JPH07506371A - 非経口乳剤を含む医薬流体を処理する方法及び装置 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 非経［］乳剤を含む医薬流体を処理する方法及び装置辣衝分野 本発明は、非経口薬剤流体を処理する方法、システム及び装置に関する。

πチル背量 医療の分野において（例えば、胃腸管以外の投薬通路を含む）非経口薬剤流体の 使用は、長年にわたって迅速に発達した。例えば、複数の者は、腸の器官によっ て薬物を受けることができず、複数の薬物を腸から取り入れたときに、十分に効 宋を」−げることはできないから、薬剤を非経口的に受け入れることが好ましい 。非経［１薬剤の投薬は、典型的には、脈管または皮下経路によるが、皮膚に適 用するか、皮膚内に注射し、吸入し、吸収するようにすることもできる。

不都合なことに、薬剤のような流体を非経口的に投薬することは有利であるが、 欠点がないわけではない。薬剤が厳格な塙準、例えば、厳格な無菌状態に従って 製造され、準備が非常に均一的に行われる場合であっても、例えば、投薬プロセ ス中の感染が、複雑に行われる可能性がある。非経［１投薬物質の微生物による 汚染は、それらの準備中に、あるいは投薬中に、または投薬セットの一部の操作 を介して起こり、その結果、感染が生じる。感染の脅威は、衰弱した患者に非経 ［１薬剤流体を投薬するときに特に大きくなる。なぜならば、かれらは抵抗力が 低いからである。

特に、脂質を含む非経口薬剤は、可能性として病気の原因となる微生物の迅速な 成長のための媒体を提供するから特に問題となる。例えば、カンジタアルビカン のような菌類囮、ニスケリチャコリ、プドモナスアエルギノサ及びスタヒロココ スｓｐｐのようなバクテリヤ組織は、種々の薬剤投薬システムにおいて繁殖し、 従って感染の脅威を呈する。さらに、発熱性の物質、例えば、非経口薬剤流体内 のエンドトキシンは発熱を引き起こす。さらに、無菌状態の維持に欠陥があると 、病原菌による感染が起こる。

非経口薬剤流体、特に油水乳剤を含む薬剤に関連する他の欠点は、すなわち、脂 質が乳剤の主な成分である場合にある。この脂質乳剤は、典型的には、負の血電 荷を乳剤の小滴に与える乳化剤によって安定される。負に荷電された乳剤の小滴 は、互いに反発し合い、乳剤の内側の位相内で脂質粒子の一様な拡散を維持する 助けとなる。もし、一様な拡散が維持されないならば、乳剤は不安定となり、多 数の粒子が集合し、合体して大きな粒子を形成する。この非経口薬剤流体を受け るならば、患者に大きな脅威を与える。なぜならば、約５マイクロメートルの粒 子または大きさがそれより大きい粒子は、小さい肺胞を詰まらせ、危険な大きな 塞栓を形成する可能性がある。

非経口投薬システム内の微生物的の汚染及び成長を最小限にする試みは、微生物 濾過を使用することより、厳格な無菌技術及び単−一使用製品を使用することに 焦点が置かれてきた。例えば、微生物濾過は、非経口薬剤の複数の製造者によっ て特別に指摘されている。濾過は、乳剤の破壊を引き起こし、流れの容量を制限 し、薬剤の流れを容易に詰まらせ、結合して制限する。さらに、微生物学的な濾 過の孔の大きさは、乳剤の脂質粒子のような所望の物質を阻止することが予期さ れる。これらの粒子は、約０．５マイクロメートル、またはそれ以下の直径を有 するからである。

これらの状態は、患者に大きな危険性を与える。もし乳剤が破壊されると、濾過 及び投薬プロセスは、無効とされる。従って、患者を追加的なリスク、例えば、 濾過体が詰まる恐れがあるために不十分な投薬及び／または敗血症に患者がさら される危険があるために、それを置換しなければならず、医局員は、医薬の流れ を常に監視する必要がある。

さらに、微生物濾過体を通過する非経口薬剤流体の流れが減少することは、追加 的な欠点、すなわち、過剰な圧力が形成されることが生じる。過剰な圧力の形成 は、種々の問題を呈示する。なぜならば、液体の薬剤が、比較的低い圧力で、例 えば、典型的には１５ｐｓｉ未満で作動するように設計されたポンプを使用して 投薬されるからである。これらのポンプは、高圧で作動するようには設計されて いないから、投薬装置は、典型的には比較的低圧でポンプを停止させる停止アラ ームを備えている。これは、約１．２マイクロメータ以下の孔の大きさを有する 対微生物濾過体の使用を追加的に制限する。なぜならば、これらの濾過体は、ポ ンプの停止を生じる圧力の形成、流れの制限及び詰まりを呈示する。

従って、非経口薬剤流体の投薬、特に非経口薬剤は、典型的には不十分な妥協を 行う。一方において、厳格な無菌技術及び単一使用の製品は、乳剤または流速に 悪影響を与えず汚染または成長を減少させるが、これらの技術は、患者に微生物 のない薬剤の投薬を行うことに失敗した。他方において、微生物を除去するため に十分な孔の大きさは、非経口流体及び非経口で投薬される複数の薬剤によって 有効に使用するには小さ過ぎる。これは、バクテリヤ及び菌類の少な（とも一方 が非経口薬剤で使用される媒体で成長するから特に不十分な妥協である。

それ故、非経口薬剤流体から望ましくない物質を濾過し、微生物及び微粒子が薬 剤に入るのを阻止し、大きな望ましい非経口薬剤流体成分を通過させる能力が向 ト、シた、非経口で投薬される物質の濾過装置が必要とされる。特に、脂質乳剤 及び薬剤を含む非経口薬剤を処理して薬剤からバクテリヤを除去するための濾過 が至急必要である。

凡吸卑関不 本発明は、非経口薬剤流体を処理して非経口薬剤流体から望ましくない物質を分 離し、所望な材料を処理する方法及び装置に関する。例えば、脂質ベース成分、 乳剤、及び／または薬剤を有するものを含む非経口薬剤流体は、非経口薬剤流体 の所望な成分から生物学的な及び／または粒子汚染物質を除去するように処理さ れる。

本発明の方法及び装置は、組立体及び非経口薬剤流体からガスを除去する。

丙画例簡臭久脱咽 第１図は、本発明による非経口薬剤流体処理装置の底面図である。

第２図は、第１図の装置の平面図である。

第３図は、第１図の装置の線■−■に沿って切った長手方向の断面図である。

第４図は、第１図の装置の線■−ＩＶに沿って切った断面図である。

第５図は、第１図の装置の線ｍ−ｍに沿って切った長手方向の断面図である。

第６図は、第１図の装置の線ＩＶ−ｒＶに沿って切った断面図である。

第７図は、本発明の非経口薬剤流体処理装置の実施例である。

角１以径淋導は擾里楊 本発明は、非経口乳剤を含む薬剤流体を流体濾過部材に通過させる段階と、微生 物及び他の望ましくない物質を阻止する段階と、非経口乳剤を含む薬剤流体を通 す段階とを有する非経口乳剤を含む薬剤流体を処理する方法を提供する。

また、本発明は、入口及び出口を有し、入口と出口との間に流体流通路を規定す るハウジングと、非経口乳剤を含む薬剤流体が通ることができるが、非経口乳剤 を含む薬剤流体の微生物を阻止する微生物阻止孔の定格を有する流体濾過部材と を有する非経口乳剤を含む薬剤流体を処理する装置を提供する。

また、本発明は、非経口乳剤を含む薬剤流体が通ることができるが、非経口乳剤 を含む薬剤流体の微生物を阻止する濾過部材に流体連通する非経口乳剤を含む薬 剤流体容器を有する非経口乳剤を含む薬剤流体を処理し投薬する装置を提供する 。

本発明は、薬剤流体を含む非経口乳剤を含む薬剤流体及び濾過組立体または装置 の少なくとも一方からガスを分離する方法及び装置を提供する。

ここに使用するように、非経口薬剤流体は、薬剤、好ましくは、非経口経路によ って受けるに適当な薬物を有する液体ベース溶液または懸濁液を言う。ここに使 用するような薬剤は、治療学的な方法において使用される製剤または物質を言う 。好ましい実施例において、薬剤は、薬物またはそれと同様なものである。この 薬剤は、水溶性であるが、好ましくは、非水溶性である。非水溶性薬剤流体は、 典型的には、乳剤、好ましくは、油及び水を含み、脂質のような両親媒性の分子 を有していてもよい。非経口薬剤流体は、有機溶剤には溶解することができるが 、水には溶けないか、わずかに溶ける脂質物質を有する乳剤、溶液または懸濁液 を含む。例示としての脂質は、パルミチン酸及びリルン酸のような脂肪酸、ホス ファティディック酸またはレシチンのような（中性脂肪酸として知られる）トリ グリセロル類、ガングリオシドのようなスピンゴリビッド類、コレステロールの ようなステロイド類を含む。本発明は、これらの物質の数、量またはタイプによ って制限されない。また、本発明の薬剤流体は、フォスフォリビッグ類及びそれ と同様なもの、安定剤、パソコンストリクティブ剤、ニュトリエンツ類、アミノ 酸、エレンクトロリテス、トレースエレメント及びビタミン類を含む多数の他の 物質を含むが、それには制限されない。本発明は、これらの他の物質の数、量ま たはタイプによって制限されない。

また、非経口薬剤流体は、多数の望ましくない物質を含む。望ましくない物質は 、貯蔵状態または環境、通常の新陳代謝の過程の結果として、または処理の環境 、または原因によって流体内に存在する。ここに使用する望ましくない物質は、 微生物、例えばバクテリヤ及び／または菌類並びに粒子、及び非経口薬剤流体か ら除去または枯渇することが好ましい化学的及び他の生物学的な物質を言う。例 示としての望ましくない物質は、粒子及びそれと同様なものを含むがそれには制 限されず、癒着粒子、凝結体、バクテリヤエンドトキシンのようなビロゲニツク 物質、アンプル及びビアル材料、例えばガラスシャー、セプタビット、及びそれ と同様なもののような受容セットの汚染物質を含むがそれには制限されない。本 発明は、望ましくない除去材料のタイプによって？ｔＩ１１限されない。

第１図重りに第２図に示したように、本発明による非経口薬剤流体を含む非経口 乳剤を含む薬剤流体処理装置１０は、好ましくは、透明なＩ＼ウジング１１を有 し、このハウジング１１は、入口１５及び出口１９を有し、入口及び出口の間に 流体の流通路を規定する。

第１図乃至第６図に図示したように、好ましい装置１０において、ノ）クランプ １１は、人口１５と出口１９とを有し、これらはその間に流通路を規定し、流体 濾過部材１２が流通路に配置されている。入口１５は、第１の室１６に連通して おり、第１の室１６は、流体濾過部材１２並びに非経口乳剤を含む薬剤流体から ガス及びそれと同様なものを除去するために少なくとも１つの、好ましくは、少 なくとも２つのガス換気部材１７及び１８に連通している。第３図乃至第６図に 示す室１６に加えて、ハウジング１１は、内壁２０及び２１を有し、ハウジング １１、ガス換気エレメント１７及び１８及び流体濾過エレメント１２と組み合わ されて３つの追加の室２２．２３及び２４を規定する。室２２及び２４は、入っ て来る流体によってそこから離れるように移動されるガスを換気する出口２５ま たはガス換気口を有する。

第３図乃至第６図に示すように、流体濾過部材１２は、典型的には多孔性媒体を 有し、多孔性媒体は、乳剤及び薬剤が通過することはできるが、微生物及び他の 望ましくない物質を阻止することができる。

第３図及び第４図に示す本発明の例示的な実施例において、流体濾過部材１２は 、　一層６０を有する多孔性媒体を有する。

第５図及び第６図に示した本発明の例示的な実施例において、流体濾過部材１２ は、複数の１１３．１４．３０．４０及び５０を有する多孔性媒体を有する。

非経口乳剤を含む薬剤流体処理装置１０は、ガスまたはそれと同様なものを通過 させることができるが、非経口乳剤を含む薬剤流体は通過させないようにように 、ハウジング内に位債される少なくとも２つのガス換気部材１７及び１８を含む 。

ハウジング内のガスは、ガスをハウジング１１から除去するために換気部材１７ または１８を通過して少なくとも１つのガス換気口または出口２５を通る。第１ 図に図示した本発明の実施例において、装置は４つの換気口を含む。

第７図に示すように本発明による非経口乳剤を含む薬剤流体処理装置は、非経口 乳剤を含む薬剤流体処理組立体に流体連通する少な（とも１つの容器を有する。

第７図は、非経口乳剤を含む薬剤流体処理装置を含む例示的な投薬装置である。

投薬セット２８０は、注射器２００のような少なくとも１つの容器と、流体処理 装置１０Ｂとを含む。好ましい実施例において、容器２００は、導管２１０を通 して非経口乳剤を含む薬剤流体処理組立体１０Ｂに流体連通している。図示した 実施例は、装置を通る非経口乳剤を含む薬剤流体の流れを制御し及びまたはそれ を流すためのクランプ２２０を示すが、流れを制御し及び／またはそれを流す他 の装置も使用することができる。

また、投薬装置は、少な（とも１つの流れ制御装置、例えば、ポンプ２４０及び 追加のクランプ部を含む。

本発明の部材の各々を詳細は説明する。

本発明による流体濾過部材１２は、微生物及び他の望ましくない物質を通過させ ることなく非経口乳剤を含む薬剤流体を通過させるために適した少な（とも１つ の多孔性媒体を有する。例えば、流体濾過部材は、合体粒子及びいくつかの微生 物のような物質を阻止しながら、典型的には平均の直径が０．５マイクロメータ またはそれ以下の脂質のような望ましくない成分がそれを通ることができるよう にする。また、流体濾過媒体は、他の微生物（例えば、バクテリヤ）、発熱性の 物質及び／または細かい粒子のような小さい物質を除去することができる。

好ましくは、微小孔である多孔性媒体は、はぼ一様な孔の大きさを有し、連続的 なまたは断続的なまたは段階的な方法で変化する孔の大きさを含む。穴の太きさ を変化させることは、差圧を降下させることに寄与し、非経口乳剤を含む薬剤流 体の増大した容量を通過させることができる。好ましい実施例において、多孔性 媒体は、例えば、１．２マイクロメ一タ未満、好ましくは、０．８マイクロメ一 タ未満、さらに好ましくは、０．５マイクロメ一タ未満、最も好ましくは、約０ ．２マイクロメータから約０．４５マイクロメータの範囲の微生物及び他のの望 ましくない物質を阻止するのに十分な大きさの孔を有する。

流体濾過部材は、単一の孔の寸法を有する。好ましい実施例において、流体濾過 部材は、例えば、１．２マイクロメ一タ未満、好ましくは、０．８マイクロメ一 タ未満、さらに好ましくは、０．５マイクロメ一タ未満、最も好ましくは、約０ ．２マイクロメータから約０．４５マイクロメータの範囲の微生物及び他の望ま しくない物質を阻止するのに十分な大きさの孔を有する。

ここに使用するような用語の孔の定格は、一様な及び／または知られた物質を除 去する際に、例えば液体の媒体の一様な直径の糸リスチレンの微小球を除去する 際に、その有効性の測定に関して濾過部材または多孔性媒体が除去する割合を言 う。例えば、孔の定格は、ラテック人球試験を使用して決定する。典型的には、 球の希釈懸濁液（０，０１乃至０．　１重量％）が、０．１重量％のトリトンＸ −１００を含む水、ローム＆ハスカンパニーから市販されている約９及び１／２ 工チレンオキシドユニツト／分子のオクチルフエノキシポリエトキエタノールを 含む水で準備される。球の大きさは典型的には、約０．０３８がら約５ミクロン に変化する。それらは、ダウケミカル社から市販されている。（濾過媒体）の１ 平方インチ（６，４５１６平方センチメートル）毎に約１０立法センチメートル の容積の懸濁液が媒体を通過し、濾過体がテスト管に収集される。濾過体の微小 球の濃度は、多数の装置によって、例えば、目視により、比濁装置（すなわち、 混濁針）の使用によって測定することができる。９９．９％の効率、すなわち、 １０００の内９９９が保持される最も小さい直径の微小球が、孔の定格を決定す る。

流体濾過部材は、単一の層を含む多孔性媒体を有する。例えば、１つの実施例に おいて、第３及び第４図に示すように、層６ｏは、典型的には約１．２乃至約０ ．１マイクロメートルの微小球１止孔の定格を有する。

また、本発明による流体濾過部材は、複数の層、すなわち、２つまたはそれ以上 の層を有する多孔性媒体を有し、複数の多孔性媒体を含む。異なる層及び／また は媒体は、異なる孔の寸法または定格を有する。

１つの孔の寸法または孔の定格及び／または層は、脂質乳剤を含む一連の非経口 乳剤を含む薬剤流体を濾過するためには十分であり、これらの実施例において、 広い及び／または小さい濾過が望ましく、流体濾過部材は、異なる穴の大きさ及 び／または層を有するか、流体濾過部材内の多孔性媒体は、濾過を向上させるた めに異なる穴の大きさ、定格及び／または層を有する。機構をよく理解すること ができないが、濾過部は、乳剤が流体濾過部材を通過するときに乳剤の非永久的 な変形を行い、乳剤の通常の直径よりも小さい穴を通過させることができるよう にすると考えられている。乳剤が小さい穴を通過すると、望ましい特性を損なう ことな（通常の形状及び直径を回復する。異なる穴の寸法及び／または穴の定格 は、乳剤が部材を通るときに、乳剤の成分を暫時変形させることによって、及び ／または乳剤の成分のすべてが与えられた穴を通過しないように、と同時に流れ を制限することを防止することによって濾過を向上させる。例えば、流体濾過部 材は、少なくとも２つの層を有し、上流の層は、下流の層より粗い定格を有し、 少なくとも下流の孔の定格は、微生物及び他の望ましくない物質を阻止する。ま た、流体濾過部材は、上流の層の孔の定格より粗い孔の定格を有する中間層を有 する。

好ましくは、これらの実施例において、少なくとも１つの２つの層を有し、層は 異なる孔の大きさ及び／または定格を有するが、個々の層の全体の孔の定格範囲 は、重複する。例えば第５図及び第６図に示すような１つの実施例において、流 体濾過部材１２は、約５乃至約１マイクロメートルの孔の定格を有する第１の最 上。流層］３を有し、それは５番目の最も下流の層５ｏより粗い孔の定格であり 、それは、約１．２乃至約０．１マイクロメートルの小さい微生物を阻止する孔 の定格を有する。中間層４０は、約５０乃至約１マイクロメートルの孔の定格を 有し、最も上流の第１の層１３より粗い孔の定格を有する。第２の層１４及び第 ３の層３０として示される他の内側の層は、第１の層１３より小さい孔の定格を 有する。例えば、第２のＩ’Ｊ１４は、約３乃至約０．４５マイクロメートルの 孔の定格を有し、第３の層３０は、約１．２乃至約０．２マイクロメートルの孔 の定格を有する。穴の寸法、定格及び／または層の選択は、所望の結果、例えば 低い圧力低下を達成する際に基づく。

流体濾過部材は、市販されている物質を含む非経口乳剤を含む薬剤流体と矛盾し ない適当な材料から製造される。この発明の液体濾過部材は、好ましくは、例え ば、繊維または薄膜を形成することができる天然または合成材料から製造される 。適当なポリマーは、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリスルフ ォン、アクリリクス、ポリアクリルニトリル、ポリアラミド、ポリアリレンオキ シド及びサルファイド及びハロゲネーティドオレフィン及び不飽和ニトリルから 製造されるポリマー及び共重合体を含むが、それには制限されない。例としては 、ポリビニリデンジフルオイド（ＰＶＤＦ）　、ポリエチレン、ポリブチレンテ レフタレート（ＰＢＴ）、ポリプロピレンテレフタレート（ＰＥＴ）及びナイロ ン、例えばナイロン６、　１１．４６．　６６、及び６１０を含むがそれには制 限されない。好ましいポリマーは、ポリオレフィン、ポリエステル及びポリアミ ドである。特に好ましいのは、ナイロン及びＰＢＴである。

他の適当な材料は、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロ ースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートビチレート及びセルロー スブチレートのようなセルロースの誘導体を含む。ガラス繊維のような樹脂材料 を使用することができる。例示としての薄膜は、米国特許第４．９０６，３７４ 号に開示されている。米国特許第４，８８６，８３６号、４，９６４．９８９号 、５，０１９．２６０号、４，３４０，４７９号、４，８５５，１６３号、４゜ ７７４．１３２号、４，７０２，８４０号、４，７０７，２６６号、４．２０３ ゜８４８号反び４，６１８．５３３号も適している。

特に好ましいのは、ボールコーポレーションから市販されているロプロダイン（ 登録商標）　（Ａ！Ｆ膜）及びＨＤＣ（繊維媒体）のような製品である。登録商 標名ＵＬＴＩＰＯＲＮ６６、ＵＬＴＩ　ＰＯＲ１フルオロゲイン、ポジダイン、 カルボキシダイン、イムノダイン、ビオダイン　Ａ１ビオダイン　Ｂ及びビオダ インＣ（以上登録商標）も適している。

薄膜は、微小孔薄膜、さらにスキンレス微小孔薄膜から成る。ここで使用する微 小孔薄膜は、典型的には直径が数マイクロメートルから約０．０４マイクロメー トルの範囲の無数の孔を含むほぼ一様な連続したマトリックス構造を有し、はぼ 合成プラスティック材料から形成された薄いシートを言う。

繊維媒体は、繊維マトリックス、さらに好ましくは、微小孔マトリックスから成 る。ここで使用する用語の微小孔マトリックスは、濾過媒体として使用するのに 適している密着した（コヒーレント）な構造を形成する、メルトブラウン、ステ ープルまたはコンテニュアスなシート状ウェブまたは３次元の繊維網を言う。

好ましい微小孔マトリックスは、メルトブラウン・サーモプラスティック繊維か ら作られ、繊維の直径は、典型的には、約０．　５乃至約２０マイクロメートル の範囲であり、さらに好ましくは、約１乃至約４マイクロメートルである。

本発明の１つの実施例において、繊維媒体は、合成ポリマー微小孔マトリックス から成る。その汚れの容量の結果として微小孔マトリックスは、圧力の成形及び 詰まりに対してさらに抵抗力を増大させる。さらに微小孔マトリックスは、微小 孔薄膜と比較したときに、その汚れの容量力吠きいという理由で好ましい。さら に、微小孔マトリックスは、成分が微小孔マトリックスを通過するときに、所望 の成分、例えば、脂質粒子の変形を向上させる。この変形は、材料が小さい孔を 通過する能力を向上する際に望ましい。最後に、微小孔マトリックスは、スペー サとして作用することによって濾過を向上させる。例えば、これらの実施例にお いて、微小孔マトリックス層の下流に薄膜層を含み、スペーサ効果は、粒子のす べてが薄膜の、Ｆ流の面に接触することを防止し、薄膜を通る流れを制限するこ とができる。

流体濾過部材は、未処理のままか、または繊維または薄膜は、その有効性を増大 するために処理される。その有効性を増大するために流体濾過部材を処理するた めの多数の方法がある。例えば、繊維及び／または薄膜は、アミドまたはペプチ ドグループを含む物質、特にたんばく物質のために低い親和力を提供するために 表面が変形されている。繊維及び／または薄膜は、媒体を正または負に帯電する か、及び／または負又は正のツェータ電位を生じるために荷電変形材で変形され る。好ましくは、繊維及びまたは薄膜の表面の特徴は、湿ったまたは乾燥した酸 化を含む化学反応、表面をポリマーでコートするかまたは堆積するかによって、 または合体反応によって変形することができる。合体反応は、ガスプラズマ、熱 、バンプグラフ発生器、紫外線のようなエネルギー源、または放射の他の形態に 露光することによって、または、ガスプラズマ処理を使用して表面をエツチング またはデポジッションすることによって行われる。合体反応の好ましい方法は、 例えば、コバルト源からのガンマ放射である。ガスプラズマ処理の好ましい方法 は、低温ガスプラズマを使用する。さらに好ましくは、ガスプラズマは、無機ガ ス、例えば酸素である。

ガスプラズマ処理の例示的な技術は、少なくとも１つの無機ガス及び有機ガスを 使用し、有機ガスは、物質（例えば、繊維及び／またはＷ！膜）の表面にプラズ マポリマー化または、堆積される合成モノマーとしての蒸発された有機材料であ る。典型的な技術、例えば高周波（ＲＦ）放電は、ガスプラズマ処理すべき物質 を真空室に配置する段階と、所望のガス差圧が得られるまで低圧でガスを送る段 階とを含む。ガスに容量性または誘導性ＲＦ放電を行うことによって電磁界が発 生する。ガスは、電磁界からエネルギーを吸収し、イオン化しテこうエネルギー 粒子を生じる。その結果化じるプラズマは、プラズマ領域で繊維または媒体を変 化させるウ ガスプラズマ処理に使用するのに適している無機ガスは、ヘリウム、アルゴン、 窒素、ネオン、酸化窒素、二酸化窒素、酸素、京気、アンモニヤ、−酸化炭素、 二酸化炭素、水素、塩素、塩化水素、シアン化臭素、二酸化イオウ、硫化水素、 キセノン、クリプトン等によって例示される。

前に述べたように、繊維及び／または薄膜は流体濾過部材のＣＷＳＴを変形する ように処理される。例えば、繊維及び／または薄膜は、部材のＣＷＳＴを増大す るためにヒドロキセチルメタクリレート（１−ＩＥＭＡ）またはヒドロキシプロ ピルアクリレート（ＨＰＡ）のようなアクリルモノマーの存在する放射またはプ ラズマ流にさらされる。好ましくは、本発明による流体濾過部材は、約３０ダイ ン／Ｃ川から約１１５ダイン／　ｃ　ｍの範囲でＣＷＳＴを含む。１つの実施例 において、流体濾過部材は、７２ダインより大きいＣＷＳＴを有する親水性であ る。さらに好ましい実施例において、ＣＷＳＴは、約７５乃至約９０ダイン／　 ｃ　ｍの範囲である。

ここで使用され、米国特許第４，９５４，２５６号に開示されており、米国特許 第４．９２５．５７２号に開示されているように、多孔性媒体のＣＷＳＴは、ダ イン／　ｃ　ｍのユニットで、吸収される液体の表面張力の値と所定の時間内に 吸収されない隣接した表面張力の値の中間の値として規定される。吸収及び非吸 収値は、第１に多孔性材料が製造される材料の表面特性に依存し、第２に多孔性 媒体の孔の大きさの特徴に依存する。

好ましい実施例において、流体濾過部材は、アミドまたは例えばんたんばく物質 を含むペプチドグループを含む材料の低い親和力を有する材料を提供するために ヒドロキシルを含むモノマーをその上に合体させることによって表面が変更され ている。ここで使用するたんばく物質の低い親和力は、ボビンセラムアルビミン テストによって測定されるようなたんぼ（物質を１平方センチメートル毎に約１ ００マイクログラム未満の吸収することを言う。さらに好ましい実施例において 、たんばく材料の吸収は、１平方センチメートル毎に約３５マイクログラム未満 である。

例えば、米国特許第４．９０６，３７４号に開示されるように、本発明のこの実 施例の流体濾過部材は、ポリマー材料であり、それは、ヒドロキシルを含む不飽 和上ツマ−を使用して、さらに典型的には、ヒドロキシルグループを形成するた めに作用することができる付属のヒドロキシルグループを有する一官納基の不飽 和モノマーを使用して表面が変更されており、ヒドロキシルグループは、イオン 化放射の影響によって、物質にポリマー化及び共有結合を行うことができる。

好ましいモノマーは、エチレンまたはビニールの不飽和及びヒドロキシルグルー プを特徴とする部分を有する。好ましいモノマーは、ヒドロキサルキルアクリレ ートを含み、ここにおいて、（カルボン酸から銹導された分子の部分と対向して ）アルコールまたはヒドロキシルを含む分子の部分は、２から３、好ましくは、 ２から３の炭素原子を有する低いアルキルグループを構成する。置換基は、好ま しくは、ヒドロキシルグループである。モノマーの混合体も使用できる。最も好 ましいヒドロキシルを含むモノマーは、ヒドロキシルグループが付属しており、 すなわち、このグループがポリマーのバックボーンの部分を形成する炭素原子に 結合されないが、例えば、ブランチ炭素原子としてバックボーンから分離される 炭素原子に結合されるようなものである。好ましい例としてっモノマーは、２ヒ ドロキシルアクリレート、２−ヒドロキセチルメタクリレート、３−ヒドロキシ プロピルアクリレート及び３−ヒドロキシメタクリレートを含み、それらは、登 Ｍ商４２ＲＯＣＲＹＬでローム＆ハスケミカル社から市販されている。

上述した構造的な特徴に加えて、適当なモノマーは、自由な基を形成することに よってイオン放射に応答するようなそれらの特性を特徴とする。適当なマノマー 成分は、全体が、または、はぼ完全に、使用する溶剤に溶解しなければならない 。好ましい溶剤は、ポーラ−溶剤、特に、水、エタノールのような低い脂肪性ア ルコール及びその混合物のようなヒドロキシル溶剤を含む。

モノマー成分の溶剤は、溶液の全体重量に基づいて重量で約０．１乃至約５゜０ パーセント、好ましくは、約０．２乃至約３．０パーセントである。多孔性ポリ マー支持体を飽和するために使用する手順は、当業者に公知である。例えば、バ ッチまたは連続処理が適している。飽和後に、モノマーは、イオン放射、さらに 好ましくは、ガンマ放射または短い波長の紫外線放射の影響においてポリマー化 され、ポリマー物質に共有結合される。流体濾過部材は、種々の方法で製造され る。例えば、ウェブ、シート及びデプス濾過の１つまたはそれ以上を含む。流体 濾過部材は、非経口乳剤を含む薬剤流体を通過させるために適当な形態形状に形 成される。好ましくは、流体濾過部材は、少な（とも１つの平坦なシートである が、他の実施例においては、ひだ、波形またはアコーデオン形状であってもよ繊 維または薄膜のいずれか一方である流体濾過部材は、複合または複数層の構成を 有する。層は、当業者によって知られた種々の装置によって個々に準備結合され る。層は、連続しているか、または分離している９、流体濾過部材は、一体的な 曳−構造を形成するように実施される。流体濾過部材は、追加的な構成を含むが 、支持及び／またはさらによい排出を行うために少なくとも１つの層を含むが、 それには制限されない。例示的な支持体及び／または排出部材は、不織ポリエス テルまたはポリプロピレンメツシュである。

流体濾過エレメントを構成する層または多孔性媒体は、流体流に関して種々の方 法で配置される。例えば、繊維媒体は、少な（とも１つの上流の薄膜及び少な（ とも１つの下流の薄膜の間に間挿される。１つの実施例において、流体濾過エレ メントは、繊維層及び下流の薄膜が続く３つの上流層を有する。薄膜層は、上流 から下流に孔の大きさが小さくなっている。繊維層は、少な（とも１つの上流薄 膜層よりも粗い孔の定格を有する。

本発明によって製造される装置の流体濾過部材は、ハウジングに組立てる前に一 体的な、自己収容部材を形成するために制御された寸法、穴の大きさ及び／また は定格で予備成形される。予備成形は、コヒーレントな容器、例えばバックされ た繊維装置である容器の入口及び出口の圧力を無くす。部品の予備成形は、組立 体のハウジングにバックされた繊維または繊維状ウェブを使用する装置に比較し て、サービス寿命が長く、望ましくない物質をよく除去すると共に流体の保持が 少ない。非経口乳剤を含む薬剤流体を通過させるための本発明によって製造され る流体濾過部材は、約０．５５ｃｍ”乃至約９２９Ｃｍ”（約０．１乃至約１４ ４インチ２）、さらに好ましくは、０．６５ｃｍ”乃至約９７　ｃｒｎ”　（約 ０．１乃至約１５インチ２）の流れ領域を有する。ここに使用するような、用語 の流れ領域は、非経口乳剤を含む薬剤流体と接触する表面領域を言う。

好ましい相対的な無効容量は、約５０％乃至約９０％の範囲であり、さらに好ま しくは、約６０％から約８５％の範囲である。流体濾過部材の厚さは、約０゜０ ０８ｃｍ乃至約０．２５ｃｍ（約０．００３インチ乃至約０．１００インチ）の 範囲であり、さらに好ましくは、約０．０１３ｃｍ乃至約０．２５Ｃｍ（約０゜ ００５インチ乃至約０．１００インチ）の範囲である。流体濾過部材の繊維方面 領域は、約１２から約２．５Ｍ２／ｇの範囲であり、好ましくは、約０．５から 約２Ｍ’／ｇの範囲である。

非経口乳剤を含む薬剤流体、例えば新生児用の非経口乳剤を含む薬剤流体を含む 低い流速及び／または容量の他の実施例において、部材の面積は、必要なものと して調整される。

本発明の範囲には、特定の層に関して並びに流体濾過部材を通じて、繊維及び薄 膜の他の孔の定格、孔の大きさ及び／または構成の使用がある。これらの変形例 は、所望の結果を達成すること、例えば、流速、圧力低下、使用する繊維及び／ または薄膜のタイプ並びに他の条件に基づいて選択される。

本発明の濾過装置は、少な（とも１つの、さらに好ましくは２つのガス換気部材 １７及び１８を含み、各々は、少なくとも１つの多孔性媒体を有し、この媒体は 、非経口乳剤を含む薬剤流体の液体をはじき、濡れることがない少なくとも１つ の多孔性媒体を含み、この媒体は、非経口乳剤を含む薬剤流体及び組立体にある ガスが例えば、換気口２５を通って装置の外側に出ることができるようにする。

好ましい実施例において、ガス換気部材は、少なくとも１つの多孔性薄膜を有す る。

ガス換気部材は、装置を起動するために、また異質のガスを無（すためにシステ ムからガスを換気する。これは、ガスの存在が例えば、濾過部材を阻止すること によって流体の濾過部材の有効性を低減するから望ましい。好ましくは、ガス換 気部材は、ガスが、例えば患者に入り込むことを防止する。

ここで使用する用語のガスは、空気、安定化空気、酸素、二酸化炭素等のガス状 流体を言うが、本発明は、それに制限されるものではない。

ガス換気部材は、非経口乳剤を含む薬剤流体の溜れに関して種々の方法に向かっ ている。例えば、ガス換気部材は、濾過組立体または投薬装置の種々の部材に配 置されている。図示したように、少な（とも１つのガス換気部材が容器の壁、容 器または濾過組立体のの一方のポートに投薬装置の種々の部品を接続するために 使用される少なくとも１つの導管に少なくとも１つのガス換気部材が含まれる。

しかしながら、流体濾過部材と同じ平面内に配置された濾過組立体内にガス換気 部材を含むことが好ましい。

ガス換気部材は、使用中に生じる圧力を処理するために必要な強さを有し、過剰 な圧力を適用することなく、所望の透過性を提供する能力を有しなければならな い。

ガス換気部材は、市販されている物質を含む非経口乳剤を含む薬剤流体と矛盾し ない適当な材料から製造される。ガス換気部材は、例えば、液体分離部材に関し て上述した物質から形成される。好ましいポリマーは、ポリオレフィン、ポリエ ステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリスルフォン、ポリビニリデンディフル オライド、ポリテトラフルオロエチレン及びパーフルオロアルコキシ樹脂のよう なフルオロポリマーである。特に好ましい樹脂は、フルオロポリマー、さらに好 ましくは、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）である。

例としてのガス換気部材は、米国特許第４，９５４，２５６号及び５．　１２６ ゜０５４号及び国際公開公報第ＷＯ９１／１７８０９及びＷＯ９２１０７６５６ 号に開示されている。

ガス換気部材は、未処理であるか、またはそれをさらに有効にするために処理さ れ変更される。部材は、疎水性である。本発明の実施例の疎水性ガスの換気部材 は、非経口乳剤を含む薬剤流体の表面張力より低い臨界的なウェット表面張力を 有するか、または非経口乳剤を含む薬剤流体によって容易に同時に濡らすことが できないものである。なぜならば、疎水性部材は、装置内で処理され取り扱う非 経口乳剤を含む薬剤流体で濡れることがな（、またはほとんどぬれないので、疎 水性媒体に接触する装置内のガスは、それを通過するが、非経口乳剤を含む薬剤 流体は通過しない。

ガス換気部材は、その疎水性を太き（するために処理される。例えば、部材は、 臨界的な濡れ表面張力（ＣＷＳＴ）を減少するために表面が変形され、用語のＣ ＷＳＴは、流体濾過部材に関して上述したように定義される。

１つの実施例において、ガス換気部材は、約２８ダイン／センチメートル未満の ＣＷＳＴを有し、それは、７２ダイン／センチメートルの水の表面張力未満の表 面張力を有する液体によってガス換気部材が液体をはじ（か、または濡れないよ うにする。

ガス換気部材の表面の特性は、流体濾過部材に関して上述したようなものを含む 多数の方法によって変形される。

本発明によるガス換気部材の好ましい実施例において、部材は、例えば、Ｗ。

Ｌ、ボア社によって市販されている未処理のＰＴＰＥ多孔性薄膜から成る。

本発明によるガス換気部材の他の実施例において、部材は、その上に１つまたは それ以上のフルオリンを含むモノマーを結合することによって表面変更が行われ る。例えば、米国特許第４，９５４．２５６号に開示したように、多孔性構造、 好ましくは、フルオロポリマ物質、さらに好ましくは、ポリ（ビニリデンフルラ イド）薄膜物質を有する微小孔のポリマー薄膜は、溶液にエチレンで不飽和なグ ループ及びフルオロアルカリのグループを含む１つまたはそれ以上のポリマー可 能なフルオリンを含むモノマーを有する溶液で飽和され、薄膜に化学的に結合さ れたスーパーストレートアルオロポリマーを形成するためにガンマ放射に’Ｋｂ ’ｌ−される。

ガス換気部材の選択された孔の定格は、非経［１乳剤を含む薬剤流体を処理する ために使用される作動圧で有効に儒れることを防１にする。例えば、典型的な投 薬装置で作動する約０．０２マイクロメートルの孔の定格を有効にガス換気部材 は、非経［−１乳剤を含む薬剤流体を通過することなくガスを換気する。

孔の定格に関しては、ガス換気部材がガスが換気することができるように大気に ＋ｒｏ　ｂ入って開放してバクテリヤが入ることができるから、装置または非経 口乳剤を含む薬剤流体のいずれかにバクテリヤが入ることを防ぐために孔の定格 は、０゜３マイクロメートルまたはそれ以下、さらに好ましくは、約０．２マイ クロメートルから０．０２マイクロメートルの範囲にあることがさらに好ましい 。

ガス換気部材は、複数の（すなわち、２つまたはそれ以上）の層を有する。部材 は、部月は、支持を行うために少な（とも１つの親水性の層及び／または少なく とも１つの層を有する追加的な構造を含むが、それには制限されない。ここに使 用される親水性は、非経［１乳剤を含む薬剤流体の表面張力より大きい臨界的な ウェット表面張力を有する媒体、または非経口乳剤を含む薬剤流体によって容易 にまたは−・時的に濡れる媒体を言う。流体濾過部材に関しては、ガス換気部材 の層は個々に分離しており、当業者によって知られた種々の装置によってともに 結合される。

ガス換気部材１７及び１８を有する、またはそれがない流体濾過部材１２は、濾 過組立体内形成するために入［１１５及び出し］１９を有するハウジング１１内 のノ＋８［］乳剤を含む薬剤流体を幅切るように配置される。非経口薬剤流体濾 過組立体は、乳剤及び薬剤を通過させるが、微生物及び他の望ましくない物質を 阻止するために適している流体濾過部材を含むハウジングを有する。

ハウジングは、処理する流体と矛盾しない不透過性熱１’Ｔｌｌ１ｌ性材料を有 する適当な剛性の不透過性材料から製造される。例えば、ハウジングはステンレ ススチールのような金属またはポリマーから製造される。好ましい実施例におい て、ハウジングは、ポリマーから、さらに好ましくは、アクリル、ポリプロピレ ン、ポリスチレンまたはポリカービネート樹脂のような透明な、または半透明な ポリマーから射出成形によって製造される。ハウジングは、ジエチルエチルフタ レー１−（ＤＥＨＰ）フリー及び／またはフタレートフリーである。

ハウジングは、非経口乳剤を含む薬剤流体及び／またはガスをさらに有効に流す ために、曲がりくねった、平行なまたは湾曲した種々の他の形状の１つまたはそ れ以」−の通路、溝、導管、経路　リブ等の構成を含む。流体に接触するハウジ ングの表面は、処理されるか、または未処理である。例えば、流体に接触するハ ウジングの表面は、よく流体になじむように親水性とされる。ハウジングの表面 を処理する方法は、放射グラフティング及びガスプラズマを含むが、それに制限 されない。

入［１、出口及び適当な流れ面積を提供する適当な形状のハウジングを使用する 。

本発明による濾過組立体は、米国特許第３，８０３．８１０号に開示されたもの を含む種々の形状であるが、それには制限されない。

好ましくは、濾過組立体は、約５０ミリリツタまたはそれ以下の保持容量を有す る。第１図乃至第６図に示すような好ましい形状は、約４０ミリリツタ未満の保 持容量、さらに好ましくは、約４０ミリリツタ未満または約５ミリリツタ未満の 保持容量、さらに好ましくは、約２ミリリッタ未満の保持容量を有するように製 造する。濾過組立体のすべての部品は、非経口乳剤を含む薬剤流体に関して種々 の構成に製造される。例えば、入口１５は、非経口乳剤を含む薬剤流体の容器に 挿入することができるスパイクとして構成することができる。変形例として図面 に示すように、入口及び出口の双方は、管コネクタとして構成される。室は、例 えば、流体濾過部材に接触する流体を最大にし、保持容量及び／または圧力低下 を小さくするように種々の方法で製造される。

他の実施例において、ガス換気部材は、少なくとも１つの次のもの、すなわち、 室、ガス換気出口、キャップ及びクランプを有するか、または有しないように別 のハウジングまたは導管に配置される。

流体濾過部材は、使用の容易性、迅速な呼び水、及び有効な空気間隙を達成する ために、ハウジング内に密封されるか適合される。ハウジングの媒体を密封、適 合する適当な技術は、当業者によって公知である。

本発明の流体濾過組立体は、使用中に生じる圧力の範囲内で作動するように製造 される。例えば、流体濾過組立体は、典型的には約２５ｐｓ　ｉ未満、さらに好 ましくは、約１５ｐｓｉ未満、さらに好ましくは、約１０ｐｓｉ未滴の圧力で作 動する。

異なる非経口乳剤を含む薬剤流体は、異なる量、異なる時間及び／または速度で 投薬されるので、組立体の容量は変化する。例えば、麻酔のような非経口乳剤を 含む薬剤流体の典型的な容量は、約１リツタ未満、さらに好ましくは、約２また は約３ミリリツタから約５００ミリリツタの範囲である。

濾過組立体は、非経口乳剤を含む薬剤流体処理及び／または投薬セットに組み込 むことができる。

非経口乳剤を含む薬剤流体に使用する容ａ３２００は、非経口乳剤を含む薬剤流 体と矛盾しない物質から製造される。容器の組成は、使用する非経口乳剤を含む 薬剤流体の性質に依存する。例えば、容器は、ＤＥＨＰフリー及びまたはフタレ ートフリーである。種々の適当な容器は、当業者に知られている。典型的には容 器２００は、可撓性材料、例えば、ポリビニールクロライド（ＰＶＤ）かう製造 される。別の案として、容器は、非可撓性材料、例えば、ポリプロピレン、アク リロニトリルブタジェンスチレン（ＡＢＳ）、ポリカーボネート、またはステン レススチールで製造される。例示としての容器は、注射器または可撓性バッグを 有する。本発明は、使用する容器のタイプまたは構成によって制限されるべきで はない。

容器に関しては、導管２１０は、非経口薬剤流体と矛盾しない材料、好ましくは 、ＰＶＣから製造される。導管は、ＤＥＨＰフリー及びまたはフタレートフリー である。ここに使用するように、導管は、投薬セットの種々の部品の間で流体連 通を行う管または装置である。クランプ部、シール部、ストップコック、弁、移 動レフグクロークヤ部等は、所望の作用、すなわち、非経口乳剤を含む薬剤流体 及び／またはガスの所望の通路を確立するために少なくとも１つの導管と流体連 通している。

本発明は、」二連した投薬セットによっては制限されない。例えば、非経口乳剤 を含む薬剤流体は、追加的な容器、流体連通及び／または所望の流れ通路を確立 する装置及び噴射口のような部品を有するが、それには制限されない。

また、本発明は、非経口乳剤を含む薬剤流体を流体濾過部材に通過させる段階と 、微生物及び他の望ましくない物質を阻止する段階と、非経口薬剤流体の望まし い成分を通過させる段階とを有する非経口乳剤を含む薬剤流体を処理し投薬する ｌｊ法を有する。また、本発明による方法は、ガス換気部材を通して濾過組立体 及び非経口乳剤を含む薬剤流体に存在するガスを通過させる段階と、非経口薬剤 流体がそれを通ることを阻止する段階とを有する。また、本発明は、薬剤を患者 に入れることによって処理された非経口薬剤流体を処理する段階を含む。

非経口薬剤流体は、流体濾過部材を通過され、ある時間にわたって投薬される。

従って、流体は、例えば、大量の投薬行うために数分間の短時間にわたって投薬 するか、または散出こわたって鎮静剤の投与を行うために長期間にわたって流体 を投薬する。数日間にわたる鎮静剤の投与は、患者が例えば重大な障害、例えば 脳の外傷を有するときに特に有効である。

第１図乃至第６図を参照すると、本発明による方法は、入口１５を介して濾過組 立体１０に、及び第３図に示すように室１６に非経口乳剤を含む薬剤流体を通過 させる段階を含む。次に、非経口薬剤流体は、流体濾過部材１２を通って室２３ に通過し、出口１９を介して濾過装置１０を出る。流体濾過部材を通って薬剤流 体を通過する段階は、微生物及び他の望ましくない物質が通過することを阻止す る段階を含む。非経口薬剤流体及び／または濾過組立体に存在するガスを通す段 階は、第４図の矢印によって示すように、ガスを室１６に通過させる工程と、ガ ス換気部材１７及び１８を通ってガスを自由に室２２及び２４に通過させ、ガス 出口または換気「１２５から出す。

また、例示的な方法は、投薬装置を通して薬剤を通すことによって非経口乳剤を 含む薬剤流体を処理する段階を含み、容器内の非経口薬剤流体を導管及び流体濾 過部材を含む濾過組立体を通して容器から通過させる。流体濾過部材を通して非 経口乳剤を含む薬剤流体を通す段階は、微生物及び他の望ましくない物質を阻止 する段階を含む。

例えば、第７図に示すように、クランプ部２２０が開放し、導管２１０及び濾過 組立体１０Ｂを通って容器２００から非経口乳剤を含む薬剤流体が通るように注 射器２００のプランジャを押すことによって差圧が生じる。流体が装置を通過す るときに、流体の前のガスは、換気口１７及び１８及び出口２５を通って濾過組 立体１０Ｂの外に出る。非経口薬剤流体が濾過組立体１０Ｂを通過するとき、非 電１−１乳剤を含む薬剤流体の所望の成分は、組立体内の流体濾過部材を通過し 、微生物及び他の望ましくない物質を阻止する。次に濾過された薬剤流体は、導 管２１０を通って濾過組立体を出て、他の容器または患者に入る。処理された非 電［１乳剤を含む薬剤流体の投薬に関しては、投薬中の流れ速度を制御するため に流れ制御装置、例えばポンプ２４０、さらに好ましくは、注入ポンプ、さらに 好ましくは、濾過組立体の上流または下流のいずれかに配置された少なくとも１ つの閉塞アラーム（図示せず）を備えた注入ポンプを使用する。本発明は、流れ 制御装置の（Ｕ！］またはタイプには制限されない。

流れの流速は、１持間に約数ミリリッタから、所望ならば１時間に約２０００ミ リリツタの範囲である。非経口乳剤を含む薬剤流体用の典型的な流速は、１時間 に約６０ミリリツタから、１時間に約２０００ミリリツタの範囲である。

さらに好ましい実施例において、非経口乳剤を含む薬剤流体を流体濾過部材１２ を？！ｌｉ体濾過部材１２を通過させることは、微生物及び他の望ましくない物 質を非電［１乳剤を含む薬剤流体を約２Ｑｐｓｉまたはそれ以下、好ましくは、 １５ｐｓｉまたはそれ以下で、さらに好ましくは、］　Ｏｐｓ　ｉ以上またはそ れ以下で除ノミし、１時間に約１２００ミリリツタの流速で非経口乳剤を含む薬 剤流体を通過させる。

所望ならば、非経口薬剤流体を含む追加の流体を投薬セットの他の部品、例えば 濾過組立体の上流及び／または下流に配置された噴射口及び／またはコネクタを 通して装置に導入することができる。

他の実施例によれば、流体濾過部材に接触しないガス換気部材を通して非経口乳 剤を含む薬剤流体からガスを分離する。例えば、ガス換気部材は、濾過組立体の ド流またはさらに好ましくは、上流、例えば導管２１０に配置された別のハウジ ングに配置される。例えば、換気部材は、濾過組立体の上流に配置されており、 濾過組立体と換気部材との間に配置されたクランプ２２０は、非経口乳剤を含む 薬剤流体Ｉ：よってガスを移動させる差圧を換気部材に通ずように接近している 。

−［１ガスが移動すると、クランプ部が開放する。ガス換気部材は、（好ましく は、疎水性層の上流に）追加的な親水性層を含み、−足温れると、空気の侵入を 防止する。他の実施例において、ガス換気部材を有するハウジングの形状は、所 望ならば、ガス換気部材を閉鎖または開放するために行われる。

宋廊倒 次の例に使用される濾過組立体は、次の試験の前に呼び水される。６０ｃｃの注 射器を非経口乳剤を含む薬剤流体で満たす。濾過組立体は、注射器に水準以上に 保持され、出口を上にして組立体を保持し、注射器のプランジャを手で押して非 経口乳剤を含む薬剤流体を組立体を通して流し、換気部材を通してガスを流し組 立体から出る。空気の泡を移動させるためにこのハウジングを静かにたたく。

一旦呼び水されると、濾過組立体は、以下に示すように試験される。

次の例において使用される非経口乳剤を含む薬剤流体は、ＤＩＰＲＩＶＡＮ（登 録商標）であり、これは、麻酔の導入及び維持を行う睡眠剤である。ＤＩＰＲＩ ＶＡＮは、大豆油、グリセロル、レシチン及び水酸化ナトリウムを含む油水乳剤 のプロポフォル（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）を有する。プロポフォルは、１７８．２７ の分子量を有する２、６ジイソプロビルフエノールとして説明されている。

害り倒↓ ハウジング、以下に説明するような微生物阻止孔の定格を有する平坦な多孔性Ｕ 　Ｌ　Ｔ　Ｉ　Ｐ　ＯＲＮ　ｅｅ　Ｃ登録商標）薄膜の形態の流体濾過部材と、 ２つのガス換気部材と共に平坦なＰＴＦＥ薄膜（Ｗ、　Ｌ、ゴγアソシェーツ社 ）とを有する、７６±４ダイン／　ｃ　ｍのＣＷＳＴとを有する複数の濾過組立 体であって、各々が約０．０２マイクロメートル及び２３ダイン／センチメート ルのＣＷＳＴを有する濾過組立体がこの例の３つの試験で使用される。

まず２つの試験において、流体濾過部材は、米国特許第４，３４０．４７９号に 開示されるように支持された多孔性ＵＬＴＩＰＯＲＮ８．であり、約０．４５マ イクロメートルの微生物阻止孔を有する。

０．２マイクロメートルの微生物阻止孔の定格を有する第３の試験の流体濾過部 材は、乾燥した２つの多孔性Ｕ　Ｌ　Ｔ　Ｉ　Ｐ　ＯＲＮ　ｓｓ薄膜によって形 成され、上流の薄膜は、約０．　２マイクロメートルの孔の定格を有し、下流の 薄膜は、約０゜８マイクロメートルの孔の定格を有する。

流体の濾過部材及びガス換気部材は、ハウジング内で密封され、第１図乃至第６ 図に関して説明されたような濾過組立体を形成する。

管は、出口から５０ｍ１の注射器に接続されている。管は、入口から、注射器と 人口との間の配管に間挿された０−１５ｐｓｉの圧力ゲージを有する６０ｃｃの プラスティック製の注射器に接続されている。注射器は、６０ｍ１のＤＩＰＲＩ ＶＡＮ（登録商Ｉりで予め充填され、濾過組立体は、上述したように呼び水され る。注射器は、バーバード装置社のプログラマブル注射器ポンプ（モデル４４） に取り付けられる。

バーバード社のポンプは、ＤＩＰＲＩＶＡＮの２０ｍ１において２０．０ｍ１Ｚ 分の導入速度で運転され、製造者の指示によって作動される。３つの試験が行わ れ、各試験中に圧力が記録され、結果は次の通りである。

試験１（約０．４５マイクロメートルの孔の定格）最後の圧力は約９．２ｐｓｉ である。

試験２（約０．４５マイクロメートルの孔の定格）最後の圧力は、約９．３ｐｓ ｉである。

試験３（約０．２マイクロメートルの孔の定格）最後の圧力は、約１２．０ｐｓ ＋である。

実施例１は、約０．４５及び約０．２マイクロメートルの微生物阻止孔の定格を 有する薄膜を備えた流体濾過部材が２０．０ｍｌ／分の導入速度で非経口乳剤を 含む薬剤流体を通過させることを示す。

陽形λ 約０．４５の孔の微生物阻止定格を有する流体濾過部材を有する濾過組立体を設 定し、バーバードポンプが２０ｍ１につき、１．０ｒｎｌ／分の維持速度で運転 されるようにプログラムされていることを除いて第１図に関して述べたと同じよ うに試験される。

試験中に圧力が記録され、結果は次の通りである。

容量（ｒｎｌ）　圧力（ｐｓｉ） ３、　５　０．　５ ５、　０　１．　３ ７　２．１ 実施例２は、約０．４５マイクロメートルの微生物阻止孔の定格を有する薄膜を 有する流体濾過部材が０．１ｍｌ／分の維持速度で非経口乳剤を含む薬剤流体を 通過させることを示す。

部組 この例において使用する濾過組立体を設定し、次の点を除いて前の例におけるよ うに試験される。１）流体濾過部材は、約０．４５のマイクロメートルの微生物 阻止孔の定格と、１平方センチメートル当たり約１５マイクログラム未満のボビ ンセラムアルビミン吸収試験によって測定されるようなたんばく物質の吸収とを 有する８３ダイン／’　ｃ　ｍのＣＷＳＴを有するＬＯＰＲＯＤＹＮＥ　（登録 商標）である。２）同じ濾過組立体は、２０ｍ１のＤＩＰＲＯＶＡＮ　（、登録 商標）において２（Ｌ　Ｏｍｌ／分の導入速度で、ＤＩＰＲＯＶＡＮ　（登録商 ｍ＞の４０ｍ１において１．Ｑｍｌ／分の維持速度で試験した。

結果を以下に挙げる。（すなわち、２０．０ｍｌの）第１の値で圧力を形成し、 残りの値は、維持速度で圧力を形成する。

容量（ｍｌ）　圧力（ｐｓｉ） ２０、　０　５．　８　導入速度 ２０、　５　１．　３　維持速度 ２１、０　２．０ ２３、０　２．７ ２５、０　３．０ ３０　３．７ 実施例３及び実施例４において、約０．４５の微生物阻止の孔の定格を有する流 体濾過部材は、非経口乳剤を含む薬剤流体を通過させるが、同様に試験された薄 膜よりも高い圧力低下で通過し、この薄膜は、同様の微生物阻止孔の定格を有す るが、アミドグループを含む物質において低い親和性を有する。

宋奥徂 この実施例は、濾過されたＤＩＰＲＯＭＡＮ　（登録商標）の脂質粒子の分散と 比較した。この濾過組立体は、実施例３に開示したような約０．４５マイクロメ ートルの微生物阻止孔の定格を有するＬＯＰＲＰＤＹＮＥ　（登録商標）薄膜を 含む。

ＤＩＰＲＯＶＡＮの２０ミリリツタのアンプルを空け、上述した濾過組立体を通 し、次にサブミクロン粒子の大きさの分析を行うためにダイナミック光拡散（Ｄ ＬＳ）装置（ＮＩＣＯＭＰ　ＭＯＤＥＬ３７０）を通過させる。乳剤の他の５ｍ ｌを濾過組立体を通過させないでＤＬＳ装置を通過させる。ガウスの分析は、濾 過粒子の平均直径が２０２．２層ｍ　（約０．２マイクロメートル）であり、濾 過していない粒子の平均直径は２２３．５層ｍ（約０．２２マイクロメートル） であることを示した。

結果の比較は、２組の粒子の平均直径が基本的には同様であり、実施例５は、約 ０．４５の微生物阻止孔の定格を有する薄膜を備えた流体濾過部材が、脂質粒子 の分配に悪影響を与えることなく脂質乳剤を通過させることを示す。

宋朗に の実施例において使用される流体濾過部材は、５層の平坦なディスクから形成さ れており、各々は以下に説明するようにジグに配置された約１７．３５ｃｍ”　 （２，６９Ｉ　ｎ２）の表面積を有する。上流方向から下流方向に行くと、第１ 番目の３層は、１．２マイクロメートル、０．６５マイクロメートル及び０．４ ５マイクロメートルの名目的な微生物阻止孔の定格を有するＬＯＰＲＯＤＹＮＥ 　（登録商標）のナイロンの薄膜であり、各々は、８３ダイン／　ｃ　ｍのＣＷ ＳＴである。

次の層は、約３０マイクロメートルの孔の定格を行くとＨＤＣマイクロ繊維ＰＢ Ｔ層であり、層の円滑な側が下流に面している。次の層は、２つのナイロンＵＬ ＴＩＰＯＲＮｅｓ薄膜によって形成され、一方は、約０．２マイクロメートルの 微生物阻止孔の定格を有し、他方は実施例１で説明したように約０．　８マイク ロメートルの微生物阻止孔の定格を有する。

５層は、ハウジングジグの入口と出口の半分の間に固定され、ジグは、０乃至１ ５ｐｓｉゲージ、６０ｃｃの注射器及びバーバードポンプに接続され、実施例１ に説明したよう］こ試験されるが、流速は、１．０ｍｌ／分である。

圧力は、試験中に幾度か記録され、次の結果を得ることができた。

容＠（ｍｌ）　圧力（ｐｓｉ） バーバード社のポンプが流体濾過部材をＤＩＰＲＯＶＡＮの２０ｍ１において２ ０．０ｍｌ／分の導入速度で作動するようにプログラムされた以外に実施例６と 同様に設定して試験した。圧力は１４．９ｐｓ＋に達した。

実施例６及び７は、非経口乳剤を含む薬剤流体を異なる孔の定格を有し、粗い孔 の定格の上流と、細かい微生物除去（すなわち、０．２マイクロメートル）の孔 の定格の下層の多数の層を含む流体濾過部材を、バクテリヤを減らす作用を行う だめに過剰な圧力なしに、サージ（ｓｕｒｇｅ）導入速度を含む種々の流速で通 過させることを示す。さらに、実施例６及び７は、異なる微生物阻止孔の定格を 有する層を含む流体濾過部材に非経口薬剤流体を通過させることを示す。

大嵐例旦 実施例３に示したような２つの濾過組立体は、サージインスッルメンツモデル３ ５１ポンプを使用して２０ｍ１／分及び１．５ｍ」７分の流速で、ＤＩＰＲＯＶ ＡＮにおいてＭｏｒａｘｅｌｌａで試験した。各組立体への入力は、ＤＩＰＲＯ ＶＡＮの各２０ｍ１において全体で４．８Ｘ１０５の有機物であった。下流にお いては有機物は回復されなかった。

実施例８は、約０．４５マイクロメートルの微生物阻止孔の定格を有する流体濾 過部材が、詰まることなくモラキセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）の通路をブロック したことを示す。

実施声印 第３図で説明したような２つの濾過組立体を流速２０．０ｍｌ／分でカンジタア ルビカンで試験した。各組立体への入力は、（Ｌ　４８Ｘ１０’ｃｆｕ／ｍｉｘ ２０ｍｌであり、これは濾過毎に全体で９．６Ｘ１０’の有機物であった。下流 では有機物は回復しなかった。

実施例９は、約０．４５マイクロメートルの微生物固定孔の定格を有する流体濾 過部材が詰まりなしでカンジタアルビカンの通路を阻止したことを示している。

実施燃上り 実施例３に説明したような２つの濾過組立体を流速２０．０ｍｌ／分で、４゜８ Ｘ１０’または５．３Ｘ１０５（７）全体テノ有機物を含むＤ　Ｉ　Ｐ　ＲＩ　 ＶＡＮ　（ｕＭ商標）の２０ｍ１のアシネトバクテルイオフィで実施例８に開示 したように試験した。下流では有機物は回復しなかった。

実施例１０は、約０．４５マイクロメートルの微生物固定孔の定格を有する流体 濾過部材が詰まりなしでアシネトバクテルイオフィの通路を阻止したことを示各 々がＵＬＴＩＰＯＲＮｓｓから形成された流体濾過部材と、約０．２マイクロメ ートルの微生物阻止孔の定格を有する実施例１に説明されたものと同様な２つの 濾過組立体は、２０．０ｍｌ／分の流速で８．８Ｘ１０’の全体の有機物を含む ＤＩ　ＰＲＯＶＡＮの２０ｍ１のアシネトバクテルイオフィで実施例８で全体を 説明したように試験した。

濾過組立体は濾過組立体の作用と無関係にポンプの故障の前に３．５ｍｌの流体 を通すことができる。下流では有機物は回復しなかった。

実施例１１は、約０．２マイクロメートルの微生物阻止孔の定格を有する流体濾 過部材が、少なくともアシネトバクテルイオフィの最初の阻止を行ったことを示 す。

本発明を図示して例示して詳細に説明したが、本発明は種々の変更及び変形を行 うことができ、前述した特定の実施例には制限されないことを理解すべきである 。これらの実施例は、本発明を制限するものではな（、反対に本発明は、本発明 の精神手厚の範囲内にある変形、等個物及び変更例をカバーするものであること を理解すべきである。

ＦＩＧ、Ｉ ＥＧ、２ ■＝艷、 フロントページの続き （７２）発明者　ジセル、トーマス・シーアメリカ合衆国ニューヨーク州１１５ ４２．グレン・コーヴ、ヴアレンタイン・アベニュ（７２）発明者　デルジアコ 、ジェラルド・アールアメリカ合衆国ニューヨーク州１０７０５．ヨンカーズ、 チベツツ・ロード　１９６

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．非経口乳剤を含む薬剤流体を流体濾過部材に通過させる段階と、微生物及び 他の望ましくない物質を阻止する段階と、非経口乳剤を含む薬剤流体を通す段階 とを有する非経口乳剤を含む薬剤流体を処理する方法。
2. ２．流体濾過部材に非経口乳剤を含む薬剤流体を通過させる段階は、流体濾過部 材に麻酔剤を含む非経口薬剤流体を通過させる段階を有する請求項１に記載の方 法。
3. ３．流体濾過部材に非経口薬剤流体を通過させる段階は、約０．８マイクロメー トル未満の孔の定格を有する薄膜に非経口薬剤流体を通す段階を有する請求項１ に記載の方法。
4. ４．流体濾過部材に非経口薬剤流体を通過させる段階は、約０．５マイクロメー トル未満の孔の定格を有する薄膜に非経口薬剤流体を通す段階を有する請求項３ に記載の方法。
5. ５．非経口乳剤を含む薬剤流体からガスを分離する段階を有する請求項１に記載 の方法。
6. ６．流体濾過部材に非経口乳剤を含む薬剤流体を通す段階は、アミドグループを 含む物質において低い親和性を有する流体濾過部材に非経口乳剤を含む薬剤流体 を通す段階を有する請求項１に記載の方法。
7. ７．非経口乳剤を含む薬剤流体を流体濾過部材に通過させる段階と、微生物及び 他の望ましくない物質を阻止する段階と、バクテリヤのない非経口乳剤を含む薬 剤流体を通す段階とを有するバクテリヤのない非経口乳剤を含む薬剤流体を処理 する方法。
8. ８．人口及び出口を有し、入口と出口との間に流体流通路を規定するハウジング と、 非経口乳剤を含む薬剤流体が通ることができるが、非経口乳剤を含む薬剤流体の 微生物を阻止する微生物阻止孔の定格を有する流体濾過部材とを有し、流体濾過 部材は、流体流通路を横切るようにハウジング内に配置されている非経口乳剤を 含む薬剤流体を処理する装置。
9. ９．前記流体濾過部材は、約０．８マイクロメートル未満の孔の定格を有する少 なくとも１つの薄膜を有する請求項８に記載の装置。
10. １０．前記流体濾過部材は、約０．４５マイクロメートルから約０．２マイクロ メートルの範囲の孔の定格を有する薄膜を有する請求項９に記載の装置。
11. １１．少なくとも１つのガス換気部材を有する請求項８に記載の装置。
12. １２．薄膜は、アミドグループを含む物質に低い親和性を有する請求項８に記載 の装置。
13. １３．少なくとも１つの非経口乳剤を含む薬剤流体の容器と、非経口乳剤を含む 薬剤流体の容器に流体連通し、ハウジング内に流体濾過部材を有する流体濾過組 立体とを有し、 前記流体濾過部材は、非経口乳剤を含む薬剤流体を通過させるが微生物を阻止す ることができる微生物阻止孔の定格を有する非経口乳剤を含む薬剤流体を処理す る装置。
14. １４．約０．８マイクロメートル未満の孔の定格を有する請求項１３に記載の装 置。
15. １５．少なくとも１つのガス換気部材を有する請求項１３に記載の装置。