＣＨ（Ｒ＋、）２　］を得る：エチレンカーボネートまたは プロピレンカーボネートの様な環状カーボネートと反応して、これらが該アミン との反応で開環して、ウォーレンバーグ（Ｗｏｌ　Ｉｅｎｂｅｒｇ）ら２８か合 衆国特許４，６１２，１３２号に報告したようにＨＯ−アルキレン−〇Ｃ（０） ＮＨ４換基（式中、アルキレンは炭素原子数２がら４である）を有するカルバメ ート基を形成する；クロロホル１−１−［すなわち、Ｃ］　Ｃ（０）　０ＲＩ１ １と、ブレイブ（Ｇｒｅｉｇ）ら４ｏによって開示された方法で反応する。この 場合、該クロロホルメートは炭素原子数１から４のアルキルであるＲ１２基を有 する。

活性化中間体を与えるＯ＝Ｃ（０−Ｃ，Ｈ，−ｐＮｏ２）ｘと反応して、これか 次にアミン（ＨＮＲ１４Ｒ，６）と反応して、ピエヵルスヵーバルトスセウィッ チ（Ｐｉｅｋａｒｓｋａ−Ｂａｒｔｏｓｚｅｗｉｃｚ）ら４１によって記載され たように尿素［−ＮＨＣ（０）ＮＲ，、Ｒ，ｓコを与える。

トリメチルアミン、三酸化イ才つ（Ｓｏ、）　と反応して、ペティトウ（Ｐｅｔ 　ｉ　ｔｏｕ）”によって記載されたように−ＮＨ３Ｏ，Ｈ基を形成する。そし て誘導体化蟻酸または他の物質と反応して、ポルムアミド（−ＮＨ−ＣＨＯ）” を形成し、これはさらに官能基化されてイソシアノ（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）となり、水 素化）−リブチルスズ（Ｂｕ＝　５ｎＨ）”てデオキシ誘導体に還元される。

あるいは、該２−デオキシ（Ｒ，＝Ｈ）および２−アルコキシグルコース誘導体 ［すなわち、ＮＡｃか−Ｈ（デオキシ）または＝ＯＲ，□（アルコキシ）で置換 されたＧＩｃＮＡｃの誘導体］は、トルムテッ（Ｔｒｕｍｔｅｚ）ら２８によっ て提唱されたのと同様な合成概略を用いて調製される。具体的には、公知のグル コースの３゜４、　６−トリアジル化１．　２−オルトエステルを従来法の条件 下脱アシル化して、グルコースの１，２−オルトエステルを得る。次にこの化合 物を、従来技術を用いてグルコースの３．　４．　６−ドリベンジル１．　２− オルトエステルに変換する。

得られる化合物の１．２−オルトエステルを次に従来技術で開いて、グルコース の！−α−ブロモー２−アセチルー３．　４．　６−トリベンジル誘導体のよう な保護化グリコジル供与体を得る。次にこのＩ−α−ブロモ誘導体を従来技術で 配糖体（−ＯＲ）に変換し、次に２−アセチル基を除去する。２位は、例えばま ず１当量の塩基の存在下て二硫化炭素およびヨウ化メチルで処理して−Ｃ（Ｓ） ＳＣＨ，誘導体を形成し、続いて水素化トリブチルスズと反応させるような従来 法による２−デオキシの形成が、あるいは２−アルコキシの調製が可能である。

２−デオキシグルコース配糖体または２−アルコキシグルコース配糖体を得るた めに残りの保護基は除去され、これらは上述のおよび図Ｉに示した方法でアグリ コン形成の必要なく誘導化することができる。

ｉ　ｉ、ＧｌｃＮＡｃの６位の修飾 図６に示すように、ＧｌｃＮＡｃ−ＯＲの６−デオキシ誘導体は、３−ヒドロキ シ位か除去可能なベンゾイルブロッキング基（Ｂ　ｚ）で保護された公知のベン ジリデン環ブロックされた糖（８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセトア ミド−４，６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシト） ■から、ピリジン中で無水安息香酸と反応させて合成する。この化合物を四塩化 炭素（ＣＣ１，）中で６５°ＣてＮ−プロモサクシニミドおよび炭酸バリウムと 反応させてさらに変換すると、３，４−ジベンゾイル−６−ブロモ−ＧｌｃＮＡ ｃ−ＯＲ化合物か生しる。次にこの化合物は、ＡＩＢＮ（アゾビス−イソブチロ ニトリル）の存在下で１１０”Ｃて（Ｃ４Ｈｌ　）ｓ　ＳｎＨと反応させ、次に メタノール／′ナトリウムメトキシドと処理することにより３．４−ジベンジル −６＝デオキシーＧＩｃＮＡｃ−ＯＲに変換される。次にこの化合物は従来技術 により脱保護されて６−デオキシＧＩｃＮＡｃ−ＯＲ配糖体を与えるか、これは 上述のおよび図１に示した方法でアグリコンの形成の必要なく誘導化することか できる。

該Ｇ］ｃＮＡｃ−ＯＲの６−アジド誘導体は、図５に記載の方法で調製される。

具体的にはＧ　Ｉ　ｃＮＡｃ　−ＯＲ（化合物８７）を（ＣＨ３０）２　ＣＨ− Ｃ，Ｈ。

ｐ　０ＣＨｚ　と反応させてｐ−メトキシベンジリジンブロックされた化合物８ ８に変換する。次にこの化合物を４−ＣＨＩ　０−Ｃｓ　Ｈ４−ＣＨ２Ｂｒと反 応させて３−ヒドロキシ位を保護し、Ｘか４−ＣＨ，Ｏ−Ｃ，Ｈ，−ＣＨ，−で ある化合物８９を得る。化合物８９は水中て約４５°Ｃての酢酸（ＡｃＯＨ）と の反応により４および６位の一部か脱保護され、化合物９０を与える。次に６− メシル化誘導体く化合物９１）は、化合物９０をピリジン中の塩化メシル（Ｍｓ ＣＩ／ｐｙ）と反応させることにより調製される。６−アジド誘導体（化合物９ ２）は、ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）中てアジ化す！・リウムと反応 させて形成され、３−フ冶ソキング基をジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）で除 去すると化合物９３か生じる。

６−メシル化合物９１は、公知の化学でアルコキシ置換基なとを含む任意の多く の６−置換体にも誘導体化することかできる。

６−アンド化合物９２は、上述の方法てルイス’　−ＯＲまたはＬａｃＮＡｃ− ＯＲ類似体の合成の適切な時点で６−アミノに誘導体化することができる。次に ６−アミノ誘導体は、従来法でさらに官能基化されて−ＮＲｓ　Ｃ（０）Ｒ＋　 、−ＮＨ３Ｏ，Ｈｌ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＨ（Ｒｓ　）２、−ＮＨＲ， および−Ｎ　（Ｒ＠）２を与える。例えは該−ＮＨ２基は従来技術を用いて以下 のものと反応できる カルボン酸、酸無水物または酸塩化物と反応してアミドを与える。あるいは、［ １的の酸をイナズ（Ｉｃａｚｕ　）らＨ７の報告のように活性化して、次にアミ ノ基と反応させる。このカルボン酸、酸無水物、酸塩化物、または活性化酸は、 水素または炭素原子数１から４のアルキルであるＲ４基（すなわち、−ＮＲＳＣ （０）Ｒ４＠換基の一部）を与えるように選択される。

アルデヒＩ−またはケトン（炭素原子数１から４まで）と、制御されたｐＨてイ ミ″Ｊ［Ｎ＝Ｃ（Ｒ−）２　］を形成し、これを還元（例えは、シアノホウ化水 素すトリウムて）して、ヘルノタス（Ｂｅｒｎｏｔａｓ）ら■の報告のようにア ルキルアミン置換基［すなわち、−ＮＨＣＨ（Ｒ６）！　］を得る；エチレンカ ーボネートまたはプロピレンカーボネートの様な環状カーボネートと反応して、 それらか該アミンとの反応で開環して、ウォーレンバーグ（Ｗｏｌ　ｌｅｎｂｅ ｒｇ）らＨ９か合衆国特許４，６１２，１３２号に報告したようにＨＯ−アルキ レン−〇Ｃ（０）ＮＨ−［換基（式中、アルキレンは炭素原子数２から４である ）を有するカルバメート基を形成する。

クロロホルメート［すなわち、ＣＴＣ（０）ＯＲ？　］　と、グｌ／イク（Ｇｒ ｅｉｇ）　ラ４０によって開示された方法で反応する。この場合、該クロロホル メートは炭素原子数１から４のアルキルであるＲ７基を有する：活性化中間体を 与えるＯ＝Ｃ（０−Ｃ＠　Ｈ４−ｐＮＯｔ　）２と反応して、コレか次にアミン ＣＨＮＲ＠　Ｒｔ　）と反応して、ビエヵルスヵーバルトスゼウィッチ（Ｐｉｅ ｋａｒｓｋａ−Ｂａｒｔｏｓｚｅｗｉｃｚ）ら１１によって記載されたように尿 素［−ＮＨＣ（０）ＮＲ，Ｒ，］を与える：ｐＨ９，５でトリメチルアミン、三 酸化イオウ（Ｓｏ、）と反応し、ペティトウ（Ｐｅｔｉｔｏｕ　）　”によって 記載されたように−ＮＨ３Ｏｚ　Ｈ基を形成する；そして 誘導体化蟻酸または他の物質と反応して、ホルムアミド（−ＮＨ−ＣＨＯ）”を 形成し、これはさらに官能基化されてイソシアノ（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）となり、水素 化トリブチルスズ（Ｂｕｓ　５ｎＨ）”でデオキシ誘導体に還元される。

ＧＩｃＮＡｃの６−アルコキシ誘導体は、図６に記載の方法で調製できる。具体 的にはＧＩ　ｃＮＡｃ−ＯＲ（化合物８７）をアセトニトリル中の酸性媒体中て Ｃｇ　Ｈｓ　ＣＨ（ＯＣＨ２）２と反応させて４，６一ジ保護ベンジリジン化合 物９４を得る。次に、化合物９４を臭化ベンジル（Ｂｎ）および水素化ナトリウ ムとジメチルホルムアミドの存在下で約０″Ｃて反応させて、３位にベンジル保 護基、すなわち化合物９５を得る。化合物９５を約８０−９０″Ｃて酢酸および 水と接触させて４．６位を脱保護して化合物９６を得る。化合物９６を酸化ジブ チルスズ［（Ｂｕ）＝　ＳｎＯコおよびＲ５Ｂｒと反応させて、６−アルコキシ 置換基９７を得る。従来法のパラジウム／炭素中の水素でのベンジル基の脱保護 で化合物９８が生成する。

別の実施態様では、化合物９４をピリジン中で［Ｃ，Ｈ５Ｃ（０）］　２０と反 応させて、３位にベンゾイル保護基（Ｂｚ）　、すなわち化合物９９を得る。化 合物９９を四塩化炭素中てＮ−プロモサクソニミドと反応させると、６−ブロモ 化合物１００か生成する。化合物１００をトルエン中水素化ｌ・リブチルスズ［ （Ｂｕ）、ＳｎＨ］と反応させて６−デオキシ化合物１００ｂを得るが、これは 従来法のメタノール中のナトリウムメトキシドでのベンジル基の脱保護の後、６ −デオキシ化合物１００ｃを与える。

６−３Ｒ，化合物は、６−メシル誘導体（化合物９１）からチオ酢酸カリウム、 ＣＨ，Ｃ（０）Ｓ−Ｋ”と反応させて６位にチオ酢酸誘導体を与える。次にこの 誘導体を穏やかな塩基で処理して６−３Ｈ誘導体を生成させる。６−３Ｈはハロ ゲン化アルギル（例えば、ＣＨｓＢｒ）と反応して一８Ｒ，誘導体を与えるか、 これは次に、部分的にまたは全部か酸化されて、６−スルホンまたは６−スルホ キッド誘導体、−３（０）Ｒ，および−３（０）ｔＲｓ（式中Ｒ８は炭素原子数 １から４のアルキルである）を与える。

図７は、アミノ基かＮ−フタルイミド基として保護される３−ヒドロキシまたは ４−ヒドロキシブロック化ＧＩ　ｃＮＨ２０Ｒの調製を示す。具体的には、図７ では化合物Ｉ３が上述の方法で調製される。次にこの化合物を従来技術（ナトリ ウムメトキシド／メタノール）で脱アセチル化して化合物１４を得て、これを従 来技術によりヘンジリデン化して化合物６６を得る。次に化合物６６をジメチル ホルムアミ１−中て約−２０°Ｃから２０℃で塩化ベンジルおよび水素化ナトリ ウムで処理して化合物６７を得る。次に化合物６７のベンジリデン基を８０％水 性酢酸中で約８０°Ｃて約１−４時間除去して化合物６８を得る。次にこの化合 物を約−１Ｏ°Ｃてノクロロメタン中のほぼ等モル量の塩化アセチル／ピリジン を用いて、６位を選択的にアセチル化して化合物６９を得る。

化合物６９は明らかにＬａｃＮＨｔ誘導体の調製に有用であり、一方化合物６６ かルイスｘ−ＯＲ誘導体の調製に作用である。

２−または３−硫酸塩、リン酸塩または−ＯＣＨＲｌｓ　ＣＯＯＨ置換ＬａｃＮ ＡＣ構造は、以下の実施例に記載の方法と同様の方法で、公知のβＧａ１（１→ ４）βＧＩｃＮＡｃα（２→６）シアリルトランスフェラーゼを使用することに より６−シアリル誘導体に変換できる。ルイス’　−ＯＲの６−シアリル誘導体 は、うＩ・クリフ（Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ　）らＩ２２３の方法と同様の方法で、 ブロッキング基を適切に修飾し、ガラクト−スの２または３位に、後に硫酸塩、 リン酸塩または一０ＣＨＲ＋５ＣＯＯＨ基の置換を可能にする許す方法で調製さ れる。

Ｃ１利用 いかなる理論にも限定されることなく、本明細書に開示の修飾ルイス’　−ＹＲ およびＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物は、多くの方法で細胞性免疫応答に作用すると 考えられる。具体的にはこれらの化合物は、免疫系か最初に抗原刺激を受けると 同時に投与されると、免疫応答か特定の抗原に関して教育される能力を阻害する ことかできる。

また、本明細書に開示の修飾ルイス’　−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物 は、免疫系か同じ抗原に対して二回目またはそれ以降の抗原刺激を受けた後に投 与されると、感作された哺乳動物の抗原に対する二次免疫応答を阻害することが できる。さらに、本明細書に開示の修飾ルイス’　−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ− ＹＲ化合物は、免疫系か抗原に対して二回目またはそれ以降の抗原刺激を受ける 時に投与されると、抗原に対する寛容性を誘導することができる。

本明細書に開示の修飾ルイス’　−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物による 二次免疫応答の炎症性構成要素の抑制には、哺乳動物の二次免疫応答の開始後で はあるか、抗原誘発炎症か最大に達するのに要する時間の半分経過時点またはそ れ以前にそのような化合物が投与される必要がある。この臨界性は、本明細書と 同時に代理人書類番号０００４７５−０４５で、発明の名称「抗原刺激により感 作された哺乳動物の炎症を低減する、夏型またはＩｌ型核構造を有する血液型決 定基に関連するオリゴ糖配糖体の時間依存性投与」として出願した合衆国特許出 願０７／９８８．５１８号（この出願は本明細書中にもその全体を参照している ）に開示される。

この実施態様では、修飾ルイスｃ−ＯＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＯＲ化合物は、好 ましくは抗原暴露の少なくとも約０．　５時間後に、さらに好ましくは抗原暴露 の少なくとも約１から１０時間後に、さらに一層好ましくは抗原暴露の少なくと も約１から５時間後から投与される。

同様に、傷害により引き起こされる細胞性炎症応答（例えば、成人呼吸窮迫傷害 （肺傷害））ては、ルイス’−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲの投与も、この傷 害に対する免疫応答の開始後に投与されるが、炎症か最大に達するのに要する時 間の半分経過時点またはそれ以前に投与される。

本明細書で開示される修飾ルイス’　−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＯＲ配糖体は 、体重当り約０．　５ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲て、そして好まし くは体重当り約０．５からｓｍｇ／ｋｇの範囲て投与されると、抗原（例えばＤ ＴＨ応答の炎症成分）に対する細胞性免疫応答を含む細胞性免疫応答の抑制、お よび傷害（例えは、肺傷害）に対する細胞性炎症応答の抑制に有効である。使用 される具体的な投与量は、治療される特定の細胞性免疫応答によって、また有害 な免疫応答の重症度、患者の年齢および一般症状なとの要因に依存する担当医師 の診断に支配される。修飾ルイス’−ＹＲまたはＬａｃＮＡｃ−ＹＲ類似体は一 般に鼻腔内、肺内、経皮および静脈内なとの非経口的投与か行われるが、他の投 与剤型も企図される。

抗墜に対する哺乳動物の２次免疫応答を抑制することに加えて、本明細書に開示 される修飾ルイス’−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物の投Ｚｊｌよ、その 化合物か上述の臨界的期間に投与されるならは、追加の同一抗原投与に対する寛 容を与える。この点に関して、修飾ルイス’　−ＹＲまたはＬａｃＮＡｃ−ＹＲ 化合物の投＃後数週間に同一抗原を再投与すると、免疫応答は著しく低下する。

本明細書に開示される修飾ルイス’　−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物を 、抗原に対する初回暴露（すなわち、非感作哺乳動物）と同時に投与すると、そ の抗原に対する細胞性免疫応答か抑制され、および将来その抗原刺激に対する寛 容を与えられる。この点に関し、用語「感作の低下」は、修飾ルイス’　−ＹＲ またはＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物を、免疫応答を誘発するのに充分な量の抗原と 一緒に哺乳動物にその有効量を投与すると、修飾ルイス’　−ＹＲまたはＬａｃ ＮＡｃ−ＹＲ化合物と同時に投与される抗原に対してその哺乳動物の免疫系か教 育され感作される能力を低下させることを意味する。この化合物の「有効量」と は、例えはフッ１−バット（ｆｏｏｊｐａｄ　）抗原投与試験で試験されるＤＴ Ｈ応答の様に、抗原に対する細胞性応答の低下によって測定される、同時に投与 される抗原に対するヒ］・を含む哺乳動物の感作（免疫的教育）の低下を引き起 こす量である。好ましくは感作の低下は少なくとも約２０％およびそれ以上であ り、さらに好ましくは少なくとも約３０％およびそれ以上である。一般に本明細 書に開示された修飾ルイス’　−ＹＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物は、体重 当り約０．　５ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与ｉ範囲て、および好ましくは約 ０．５ｍｇから約５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与される時、感作を低下するの に有効である。使用される具体的な投与量は、治療される特定の感作によって、 また患者の年齢および一般症状なとの要因に依存する担当医師の診断によって、 支配される。感作の阻止に関して、抗原との化合物の１回時」投与とは、抗原の 投与から３時間以内に１回またはその間連続的にその化合物か、さらに好ましく は抗原の１時間以内にその化合物か投与されることを意味する。

本発明の方法は一般に、有効量のルイス’−ＹＲまたはＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合 物の非経口投与使用に適切な薬剤組成物を用いて達成される。患者に投与された 時これらの化合物の上述の投与量を与えるように、これら組成物は例えば水、緩 衝化生理食塩水なとの薬剤として不活性な担体、および有効量の修飾ルイス０− ＹＲまたはＬａｃＮＡｃ−ＹＲ化合物よりなる。適切な薬剤組成物は、例えは保 存剤なとの成分を随時追加的に含有できる。

また、他の適切な薬剤組成物は、経口組成物、経皮組成物またはバンデージなと の当該分野で公知の組成物を含んてよい。

また、これら化合物の混合物も使用することかできる。

以Ｆの実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、決して本発明の 範囲を限定するものではない。他に記載のない限り、温度は全て度摂氏で表す。

また、下記に特に定義されない限り、実施例中で使用する略語は一般に許容され る意味を存する。

入＝オングストローム（Ａｎｇｓｔｒｏｍｓ）ＡＢ−へＢパターン ａｘ−軸結合（アギンヤノリ ｂｓ＝広い−重項 ＢＳＡ＝ウシ血１ｉ１ｆアルブミン ”Ｃ−ｎ、ｍ、ｒ、＝Ｃ”［磁気共鳴 ｄ＝二重項 ｄｄ−二重項の二重項 ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項 ＤＤＱ＝ジクロロジシアノキノン ＤＴＨ＝遅延型過敏症 ｅｑ−赤道結合（エカトリアル） ｇ−ダラム ’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、＝プロトン該磁気共鳴ｍ＝多重項 ｍＬ＝ミリリットル ｑ−四重項 ｔ、＋、ｃ、”薄層クロマトグラフィーへＧＩＸ８　（蟻酸塩型）＝イオン交換 樹脂ＡＧ！Ｘ８（蟻酸塩型）、ノ＜イオーラット・ラホラトリーズ（Ｂｉｏ−Ｒ ａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、す・ソチモンド（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ）、カ リホルニア州より入手可能。

Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗｘ　８　（Ｈ”　！４２）　＝イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ　 ５　ｏｗＸ　８　（Ｈ”型）、ダウ・ケミノＪル（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ） 、ミソトランＦ　（Ｍｉｄｌａｎｄ）、ミンガン州より入手可能。

ＩＲ−＋２０（Ｈ”型）＝アンノ）−ライ１へ樹脂、ローム＆ノ１−ス（Ｒｏｈ ｍ　＆　Ｈａａｓ）、フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）　、ベン ジル１＜ニア州より入手可能。

ＩＲ−Ｃ５０（Ｈ＋型）＝イオン交換樹脂ＩＲ−Ｃ５０（）（＋型）、ローム＆ ハース（Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ）、フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈ ｉａ）　、ペンシルバニア州より入手可能。

市販の成分は製造業者により、適宜注文番号によりリスト化される。いくつかの 記載の製造業者は、以下のとおりである。

メルク（Ｍｅｒｃｋ）　＝イー・メルク（ε、Ｍｅｒｃｋ　ＡＧ）　＋　ターム スタツｔ□　（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、トイ人 ミリボア（Ｍ…１ｐｏｒｅ）＝ミリボア・コーポレーション（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ ｅ　Ｃｏｒｐ、）、ベットフす−ド（Ｂｅｄｆｏｒｄ）、マサチュセノッ州、ウ ォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　＝ウォーターズ・アソシエーション（Ｗａｔｅｒ ｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓＩｎｃ、　）、ミルフォード（Ｍｉ　Ｉｆｏｒｄ）、 マサチュセッッ州。

以下の実施例は２部に分割される。最初のパート（パーＨ）は、記載の化合物の 合成方法に関し、次のパート（パート目）は、その生理的結果に関する。

パートＩ　合成方法 実施例１−１８は、記載される化合物の合成を示す。

実施例１　ベンジル−２−〇−ベンゾイルー４．６−０−ベンジリデン−３−〇 −クロロアセチルーβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド（化合物３１）の合成還流 冷却器付の２ＯＬ撹拌反応器、加熱マントル（ｍａｎｔｌｅ）およびＩＬ添加ロ ート（ａｄｄｉｔｉｏ口ｆｕｎｎｅｌ）を乾燥する。この反応器にＩＯＬのジク ロロエタンを充填する。反応器を撹拌し始め、ＩｋｇのＤ−ガラクトースおよび ５００ｇの無水酢酸ナトリウムをジクロロエタン中に充填する。このスラリーを 加熱し還流させる。

反応器上のＩＬの添加ロートを用いて、４Ｌの無水酢酸を反応混合物に滴下して 加える。２−４時間の添加時間の間還流を続ける。還流しながら混合物の撹拌と 加熱を一晩続ける。

反応終了（ｔ、１．ｃ、によって決定される）後、反応器の加熱を止め添加ロー トを用いてゆっくり滴下しながら２５０ｍＬの水を加える。この反応は非常に激 しいか、水をゆっくり添加することで制御される。反応液を１−２時間撹拌する 。５０Ｌの撹拌反応器に３０Ｌの冷水を充填し、撹拌を開始する。２ＯＬの反応 器の内容物を２ＯＬのポリエチレンバケツにあけ、５０Ｌの反応器中の撹拌され ている氷水中に注ぐ。この混合物を２０分間撹拌する。下層の有機層を２ＯＬの ポリエチレンバケツにあける。５０Ｌの反応器中の水層をさらに５Ｌの添ＩＪ１ １ンクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を最初の有機層と一緒にす る。水層をポリエチレンバケツにあけ、廃水として廃棄する。

−緒にした有機層を５ＯＬの反応器に戻し、５Ｌ部の氷水で１０分間、２回抽出 する。有機層を清浄な２ＯＬのポリエチレンバケツにあける。水層を捨て、有機 層を５ＯＬ反応器に戻し、撹拌し、そしてＩｋｇの無水硫酸すｌ・リウムを加え る。

１−２時間撹拌し、次に溶液を清浄な２ＯＬのポリエチレンバケツにあけ、４Ｌ の真空濾過セフ１−［またはコレクターに接続した大きなブフナー（Ｂｕｃｈｎ ｅｒ）　］を用いて溶液を濾過する。

濾液を８Ｌに濃縮し、次に撹拌器、ｌＬの添加ロートおよび冷却浴付の清浄な２ ０１−の反応器に移す。溶液のレヘルか温度調節源（ｔｈｅｒｍｏｉｖｅ　ｌ　 ｌ　）より下であれは溶媒添１１＋１を行ってもよい。冷却浴を用いて′４Ｔ４ 部液を０°Ｃまて冷却する。この冷溶液に７２４ｇのベシジルメル力ブタンを充 填する。ＩＬの添加ロートを用いて、全量で１．ｌＬの無色三フッ化ホウ素エー テレートをゆっくり滴下しなから２時間にわたり添１１１１する。添加終了後戻 １．Ｕ液を温度を０°Ｃに維持しなから撹拌する。反応の終了はシリカゲルのｔ 、１．ｃ、て確認する。［反応は一晩行ってもよい。］ 反応混合物を清浄な２ＯＬのポリエチレンハケツにあける。５０Ｌの反応器に１ ５Ｌの飽和炭酸す］・リウム溶液を充填する。ガス放出か過激になりすぎない速 度て、静かに撹拌する炭酸塩溶液に２ＯＬのポリエチレンバケツをゆっくり移す 。

溶液を２０分間撹拌し、ガス放出か止まった時、溶液全体に２４−３６時間空気 を吹き込む。有ｆｉｌを清浄な２０Ｌのポリエチレンバケツにあけ、）へラフ１ 〜中て保（Ｙする。炭酸すトリウム溶液を３−５Ｌのジクロロメタンで抽出し、 この溶液を同一の２ＯＮ、のポリエチレンハケ゛ソにあける。

臭いか減少したら、４Ｌの真空濾過セットを用いて有機溶液を濾過し、濾液を２ ＯＬのロトバノプ（ｒｏｔｏｖａｐ、）で減圧下で蒸発することかできる。７Ｌ のメタノールをロタパップ（ｒｏｔａ〜ａｐ）フラスコに導入し、残清か温メタ ノールに溶解するまて、ロタパップ浴て残渣を加熱する。フラスコは回転し冷却 させる。氷冷水をロタパップ浴に添加し、フラスコは数時間ゆっくり回転させる 。フラスコをロタパップから除去し、４Ｌの真空濾過セフ＋〜を用いて白色の結 晶性生成物を濾取する。

ヘンシル２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−チオガラクト ピラノシト（〜１．　３ｋｇ）を、撹拌モーター付の清浄な乾燥した２０Ｌの反 応器に充填し、７Ｌの無水メタノールを添加してこの原料を溶解する。溶液を３ ｇの新たに表面を出させたナトリウムで処理し２時間撹拌する。保持されたベン ジル２゜３、　４．　６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−チオガラクｌ−ピラ ノシド試料を用いて、８０：２０酢酸エチル　メタノール（Ｖ／Ｖ）を溶出液と してシリカゲルのｔ、１．ｃ、て、反応を確認する。出発物質がないことか反応 の終了を示す。

５０ｇの新鮮メタノールで洗浄した■１＋イオン交換樹脂を添加し、反応液を１ ５分間撹拌する。ｐ）（試験紙を用いてｐＨを測定し、中性溶液であることを確 認される。樹脂を減圧下で濾過し、２ＯＬのロトバップを用いて減圧下でメタノ ールを除去する。残渣には、２ＯＬのフラスコに５Ｌのアセトンを添加し、溶液 を還ＩＪＩＩ温して還流する。残渣は溶解し、室温まで冷却し、ここで氷を浴に 添加し、冷却しなから溶液を一晩回転させる。８００−９００ｇのヘンフルβ− Ｄ−チオガラクトピラノントは結晶化し、濾取され、真空下で乾燥される。

８Ｌの無水アセトニトリルに８００ｇのヘンシルβ−Ｄ−チオガラクトピラノ− ２，６００ｇのベンズアルデヒドツメチルアセタールおよび２−５ｇのｐ−トル エンスルポン酸を添加する。溶液を室温で一晩撹拌する。反応の進行はｔ、１． ｃ。

てチェックする。終了後、１へりエチルエミンの添加により反応物をｐＨ７にす る。

アセ１−二１−リルの体積は最小にし、７Ｌのイソプロパツールを添加し、混合 物を還流温度（１近まてＩＩＩ熱する。大部分の生成物は、数時間の加温後熱イ ソプロパツールに移行する。混合物を冷却し、氷を浴に添加し、冷却を一晩続け て沈殿物を生しさせる。沈澱物を濾過および乾燥後、７６０ｇのベンジル−４， ６−０−ペンノリデンーβ−Ｄ−チオガラクトビラノットか得られる。

１８０ｇのヘンツルー４．６−０−ペンノリデンーβ−Ｄ−ヂオガラクトピラノ ノトを、無水ＤＭＦに溶解し、被覆反応器に入れた。−２５°Ｃに維持した再循 環冷却浴を用いて反応器を冷却し、反応混合物を撹拌しながら１０８ｇの塩化り ロロアセチルで３時間にわたり滴下して処理した。この温度で撹拌を２４時間続 けて、次に反応物を体積が数倍の冷重炭酸溶液の中へ入れて冷却した。生成物を 塩化メチレン中に抽出し、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾 固した。生成物をイソプロパツールから結晶化した。収率：１２５ｇのベンジル ４．６−０−ベンジリデン−３−０−クロロアセチル−β−Ｄ−チオガラクトピ ラノシド。

３当量の塩化ベンゾイルおよび触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて、塩化 メチレン／ピリジン中で５ｇのベンジル４．６−０−ベンジリデン−３−〇−ク ロロアセチルーβ−Ｄ−チオガラクトピラノソドを室温でベンゾイル化した。

溶液は冷重炭酸ナトリウム溶液の中へ入れて冷却し、有機層は飽和硫酸鋼溶液で 洗浄しピリジンを除去し、ピリジンを除去して、有機層を蒸発させた。残渣を熱 プロパツール中に分取して、ベンジル４．６−０−ベンジリデン−２−０−ベン ゾイル−３−０〜クロロアセチル−β−Ｄ−チオガラクトピラノソドを溶液がら 結晶化する。　’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ］ａ　）　δ＝７．９６．７．　４ 　（２ｍ、］　５Ｈ９芳香族）、５．　７９　（ｔ、ＩＨ，Ｈ−２）、５．　５ 　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ）、５．２　（ｑ、ＩＨ，Ｈ−４，Ｊｌ２９．９Ｈ２，Ｊ、 、、３．３Ｈ２）、４．５（ｍ、２Ｈ）、４．　４　（ｄ、ＩＨ）、３．　９９ 　（ｍ、５Ｈ）、３．　５５　（ｓ、ＩＨ）。

実施例２　臭化４．６−０−ベンジリデン−２，３−ジー０−ベンゾイル−β− Ｄ−ガラクトピラノシル（化合物３２Ａ）の合成ベンジル−４，６−０−ベンジ リデン−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＯｇ）をＩｏｏｍＬのジクロロメ タンに溶解し、６．３５ｇのピリジンを添加した。

この溶液に９ｇの塩化ベンゾイルを滴下して添加し、１時間後この溶液に５０ｍ ｇのツメチルアミノピリジンを添加し、混合物をさらに２−４時間撹拌した。反 応の進行はシリカゲルのｔ、１．ｃ、によって確認した。この反応混合物を飽和 重炭酸ナトリウム溶液の中へ入れて冷却し、有機抽出物を水、５９６の硫酸鋼溶 液、水で洗浄し、乾燥し溶媒を蒸発させて、ベンジル−４，６−０−ベンジリデ ン−２，３−ジー〇−ヘンシイルーβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド（化合物３ ２）を単離した。残渣をイソプロパツールから結晶化して、ＩＯ，７ｇの化合物 ３２を得た。

化合物３２（ベンジル−４，６−０−ベンジリデン−２，３−ジー〇−ベンゾイ ルーβ−Ｄ−チオガラク１−ピラノシド）（９，８９ｇ）を、ＩｏｏｍＬのジク ロロメタンに溶解し、０°Ｃに冷却し、１０ｍＬのジクロロメタン中の臭素（２ ，８５ｇ）の溶液で処理した。１５分後、１．８ｇの臭化テトラエチルアンモニ ウムを混合物に添加し、混合物を室温で２−３時間撹拌した（続いてシリカゲル のｔ、Ｉ。

Ｃ１を行った）。過剰の臭素を消滅させるため少量のシクロヘキサンを添加し、 反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に入れて冷却し、水で洗浄し、乾 燥し、溶液の体積を３０ｍＬに低下させた。化合物３２ａのこのジクロロメタン 溶液は、それ以上の単離および／または精製なしに化合物４２の合成に直接使用 した。

実施例３８−メトキシカルボニルオクチル−２−アセトアミド−４，６−ジー０ −ベンジリデン−２−デオキソ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）の合成 ２ＯＬのガラス反応器に８Ｌのジクロロエタン、ＩＬの無水酢酸およびＩｋｇの 無水酢酸す］・リウムを充填した。この撹拌混合物にＩｋｇの塩酸グルコサミン を添加し、この混合物を還流した。さらに３．５Ｌの無水酢酸をこの還流溶液に ３−４時間にわたり滴下して添加し、溶液の還流を３６時間続けた。還流の最後 の１時間に２００ｍＬの水を滴下して溶液へ添加した。次に反応物を冷却し、５ ０Ｌの撹拌反応器中の３５Ｌの氷水に添加した。有機層を除去し、次に追加の２ ＯＬの水で２回水洗した。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、２ 時間無水気体ＭＣＩで飽和した。反応物は１日おきに１時間６日間がけてＨＣＩ 飽和させた。塩化２−アセトアミド− ーβ−Ｄ−グルコピラノシルを、水冷重炭酸ナトリウム溶液の中へ入れて冷却し て単離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し褐色固体になるまで蒸発させた 。

４００グラムの塩化２−アセトアミド−２−デオキシ−３．　４．　６−１−り 一〇ーアセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシルを、２００ｇの活性モレキュラーン ーブを含有する２Ｌの無水ジクロロメタンに溶解した。２６６ｇの８−メトキシ カルボニルオクタツールを、３１７ｇのシアン化水銀と一緒に反応混合物に充填 した。

溶液は室温で２４時間急激に撹拌した。ｔ．１．Ｃ．にょる反応終了の確認後反 応混合物をシリカのブフナーロートで濾過し、有機層を水て２回、５％のヨー化 カリウム溶液で２回、および重炭酸すトリウムの飽和溶液で２回洗浄した。溶液 を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を無水メタノー ルに分取し、Ｉｇの新鮮す１−リウム断片て処理し、次に室温で一晩撹拌した。

８−メトキシカルボニルオクチル２−アセトアミド−２−デオキシーβーＤーグ ルコビラノット溶液を、酸性イオン交換樹脂で中和し、濾過し、蒸発乾固させて 、イソプロパツール／ジイソプロピルエーテルから結晶化して２１８ｇの生成物 を得た。

２００グラムの８−メトキシカルボニルオクチル２−アセトアミド−２−デオキ シーβ−Ｄ−グルコピラノシドを、！．２Ｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解 し、１６９ｍＬのジメトキンＩ・ルエン（ベンジルアルデヒドジメチルアセター ル）およびｌ　＝　２　ｇのｐ−トルエンスルホン酸て処理した。反応物を５時 間撹拌し４０°Ｃまて加熱し、次に１．１．Ｃ．によって終了を確認した。反応 の終了か明らかになったら、混合物はトリエチルアミンで中和し、数倍の体積の 氷水の中へ入れて冷却し、ジクロロメタン中に抽出し、水で数回逆流洗浄（ｂａ ｃｋｗａｓｈ）　Ｌ，た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸 発乾固し、熱イソプロパツールに分取した。冷却後、８−メトキシカルボニルオ クチル−２−アセトアミド−４、６−〇ーヘンジリデンー２ーデオキシーβ−Ｄ −グルコピラノシドか沈殿する。これを濾過し、乾燥して１０６ｇの生成物を得 る。’Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ。

（ＣＤＣ１３）　δ＝７．　４　１　（ｍ．　５Ｈ，芳香族）、６．　１１　（ ｄ，　ＩＨ。

ＮＨ）、５．　５　（ｓ，　ＩＨ，　ＣＨ）、４．　６３　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈ −１，　Ｊ．２７、４Ｈｚ）、２．　２９　（ｔ，　２Ｈ）、１．　９９　（ｓ ．　３Ｈ．　Ａｃ）、１．５８（ｍ．４Ｈ）、１．２９　（ｂｓ，８Ｈ）。

実施例４　８−メトキノカルボニルオクチル−２−アセトアミド−３−０−ｐ− メトキンヘンシル−４．６−０−ヘンジリデンーβ−Ｄ−グルコピラノシド（化 合物６）の合成 無水ジクロロメタン（ＩｏｏｍＬ）中の化合物５（１７．５ｇ、〜３ｎｗｎｏｌ ）および触媒量のｐ−１−ルエンスルホン酸（化合物５に基づいて０．２５から ３重量パーセント）の撹拌溶液に、ｐ−メトキソヘンジルトリクロロアセトイミ ｌ’（２５ｍＬ（ｊ（２ＣＩ２中にｌＯｇ）の溶液を滴下して添加する。反応混 合物を室温て一晩撹拌する。ｌ・リエチルアミンを加えて反応を停止し、有機層 を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を乾燥し蒸発乾固させた。熱エタノー ル中で結晶化して２　Ｑ　ｇの目的の生成物を得た。’Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．　（Ｃ ＤＣ　Ｉｚ　）　：δ＝７．５６−６、９０　（ｍ，　９Ｈ．芳香族）、５．　 ６０　（ｄ，　ＩＨ，　ＮＨ）、５．　３０　（ｓ。

ＩＨ，ＰｈＣＨ）、４．９４　（ｄ．ＩＨ，、Ｌ．ｔ　８．ＯＨｚ，Ｈ−１）、 ３、８０　（ｓ，　３Ｈ，　ＣＨｓ　）、３．６０　（ｓ，３Ｈ，ＣＨｓ　Ｐｈ ）、２．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２　Ｃｏ）、Ｉ，９０　（ｓ．３Ｈ．ＡｃＮＨ） 、１．８０−１、Ｉ　Ｏ　（ｍ．　ｌ　２Ｈ，（ＣＨ２　）　ｓ　）。

実施例５　８−メトキシカルボニルオクチル２−アセトアミド−２−デオキシ− ３−０−ｐ−メトキシベンジル−６−〇ーベンジルー２ーβーＤーグルコビラノ ット（化合物７）の合成 ２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物６　（１５．　０ｇ、〜３ＩＴＩＴＩ０１） の撹拌溶液に、１１、０ｇのシアノホウ化水素ナトリウム、ｌｏｇのモレキュラ ーシーブ４人および５ｍｇのメチルオレンジを添加した。溶液を一１０″Ｃまで 冷却し、次にエーテル含有の塩化水素酸を溶液が酸性になるまで滴下して添加し た。反応終了時これをジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過 し、重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ１００ｍＬ）および水（２　Ｘ　１　０　０ ｍＬ）て逐次洗浄し、次に溶媒を乾燥しンロツブ状になるまで蒸発させた。シリ カゲルを吸着剤として用いるクロマトグラフィーでヘキサン　酢酸エチル、エタ ノール（２０：１０。ｌ）で溶離して、混合物を精製して、７か収率７０％で得 られた。’Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ。

（ＣＤＣ１．）　δ＝７．　４０−６．　９０　（ｍ，　９Ｈ，芳香族）、５． ７０（ｄ。

ＩＨ，ＮＨ）　、４．６４　（ｄ，ＩＨ，Ｊｌ．２　８．ＯＨｚ，Ｈ　Ｉ）、３ ．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨＩ　Ｏ）、３．６８　（ｓ，３Ｈ，ＣＨｓ　ＯＰｈ）、 ２．　３０　（ｔ。

２Ｈ．ＣＨ．Ｃｏ）、１．９０　（ｓ，３Ｈ，ＮＨＡｃ）、Ｉ，　８０−１．　 １０（ｍ，　Ｉ　２Ｈ，　（ＣＨ２　）　ｅ　）。

実施例６　８−メトキシカルボニルオクチル２−アセトアミド−２−デオキシ− ３−０−ｐ−メトキシベンジルー４−０−　（４．６−０−ペンノリチン−２， ３−０ージベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシツリー６−０−ベンジル−２ −デオギシーβ−Ｄ−グルコビラノソド（化合物４２）の合成２５０Ｌのジクロ ロメタン中の化合物７（１０．６１ｇ、！　９．　７ｍｍｏｌ）および化合物３ ２Ａ（化合物７に基つき１．　６−１．　７当量）および２．６−ジーを一ブチ ルー４−メチルビリジン（３，ｌ　Ｉｇ、Ｉ　５．　２ｎｗｎｏｌ）の溶液およ び４０ｇのモレキュラーシーブ（４人）を室温で３０分間撹拌し、次に窒素下で 一５０℃まで冷却した。トルエン（４０ｍＬ）中のトリフル酸銀（４，４７ｇ、 １７．３１ｍ１）の無水溶液を撹拌混合物に添加した。混合物は２時間の間に一 １５°Ｃまて加温し、さらに５時間−１５°Ｃに保持した。最後に混合物を室温 まて加温し、−晩撹拌した。３ｍＬのピリジンおよび２５０ｍＬのジクロロメタ ンを混合物に添加し、セライト上で濾過し、濾液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（０，５Ｎ、２００ｍＬ）で、次に水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し た。６０ｇの化合物８は白色結晶として、酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキ サンから結晶化した。母液は濃縮し、クロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル 、トルエン：酢酸エチル（１：　ｌ））で精製し、４．５ｇの純粋な化合物４２ を得た。全収量は、１０゜５ｇ（６８％）であった。Ｒｆｏ、４８（メタノール ：ジクロロメタン、４：９６）。　’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣＩ　２　）　： 　δ５．　８０　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ２　３．　Ｉ　１．　ＯＨｚ、Ｈ−２’）、 ５．５２　（ｓ、　ＩＨ，ＣＨＰｈ）、５．２５　（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｊｌ、＋　４．０Ｈｚ、Ｈ３’　）、４．８８　（ｄ、ＩＨ，Ｊｌ　、　１１． ＯＨｚ。

Ｈ−１’）、４．　７０　（ｄ、ＩＨ，Ｊｌ、ｔ　９．　ＯＨｚ、　Ｈ−１）、 ３．７８（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，Ｏ）、３．６４　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，０Ｐｈ）。

実施例７　臭化２−０−ヘンシイルー４．６−０−ベンジリデン−３−０−クロ ロアセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（フル物３３）の合成化合物３２（ヘ ンノル４．６−０−ヘンジリデン−２−〇−ヘンシイルー３−クロロアセチル− β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）（８，８７ｇ）を１００ｍＬのジクロロメタ ンに溶解し、０°Ｃに冷却し、ＩＯｍＬのジクロロメタン中の臭素（２，７ｇ） 溶液で処理した。１５分後、１．７ｇの臭化テトラエチルアンモニウムを混合物 に添加し、混合物を２から３時間室温で撹拌した（続いてシリカゲルのｔ、１． ｃ、を行った）。少量のヘキサンを過剰の臭素を消滅するため添加し、反応混合 物を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液の中へ入りで冷却し、水で洗浄し、乾燥し、溶 液の体蹟を３０ｍ１、に低下させて化合物３３のジクロロメタン溶液を得た。

この溶液を化合物３７の合成に直接使用した。

実施例８８−メトキシカルボニルオクチル２−アセトアミド−４−０−（２’− ０−ベンゾイル−４′、６°−０−ベンジリデン−３゛−ｏ−クロロアセチル− β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−６−０−ベンジル−２−チオキシ−３−ｏ−ｐ −メｌ−キシベンジル−β−Ｄ−グルコ−ピラノシト（化合物３７）の合成５０ ｍＬのジクロロメタン中の化合物７　（５，Ｏｇ、　０．　９ｎｗｎｏｌ）およ び化合物３３（１，４から１．　５当量−実施例７より）および２，６−ジーｔ −ブチル−４−メチルビリジン（１，７８ｇ、１．　Ｏｎｗｎｏｌ）の溶液およ びモレキュラーシーブ（４人）を、室温で３０分間撹拌し、次に窒素下で−５０ ”Ｃまて冷却した。トルエン中の無水トリフル酸’ｉ（３，３ｇ、１．　５ｍＬ ）溶液を撹拌混合物に添加した。混合物を２時間にわたって−１５°Ｃまて加温 し、さらに５時間−１５°Ｃに保持し、次に室温まで加温し、−晩撹拌した。１ ＋ｎＬのピリジンおよび１００ｍＬのジクロロメタンを混合物に添加し、セライ ト上で濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で、次に水（１０ ０ｍＬ）で、さらに塩酸（０，５ＮＳ　１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で 洗浄し、真空て濃縮した。シリカゲルを吸着剤としてヘキサン、酢酸エチル（１ ：　１）で溶離するカラムクロマトグラフィーで粗混合物を精製し、５．２ｇの 純粋な化合物３７を得た。’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ。

（ＣＤＣ１，）：δ　５．　８５　（ｄ、ｌｈ、　ＮＨ）、５．　６２　（ｔ、 ＩＨ。

Ｊｔ　、　Ｉ　０．８Ｈｚ、Ｈ２’　）、５．５２　（ｓ、ＩＨ−ＣＨ−ベンジ リデン）、５．０８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊｌ、４．　４Ｈｚ、Ｈ−３’　）、４． 　８５　（ｄ。

ＩＨ，、Ｌ２１１．　ＯＨｚ、　Ｈ−１’　）、４．　６８　（ｄ、ＩＨ，、Ｌ 、ｔ　９゜ＯＨｚ、　Ｈ−１）、３７２および３．６４　（２ｓ、６Ｈ，０ＣＨ ｘおよびＣＯＯＣＨ２）　；　”Ｃ−ｎ、ｍ、ｒ、　：　１５９．　０　（芳香 族　ｃ−ｐ−メトキシル）、１６５、　１５　（Ｃ＝０．　クロロアセチル）、 Ｉ　６７．　＋　２　（ｃ−０，アセチル）、実施例９２−デオキシ−２−フタ ルイミド−１，３，４，６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド （化合物ｌ）の合成塩酸（Ｄ＋）グルコサミン（１００ｇ、　０．　４６ｍｏｌ ）を、メタノール（０，５Ｌ）中の等モル量の金属ナトリウムから調製した、メ タノール中のナトリウムメトキット びトリエチルアミン（８０ｍＬ）で処理した。次に混合物を２時間撹拌し、濾過 し、固形分を真空で１２時間乾燥した。乾燥固形分をピリジン（３００ｍＬ）に 溶解し、無水酢酸（２００ｍＬ、２．　１ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で ４８時間撹拌し、次に氷水混合物の中に入れて冷却し、得られる沈殿物を濾過し 、濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化して、９８．３ｇ（４５％）の標題の化 合物を得た。１Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．　（ＣＤＣ　Ｉ　！　）　δ　７．　７５　（ ｍ，　４ｈ，芳香族）、６．　４５　（ｄ。

ＩＨ．Ｈ−１．Ｊｌ．２　９．ＯＨｚ）、５．　８５　（ｔ，　ＩＨ）、５．１ ５（ｔ。

ＩＨ）、４．４　（ｔ，ＩＨ）、４．　３　（ｑ，　ＩＨ）、４．　１　（ｑ， 　ＩＨ）、４００　（ｍ．ＩＨ）　、２．０５、２　００、１　９５、１．　８ ０　（４ｓ，　１２Ｈ。

４Ａｃ）６　”Ｃ−ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣＩｓ　）　δ　８９．７　（Ｃ−１） 、７２．６、７０　５、６８．３　（３Ｃ，Ｃ−３．Ｃ−４，Ｃ−５）、６１． ４５　（Ｃ−６）、５３、４２　（Ｃ−２） 実施例１０　臭化２−デオキシ−２−フタルアミ１へ−３．　４．　６−１〜リ −０−アセチル−β−Ｄ−タルコピラノソル（化合物１２）の合成２＝デ」キノ −２−フタルアミＩ”ｌ，　３．　４．　６−テ１〜ラー０−アセチル−β−Ｄ −ゲルコピラノンド　Ｉ　（２０ｇ、４　１．　９ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０％ 、２００ｍＬ）中の臭化水素溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。次に混合物 を氷水１昆合物中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ＝溶 液および水で洗浄し、続いてＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋で乾燥した。混合物を濾過し、 乾燥し、真空で濃縮して化合物Ｉ２をトライノロツブ（化合物１２）として得た 。

実施例Ｉ＋　エチル２−チオキシ−２−フタルイミド−３．　４．　６−１−リ ー０ーアセチルーβ−Ｄ−グルコピラノント（化合物１３）の合成実施例１６か らの臭化２−デオキソ−２−フタルイミド−３．　４．　６−１−クー０−アセ チルーβ−Ｄ−グルコピラノツル（化合物＋２）を無水エタノール中に分取し、 無水エタノール（２００ｍい、シアン化水銀（１　３．　７ｇ，　５　５ｇ＋ｏ ｌ）で直接処理し、室温で４８時間撹拌した。次に混合物を濾過し濃縮した。残 渣を２００ｍＬのジクロロメタン中に分取して１０％ヨウ化カリウムの溶液、５ ９６重炭酸すトリウム、水て洗浄し、ＮｉｇｓＯ．て乾燥し、濃縮しノロツブに した。

実施例１２　エチル２−デオキシ−２−７タルイミトーβ−Ｄ−グルコピラノシ ト（化合物１４）の合成 実施例１７からのエチル２−チオキシ−２−フタルアミド−３．　４．　６−ト リー〇ーアセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシト（化合物＋３）を、１００ｍＬの 無水メタノール中に分取し、１００ｍｇのナトリウム金属て処理した。溶液を室 温で２４時間撹拌し、次にアンバーライト［Ｒ−　１　２　０　（Ｈ十）　］樹 脂で中和し、濾過し、蒸発乾固した。この化合物を化合物１５および化合物６６ の調製に使用した。

実施例１３　エチル２−デオキソ−２−フタルイミド−６−０−ベンフルーβ− Ｄ−グルコピラノント（化合物＋５）の合成化合物＋４（２．１ｇ、６．　２３ ％ｗｎｏｌ）を１００ｍＬのトルエン中に分取した。

ここに酸化ヒス（１〜リブチルスズ）　（２．　２２ｍＬ、４．　３５ｍｍｏｌ ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．９８３ｇ、３．　０５ｍｍｏｌ） を加えた。混合物を１５０°Ｃて４時間加熱し、次にトルエン（５０ｍＬ）を混 合物から蒸留して除去した。

反応ｌ昆合物を室温まて冷却し、臭化ベンジル（２．　１　７ｍＬ，　Ｉ　８． 　２７％ｗｎｏｌ）を添加し、反応物を３６時間＋１０°Ｃに加熱した。トルエ ンを蒸発し、残渣を酢酸エチル（２２ｍＬ）に分取し、重炭酸すトリウム水溶液 、飽和塩化ナトリウム溶液および水で逐次洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固 して、粗固形分をｉ醪だ。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し 、結晶性固体１５　（１．４ｇ、７０％）を得た。　’Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤ ＣＩ＋　）：６　７．　３−８．　１　（９Ｈ，芳香族）、４．　５　（ｄｄ， ２Ｈ．ＣＨ２　Ｐｈ）、５．　１　８　（ｄ，　ＩＨ，　Ｊｌ．２　１０。

０Ｈｚ，Ｈ−１）、４．　３６　（ｄｄ，　ＩＨ．　Ｈ−３）、４．　２５　（ ｄｄ，　Ｈ。

Ｊ２．、１０．　ＯＨｚ，　Ｊ２．３　８．　ＯＨｚ，　Ｈ−２）および１．　 ０　（ｔ，　３Ｈ。

ＣＨ，）。

実施例１４　エチル２−アセトアミｌ’ー６ー０ーアセチル−３−０−ベンジル −２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシトの合成酢酸水溶液（８０％、１５０ ｍＬ）中の化合物９０（以下に記載する一２ｇ、４、６８ｍｍｏｌ）の溶液を８ ０°Ｃて２時間加熱した。次に混合物を蒸発し、得られる固形分をＰ２Ｏ，上、 高真空て乾燥した。乾燥固体を塩化アセチル（０．３３ｍＬ、４．　７ｎｗｎｏ ｌ）およびジクロロメタン（　１　０　０ｍＬ）中のピリジン（ｌｏｍＬ）で１ ０°Ｃから５°Ｃて選択的にアセチル化した。次に混合物をジクロロメタン（５ ０ｔ）で希釈し、ＮａＨＣＯｓ水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４上で乾燥し、蒸発さ せた。残渣をＥＴｏＡｃ　：ヘキサン、３：Ｉ（ｖ：ｖ）を溶出液として用いて シリカゲルカラムでクロマトグラフィーし、０．８２ｇ（４６％）の標題の化合 物を得た：　’Ｈ−ｎ、ａｒ、（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）　６７、　３　 （ｍ、５Ｈ，芳香族Ｌ　５．　６７　（ｂｓ、ＩＨ，ＮＨ）、４．８６　（ｄ、 ＩＨ，Ｈ−１）、４．７５　（ｍ、２Ｈ）、４．　４８　（ｑ、ＩＨ）、４．　 ２７　（ｄ、ＩＨ）、４．　１　（ｔ。

ＩＨ）、３．　８５　（ｍ、ＩＨ）、３．　５　（ｍ、３Ｈ）、３．　１６　（ ｍ、ＩＨ）、２．７０　（ｂｓ、ＩＨ，ＯＨ）、２．　１　（ｓ、３Ｈ，Ａｃ） 、１．　９　（ｓ、３Ｈ。

Ａｃ）　、１．　１８　ｃｔ、　３Ｈ，ＣＨ，）、１３Ｃ−ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤ ＣＩｓ）　：　δ　９９゜４５　（Ｃ−ＩＬ　７９．８５．７４．５　（ＣＨ２ ｐｈ）、７３．７．７１．０９．６５．２５　（Ｃ−６）、６３．３６　（ＣＨ ２）、５７．７　（Ｃ−２）、２３゜６　（Ａｃ）、２０．８６　（Ａｃ）、＋ ５．ｏ６　（ＣＨ，）。

実施例１５　エチル６−０−アセチル−３−０−ベンジル−２−デオキシ−２− フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６９）の合成実施例１２から のエチル２−デオキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物 １４）を、無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に分取し、ベンズアルデヒドジメ チルアセクール（９，６ｇ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍ ｇ）で処理した。混合物を室温で１７時間撹拌し、次にトリエチルアミンでｐＨ ７に中和した。混合物を蒸発し、熱へキサンから結晶化して１２７ｇのエチル４ ．６−０−ベンジリデン−２−チオキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコビ ラノット化合物６６を得た。

化合物６６（ＩＯｇ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に−５℃で溶解し 、１．　ｌ　ｇ　（４６，６ｍｏｌ）の水素化ナトリウムおよび臭化ヘンシル（ ５，４６ｍし、２２ｍｗｎｏｌ）で処理した。混合物を０°Ｃて２時間撹拌し、 次に２０ｍＬのメタノールでゆっくり処理し、次にゆっくり室温にしＨＣＩ　（ ＩＮ）で処理してｐＨ７にし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウム上で乾燥し、次に濾過し、乾燥して濃縮し、熱エタノールに分取 して７．２ｇの化合物６７を得た。酢酸水溶液（８０９６，２００ｍＬ）中の化 合物６７　（５，４３ｇ、１０、　５０ｍｍｏｌ）を８０’Ｃて２時間加熱した 。混合物を蒸発し、得られる固体をＰ２Ｏ，上て高真空て乾燥した。乾燥固体を 塩化アセチル（０，８ｍＬ、１１．　０ｒｒｔｎｏ　ｌ　）およびジクロロメタ ン（２００ｍＬ）中のピリジン（１０ｍＬ）で−１０”Ｃがら０°Ｃて選択的に アセチル化した。次に混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎ　ａ　 ＨＣＯ２水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡ ｃ：ヘキサン、Ｉ：２（ｖ：ｖ）を溶出液として用いて、シリカゲルカラムでク ロマトグラフィーして、３．５ｇ（７１％）の化合物６９を得た：’Ｈ−ｎ、ｍ 、ｒ、（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ　）：６７．　７　（ｍ、４Ｈ，芳香族）、 ７、　０　（ｍ、５Ｈ，芳香族）、５．　１６　（ｄ、ＩＨ，旧−１）、４．　 ７（ｄ、ＩＨ）、４．　５　（ｍ、２Ｈ）、４．　２　（ｍ、３Ｈ）、３．　８ 　（ｍ、ＩＨ）、３、　６　（ｍ、２Ｈ）、３．　４５　（ｍ、ＩＨ）、２．　 ９　（ｂｓ、ＩＨ，ＯＨ）、２゜１　（ｓ、３Ｈ，Ａｃ）、１．　９５　（ｔ、 ３Ｈ２ＣＨｓ　）　ｏ　”Ｃｎ、ｍ、ｒ。

（ＣＤＣ１，）＋　６　９８．０９　（Ｃ−１）、７８．４５．７４．５．７３ ゜９．７１，７．６５，１．６３．Ｉ、５５．５．２０．８７　（Ａｃ）、１４ ．９２　（ＣＨ，’）。

実施例■６　エチル６−０−アセチル−３−ベンジル−２−デオキシ−２−フタ ルイミド−４−０−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−ガラク トツル）−β−Ｄ−グルコビラノソ１−（化合物７０）の合成モレキュラーソー プ（３人、Ｉｇ）、２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（４ ５ｍｇ、０．　２２ｎｎｏｌ）およびトリフル酸銀（５７ｍｇ、　０．　２２ｎ ｎｏｌ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物９　（８０ｍｇ、　 ０．　１７ｍｍｏ＋）の撹拌溶液に、３ｏ″Ｃて窒素下で、ジクロロメタン（５ ｍＬ）中の臭化２゜３、　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクト シルを添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に２時間にオ）たり５° Ｃまて加温した。次に混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、 不溶性物質をジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。−緒にした濾液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４上で乾燥し、そして濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチレン：ヘキサン、Ｉ：２（ｖ：ｖ）を溶 出液として用いてクロマトグラフィーシて、１２０ｍｇ　（８０９６）の標題の 化合物を得た：　’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、　（３００Ｍ［（ｚ、ＣＤＣｌ＋　）　６ ７６８．６．　９６　（２ｍ、９Ｈ，芳香族）、５、　３　（ｍ、　２Ｈ）　、 　５．　１３　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−１’　、ＪＩ　２　８．　０Ｈｚ）　、４、 　９９　（ｑ、ＩＨ）、４．　８２　（ｄ、ＩＨ）、４．　６２　（ｄ、ＩＨ， Ｈ−１゜Ｊ）、ｔ、７．７Ｈｚ）、４．　５４　（ｄ、ＩＨ）、４．　４２ｃｄ 、ＩＨ）、４．３（ｑ、ＩＨ）、４．　Ｉ　５　（ｍ、２Ｈ）、３．　９９　（ ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ。

２Ｈ）、３．　７２　（ｍ、２Ｈ）、３．　４６　（ｍ、Ｉｈ）、２．１５．２ ．１２．２．０９．２．００．１．９８　（５ｓ、１５Ｈ，５ＸＡ　ｃ）、１． 　００　（ｔ。

３Ｈ，ＣＨ３）　、　”Ｃ−ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ＋３　）　：６１０１．２ ．９７．　８　（Ｃ−１、Ｃ−１’　）、１４．８５　（ＣＨ，）以下の実施例 において、他に記載のない限り、Ｒは−（ＣＨ２）ｌ　ＣＯ２ＣＨ３である。

実施例＋７　８−メトキシカルボニルオクチル３−０−（４，６−０−一＼ンジ リデンー３−０−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−アセトアミド− ４゜６−０−ベンジリデン−２−デオキソ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物 １０５）の合成 標題の化合物を、８−メトキンカルボニルオクチル２−アセトアミド−４，６− 〇−ベンジリデンー２−デオキシーβ−Ｄ−グルコピラノシトと化合物３２を結 合することによって生成（この合成法は上記実施例２に記載されている）した、 ８−メトキンカルボニルオクチル３−０−　（２，３−ジー０−ヘンシイルー４ ゜６−〇−ベンジリデンーβ−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−アセトアミｌ’ −４゜６−０−ベンジリデン−２−デ１キシ−β−Ｄ−グルコピラノシトをまず 調製することにより調製した。この８−メトキシカルボニルオクチル２−アセト アミド−４，６−０−へンシリデンー２−デオキシーβ−Ｄ−グルコピラノシド は、Ｎ−アセ千ルグルコサミン−０Ｒ（例えは、図１の化合物４）を、酸性（ｐ −１−／Ｌエンスルホン酸）アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）媒体中の約１５当量のｃ、Ｈｓ　ＣＨ（ＯＣＨ，）　２と約０″Ｃから約５ ０″Ｃで６−４８時間反応させ、４．６−０−保護化ベンジリジン化合物を得る ことにより調製することかできる。

まずモレキュラーソープ（存在する水を除去する）を３有する塩化メチレン中て 、約１当量のＮ−ヨードサクシニミドを、約１当量のトリフルオロメタンスルホ ン酸と化合させることにより、化合物３２と８−メトキシカルボニルオクチル２ −アセトアミド−４，６−０−ベンジリジン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ ラノシド（「化合物ＡＪ）との結合が達成される。反応混合物を一５０’Ｃに冷 却し、次に化合物Ａを添加し続いて約１から１１当量（化合物へに基づく）の化 合物３２か添加する。大量のトリフルオロメタンスルホン酸を使用する時、好ま しくはトリフルオロメタンスルホン酸の添加より前に反応物を一５０″Ｃに冷却 する。

反応を約１−３時間で約−２０°Ｃから０°Ｃに平衡化する。次に反応溶液を一 ５０°Ｃに冷却することで冷却し、続いて中性ｐＨに達するまでトリエチルアミ ンを添加する。溶液をセライトで濾過し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液および 水で洗浄する。有機層を乾燥し、真空で除去して、８−メトキシカルボニルオク チル３−０−　（２，３−ジー０−ベンゾイル−４，６−０−ベンジリデン−β −り一ガラクトピラノシル）−２−アセトアミド−４，６−０−ベンジリジン− ２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノソド（「化合物ＢＪ）を得た。

化合物Ｂのベンゾイル基をセンブレン（Ｚｅｍｐｌｅｎ）条件（ＮａＯＭｅ／Ｍ ｅＯＨ）下て除去して、８−メトキシカルボニルオクチル３−０−　（４，６− ０−ベンジリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−アセトアミド−４，６ −〇−ベンジリデンー２−デオキソーβ−Ｄ−グルコピラノシド（［化合物ＣＪ ）か得られる。

化合物Ｃ（１グラム、１．　３７ｎｎｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（５， ０ｍＬ）に溶解し、−３０°Ｃで二酸化イオウ−ピリジン複合体（２６７、１ｍ ｇ、１．　６４ｎｎｏｌ）を添加した。得られる溶液を一３０°Ｃて５時間、次 に０℃で１５時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）を添加して過剰の試薬を破壊 した。反応混合物をメタノール中のＤｏｗｅｘ　５０−Ｘ　８　（Ｎａ　＋）樹 脂に通してす１−リウム塩に変換した。

蒸発およびｌ・ルエンとの共蒸発により白色固体か残り、これをジクロロメタン −メタノール−ピリジン（９：ｌ：０．１）を溶出液として用いるシリカゲルの クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。この物 質をメタノール中のＤｏｗｅｘ　５０−Ｘ　８　（Ｎａ　十）樹脂に通してナト リウム塩に変換して、標題の化合物（８５０ｍｇ、７４．６％）を得た。

実施例＋８　８−メトキシカルボニルオクチル３−０−　（３−０−スルホ−β −Ｄ−がラフＩ・ビラノフル）−２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グ ルコピラノシトの合成 実施例１７の生成物（８００ｍｇ、０．　９６ｎｗｎｏｌ）を５％パラジウム混 合炭素（８００ｍｇ）を含仔するメタノール（ｌｏｍＬ）に溶解し、水素（１気 圧）下で室温で５時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（５００ ｉｄ、）で洗浄し、溶媒を蒸発乾固させた。次に残渣を、ジクロロメタン−メタ ノール−水−ビリノン（８０・２０・２・０２）を溶出液として用いてシリカゲ ルのクロマトグラフィーにより精製した。バイオゲル（ＢｉｏＧｅｌ）Ｐ−２（ ２００−４００メッシュ）による濾過およびナトリウム塩への変換後、標題の化 合物（４８８■、７７．５９６）を白色固体として得た。’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、　 （Ｄｔ　Ｏ）δ：４．５２０−４．５７０　［ｍ、　２ｈ、　Ｈ−１（ｄ、　４ ．５５０．　Ｊ、２８．０Ｈｚ）およびＨ１’　（ｄ、４．　５４２．　Ｊｌ　 □　７．７Ｈｚ）を含む］、４．２７７−４、　３４３　［ｍ、２Ｈ，Ｈ−３° 　（ｄｄ、４．３１０．Ｊ、、、　１０．ＯＨ２゜＋Ｊｉ、ａ　３．　５Ｈｚ） およびＨ−４’　（４，２９６）を含む］、３．　６８７　（Ｓ。

３Ｈ，０ＣＨ−）、２．３８８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ７．５Ｈ２，ＣＨ２Ｃｏｏ）、 ２．０２５　（ｓ、３Ｈ，ＮＨＡｃ）、！、　５７０　（ｍ、４Ｈ）および１． ３０（ｍ、８Ｈ）。

硫酸化を６当量の二酸化イ才つ／ピリジン複合体を用いて行い、反応を室温で２ ４時間行った以外は同様な方法で、実施例Ｉ８の２．３−ジ硫酸塩を調製した。

得られる生成物は２−１３−硫酸塩および主に２，３−ジ硫酸塩の混合物であっ た。混合物を記載したクロマトグラフィーにより精製し、得られる生成物をイオ ン交換することにより、ルイスｃ−ＯＲの２．３−ジ硫酸塩を二ナトリウム塩と して冴だ。

上述条件下でヘンゾイル化することにより、化合物Ｃからルイスｃ−ＯＲの２＝ 硫酸塩を調製した。得られる生成物は、主にガラクトース単位上に３−ベンゾイ ル基と、少量の２−ベンゾイルおよび２．３−ジベンゾイル誘導体を含有してＣ １ｌこ。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離して、２−ベンゾ イルおよび３−ベンゾイル誘導体の両方を純生成物として得た。

３−ベンゾイル誘導体を上述の方法で硫酸化し、次に脱保護して、２゛−スルホ ールイスｃ−ＯＲを得て、これを上述のようにイオン交換することによりこの生 成物のすトリウム塩を得た。

３゛−スルホ−ＬａｃＮＡｃ誘導体を化合物４２（実施例６て調製）から調製し 、センブレン（Ｚｅｍｐｌｅｎ　）条件（ナトリウムメトキシド／メタノール） でジベンゾイル基を除去し、上述の条件下硫酸化して３°　−スルホールイス’ 　−ＯＲを得た。

以下の実施例１９−２０は、本発明の化合物の免疫調節特性を説明する。

実施例＋９ＤＴＨ炎症応答の阻害 ＤＴＨ炎症応答を、スミスとジオラ（Ｓｍｉｔｈ　ａｎｄ　Ｚｉｏｌａ）”の記 載する、マウスのフットパッド膨張評価（ｆｏｏｔ　ｐａｄ　ｓｗｅｌｌｉｎｇ 　ａｓｓａｙ）を用いて測定した。簡単に述へると、Ｂａ１ｂ／ｃマウスの群を 、強い炎症性ＤＴＨ応答を誘発することが知られている２０μｇのＤＤＡアジュ バント（臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウム）を含有する１００μｇのＯ ＶＡ抗原［アルブミン、鶏卵、シグマ社（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズー リ州］で免疫した。７日後、各群のマウスを２０μｇのＯＶＡ抗原でフットパッ ド−抗原投与した。得られる炎症性フットパッド膨張を、抗原投与から２４時間 後にミツトヨエンジニアリング（Ｍｉ　ｔｕｔｏｙ。

Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉ口ｇ）のマイクロメーターで測定した。

ルイスｃ−ＯＲおよびＬａｃＮＡｃ−ＯＲ類似体の炎症性ＤＴＨ応答に及ぼす効 果を評価するため、マウスの群にＯＶＡ抗原によるフットパッド抗原投与の５時 間後１００μｇの下記のオリゴ糖配糖体を投与した。

化合物Ａ＝３′　−スルホールイスｃ−ＯＲ［３’　−７，ルホーβＧａｌ　（ ＋−３）βＧＩ　ｃＮＡｃ−ＯＲ］化合物Ｂ−２゛　−スルホールイス’　−Ｏ Ｒ［２′　−スルホ−βＧａｌ　（１−３）βＧ］ｃＮＡｃ−ＯＲコ化合物Ｃ＝ シアリル　ルイス”　−ＯＲ［αＮｅｕ５Ａｃ　（２４３）βＧａ　Ｉ　（１− ４）　−［ａ−Ｌ−Ｆｕｃ（１−３）］−βＧＩ　ｃＮＡｃ−ＯＲ］化合物Ｄ＝ りアリル　ルイスＡ−ＯＲ ［αＮｅｕ５Ａｃ　（２→３）βＧａ　ｌ　（１−３）　−［ａ−Ｌ−Ｆｕｃ（ １−４）］−βＧＩ　ｃＮＡｃ−ＯＲ］化合物Ｅ−ソアリル　ルイス０−ＯＲ ［αＮｅｕ５Ａｃ　（２−＞３）βＧａｌ　（１−３）−βＧＩｃＮＡこの実施 例の炎症の低下パーセンテージを、以下の式により計算した［処理したマウスＪ とは、抗原以外に上記化合物の１つか投与されるマウスである。ｒ未処理のマウ ス」とは、上記化合物のいずれも投与されないマウスである。ハソクグラウンｌ ’（ｂｋｇ）膨張とは、抗原または化合物なしのＰＢＳ単独で免疫し、抗原て抗 原投与したマウスで観察される膨張のレヘルである。

この実験の結果を以下に示す 化合物　炎症低下９６ 別の研究では、３°　−スルホ−ＬａｃＮＡｃを」１記方法てＯＶＡ抗原投与の ５時間１４ＥＯＶΔ感作マウスに投与した時、約２４９６炎症を低下させること か証明された。

上記結果は、本発明の化合物か抗原投与に起因する哺乳動物の細胞性２次免疫応 答の治療にｆ１効であることを示している。

実施例２１　オリゴ糖配糖体のＬＰＳ誘発肺傷害に及はす効果マウスにＬＰＳを 鼻腔内投与し２４時間後に殺したマウスの肺の重量を測定して、ＬＰＳ　（リポ ポリサッカライド）誘発肺傷害を測定する。簡単に述へると、８−ＩＯ週齢のＢ ａ１ｂ／ｃマウスの群を、軽く麻酔をかけた状態で、５０μｍのＰＢＳ中の５μ ｇ／マウスのＬＰＳを鼻腔内に投与して感作した。

鼻腔内に化合物を投与する方法はスミス（Ｓｍｉｔｈ）らか記載しており、これ は参考のため引用されている。簡単に述べると、マウスをメトフエインＱｌｅｔ ｏｆａｎｅ）（ピットマンームーアｔｆ　（Ｐｉ　ｔｍａｎ−Ｍｏｏｒｅ　Ｌｔ ｄ、　）、メタノール（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ）、オンタリオ、カナダ）で麻 酔し、５０μｇ滴の化合物をマウスの鼻孔上に置き吸入させる。

５時間１組２００μＩのＰＢＳ中の１００μｇ／マウスの３′−スルホールイス ０−ＯＲをマウスの鼻腔内に投与する。２４時間、４８時間または７２時間後に 、異なる群のマウスを殺し、肺を取り出し重さを計る。３−スルホールイスＣ− ０Ｒで処理したマウスの肺の重量を、コントロール（すなわち、ＬＰＳで処理し たか、３−スルホールイスｃ−ＯＲを投与しなかったマウス）と比較した。低下 パーセントを、以下の値を１００から引いて計算する：この分数を、正常肺（Ｌ ＰＳ、３−スルホールイスｃ−ＯＲに暴露しないマウスの肺）重量から処理した 肺重量を引いてめた値を分子、正常肺重量からコントロールの肺（ＬＰＳのみ投 与したマウス）重量を引いてめた値を分母として得られ、得られる分数に１００ をかける。

低下パーセン１〜か大きいほと、化合物は肺損傷をよく軽減している。

この試験の結果を以下に示す 時間　％炎症低下 ２４時間　〜５３％ ４８時間　〜２７％ ７２時間　〜５２９６ 上記データは本発明の化合物か傷害による細胞性炎症応答を低下させるのに有効 であることを示す。

３−スルホール　ス０ ＦＩＧＵＲＥ３Ａ ６−スルホルイスＣ ＦＩＧＵＲＥ　３Ｂ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｈ１５／１２　８ ６１５−４Ｃ １５／１４　８６１５−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９８８，２５４（３２）優先臼　１９９２年１２月９ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＣＡ、ＪＰ、　ＵＳ（７２）発明者　ジアング、コング アメリカ合衆国９２１２８　カリフォルニア州サン　ディエゴ、ストニー　ピー ク　ドライブ　１１７２９．ナンバー　８１ （７２）発明者　ハンナ、エッチ、リズクカナダ国ティー６エル　３ゼツト９　 アルバータ、エドモントン、シックステイーファースト　ストリート１１０４ （７２）発明者　ベノット、アントレ　ピー。

アメリカ合衆国９１３６２　カリフォルニア州すウザンド　オークス、アッシュ モア　サークル　２５１８．アパートメント　２５Ｉ （７２）発明者　ニクラド、バンデュラング　ブイ。

カナダ国ティー６ジエイ　２ケイ４　アルバータ、エドモントン、ワンハンドレ ッドアンド　フィフス　ストリート３６１９（７２）発明者　カシエム、モハメ ッド　エイ。

アメリカ合衆国９１３６２　カリフォルニア州すウザンド　オークス、アッシュ モア　サークル　２５１８．アパートメント　１４（７２）発明者　スミス、リ チャード　エッチ。

カナダ国ティー６アール　２エイ６　アルバータ、エドモントン、ブキャナン　 ブレイス　１０１０ （７２）発明者　スリバスタバ、オム　ピー。

カナダ国ティー６エル　６エル９　アルバータ、エドモントン、ジャクソン　ハ イツ、フォーティースリー　アベニュー

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式ＩまたはＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒは水素、糖−ＯＲ１８、２か ら７のオリゴ糖単位を有するオリゴ糖−ＯＲ１９、または少なくとも１つの炭素 原子を有するアグリコン（Ｒ１９は水素または少なくとも１つの炭素原子を有す るアグリコンである）よりなる群から選択され； Ｙは酸素、イオウ、および−ＮＨ−よりなる群から選択され；Ｒ１は水素、−Ｎ Ｈ２、−Ｎ３、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）２、 −ＮＨＣＨ（Ｒ５）２、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＨ、−〇Ｒ６、−Ｓ （Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６および硫酸塩（式中、Ｒ４は、水素、炭素原子数 １から４のアルキル、ＯＲ７（Ｒ７は炭素原子数１から４のアルキル、または水 酸基で置換した炭素原子数２から４のアルキルである）、および−ＮＲ８Ｒ９（ Ｒ８およびＲ９は、独立に水素および炭素原子数１から４のアルキルよりなる群 から選択される）よりなる群から選択され、各Ｒ５は水素および炭素原子数１か ら４のアルキルよりなる群から選択され、各Ｒ６は炭素原子数１から４のアルキ ルである）よりなる群から選択され；Ｒ２は水素、−Ｎ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ Ｏ３Ｈ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣＨ（Ｒ１ １）２、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＨおよび−ＯＲ１２（式中、Ｒ １０は、水素、炭素原子数１から４のアルキル、−ＯＲ１２（Ｒ１３は炭素原子 数１から４のアルキル、または水酸基で置換した炭素原子数２から４のアルキル である）、および−ＮＲ１４Ｒ１５（Ｒ１４およびＲ１５は、独立に水素および 炭素原子数１から４のアルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択 され、 各Ｒ１１は水素および炭素原子数１から４のアルキルよりなる群から選択され、 各Ｒ１２は炭素原子数１から４のアルキルである）よりなる群から選択され；Ｒ ３は水素、フルオロ、硫酸塩およびヒドロキシよりなる群から選択され；Ｘ１は 水素、シアリル、硫酸塩、リン酸塩、および−ＣＨＲ１６ＣＯＯＨ（Ｒ１６は水 素、炭素原子数１から７のアルキルおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択される ）よりなる群から選択され； Ｘ２は水素、硫酸塩、リン酸塩、および−ＣＨＲ１６ＣＯＯＨ（Ｒ１６は水素、 炭素原子数１から７のアルキルおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択される）よ りなる群から選択される）の化合物；および薬剤として許容されるその塩（但し 、Ｘ１またはＸ２の少なくとも一方は、硫酸塩、リン酸塩、または−ＣＨＲ１６ ＣＯＯＨであるか、またはＲ３は硫酸塩である）。
2. ２．該化合物は式Ｉで表される請求項１記載の化合物。
3. ３．該化合物は式ＩＩで表される請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ１は水酸基、水素または炭素原子数１から４のアルコキシよりなる群から 選択される請求項１記載の化合物。
5. ５．Ｒ２は水酸基、炭素原子数１から４のアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ３および −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
6. ６．Ｒ３は−ＯＨである請求項１記載の化合物。
7. ７．ＸおよびＸ１は水素であり、Ｘ２は硫酸塩、リン酸塩、および−ＣＨＲ１６ ＣＯＯＨよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
8. ８．ＸおよびＸ２は水素であり、Ｘ１は硫酸塩、リン酸塩、および−ＣＨＲ１６ ＣＯＯＨよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
9. ９．Ｘ１は水素であり、Ｘ２は硫酸塩であり、Ｒ１は水酸基であり、Ｒ２は−Ｎ Ｈ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２よりなる群から選択され、Ｒ２は水酸基である 請求項２記載の化合物。
10. １０．Ｘ１は水素であり、Ｘ２は硫酸塩であり、Ｒ１は水酸基であり、Ｒ２は− ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３よりなる群から選択され、Ｒ３は水酸基であ る請求項３記載の化合物。
11. １１．薬剤として不活性な担体、および哺乳動物の細胞性免疫応答を調節するの に有効な量の請求項１記載の化合物よりなる、哺乳動物への投与に適した薬剤組 成物。
12. １２．免疫応答を調節するのに有効な量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投 与することを含む、哺乳動物の細胞性免疫応答を調節する方法。
13. １３．有効な量の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、抗原 に対する哺乳動物の感作を低下させる方法。
14. １４．有効な量の請求項２記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、抗原 に対する哺乳動物の感作を低下させる方法。
15. １５．有効な量の請求項３記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、抗原 に対する哺乳動物の感作を低下させる方法。
16. １６．免疫応答の抑制はＤＴＨ応答の抑制と抗原に対する寛容の誘導を含む請求 項１２記載の方法。