JPH07505638A - 磁気共鳴イメージングの方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 磁気共鳴イメージングの方法および組成物発明の背景 本発明は、磁気共鳴イメージング（”き４Ｒ１−）、磁気共鳴分光分析（“ＭＲ ９”）、および磁気共鳴分光分析イメージング（”ＭＲ８Ｉ”）を改良するため の組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、磁気共鳴造影媒質（ｍａｚｎｅ ｔｉｃ　ｒｃｓｏｎａｎＣｅ　ｃ。

ｎｔｒａｓｔのｅｄｉａ）（”Ｍ　ＲＣＭ”）どしての多核クラスター組成物に 関する。。

ＭＲ１技術は、磁場および高周肢放＃ｆ　（ｒａｄｉｏ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　 ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を利用して、ある種の原子核（磁気双極子モーメントを自 するもの）の検出を達成するものである。柔組織細部にわたる優第１た分肝能て 身体器官解剖の断面表示を提供するＸ−線コンピューター化断層撮影ｔ′１．（ “ＣＴ”）と幾つかの点で仰ている。ＭＲ１挾術４、ｈ利なことにイオン化放射 の使用を避けるので、非侵襲性である。

水素原子は、１個の不り１プロトンから成る核を有し、あらゆる核の中でも最も 強い磁気双極子モーメントを持っている。水素は、水中にも脂質中にも存在する ことから、ヒト体内には、豊富にある。それ故に、ＭＲＩは、器官および組織に おける、プロトンの分布密度および、／または緩和時間に基づくイメー／をつく り出すに最も普通に用いられている。純磁気双楊子モーメント（ｎｅｔ　ｍａｇ ｎｅｔｉｃ　ｄｉｐｏｌｅ　ｍｏｉｃｎｔ）を有する他の核類も核磁気共鳴現象 を示し、ＭＲＩ、ＭＲ３およびＭＲ３＋の適用に用いられ得る。このような核に は、炭素−１３（６個のプロトンと７個のニュートロン）、フッ素−１９（９個 のプロトンと１０個のニュートロン）、ナトリウム−２３（ＩＩＩＩＢのプロト ノと１２個のニュートロン）、およびリン−３１（１５個のプロトンと１６個の ニュートロン）がある。

ＭＲＩの現象は、１９４５年に発見されていたが、ロウターバー（ネイチャー、 ２４２巻、１９０−１９１頁（１９７３年））の最初の提案の結果として、身体 の内部構造のマツピング方法としての適用が見い出されたのは、比較的はんの最 近のことである。採用される磁場および高周波の場のレベルに関する、すでに知 られている何らかの危険が基本的に存在しないため、傷付き易い個体を繰り返し スキャンすることが可能である。加えて、横断、王冠状断、および矢状断（ｔｒ ａｎｓｖｃｒｓｅ、　ｃｏｒｏｎａｌ　ａｎｄ　５ａ２ｉｔｔａｌ　５ｅｃｔｉ ｏｎｓ）を含む、どの走査面をも容易に選択することが出来る。

ＭＲＩ実験では、試料において検ｚＪ中の核（例えば、プロトン、＋ｔｐなど） に、制御された勾配磁場における適切な高周波（ＲＦ）ｊ−７ネルギーを照射す る。こゎらの核は、それらが緩和すると、その結果としで鋭い共鳴周波数（ａ　 ５ｈａｒｐ　ｒｅｓ。

ｎａｎｃｃ　ｆｒｅｑｕｅｎＣｙ）てＲＦエネルギーを放出する。核の共鳴周波 数は、適用する磁場に依存している。

知られている原理によオフば、適用する磁場（Ｂ、一般にガウスまたはテスラ（ １０４ガウス）の単位で表される）に置かれた場合、適切なスピンをイｊする核 は、磁場の方向に並ぶ。プロトンの場合、これらの核は、１テスラの磁場強度で ４２゜５　Ｍ　Ｈｚの周波数Ｆで歳差運動（ｐｒｅｃｃｓｓ）する。この周ｅＬ ′Ｆｉで（才、ＲＦパルスの放射は、核を励起するであろうし、純磁化（ｔｈｅ 　ｎｅｔ　ｌＩａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ）を磁場方向列に傾ける（ｔｉｐ）と みなすことが出来、この回転（ｒｏｔａｔｉｏｎ）の程度は、パルス、期間およ びエネルギーにより決まっている。ＲＦパルス後、核は、“緩和する”か、また は磁場と平衡状態に戻り、共鳴周波数で、放射エネルギーを放出する。放出され た放射エネルギーの崩壊は、２つの緩和時間、Ｔ１およびＴ、で特徴付けられる 。Ｔ、は、スピン−格子緩和時間または縦緩和時間であり、即ち、核が外部から 施された磁場の方向に１９って平衡に戻るのにかかる時間である。Ｔ２は、最初 側々のプロｌ−シスピンが同一位相でまわっていた位相がずれることに関連する スピン−スピン緩和時間である。これらの緩和時間は、異種の哺乳類における様 々な体液、器官および組織について確認されている。

プロトンおよび他の適切ｌＪ核の場合、緩和時間Ｔ１およびＴ２は、核の環境（ 例えば、粘度、温度など）に影響される。これらの２つの緩和現象は、本質的に 、最初分与された高周波エネルギーが、周囲の環境に放散されてゆく、作用機構 である。このエネルギー損失または緩和の速度は、常磁性である、ある種の分子 または他の核に影響され得る。これらの常磁性分子または核を取り込んでいる化 合物は、実質的に、磁気双極子モーメントを持つ近くの核のＴ１およびＴ２値を 変化させ得る。与えられた化合物の常磁性作用の程度は、それがそれ自身を見い 出す範囲内の環境の関数である。

ＭＨＩでは、走査面や切り取る厚さを選択することが出来る。この選択ｔこより 、高品質の横断イメージ、王冠状イメージおよび矢状イメージを直接的に得るこ とが可能になる。ＭＨＩ装置に移動部がなければ、更に、高い信頼度が得られる 。

ＭＨＩは、組織特性の選択的試験に対して、ＣＴよりも大きな可能性を持って（ １ルト信じられティる。その理由は、ｃ”ｒでは、Ｘ−線減衰（Ｘ−ｒａｙ　ａ ｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ）や係数類（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ）が単独で、イメ ージコントラストを決定するの↓こ対し、ＭＲ＋／グナルに対しては、少な（と も４つの別個の変数（Ｔ　＋、Ｔ７、ブトロン密度、およびフロー（ｆｌｏｗ） ）が貢献出来るからである。例えば、組織におけるＴ１およびＴ２緩和の値は、 摘出された新生物組織の標本において、宿主組織と比較して一般に約２倍稈長い ことが示されている（ダマディアン、サイエンス、１７１巻、１１５１頁（１９ ７１年））。

器官および／または組織間の微妙な物理化学的相異に対するその感度のため（こ 、ＭＲＨｔ、異なる組織型を識別し、組織の電子密度における相異１：対しての み感受性であるＸ−線またはＣＴでは検出され得ない物理化学的変化をもたらす 疾患を検出することが出来ると信じられている。

前記のとおり、身体器官および組織のイメージを高めるための生理学的に適合可 能なＭ　ＲＣＭを提供することは、当技術分野における顕著な前進である。

かかるＭＲＣＭを開示し、本明細書で特許請求する。

本発明の概要 本発明ハ、高スピン常磁性多核クラスター類（ｈｉｇｈ　５ｐｊｎ　ｐａｒａｍ ａｇｎｅｔｉｃ　ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒ　ｃｌｕｓｔｅｒｓ）を利用する、 改良磁気共鳴イメー７ング方法およびそのｔこめの診断用組成物を提供するもの である。本明細書で使用する、多核クラスター類の用語は、２つまたはそれ以上 の常磁性金属原子を有する金属クラスター類を含む。高スピン金属クラスター頚 は、好ましくは、単一金属原子のスピン値よＩ）顕著に大きいスピン値を持つ。

クラスター中に含め得る代表的な常磁性金属原子（ま、Ｔａ５Ｃｒ、　Ｗ、　Ｍ ｎ５Ｆｅ、Ｃｏ５ＮＬ　Ｃｕ５ＰｒＳＮｄ、Ｓｍ、’ｌ’、Ｇｄ、　Ｔｂ、　Ｄ ｙ。

ＨｏおよびＥｒである。

診断用組成物中に含まれる金属クラスターは、イオン性（アニオン性、カチオン 性または双性イオン性）か、または非イオン性である。本発明の範囲内で目下の 所、好ましい診断用組成物の１つに、中性金属クラスター、Ｍｒ＋＋ｚＸ＋ｚ（ ＯＹＲ）＋６（Ｌ）４で、式中ＯＹＲは、安息香酸、酢酸、メチルスルホン酸、 メチルホスホン酸のような酸素酸であり：Ｌ＝水、アルコール、ピリジンまたは 他のアミン類のような中性ドナーであり：Ｘは、ＯまたはＳなどのカルコゲンで あるものの誘導体類がある。前記中性金属クラスターの具体例は、Ｍｎ＋２０＋ ２（ＯｚＣＰｂ）＋ａ（Ｈ７Ｏ）４である。かかる金属クラスクー類を処方して 生理学的に許容できる診断用組成物にする。

適切な金属クラスターを含有する上記ＭＲＣＭ診断用組成物の診断上有効量を温 血動物に投与し、次いで温血動物をＭＲ操作にかけることを含む、ＭＲ診断操作 を実施する方法もまた開示している。

発明の詳細な説明 本発明は、常磁性多核クラスター類を利用する、改良磁気共鳴イメージング法お よびそのための診断用組成物を提供するものである。本発明の診断用組成物に用 い得る多核クラスター類、およびクラスグーの調製法は、並行出願中の特許出願 第０７／６９９．８４８号、発明の名称“イメージング剤として使用するための 重金属クラスター類（Ｈｅａｖｙ　Ｍｅｔａｌ　Ｃ１ｕｓｔｅｒｓ　Ｆｏｒ　Ｕ ｓｅ　Ａｓ　Ｉｍａｇｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ）”に記載しており、これは参照し て本明細書の一部としている。かかる常磁性クラスター類は、開示した診断用組 成物の有効成分に相当する。

金属クラスター類は、当該技術分野では知られている（Ｆ、Ａ、コツトン、Ｇ。

ウィルキンソン、アドバンスト・インオーガニック・ケミストリー、第４版、ウ ィリー・アンド・サンズ、１９８０年、１０８０−１１１２頁）。コツトンとウ ィルキンソンは、“金属原子クラスターは、実質的かつ直接的結合が金属原子間 にある２つまたはそれ以上の金属原子のグループとして定義され得る。”と述べ ている。これらのクラスター類は、触媒、または金属表面触媒化反応用のモデル のいずれかとして、最も多く適用されているものである。多くの常磁性元素の金 属クラスター類が知られており、多くの例では、金属−金属結合が弱いか、また は存在しない、クラスタ一様化合物（通常は、多核複合体（ｐｏｌｙｎｕｃｌｅ ａｒ　ｃｏｍｐｌｅｘｅＳ））もまた、知られている。例えば、膠解して本明細 書の一部とした、ピノ等の１１．３特許４，８３２．８７７号、ラネーのＷＯ９ ０１０３１９０号、およびニコメドＡＳのＷ０９１，７１４４６０号を参考にさ れたい。

現今、ネ゛発明の範囲内て好ましい診断用組成物の１つは、中性金属クラスター の誘導体類、ＭｎＢＸ＋２（０’１重）、６（Ｌ）４て、式中Ｏ）重は、安、い 香酸、酢酸、メチルスルホン酸、メチルホスボッ酸のような酸素酸であり、Ｌは 、水、アルコール、ビリノンまたは他のアミン類のような中性ドナーであり、Ｘ は、ＯまたはＳなどのカルコゲンであるものを八んでいる。ｎｉｉ記中性金属ク ラスターの具体例は、Ｍｎ１２（０＋ｚ（０２ＣＰｈ）＋ａ（Ｉ（２０）ｔ、（ １）である。このクラスターは、ビータ−ＤＷボイド等、“ボテン／ヤル・ビル ディング・ブロノクス・フォア・モレキュラー・フ１　Ｄ　７グネノツ　ｉＭｎ ＋２０＋２（０２ＣＰｈ）＋ｇ（Ｈ２Ｏ）４］ウイズ・アー５＝１４グラウンド ・ステイト、ジャーナル・オン・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、 １１０巻、８５３７−８５３９頁（１９８８年）の方法に従い、調製出来る。Ｍ 　ｎ　１２０１゜（０２ＣＰｈ）＋６（Ｈ２Ｏ）４をヨウ素で還元すると、高ス ピンアニオノが得られる。第２０３回ミーティング・オン・ザ・アメリカン・ケ ミカル・ソサイエティー、サンフランシスコ、カリフォルニア、１９９２年４月 ５−１０日の要約を参考にされたい。該アニオンは、スピン値１９／２を有する 高スピン金属クラスターの例である。比較すると、Ｇｄ”のスピン値は、７／２ である。

［Ｍｎ＋２０＋２（０：ＣＰｈ）＋５（８２０）＋］　−１；ｉ、幾ツカノ異ナ ルカウシターイオン類で：ｌ！ｌｖすることも出来る。例えば、テトラプロピル アンモニウムおよびヨウ化テトラフェールホスホニウム塩で還元して、（ｎ−Ｐ ｒ４Ｎ）［Ｍｎ＋２０＋ｚ（０２ＣＰｈ）＋６（ｌ（２０）１コおよび（Ｐｈｔ Ｐ）［Ｍｎ＋２０１２（０２ＣＰｈ）＋ｅ（ＨｚＯ）４］をそれぞれ得る。

常磁性カチオン金属クラスター、例えば、ＲがＭｅまたはｐｈ、およびＬが水ま たはビリノンなどの中性リガンドである［Ｍｎ３０（０□ＣＲ）６Ｌ３］’の存 在下、Ｋｌとの反応によれば、２種の高スピン金属クラスター、１つはカチオン 性であり、１つはアニオン性であるものを有する組成物を得ることが可能である 。

例えば、（Ｃ１０４）［Ｍｎ３０（０，ＣＭｅ）ｇ（ＨｚＯ）３］の存在下、（ Ｉ）どＫｌとの反応により、［Ｍｎ３０　（０２ＣＭｅ）ｓ（Ｈ２ｏ　）ｓ〕’ 　［’Ｎ１ｎ＋　２０１２（０２ＣＰｈ）　＋　６（Ｈ２０）４３−と過塩素酸 カリウムおよびヨウ素を得る。

本発明の範囲内の診断用組成物は、可溶化リガンドまたは官能基と錯体形成して いる常磁性金属クラスターを含むことが出来る。水性製剤におけるイオン性クラ スターの場合、医薬的に許容され得るカウンターイオン類を必要とし、これらの カウンターイオンは、常磁性であり得る。加えて、常磁性金属クラスターは、所 望により、クラスターの安定性を増強し、その生体分布を変化させ、その腫瘍探 知の選択性を高め、その回転相関時間（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ　ｃｏｒｒｅｌａ ｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ）を遅くすることでそのプロトン緩和性（ｐｒｏｔｏｎ　ｒ ｅｌａｘｉｖｉｔｙ）を増幅することが出来るキャリアー化合物類と錯体形成し ているか、またはコンジュゲートしていることが出来る。本発明に用いられ得る 代表的なキャリアー化合物類は、重合体キャリアー類またはミクロスフェアキャ リアー頚およびヒドロキシアパタイトキャリアー類を含む。

可能な重合体キャリアー類またはミクロスフェアキャリアー類は、ＷＯ９０１０ ３１、９０号（参照して組み込んである）に記載されている。かかるキャリアー 類は、ヘパリン、Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ−デキストラン類、ＤＴＰＡ−ヒドロキシエチ ル澱粉、モノまたはポリリン酸塩類およびスタフニル化デキストラン類のように 負に荷電していても良く：デキストランおよびヒドロキシエチル澱粉のように中 性でも良く、または、例えばポリヒドロキシ小化第４級アミン類のように正に荷 電していても良い。リポソームキャリアー類を利用すると、常磁性金属クラスタ ーは、内部的にリポソームに取り込まれるか、または外部的にリポソームと結合 することが出来る。ヒドロキシアパタイトキャリアー類の場合、常磁性クラスタ ーは、内部的にヒドロキシアパタイトに取り込まれるか、または外部的にヒドロ キシアパタイト粒子と結合することが出来る。

本発明の診断用組成物は、好ましくは、腸溶または非経口投与のため、生物学的 適合性可溶化媒質中に処方される。ＭＲＣＭ製剤は、意図した投与型に適当な常 用の医薬用キャリアーおよび賦形剤を含有することが出来る。

例えば、非経口製剤イメージングは、有利なことに、本発明の常磁性金属クラス ターＭＲＣＭの滅菌水溶液または滅菌水懸濁液を含有している。適切な医薬用溶 液および懸濁液を調製するための様々な技術が当技術分野では知られている。

かかる溶液は、医薬的に許容され得る緩衝液、安定化剤、抗酸化剤および電解質 、塩化ナトリウムなどを含んでいることもある。非経口用組成物は、直接注射す ることも出来るし、全身投与用の多量ｄ非経口用組成物と混合することも出来る 。

腸溶性製剤は、当技術分野ではよく知られているように、広範囲に変えること力 咄来る。一般に、このような製剤は、水性溶液または水性￥濁液中に診断上有効 量の常磁性金属クラスターＭＲＣＭを含有している。このような腸溶組成物は、 所望により、緩衝液類、界面活性剤類、アジュバント順、チキソトロピー剤およ び類似物を含むことが出来る。経口投与用組成物は、それらの感覚器官受容品質 （ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ　ｑｕａｌｉｔｉｅｓ）を高めるために、香料や池 の成分を含んでいることもできる。

本発明の範囲内の診断用組成物は、所望の磁気共鳴イメージ増強を達成するのに 有効な用量で投与する。このような用量は、フッ素化の程度、イメージング操作 にかける器官または組織、使用される磁気共鳴イメージング装置等によって、広 範囲に変えることが出来る。診断用組成物の代表的な用量は、約０．００５から 約２０ミリモル／ｋｇ体重の範囲であり、好ましくは、約００５から約５ミリモ ル／ｋｇ体重の範囲である。

本発明の診断用組成物は、磁気共鳴操作における常法で用いられる。組成物は、 温血動物の、全身または局所的のいずれかでイメージすべき器官または組織に、 適切に可視化させるのに充分な量投与でき、次いで、該動物をＭＨＩ操作にかけ る。組成物は、これらの操作により得られる磁気共鳴イメージを増強する。

本発明は、その意図するところまたは本質的な特徴から離れることな（、他の特 定の形態で具体化することも出来る。記載した実施態様は、全て、単なる例示説 明とみなされるへきてあって、限定ではない。従って、本発明の範囲は、前記記 載よりもむしろ添付の請求の範囲に示しである。請求の範囲と均等な意味および 範囲内に入る、あらゆる変形は、本発明の範囲内に包含されるべきである。

ＰＣＴ／ｕｓ　９３１０３１１１

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）器官および組織を有する哺乳動物に、医薬的に許容され得るキャリア −中、式Ｚ＋［Ｍｎ１２Ｘ１２（ＯＹＲ）１６（Ｌ）４］−、式中ＯＹＲは、安 息香酸、酢酸、メチルスルホン酸、メチルホスホン酸のような酸素酸であり：Ｌ は、水、アルコール、ピリジンまたは他のアミン類のような中性ドナーであり： Ｘは、ＯまたはＳなどのカルコゲンであり；さらに、Ｚは、医薬的に許容され得 るカウンターイオンである、を有する常磁性金属クラスターを診断上有効量、投 与し；そして（ｂ）器官および組織をイメージングすることを含んで成る、身体 器官および組織の磁気共鳴イメージを得る方法。
2. ２．Ｚが常磁性カウンターイオンである、請求の範囲第１項記載の身体器官およ び組織の磁気共鳴イメージを得る方法。
3. ３．Ｚが［Ｍｎ３Ｏ（Ｏ２ＣＲ）６Ｌ３］＋であって、式中ＲがＭｅまたはＰｈ であり、しが中性リガンドである、請求の範囲第２項記載の身体器官および組織 の磁気共鳴イメージを得る方法。
4. ４．Ｚが［Ｍｎ３Ｏ（Ｏ２ＣＭｅ）６（Ｈ２Ｏ）３］＋である、請求の範囲第２ 項記載の身体器官および組織の磁気共鳴イメージを得る方法。
5. ５．常磁性金属クラスターが、常磁性金属クラスターの生体分布を変化させ、そ の腫瘍探知選択性を増加し、さらにそのプロトン緩和性を増幅する能力のあるキ ャリア−化合物と錯体形成しているか、またはコンジュゲートしている、請求の 範囲第１項記載の身体器官および組織の磁気共鳴イメージを得る方法。
6. ６．キャリア−化合物が、重合体キャリアーを含んで成る、請求の範囲第５項記 載の身体器官および組織の磁気共鳴イメージを得る方法。
7. ７．キャリア−化合物が、ミクロスフェアキャリアーを含んで成る、請求の範囲 第５項記載の身体器官および組織の磁気共鳴イメージを得る方法。
8. ８．キャリア−化合物が、リボソームキャリアーを含んで成る、請求の範囲第５ 項記載の身体器官および組織の磁気共鳴イメージを得る方法。
9. ９．キャリア−化合物が、ヒドロキシアパタイトキャリアーを含んで成る、請求 の範囲第５項請載の身体器官および組織の磁気共鳴イメージを得る方法。
10. １０．式Ｚ＋［Ｍｎ１２Ｘ１２（ＯＹＲ）１６（Ｌ）４］−、式中ＯＹＲは、安 息香酸、酢酸、メチルスルホン酸、メチルホスホン酸のような酸素酸であり；Ｌ は、水、アルコール、ピリジンまたは他のアミン類のような中性ドナーであり； Ｘは、ＯまたはＳなどのカルコゲンであり；さらに、Ｚは、医薬的に許容され得 るカウンターイオンである、を有する常磁性金属クラスターの診断上有効量；お よび医薬的に許容され得るキャリアー： を含んで成る、温血動物への腸溶性または非経口投与に適した診断用組成物。
11. １１．Ｚが常磁性カウンターイオンである、請求の範囲第１０項記載の診断用組 成物。
12. １２．Ｚが［Ｍｎ３Ｏ（Ｏ２ＣＲ）６Ｌ３］＋であって、式中、ＲがＭｅまたは Ｐｈであり、しが中性リガンドである、請求の範囲第１１項記載の診断用組成物 。
13. １３．Ｚが［Ｍｎ３Ｏ（Ｏ２ＣＭｅ）６（Ｈ２Ｏ）３］＋である、請求の範囲第 １２項記載の診断用組成物。
14. １４．常磁性金属クラスターが、常磁性金属クラスターの生体分布を変化させ、 その腫瘍探知選択性を増加し、さらにそのプロトン緩和性を増幅する能力のある キャリア−化合物と錯体形成しているか、またはコンジュゲートしている、請求 の範囲第１０項記載の診断用組成物。
15. １５．キャリア−化合物が、重合体キャリアーを含んで成る、請求の範囲第１４ 項記載の診断用組成物。
16. １６．キャリア−化合物が、ミクロスフェアキャリアーを含んで成る、請求の範 囲第１４項記載の診断用組成物。
17. １７．キャリア−化合物が、リボソームキャリアーを含んで成る、請求の範囲第 １４項記載の診断用組成物。
18. １８．キャリア−化合物が、ヒドロキシアパタイトキャリアーを含んで成る、請 求の範囲第１４項記載の診断用組成物。