JPH07505880A - 抗菌作用の増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌作用の増強剤 産業上の利用分野 本発明は新規な抗菌組成物、およびその調製方法に関する。本発明はまた医薬組 成物として使用するための組成物、製剤の調製のための組成物への使用、ならび に化粧品、医薬品または食品中の保存料添加物としてのこの組成物の使用に関す る。特に、組成物は既知の抗菌化合物の抗菌特性を増強するか、またはそれ自体 が抗菌剤とみなされていなかった化合物に抗菌特性を付与するような特定のモノ グリセリドを含有する。

本発明の背景 抗菌物質の使用は例えば皮膚科の分野では一般的である。使用目的は一部は何ら かの感染に対して特定の抗菌物質を用いて、例えばカビ感染症に対しては抗真菌 剤を用いて患者を治療することであり、一部は微生物による汚染から製品を保護 することである。

患者を治療する場合は、全身性の作用を有さない特異的作用の抗菌物質がしばし ば用いられる。このような治療の不都合な点は、治療の前に「タイプ分け」、即 ち適切な製剤の選択を可能にするための検査を行なわなければならない点である 。更に、製剤が作用を示さないような別の微生物が治療の間に侵入するという危 険性がある。

一方、抗菌物質を製品中の保存料として用いる場合、これは患者に対して殺菌作 用や毒性作用を示さないことが望ましい。この目的のために今日使用されている 物質はその保存料としての作用に関しては充分検討されているが、これらの物質 の多くは何らかの形態で毒性作用を示すことも知られている。

本発明は上記した欠点または不都合な点を排除するが、または少なくとも極端に 低減することを可能にする。

発明の一般的記載 本発明の実施において、特定のモノグリセリ、ドを特定の群の化学物質と組合わ せることにより抗菌特性において相乗作用が得られることが以外にも発見された 。この点において、本発明は特定の抗菌作用を示すことが知られている化合物に 対して相乗作用をもたらすのみならず、抗菌特性を全く示さないとされていた化 学物質に対しても相乗作用をもたらすことが分かった。

本発明で使用するモノグリセリドがヒトによる許容性が特に高いことのほか、特 にこれらが生体内に存在する物質に近いため、本発明に従ってモノグリセリドと 組合わせられる物質の多（は、ヒトに対して全く毒性作用を示さないような種類 のものである。従って、本発明は医薬品として、ならびに保存料としての特徴を 有し、副作用を全く示さないような新しい製剤を製造することのできる確かな可 能性を与える。本発明の相乗作用により、以前より低濃度で「活性」成分を使用 することが可能になり、また以前には全く問題にされていなかった「活性」成分 を使用することも可能になり、これは非毒性という観点から好都合である。更に 本発明の新しい組合わせは、非常に一般的な性質の抗菌特性をもたらすことが分 かり、従って」二記したタイプ分けおよび極めて特異的な作用を有する抗菌特性 という不都合な点も排除または低減できる。

本発明の別の好都合な点は後述する詳細な説明を参照することにより当業者には 明らかとなるであろう。

本発明の抗菌組成物は、これが成分Ａ）およびＢ）の組合わせの抗菌的に有効な 量を含有する点においてより特徴的であり、ここでＡ）はラウリン酸のモノグリ セリド、ミリスチン酸のモノグリセリドまたはこれらのモノグリセリドの混合物 であり、そして成分Ｂ）は下記物質： ｉ）アミド型の局所麻酔剤 ｎ）カルバミド 迅）ステロイド抗生物質、イミダゾール誘導体またはニトロイミダゾール誘導体 の形態の抗菌剤または抗菌物質、およびｔｖ）炭素原子３〜６個を有するジオー ルよりなる群から選択される化学物質の少なくとも１つである。

組成物は更に必要に応じて、Ｃ）即ち従来の生理学的に許容される担体および／ または生理学的に許容される添加物を含有できる。

即ち本発明は、ラウリン酸のモノグリセリドとミリスチン酸のモノグリセリドが 、以前は全く観察されてぃながった化学物質の抗菌特性を付与するか、または抗 菌特性自体が以前から知られていたような種類の化学物質の抗菌特性を増強する という意外な観察結果に基づいてなされたものである。これに関しては、Ｊｏｈ ｎ　Ｊ、Ｋａｂａｒａが１９８４年２月１７）Ｊ＾ＯＣ３６１巻：　２ｐｐ　３ ９７〜４０３ノｒ脂肪酸から誘導された抗菌剤」において例えばラウリン酸とミ リスチン酸のモノグリセリドが、それ自体特定の抗菌特性を示すことを報告して いる。しかしながら、Ｋａｂａｒａはグラム陽性細菌に対する抗菌特性を示して いるのみであるが、特に本発明の実施によれば、強力な相乗作用が得られること が分かっており、これは例えば特定の微生物に対する最小抑制濃度が単なる作用 の累積に基づいて推定されるより数桁低いとい・）ことを意味する。

モノラウリンおよびモノミリスチンとしてもそれぞれ知られている２つのモノグ リセリドのうち、ラウリン酸のモノグリセリド、即ちモノラウリンが有効性のみ ならず生理学的観点から特に好ましいが、これは例えば皮膚への適用の際に、皮 膚表面上に既に存在する脂質と特によく組合わせられるか、またはこれらと相容 性を有するからである。しばしばこれは、組成物中モノラウリンが唯一の成分Ａ ）であるか、または重量で計算して大部分を占める成分である２種類のモノグリ セリドを含有することを意味するが、これは各モノグリセリドは特定の製剤では 、後述するとおり、担体、溶媒またはコンンステンシー剤としても機能するため 、常に必要なわけではない。しかしながら、皮膚用製品に使用するためには、水 中のモノラウリン結晶の融点は３６℃であるが水中１４〜５：１の比率のモノラ ウリンとモノミリスチンの混合物は３１〜３２℃で融解するため、モノラウリン とモノミリスチンを混合することが特に好都合である。

特に好ましいモノグリセリドはラウリン酸およびミリスチン酸の、それぞれ１− および３−モノグリセリド、例えばｌ−または３−モノラウリンおよび１−モノ ミリスチンであり、これがある程度重要である理由は、相当する２−モノグリセ リドが合成される場合、これは例えば水溶液中では１−または３−モノグリセリ ドに変換されるからである。従って上記の理由から、特に好ましいモノグリセリ ドは１−モノラウリンまたは３−モノラウリンである。

モノラウリンおよびモノミリスチンはそれぞれ、今日では完全に非毒性であると して一般的に許容されているため、本発明の組成物の生理学的な許容性に関する これ以上の記載は本明細書では行わない。即ち、製品がヒトに接触するような用 途のためには、これらの等級の各モノグリセリドは当然ながら非毒性であり、許 容できるものとして知られているものから選択する。

種々のＢ）の群中の特に好ましい物質に関しては、以下のものが挙げられる。

アミド型の特に好ましい局所麻酔剤、即ち成分ｉ）は、リドカイン、ブリロ力イ ン、メビバカイン、シンコカイン、ブビビヵインおよびエチドカインである。

上記した局所麻酔剤のうち特に好ましい物質はりドヵインであるが、これがある 程度重要である理由は、それが医療分野でよく知られているためである。

カルバミドはしばしば尿素としても知られているが、本発明との関連において重 要である理由は、それ自体が以前より知られており、皮膚科分野において一般的 に許容されているためである。

フシジン酸およびセファロスポリンＰはステロイド抗生物質形態の好ましい抗菌 物質として挙げることができるが、このうちフシジン酸が特に好ましい。

硝酸エコナゾールおよび硝酸ミコナゾールはイミダゾール誘導体形態の抗菌物質 の好ましい例として挙げることができるが、このうちエコナゾールが特に好まし い。

ニトロイミダゾール誘導体形態の有利な抗菌物質はチニダゾールおよびメトロニ ダゾールである。

炭素原子３〜６個を有するジオール、即ち成分汁）に関しては、プロパンジオー ル、ブタンジオール、ベンタンジオールおよびヘキサンジオールが包含されるが 、このうちベンタンジオールが好ましい。特に好ましいベンタンジオールは１． ５−ベンタンジオールである。

ｎＢ）の化学物質は、当然ながら、生理学的許容性に基づいて選択される。即ち このような表現は後述するとおり、本発明の組成物が医療分野ならびに食品およ び化粧品分野に使用できることから広範に解釈すべきである。言い換えれば、こ の表現は医療分野における従来の意味における「医薬上許容される」という意味 、および食品および／または化粧品に対して個々の国で適用されている規制に従 ってこれらの製品において「許容される」または「許可される」という意味を包 含する。

本発明のモノグリセリドＡ）は極めて低濃度でも有用な作用をもたらすことが分 かっており、従って上記成分の下限は全組成物の総重量に対する重量として＃１ 算して０．２ｐｐｍと低く設定できる。しかしながら、多くの場合においては実 際に有用な結果を得るためには少なくとも１　ｐｐｆｉｌまたは少なくとも１０ ｐｐｍが必要である。一方−Ｌ限は、本発明の組成物が例えば軟膏、クリーム、 ローションとして使用されることが多く、これらの製品ではモノグリセリドは担 体またはコンシスチンノー剤としても機能し、そしてこのため組成物の総重量を 基に討算して数十パーセントのオーダーの濃度で使用されることから、特定の数 値で示すことは実質的に不可能である。

上記から明らかな通り、」二下限は極めて広範であり、その範囲内で好ましい濃 度は組成物の総重量を基にして０．２ｐｐｍ〜３０％とすることができる。」− 記範囲内のその他の適当な範囲はｔ　ｐｐｍ−３０％および１０ｐｐｍ〜３０％ である。しかしながら、軟膏、クリームおよびローションの種類の特に好ましい 製剤は、５〜３０重量％、好ましくは１０〜３０重１％を含有する場合が多い。

成分Ｂ）は極めて低濃度で成分Ａ）との相乗作用を示すことが知られている。特 にその下限はｉｐｐｍ、　］０ｐｐ−または１１００ｐｐｉであってよく、十限 は２０重量％、より好ましくは１０重量％であ−）でよい。これらの範囲のうち 好都合な範囲は１　ｐｐｍ−１０％、１ｏｐｐ−〜１０％そして１１００ｐｐ〜 １０％である。しかしながら、特に軟膏、クリームおよびローションの種類の製 品の場合は、好ましい範囲は０．１〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜１０ 重量％である。

上記から明らかな通り、本発明の組成物は第１に製剤中の活性成分として、これ 等製剤ｒ抗菌特性、特に抗細菌および抗カビ特性、場合により抗ウイルス特性を 付与するために使用できる。第２に、添加物として、本発明の組成物は食品およ び化粧品中の保存料として作用する。更にこれらは当然ながら抗菌特性が必要と されるその他の分野でも使用可能であり、このような場合は、本発明の組成物は 個々の用途に適する形態で調製できる。

このことは本発明の組成物は成分Ｃ）、即ち何らかの形態の生理学的に許容され る担体および／または１種以−ヒの生理学的に許容される添加物を含有する場合 もあることを指している。上記担体および添加物は従来の技術に従って選択され るものであり、本明細書中では特に記載しない。しかしながら本発明の組成物は 、医療分野で使用する場合は主に皮膚科用として意図しており、このことは本発 明の組成物が軟膏、クリーム、ゲル、溶液、ローションまたは乳液の形態に調製 されることを指しており、これらに対する担体および／または添加物が包含され る。

本発明は更に上記した抗菌組成物の調製方法に関するものであり、成分および量 に関して上記した組成物の好ましい態様はこの方法にも適用するものとする。本 発明の方法のより特徴的な点は、例えば英国特許１．１７４．６７２号に記載の それ自体知られている界面活性親水性結晶を用いて固体脂質結晶組成物の形態で 調製する点である。

脂質結晶組成物の調製のための本発明の方法は、モノグリセリドΔ）を場合によ り担体および／または添加物Ｃ）の存在下、脂質の遷移または転移温度より高温 にまで加熱すること、物質Ｂ）を変換が起こるまで加熱混合物に添加すること、 および物質Ｂ）含有混合物を室温程度まで、あるいは上記した界面活性固体結晶 組成物の調製のためのその他の望ましい使用温度にまで冷却することを包含する 。

方法の好ましい態様では冷却を約１〜ｂが必要である。

本発明の組成物のその他の種類は、所望の製剤形態に応じてそれ自体知られた方 法で成分Ａ）、Ｂ）および場合によりＣ）を混合することにより調製する。

」−記より明らかなとおり、本発明の特定の特徴は、好都合には軟膏、クリーム 、ゲルまたはローションの形態、または特に」二記した固体結晶組成物中の抗菌 医薬組成物、特に抗細菌または抗カビ医薬組成物として使用するための全ての変 形も含めて上記した組成物を包含する。

本発明の別の態様によれば、主に皮膚科用途または皮膚への適用を意図した、細 菌およびカビ殺滅用製剤の調製のための、全ての好ましい態様を包含する上記し た組成物の使用が提Ｉｊされる。

本発明による好ましい態様も含めた上記した組成物の別の使用は、細菌またはカ ビの影響を受け易い種々の製品、即ち化粧品、食品および医薬品における保存料 添加物としての使用である。

発明の詳細な記述 本発明の組成物の調製、これらの組成物の成分およびその抗菌作用を示す以下の 実施例によって、更に本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例１　リドカインを含有する抗菌製剤以下に示す組成（重量％による）を有 する製剤を調製した。

■−グリセロールモノラウレート　５．５％１−グリセロールモノミリステー１ −　１６．５％リドカイン　５％ プロピレングリコール　５％ 精製水（欧州薬局法）１００％となる量調製は以下の通り行った。モノグリセリ ドを水およびプロピレングリコールと共に７０℃まで加熱し、リドカインを添加 した。次に混合物を室温まで１〜ｂ キンロカインが溶液の状態を保持できるように従来の緩衝物質を製剤に添加して ｐｌ（６〜７とすることができる。所望により有機または無機の濃厚化剤も添加 して化粧品の特性を改善してよい。濃厚化剤を用いる場合は、７０℃に加熱する 前に水相に添加する。緩衝物質は７０℃で好都合に添加する。製品の性質、例え ば味、香りおよびコンンステンシーを調節するためのその他の物質は適切な方法 で用いることができる。このことは以下の実施例にも適用される。

得られた製剤をＫｅｌｓｅｙ試験で検査したところ、細菌およびカビの両方に対 して高活性をｔＮすることが分かった。これは抗菌的な観点から、スタフィロコ ッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・フェカリス、ンユードモナス・アエ ルギノーサおよびカンジダ・アルビカンスを６回接種した後にも活性を有してい た。上記製剤はＨ３Ｖ１および２ウイルスの複製に対する作用を有していた。

実施例２　ベンタンジオールを含有する抗菌クリーム以下に示す組成（重量％に よる）を有するクリームを調製した。

１−グリセロールモノラウレート　７％■−グリセロールモノミリステート　２ １％１．５−ベンタンジオール　５％ 精製水　ｉｏｏ％となる量 例えばコンシスチンシー剤および緩衝物質のような添加物も所望により製品に添 加できる。

調製においてはモノグリセリドおよび水を７０℃に加熱し、その後ベンタンジオ ールを添加した。上記した温度で１５分間撹拌した後、混合物を室温まで１〜ｂ ー剤または緩衝物質を添加する場合は、冷却する前、即ち７０”Ｃで、または加 熱の前に好都合に添加する。

１１１Ｃ（最小抑制濃度）の測定によれば、クリームは以下に示す微生物に対し て１．５−ベンタンジオールの純粋な溶液よりも１０．０００倍高い作用を有し ていた。

ＭＩＣ値（冒ｇ／冒ｌり Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　５０　０．００１３Ｓ、　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ　５０　０ ．０００７５Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓ　４０　０．００２５Ｔ、　ｒｕｂｒｕ＋ｉ 　１０　０．００１３Ｐ、　ｏｖａｌｅ　２０　０．０００２５上記したＭＩＣ 値は製剤を極めて低濃度で抗菌剤として使用できることを明らかに示している。

抗菌作用および抗カビ作用の外に、製剤は宿主細胞系統例えばグリーンモンキー 腎細胞ＧＩＩＫ＾旧を損傷させることなくＨ３ＶＩの複製に対する作用を有する 。

実施例３　ベンタンジオールを含有する抗菌ゲル以下に示す組成（重量％による ）を有する製剤を調製した。

１．５−ベンタンジオール　５％ ■−グリセロールモノラウレート　２％ジプロピレングリコール　２ｏ％ カーポポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　２％水酸化ナトリウム　充分量 精製水　１００％となる量 １−グリセロールモノラウレートをプロピレングリコールに溶解し、１．５−ベ ンタンジオールを添加した。カーボポールを水に溶解し、ベンタンジオール溶液 と混合した後に水酸化ナトリウム水溶液で粘度を調節した。

この実施例はゲルの形態の組成物の典型的な成分を示すものであり、ここでは唯 一のモノグリセリドとして１−グリセロールモノラウレートを用いている。

ゲルの有効性は実施例２のクリームの有効性に相当する。

実施例４　増強された抗菌スペクトルを有する結晶モノグリセリド中のフシジン 酸 以下に示す組成（重量％による）を有する組成物を調製した。

フシジン酸　２％ ■−グリセロールモノラウレート　７％１−グリセロールモノミリステート　２ １％精製水　１００％となる量 調製においては、モノグリセリドを水と混合し７０℃に加熱した。

次にフシジン酸を添加し、上記温度で１５分間混合し、得られた混合物を室温ま で１〜ｂ 剤の添加を行う場合は、混合物を冷却する前に行う。

ＭＩＣ値の測定によれば、組成物はフシジン酸の市販の製剤よりも低いＭＩＣＩ を有しており、抗菌スペクトルはカビに対する有効性の点で増強されていた。

実施例５　硝酸エコナゾールを含有する抗菌製剤以下に示す組成（重量％による ）を有する組成物を調製した。

硝酸エコナゾール　１％ １−グリセロールモノラウレート　７％１−グリセロールモノミリステート　２ １％精製水　ｔｏｏｎｇとなる量 実施例４の組成物と同様の方法で組成物を調製した。組成物の抗菌特性を調べた ところ、上記した製剤と同様の濃度で硝酸エコナゾールのみを含有する市販品と は対照的に抗菌作用を有していることが分かった。

実施例６　チニダゾールを含有する座癒用製剤以下に示す組成（重量％による） を有する組成物を調製した。

チニダゾール　２％ １−グリセロールモノラウレート　５％１−グリセロールモノミリステート　１ ５％プロピレングリコール　３０％ カルボマー　０．５％ 精製水　１００％となる量 組成物は実施例４と同様にして調製した。好気性細菌に対しては有効でないチニ ダゾールの水溶液とは対照的に、カビおよび細菌の好気性のものと嫌気性のもの の両方に対して強力な殺傷作用を有することが分かった。特にこの生成物は座瘉 および脂漏症のような疾患に対して有用である。

実施例７　尿素を含有する微生物学的に安定な製剤以下に示す組成物を調製した 。

尿素　１０％ ｐＦＩ６．０とするリン酸塩緩衝液　充分量１−グリセロールモノラウレート　 ７％１−グリセロールモノミリステート　２１％精製水　ｉｏｏ％となる量 組成物は実施例４と同様にして調製した。

微生物学的負荷試験において、殺菌作用および殺カビ作用を有することが分かっ た。殺菌作用および殺カビ作用の両方ともモノグリセリドまたは尿素を個々に用 いた場合に得られるよりも強力であった。

モノラウリンは溶液、水相、水相中の結晶形態または油相中に溶解した状態で抗 菌作用を増強するために乳液に添加することもできる。乳液の形成に対する影響 を避けるためには３５℃より低い温度で結晶モノラウリンを添加することが重要 である。より少量のモノラウリンは乳化温度（約７０℃）で添加することができ る。

その後、脂溶性または水溶性の薬剤をその溶解度が最大であるような相に溶解す る。これは以下に記載する実施例８および９で例示する。

実施例８　尿素を含有するエマルジミン下記組成を有するＷ２Ｏ型のエマルジョ ンを調製した。

流動パラフィン　２０９ モノラウリン　１９ ソルビタンモノオレエート　ｌ。

水　５０９ ポリオキシエチレン（２０）ステアレート１９カルボマー　０．５ｇ 成分１．２および３を混合し７０℃に加熱した。別途、成分４．５および６を混 合し７０℃に加熱した。混合物をホモゲナイズし、室温に冷却した。冷却後、尿 素を水２６．５　ｑ中１〜１０ｖに相当する量で添加した。

実施例９　モノラウリンを含有するエマルジョン以下に示す成分からＯ／　Ｗ型 のエマルジョンを調製した。

Ａ　流動パラフィン　２０９ ソルビタンモノオレエート　１９ 水　２０ｑ ポリオキシエチレン（２０）ステアレート１ｇ前記したとおりエマルジョン八を 調製し、約３５℃に冷却した。脂質結晶分散液Ｂを以下の方法で調製した。成分 を７０℃で混合し、１５分後、混合物を１〜ｂ 時点でＡとＢを３０〜３５℃で混合した。

組成物の一部を形成する成分に関して既に記載した以外に、本発明の実施によれ ばどのような形態でモノグリセリドが存在しても問題ないということが分かった ことは注目に値する。言い換えれば、モノグリセリドはそれが溶液、無定形、ま たは結晶形態の何れで存在しても抗菌特性を同様に強化する作用を有することが 分かった。

この点においても本発明は当該分野に寄与するものである。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年１０月１３日

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．Ａ）ラウリン酸のモノグリセリド、モノミリスチン酸のモノグリセリドまた はこれらのモノグリセリドの混合物、Ｂ）ｉ）アミド型の局所麻酔剤 ｉｉ）カルバミド ｉｉｉ）ステロイド抗生物質、イミダゾール誘導体またはニトロイミダゾール誘 導体の形態の抗菌物質、およびｉｖ）炭素原子３〜６個を有するジオールよりな る群から選択される化学物質少なくとも１種、およびＣ）場合により、従来の生 理学的に許容される担体および／または生理学的に許容される添加物 の組合わせの抗菌的に有効な量を含有することを特徴とする抗菌組成物。
2. ２．アミド型の局所麻酔剤がリドカイン、プリロカイン、メピバカイン、シンコ カイン、ブピバカインおよびエチドカインよりなる群から選択されることを特徴 とする請求項１記載の組成物。
3. ３．アミド型の局所麻酔剤がリドカインであることを特徴とする請求項２記載の 組成物。
4. ４．ステロイド抗生物質の形態の抗菌物質がフシジン酸またはセファロスポリン であることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の組成物。
5. ５．抗菌物質がフシジン酸であることを特徴とする請求項４記載の組成物。
6. ６．イミダゾール誘導体が硝酸エコナゾールまたは硝酸ミコナゾールであること を特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載の組成物。
7. ７．イミダゾール誘導体が硝酸エコナゾールであることを特徴とする請求項６記 載の組成物。
8. ８．ニトロイミダゾール誘導体がチニダゾールまたはメトロニダゾールであるこ とを特徴とする前記した請求項の何れか１項に記載の組成物。
9. ９．炭素原子３〜６個を有するジオールがペンタンジオール、好ましくは１，５ −ペンタンジオールであることを特徴とする前記した請求項の何れか１項に記載 の組成物。
10. １０．モノグリセリドＡ）がモノラウレート、好ましくは１−グリセロールモノ ラウレートまたは３−グリセロールモノラウレートであることを特徴とする前記 した請求項の何れか１項に記載の組成物。
11. １１．総組成物の重量を基に計算してモノグリセリドＡ）少なくとも０．２ｐｐ ｍを含有することを特徴とする前記した請求項の何れか１項に記載の組成物。
12. １２．総組成物の重量に対する重量として計算してＡ）の濃度が０．２ｐｐｍ〜 ３０％であることを特徴とする前記した請求項の何れか１項に記載の組成物。
13. １３．組成物の総重量を基にした重量として計算して、化学物質Ｂ）を１ｐｐｍ 〜２０％、好ましくは１ｐｐｍ〜１０％、あるいは０．１〜２０％、特に０．１ 〜ｍ重量％を含有することを特徴とする前記した請求項の何れか１項に記載の組 成物。
14. １４．モノグリセリドＡ）を、場合により担体および／または添加物Ｃ）の存在 下、脂質の遷移または転移温度より高温に加熱し、物質Ｂ）を変換が起こるまで 加熱混合物に添加し、そして物質Ｂ）含有混合物を室温程度まで冷却することを 特徴とする請求項１〜１３の何れか１項に記載の抗菌組成物の調製方法。
15. １５．冷却を約１〜３℃／分の速度で行うことを特徴とする請求項１３記載の方 法。
16. １６．抗菌医薬組成物として使用するための請求項１〜１３の何れか１項に記載 の組成物。
17. １７．細菌およびカビを殺滅するための皮膚科用製剤の調製のための請求項１〜 １３の何れか１項に記載の組成物の使用。
18. １８．化粧品、食品または医薬品中の保存料としての請求項１〜１３の何れか１ 項に記載の組成物の使用。