WO2005039646A1 - 磁気共鳴組織灌流画像法のための造影剤および装置 - Google Patents

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WO2005039646A1
WO2005039646A1 PCT/JP2004/015948 JP2004015948W WO2005039646A1 WO 2005039646 A1 WO2005039646 A1 WO 2005039646A1 JP 2004015948 W JP2004015948 W JP 2004015948W WO 2005039646 A1 WO2005039646 A1 WO 2005039646A1
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magnetic resonance
imaging
magnetic field
gas
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Takeshi Johkoh
Takashi Ueguchi
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Takeshi Johkoh
Takashi Ueguchi
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    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
    • G01R33/48—NMR imaging systems
    • G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
    • G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
    • G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
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    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/02—Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
    • A61B5/026—Measuring blood flow
    • A61B5/0263—Measuring blood flow using NMR

Definitions

  • the present invention relates to a contrast agent used for diagnosis using a nuclear magnetic resonance (hereinafter, also referred to as “MR”) technique and a nuclear magnetic resonance imaging (hereinafter, also referred to as “MRI”) technique.
  • MR nuclear magnetic resonance
  • MRI nuclear magnetic resonance imaging
  • the present invention relates to a contrast agent for nuclear magnetic resonance imaging capable of safely obtaining tissue perfusion information such as blood flow at various parts of a human body.
  • the contrast agent of the present invention can be widely used in general animals, it is particularly effective in mammals, especially humans, and is extremely effective in diagnosing blood flow in humans having allergic diseases.
  • a gadolinium (Gd) chelate preparation has conventionally been widely used as a contrast agent.
  • a product with a product name of Magnevist registered trademark
  • Magnevist registered trademark
  • gadolinium contrast agents involve a considerable risk that their safety to the human body is not sufficient.
  • gadolinium contrast agent may cause nausea even in a healthy person, and the ratio of 5,000 to 1 in 10,000 in an intensive care unit may be increased. It is known that serious injuries requiring treatment and deaths from gadolinium contrast agent administration occur in about one in 50,000 people. In Magnevist (R), 1.21% incidence of side effects, specifically nausea (0.29%), vomiting (0.13%), hot sensation (0.06%), Side effects such as measles (0.29%) have been reported. Serious side effects Shock, convulsive seizures, and anaphylactoid symptoms (dyspnea, pharyngeal laryngeal edema, facial edema), and three deaths have been identified so far.
  • Subjects with allergic predisposition to allergic rhinitis, rash, rash, etc. (2) Bronchial asthma, allergy to parents and siblings Subjects with allergies predisposing to rhinitis, rash, rash, etc., (3) Subjects with a history of drug hypersensitivity, (4) Subjects with a history of convulsions, epilepsy and its predisposition, It states that it should be administered with caution to 5) the elderly and (6) infants and young children.
  • Patent Documents 416 suggest that ribosomes can be used as MR contrast agents.
  • no specific studies have been reported on specific MRI contrast agents, especially as contrast agents in tissue perfusion imaging.
  • an ultrasonic diagnostic method is known as a method of measuring a state in a human body. This method measures the state of reflection of ultrasonic waves in the human body, and is based on the principle of measuring magnetic field changes based on the interaction between the magnetic field and the state of nuclei present in the body. The mechanism is completely different from resonance.
  • Patent Documents 7 to 11 describe contrast agents suitable for such ultrasonic diagnosis.
  • US Pat. No. 6,059,064 describes a composition for infusion of blood that forms microbubbles, comprising a physiologically acceptable material.
  • Galactose is described as a specific example of the material. This composition is used to enhance the ultrasound image.
  • Patent Document 8 describes a contrast agent for ultrasonic diagnostics comprising a surfactant and a non-surfactant solid substance and containing bubbles.
  • Patent Document 9 describes a contrast agent for ultrasonic diagnostics containing a surfactant and a non-surfactant solid substance, and containing bubbles.
  • Patent Document 10 describes small particles of galactose containing bubbles, which are used for ultrasonic manometry.
  • Patent Document 11 discloses that fatty acids (for example, palmitic acid) and non-surface-active solids
  • a contrast agent for ultrasonic diagnosis comprising (eg, galactose) is described.
  • liposomes have only been studied as a contrast agent in tissue perfusion imaging by nuclear magnetic resonance, and there has been no study using other substances as contrast agents. In this field, it was still common sense to use gadolinium as a contrast agent.
  • the contrast agent passes through fine capillaries and minimizes the adverse effects of interaction with the tissue, for example, as flexible as possible with ribosomes. It is thought that it should be.
  • Patent document 1 Patent 3383954 (Claim 1, column 3, 32-50 lines)
  • Patent Document 2 Japanese Translation of International Patent Application No. 7-505136 (Claim 1, page 2, lower right column, lines 4-1-24)
  • Patent Document 3 Japanese Translation of International Patent Application No. 7-505137 (Claim 1, page 2, lower right column, lines 7-9)
  • Patent Document 4 Japanese Translation of International Patent Application No. 9-510204 (Claim 1, Claim 2, Claim 8)
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-505900 (Claim 29, Claim 31, 3 lines from the bottom of page 7, 2 lines from the bottom)
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-501839 (Claim 1, Claim 11, page 16, line 6-8)
  • Patent Document 7 JP-B-63-44731 (Claims 1, Claims 2 and 3 columns 35-44)
  • Patent Document 8 Japanese Patent Publication No. 4 25934 (Claim 1)
  • Patent Document 9 Japanese Patent Publication No. 4-17164 (Claim 1)
  • Patent Literature 10 Tokiohei 3-500010 (Claim 20)
  • Patent Document 11 Japanese Patent Publication No. 7-37394 (Claim 1)
  • An object of the present invention is to provide a contrast agent for nuclear magnetic resonance diagnosis excellent in safety.
  • a further object of the present invention is to provide a nuclear magnetic resonance diagnostic apparatus which can use such a highly safe contrast medium.
  • the present invention provides a subject with extremely poor general condition, a subject with bronchial asthma, a subject with severe hepatic impairment, a subject with severe renal impairment, Subjects with allergies predisposed to rhinitis, rash, juniper, etc., subjects with allergies predisposed to bronchial asthma, allergic rhinitis, rash, juniper, etc. in their parents and siblings, drug sensitivity Can be administered to subjects with a history of illness, including those with a history of convulsions, subjects with convulsions, epilepsy and its qualities, the elderly, and young children * without concern for side effects An object is to apply an extremely safe contrast agent.
  • a contrast agent for magnetic resonance tissue perfusion imaging comprising gas-containing fine particles mainly composed of sugar.
  • the contrast agent according to item 1 wherein the sugar is galactose, and the content of the galatatose is 99% to 99.99% in the fine particles.
  • a magnetic resonance imaging apparatus for imaging a blood flow containing the contrast agent according to item 1 above comprising: means for irradiating an RF pulse to excite a magnetic field in a body; An apparatus comprising: means for relaxing the magnetic field in the body until a predetermined time elapses after the irradiation is completed, collecting MR signals, and measuring a change in the magnetic field in the body due to the gas.
  • the present invention provides a contrast agent for nuclear magnetic resonance diagnosis manufactured from a material harmless to the human body. Therefore, it becomes possible to perform a nuclear magnetic resonance diagnosis with virtually no side effects. Has a remarkable effect.
  • FIG. 1 is a flowchart of an MRI measurement method using a contrast agent of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing a temporal change of an MR signal.
  • FIG. 4 is a graph showing a temporal change of an MR signal.
  • FIG. 5 is a schematic diagram showing an outline of a phantom used in Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of T2 * relaxation characteristics of Example 1.
  • FIG. 7 is a graph showing a signal strength result and a signal strength image of Example 1.
  • FIG. 8 is a graph and a phase image showing a result of a phase shift in Example 1.
  • the term "contrast agent” refers to a contrast agent used for diagnosis using nuclear magnetic resonance (MR) technology and nuclear magnetic resonance imaging (MRI) technology.
  • the magnetic resonance (MR) phenomenon is also called a nuclear magnetic resonance phenomenon (NMR), and there is a magnetic resonance diagnostic method (or a magnetic resonance imaging method or a magnetic resonance imaging method) (MRI) as a method of imaging it.
  • MRI is synonymous with nuclear magnetic resonance diagnosis, nuclear magnetic resonance imaging, or nuclear magnetic resonance imaging.
  • MR described in this specification includes all the concepts such as magnetic resonance, magnetic resonance phenomena, and nuclear magnetic resonance phenomena used as a Japanese translation of Magnetic Response in English.
  • MRI includes all the concepts such as magnetic resonance imaging, magnetic resonance diagnostics, and magnetic resonance imaging, which are used as Japanese translations of Magnetic Resonance Imaging in English.
  • Clinical MR devices generally use a magnetic resonance expression of hydrogen nuclei (also called protons). We use elephants. However, the magnetic resonance phenomenon is observed when either the number of protons or the number of neutrons is an odd nuclide, and can be applied to imaging.
  • nuclides that cause magnetic resonance phenomena they may be described as hydrogen nuclei as a representative, but unless otherwise specified, they refer to all nuclides that cause magnetic resonance phenomena. Should be understood to include.
  • MR magnetic resonance
  • Magnetic resonance imaging unlike X-rays, does not use ionizing radiation! Similar to computed tomography (CT), MRI captures tomographic images of the body. Force MRI is performed on any scan plane (ie, transverse, coronal, sagittal, or oblique). And has the additional advantage of being able to capture images.
  • CT computed tomography
  • MRI Magnetic resonance imaging
  • the use of MRI for diagnostics on the body is limited due to the toxicity of common gadolinium based contrast agents. As a result, it is often difficult to use MRI to discriminate target tissue from adjacent tissues without the appropriate drug.
  • MRI uses a magnetic field, high-frequency energy, and a magnetic field gradient to capture an image of the body.
  • Differences in contrast or signal intensity between tissues are T1 (longitudinal) relaxation time (time), T2 and T2 * (horizontal) relaxation value (time), tissue proton density (effectively free water content), and Reflects the effects of diffusion and flow of the molecules that make up the tissue.
  • the difference between the T2 relaxation value and the T2 * relaxation value is due to the imaging method described later, i.e., the former is when the spin echo method is used, and the latter is the lateral relaxation observed when the gradient echo method is used. Value.
  • T2 relaxation includes the concept of T2 * relaxation.
  • the contrast agent is designed to change either Tl, ⁇ 2, or proton density, or any number of forces.
  • the paramagnetic contrast agent In order to shorten the longitudinal (T1) and transverse ( ⁇ 2) relaxation values, the paramagnetic contrast agent has a small size within the main magnetic field. Including unpaired electrons acting as local magnets. Most paramagnetic contrast agents are often toxic metal ions. To reduce toxicity, these metal ions are generally chelated using ligands. Metal oxides, most notably acid oxide
  • saccharide may be any of monosaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides, and is preferably a monosaccharide.
  • Preferred as the saccharide of the present invention are monosaccharides such as galatose or a mixture thereof, and most preferred is galactose.
  • a sugar derivative may be used in addition to the above sugar, if necessary.
  • gas contained in gas-containing microparticles refers to any gas that can cause a change in the magnetic field in the body in MRI tissue perfusion imaging and is harmless to the human body.
  • Any gas can be used.
  • gases can be used.
  • gases not only air but also Ne, Xe, O, SF, Ar, and N are not limited thereto.
  • Ne, Xe, O, SF, Ar, and N are not limited thereto.
  • Ne, Xe, O, SF, Ar, and N are not limited thereto.
  • O oxygen
  • fatty acid refers to aliphatic monocarboxylic acids and aliphatic dicarboxylic acids obtained by hydrolysis of natural lipids.
  • the fatty acid of the present invention may be a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid, and may or may not contain a branched chain.
  • the fatty acid has a chain length of 10-20 carbon atoms, more preferably the fatty acid is palmitic acid. A mixture of these fatty acids may be used.
  • the amount is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.03 to 3% by weight.
  • a specific contrast agent used in the present invention a known contrast agent as a conventional contrast agent for ultrasonic diagnosis can be used.
  • the air-containing contrast agents described in Patent Documents 7 to 11 can be used.
  • Levovist registered trademark
  • the dose of the contrast agent can be almost the same as the dose administered in conventional ultrasonic diagnostic diagnosis.
  • the dose of the contrast agent of the present invention is about 5 ml to 25 ml, preferably about 8 ml to 25 ml, more preferably about 8 ml to 25 ml per adult, as in the case of a commonly used gadolinium contrast agent. Is between 10ml and 25ml. However, it is not limited to these, depending on the size (volume) and concentration of the contained gas, the magnetic field strength of the MR device used, and the imaging method.
  • the contrast agent is administered as a carrier suspended in a liquid such as physiological saline.
  • the concentration in the liquid to be administered is preferably about 10 mg / ml-500 mg / ml, more preferably about 100 mg Zml-400 mg Zml. However, it is not limited to these depending on the size and concentration of the contained gas, the magnetic field strength of the MR device used, and the imaging method.
  • the contrast agent of the present invention is administered basically in the same manner as a conventional administration method of an ultrasonic diagnostic contrast agent. A typical method of administration is intravenous injection.
  • the timing of administration is preferably 5 minutes before the start of the MRI measurement and 1 minute before the end of the MRI measurement, and more preferably 1 minute before the start of the MRI measurement and 1 minute after the start of the measurement.
  • the tissue perfusion imaging method is remarkably different from other MRI imaging methods in that a state in which a fluid such as a blood flow flows is imaged.
  • MRI uses an imaging method that obtains high signal strength to maintain a sufficient contrast between tissues or between a normal part and a lesion part and increases the signal-to-noise ratio, and minimizes noise that hinders diagnosis.
  • the image is taken so as to keep the sharpness of the image, that is, the spatial resolution sufficiently.
  • the time required for one imaging is approximately several minutes to several ten minutes.
  • the spin echo method is widely used in general MRI because it is less susceptible to the influence of the magnetic effect than the gradient echo method, that is, less susceptible to signal degradation.
  • One of the imaging parameters, TE (echo time) is an important factor. Even in the presence of a high concentration of a dream contrast agent, the effect of signal drop can be suppressed by setting TE short, and the signal is enhanced by the interaction between the gadolinium contrast agent and the surrounding spin system. The effect is obtained.
  • the tissue perfusion imaging method using a gadolinium contrast agent measures perfusion blood flow and the like by measuring the amount of signal decrease caused by the gadolinium effect caused by gadolinium.
  • gadmium contrast agent is rapidly administered, and a high concentration of the contrast agent reaches the blood vessels perfusing the desired organ (e.g., brain), observing how the signal of surrounding brain tissue is reduced. I do. Assume that the amount of signal reduction caused by the gadolinium contrast agent reflects the volume of perfused blood. At this time, in order to effectively observe the signal reduction caused by the gadolinium contrast agent, it is preferable to perform the imaging using the gradient echo method, which is susceptible to the effect of the magnetic effect. For the same reason, it is preferable to set TE to be slightly longer.
  • the gradient echo method in which it is preferable to shorten the imaging time as much as possible and perform repetitive imaging of the same part, is preferable. Effective for shortening.
  • the gradient echo method which is sensitive to the magnetic field effect and can shorten the imaging time, is widely used.
  • a contrast medium is rapidly administered intravenously, and an MR tomogram of a target site (for example, the head) is taken with time.
  • a target site for example, the head
  • the rapid administration of the contrast agent it is transported to the brain at a high concentration, reducing the signal intensity (pixel value) of the MR image.
  • the amount of signal reduction caused by the administration of the contrast agent is quantified, and the blood flow at the site (eg, brain) is measured. More specifically, the MR signal intensity does not decrease in the portion where blood is not flowing. On the other hand, in the part where blood is flowing, the signal intensity of MR decreases. By observing this difference, the blood flow at that site can be evaluated.
  • TR repetition time
  • the MR signal attenuated after excitation is restored and observed.
  • a spin echo method restoring by an RF pulse
  • a gradient echo method restoring by a gradient magnetic field
  • the spin echo method is the most basic pulse sequence, has the advantage that an excellent signal-to-noise ratio can be obtained, and has the characteristic that the imaging time is relatively long.
  • the gradient echo method also called the field echo method, is a method of restoring the MR signal by reversing the magnetic field gradient.
  • the signal-to-noise ratio is inferior to the spin echo method. Compared to this, it has the characteristic that it attenuates sharply, is sensitive to non-uniform magnetic fields (significantly decreases the signal due to the magnetic field effect), and has the advantage that the TR can be shortened to shorten the imaging time. There is.
  • one cycle is usually designed to be extremely short for the purpose of shortening the measurement time and the like. Since the signal drop caused by the gadmium contrast agent is very strong, it is preferable to set the TE to a relatively short time in order to improve the signal-to-noise ratio. Setting TE to approximately 150 ms or more should be avoided because the signal strength decreases exponentially with respect to TE, as described below. Also in the present invention, it is preferable to shorten the time of one cycle as much as possible for the purpose of shortening the measurement time. For this, TR is preferred Is set to about 500 ms or less, more preferably about 150 ms or less, and still more preferably about 100 ms or less.
  • TE in the relaxation step in order to detect sharply the signal drop caused by the inhomogeneity of the magnetic field due to the presence of air, it is preferable to set TE in the relaxation step to be relatively long within a range not exceeding TR. More specifically, it is more preferable to set TE between approximately 10 ms and 100 ms, more preferably between approximately 20 ms and 100 ms. Setting TE to approximately 150 ms or more should be avoided because the signal strength will be too low. Note that the difference between TR and TE is preferably shorter as the cycle can be shortened. Therefore, it can be reduced as long as the performance of the device such as hardware permits.
  • the difference between TE and TR can be set to several milliseconds (for example, TE can be set to 20 milliseconds and TR can be set to (20 milliseconds + several milliseconds)). is there.
  • the MR signal intensity varies depending on various factors, in the case of the perfusion imaging method, it is mainly a function of "parameter: TE" and "time constant: T2 *".
  • the strength S is represented by the following equation.
  • k Coefficient determined by many factors such as the density, diffusion, and molecular structure of hydrogen nuclei.
  • TE echo time [ms]. The time from irradiation of the RF pulse to acquisition of the MR signal.
  • T2 * Time constant [ms] depending on the inhomogeneity of the magnetic field around the hydrogen nucleus. The more the magnetic field is uneven, the smaller it becomes.
  • FIG. 4 is a graph showing a change over time in signal intensity when a contrast agent is used.
  • FIG. 4 schematically shows a change in the signal intensity when no contrast agent is used (or when no contrast agent is present) by a curved line A, and the signal intensity when the contrast agent of the present invention is present is shown by a curve A.
  • Change is schematically represented by curve B
  • curve C the change in signal intensity in the presence of a conventional gadolinium-type contrast agent is shown schematically by curve C.
  • the gadolinium contrast agent sharply attenuates the MR signal intensity as shown by the curve C. For this reason, immediately after the excitation, the difference in signal intensity between the place where the contrast agent exists and the place where the contrast agent does not exist becomes remarkable, and the presence or absence of the contrast agent can be easily observed. For this reason, when using a gadolinium contrast agent, TE should be set relatively short, that is, signal acquisition should be performed within a relatively fast and powerful time after excitation.
  • the contrast agent of the present invention has less attenuation of the signal intensity than the gadolinium contrast agent. For this reason, as shown in FIG. 4, immediately after the excitation, there is almost no difference in the signal intensity from the place where the contrast agent does not exist. Therefore, even if the measurement is performed at the TE setting as in the case of using a gadolinium contrast agent, the difference between the signal where the contrast agent exists and the position where the contrast agent does not exist cannot be observed. From the measurement results, it is extremely difficult to determine whether or not a contrast agent is present at the site (that is, whether or not the blood flows and the force is low).
  • TE when the contrast agent of the present invention is used, TE is set relatively long, and signal collection is performed at a timing when the difference between curves A and B in FIG. 4 becomes sufficiently large. Done. However, if TE is too long, curve A approaches force ⁇ , so the difference between curve A and curve B decreases, making it difficult to judge the presence of contrast agent in this case as well. . Therefore, when setting TE, an appropriate length of TE is set so that the difference between the signal intensity at the site where the contrast agent of the present invention is present and the signal intensity at the site where no contrast agent is present can be sufficiently detected. Should be selected.
  • useful information on the blood flow in the body can also be obtained by measuring the phase shift.
  • the MR signal is a signal in the complex number domain, and when plotted on a complex plane, is represented as a vector. Can appear. In clinical practice, we observe images that express the magnitude (absolute value) of this vector in shades. Hydrogen nuclei perform precession in a static magnetic field. This precession can be considered as a circular motion when observed in the main magnetic field direction, and can be analyzed using a complex plane.
  • the phase obtained from the RF pulse excitation to the acquisition of the signal is the time integral of the angular frequency of the precession motion (for constant-velocity circular motion, the product of the angular frequency and TE).
  • the contrast agent has the function of shifting this phase. Observing this shift can also provide useful information on the state of blood flow in the body.
  • the measurement of the amount of phase shift is hardly performed in clinical practice, and even if it is measured, little useful information is obtained as a result of the measurement.
  • the non-uniformity of the magnetic field of the contrast agent has the function of shifting the phase, and thus the power of changing the amount of phase
  • the force that allows the concentration of the contrast agent to be known Force is difficult to actually use It is.
  • the phase information has no power because the angle information is 0 degrees or more and less than 360 degrees, and for example, 361 degrees cannot be distinguished from 1 degree. More specifically, the phase represented by ⁇ + 2 ⁇ radians (where ⁇ is a phase between 0 degrees and less than 360 degrees and ⁇ is any integer) cannot be distinguished by changing ⁇ .
  • phase aliasing since the magnetic field inhomogeneity due to the gadolinium contrast agent is very strong, ⁇ easily becomes 1 or more, phase aliasing occurs, and it is difficult to measure the correct phase shift amount. For this reason, it is not used in clinical practice except for special purposes such as flow velocity measurement and management of the inhomogeneity of the magnetic field of the device.
  • the inhomogeneity of the magnetic field due to the gas is very small as compared with that of the gadolinium contrast agent, it is easier to suppress the phase aliasing than the gadolinium contrast agent.
  • the present invention it is possible to measure the phase shift without phase aliasing, and it is possible to analyze the obtained information of the phase shift and use it for analysis of the state of tissue perfusion in the body. Will be possible.
  • By adding information deciphering the phase shift in addition to the information based on the signal strength measurement results it is possible to know the subject's internal state in more detail.
  • TE slightly shorter. More specifically, it is preferable to set TE to approximately 10 ms to 80 ms, and more preferably to set TE to approximately 10 ms to 60 ms. Since the same amount of measured data can be obtained for the phase shift amount and the absolute value amount, in the actual condition setting, the optimal TE that does not cause phase aliasing and that can obtain a sufficient signal drop should be selected. That's it.
  • the above-described setting is specifically performed, for example, as follows.
  • Clinical MRI machines are equipped with control consoles to control them, and most are computer-controlled.
  • parameters such as imaging method (spin echo method and gradient echo method), TR and TE.
  • TR and TE are factors that directly affect the control of the magnetic field and radio waves generated by the MRI system
  • the values that can be set may be limited by physical or equipment reasons. More specifically, for example, the lower limit value of TE is set so that the effect of the excitation RF noise remains and the signal cannot be collected when The value of TR or TE is restricted so that the excitation cannot be performed.
  • TR and TE may vary depending on the timing of their insertion. Limited.
  • the user sets an arbitrary value within the TR and TE degrees of freedom limited by physical and device factors.
  • Phantom double container shown in FIG.
  • FIG. 7 shows a graph and an image of the obtained signal intensity. It was observed that the signal intensity changed not only in the test tube but also around the test tube.
  • FIG. 8 shows a graph and an image of the obtained phase shift. A strong phase shift was observed inside the test tube, and a slight phase shift was observed outside the test tube

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Abstract

　安全性の高い磁気共鳴組織灌流画像法のための造影剤および磁気共鳴診断装置を提供すること。糖を主成分とする空気含有微粒子からなる、磁気共鳴組織灌流画像法のための造影剤が提供される。好ましくは、前記糖がガラクトースであり、該ガラクトースの含有量が前記微粒子中の９９％～９９．９９％であり、該微粒子がさらに０．０１％～１％のパルミチン酸を含む。この造影剤は、磁気共鳴灌流画像法において、特に体内の血管の血流を測定するために安全に使用され得る。さらに、本発明によれば、上記造影剤中の空気による体内の磁場の変化を計測できる磁気共鳴診断装置も提供される。

Description

明 細 書
磁気共鳴組織灌流画像法のための造影剤および装置
技術分野
[0001] 本発明は、核磁気共鳴 (以下、「MR」ともいう。）技術および核磁気共鳴画像化 (以 下「MRI」ともいう）技術を用いた診断に用いられる造影剤に関する。特に、安全にヒ トの体内各部位の血流などの組織灌流情報を得ることができる核磁気共鳴画像用造 影剤に関する。本発明の造影剤は、広く動物一般に使用可能であるが、特に哺乳類 、とりわけヒトに有効であり、さらに、ヒトの中でも、アレルギー性疾患を有する被験者 における血流の診断に極めて有効である。
背景技術
[0002] (MRI診断法およびその造影剤）
従来より、生体内の各部位における血流に関する情報は、人間の体内の特に循環 器に関する状態を診断する上で重要な情報として研究されてきた。その 1つの手法と して、近年では、核磁気共鳴診断法が開発され、体内の各部位の組織灌流情報、例 えば、脳、肝臓、腎臓、筋肉、さらには腫瘍等の血流情報の研究およびその循環器 および組織の状態の診断に使用されて 、る。
[0003] このような組織灌流情報の測定には、従来、ガドリニウム (Gd)キレート製剤が造影 剤として汎用されている。例えば、 Magnevist (登録商標）という商品名の商品が知ら れている。
[0004] し力しながら、ガドリニウム造影剤は人体に対する安全性が充分ではなぐ相当の 危険性が伴うことが知られて 、る。
[0005] 具体的には、ガドリニウム造影剤を投与することにより、健全な人間であっても、吐き 気を催す場合があり、 5千人一 1万人に 1人の割合で集中治療室における処置を必 要とするような重篤な障害が起こり、およそ 5万人に 1人の割合でガドリニウム造影剤 投与に起因する死亡事故が起こることが知られている。 Magnevist (登録商標）にお いては、 1. 21%の副作用出現率、具体的には、嘔気（0. 29%)、嘔吐 (0. 13%)、 熱感 (0. 06%)、蓴麻疹 (0. 29%)などの副作用が報告されている。重篤な副作用 としては、ショック、痙攣発作、アナフィラキシー様症状 (呼吸困難、咽'喉頭浮腫、顔 面浮腫)などが報告され、これまでに 3例の死亡例が確認されている.
この危険性は、特にアレルギー性の疾患を有する被験者の場合に顕著である。例 えば、アレルギー性疾患のひとつである気管支喘息を有する被験者などにぉ 、ては 重篤な障害を引き起こす可能性が高ぐガドリニウム造影剤を使用することができな い。実際、 Magnevist (登録商標）の商品の添付説明書においては、（1)一般状態 の極度に悪い被験者、（2)気管支喘息の被験者、（3)重篤な肝障害のある被験者、 および (4)重篤な腎障害のある被験者に対して原則禁忌と記載され、（1)アレルギー 性鼻炎、発疹、蓴麻疹等を起こしやすいアレルギー体質を有する被験者、（2)両親、 兄弟に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、発疹、蓴麻疹等を起こしやすいアレルギー 体質を有する被験者、（3)薬物過敏症の既往歴のある被験者、（4)既往歴を含めて 、痙攣、てんかん及びその素質のある被験者、（5)高齢者、および (6)幼'少児に対 しては慎重に投与するべき旨が記載されて 、る。
[0006] 造影剤として、リボソームを用いる可能性もまた示唆されて!、た。特許文献 4一 6は 、リボソームを MR造影剤として用い得ることを示唆している。し力しながら、具体的な MRI用の造影剤、特に組織灌流画像化法における造影剤としての具体的な研究は 報告されていない。
[0007] (超音波診断法およびその造影剤）
他方、人間の体内の状態を測定する方法として、超音波診断法が知られている。こ の方法は、超音波が人間の体内で反射する様子を測定するものであり、磁場と体内 に存在する原子核の状態との相互作用に基づく磁場の変化を計測する原理に基づ く核磁気共鳴とはメカニズムを全く異にする。
[0008] 特許文献 7— 11は、このような超音波診断に適切な造影剤を記載する。特許文献 7 は、生理学的に許容し得る材料カゝらなる、微小気泡を形成する血流注入用の組成物 を記載する。その材料の具体例としてガラクトースを記載する。この組成物は超音波 像を強めるために使用される。特許文献 8は、界面活性剤と非界面活性固体物質か らなり、気泡を含有する超音波診断用造影剤を記載する。特許文献 9は、界面活性 剤と非界面活性固体物質力 なり、気泡を含有する超音波診断用造影剤を記載する 。特許文献 10は、超音波用マノメトリーに用いる、気泡を含有するガラクトースの小粒 子を記載する。特許文献 11は、脂肪酸 (例えば、パルミチン酸）と非界面活性の固体
(例えば、ガラクトース)からなる超音波診断用の造影剤を記載する。
[0009] このような中空微粒子が MRIに使用され得るという可能性については、特許文献 1 一 3に言及されている。この可能性は、中空微粒子内の気体とその中空微粒子外部 との磁場の不均一を MRIによって検出し得るという理論に基づく。しかし、リボソーム 以外の中空微粒子が、具体的な MRIにおける測定の詳細について実際に研究され た例はない。その理由の 1つは、血管のような脈管内使用において、気体がリポソ一 ムのような軟質ィ匕合物で安定化されることが有利であることが考えられる。
[0010] (組織灌流画像法における造影剤）
上述したとおり、核磁気共鳴法の組織灌流画像法における造影剤としては、リポソ ームが研究されて 、るのみであり、他の物質を造影剤として用いる研究はされて ヽな い。この分野においては、依然として、ガドリニウムを造影剤として用いることが技術 常識とされていた。
[0011] その理由としては、例えば、以下が挙げられる。核磁気共鳴法の組織灌流画像法 においては、通常、静脈注入された造影剤が所望の組織に高濃度で運ばれる必要 があるところ、組織灌流画像法での画像を得るためにはその造影剤の移動時間を越 えて造影剤が安定である必要がある。特に体循環によって支配される組織の灌流（ 例えば、脳の血管の血流)を測定するためには、静脈内投与された造影剤が肺循環 を経て体循環に移動する必要があるため、より長時間が移動に必要であると予想さ れる。しかし、ガドリニウムまたはリボソーム以外の造影剤として、生体内での安定性 が高い造影剤は公知でない。例えば、 Levovist (登録商標）は毒性の少ない超音波 造影剤として公知であるが、そのインビトロでの半減期は 1分未満であること (特許文 献 1)から、核磁気共鳴法の組織灌流画像法には適さな 、と考えられて 、る。
[0012] さらに、組織灌流画像法を行う場合は、造影剤が微細な毛細血管を通過するため、 および組織との相互作用による悪影響を最小にするために、例えば、リボソームのよ うにできるかぎり柔軟であるべきだと考えられて 、る。
[0013] しかし、これらの要求を満たす造影剤は未だ開発されておらず、従って、ガドリ-ゥ ムのような欠点を有さない MR用（特に灌流のための）造影剤が望まれている。
特許文献 1：特許 3383954 (請求項 1、 3欄 32— 50行）
特許文献 2 :特表平 7-505136 (請求項 1、 2頁右下欄 4一 24行）
特許文献 3 :特表平 7-505137 (請求項 1、 2頁右下欄 7— 9行）
特許文献 4:特表平 9 - 510204 (請求項 1、請求項 2、請求項 8)
特許文献 5 :特表平 10— 505900 (請求項 29、請求項 31、 7頁下から 3行一下から 2 行）
特許文献 6 :特表平 11-501839 (請求項 1、請求項 11、 16頁 6— 8行）
特許文献 7 :特公昭 63 - 44731 (請求項 1、請求項 2、 3欄 35— 44行）
特許文献 8：特公平 4 25934 (請求項 1)
特許文献 9：特公平 4-17164 (請求項 1)
特許文献 10：特表平 3- 500010 (請求項 20)
特許文献 11：特公平 7 - 37394 (請求項 1)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明は、安全性に優れた核磁気共鳴診断用造影剤を提供することを目的とする 。さらに本発明は、そのような安全性に優れた造影剤を用いることのできる核磁気共 鳴診断装置を提供することを目的とする。
[0015] 特に、本発明は、一般状態の極度に悪い被検者、気管支喘息の被検者、重篤な肝 障害のある被検者、重篤な腎障害のある被検者、アレルギー性鼻炎、発疹、蓴麻疹 等を起こしやすいアレルギー体質を有する被検者、両親、兄弟に気管支喘息、ァレ ルギー性鼻炎、発疹、蓴麻疹等を起こしやすいアレルギー体質を有する被検者、薬 物過敏症の既往歴のある被検者、既往歴を含めて、痙攣、てんかん及びその素質の ある被検者、高齢者、および幼 *少児に対しても副作用の心配なく投与することがで きる極めて安全性の高い造影剤を適用することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0016] 本発明によれば、以下の造影剤および装置が提供され、そのことにより、上記課題 が解決される。 [0017] (1) 糖を主成分とする気体含有微粒子からなる、磁気共鳴組織灌流画像法のた めの造影剤。
[0018] (2) 上記項 1に記載の造影剤であって、アレルギー性疾患を有する被検者にも適 応可能な、造影剤。
[0019] (3) 上記項 1に記載の造影剤であって、ここで、前記気体含有微粒子が糖および 脂肪酸のみから構成される、造影剤。
[0020] (4) 上記項 3に記載の造影剤であって、ここで、前記脂肪酸が、 C 脂肪酸で
10— 20 ある、造影剤。
[0021] (5) 上記項 1に記載の造影剤であって、ここで、前記糖がガラクトースであり、該ガ ラタトースの含有量が前記微粒子中の 99%— 99. 99%であり、該微粒子が 0. 01% 一 1%のパルミチン酸を含む、造影剤。
[0022] (6) 上記項 1に記載の造影剤であって、体内の組織の血流を測定するために使 用される、造影剤。
[0023] (7) 上記項 1に記載の造影剤を含む血流を画像化するための磁気共鳴画像化装 置であって、 RFパルスを照射して体内の磁場を励起する手段と、 RFパルス照射が 終了して所定の時間が経過するまで体内の磁場を緩和させた後に MR信号を収集し て前記気体による体内の磁場の変化を計測する手段を有する、装置。
[0024] (8) 上記項 7に記載の装置であって、ここで、前記気体が存在する場所における 信号強度と、該気体が存在しな 、場所における信号強度とが有意な相違を生じるの に充分な時間が経過するまで磁場を緩和させる工程が継続される、装置。
発明の効果
[0025] 上述したとおり、本発明は、人体に無害な材料から製造される核磁気共鳴診断用 造影剤を提供するので、事実上の副作用なぐ核磁気共鳴診断を行うことが可能に なると 、う顕著な効果を奏する。
図面の簡単な説明
[0026] [図 1]本発明の造影剤を用いる MRI測定方法のフローチャートである。
[図 2]本発明の造影剤を用いる MRI測定方法のフローチャートである。
[図 3]MR信号の経時変化を示すグラフである。 [図 4]MR信号の経時変化を示すグラフである。
[図 5]実施例 1に用いたファントムの概要を示す模式図である。
[図 6]実施例 1の T2*緩和特性の結果を示すグラフである。
[図 7]実施例 1の信号強度の結果を示すグラフおよび信号強度画像である。
[図 8]実施例 1の位相シフトの結果を示すグラフおよび位相画像である。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及 しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形 の冠詞 (例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など）は、特に言及しない限り、そ の複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用 される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられるこ とが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用さ れる全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によつ て一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書 (定義を含め て）が優先する。
[0028] (用語の定義）
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
[0029] 本明細書において使用される場合「造影剤」とは、核磁気共鳴 (MR)技術および核 磁気共鳴画像化 (MRI)技術を用いた診断に用いられる造影剤を ヽぅ。磁気共鳴 (M R)現象は核磁気共鳴現象 (NMR)とも呼ばれ、それを画像化する方法として、磁気 共鳴診断法 (もしくは磁気共鳴画像化法あるいは磁気共鳴映像化法） (MRI)がある 。 MRIは、核磁気共鳴診断法もしくは核磁気共鳴画像化法あるいは核磁気共鳴映 像ィ匕法と同義である。本明細書に記載する MRとは、英語でいう Magnetic Resona nceの和訳として用いられる磁気共鳴、磁気共鳴現象、核磁気共鳴現象などの概念 をすベて含むものと理解されるべきである。また、 MRIとは、英語でいう Magnetic Resonance Imagingの和訳として用いられる磁気共鳴画像ィ匕法、磁気共鳴診断 法、磁気共鳴映像法などの概念をすベて含むものであると理解されるべきである。
[0030] 臨床用 MR装置は、一般に水素原子核 ( 、プロトンとも呼ばれる）の磁気共鳴現 象を利用している。しかし、磁気共鳴現象は、陽子数もしくは中性子数のいずれかが 奇数の核種であれば観測され、画像ィ匕に応用可能である。本明細書においては、磁 気共鳴現象を起こす核種について言及する際には、それらを代表して水素原子核と 記述することがあるが、特に言及しない限り、それは磁気共鳴現象を起こすすべての 核種を含むと理解されるべきである。
[0031] 磁気共鳴 (MR)にお 、ては、磁場として、原子核のスピンを観測する力 被験者の 体内の磁場を測定する場合、必然的に多数の原子核のスピンを同時に測定すること になる。このようにして観測される多数の原子核のスピンの状態はスピン系と呼ばれる
[0032] 磁気共鳴画像化 (MRI)は、 X線とは異なり、電離放射線を使用しな!ヽ画像化技術 である。コンピュータ断層撮影 (CT)と同様に、 MRIは、身体の断層画像を撮像する 力 MRIは、任意の走査平面 (即ち、横断像、冠状断像、矢状断像、又は斜断像）に おいて画像を撮影することができる付加的な利点を有する。不幸にも、身体に対する 診断のための MRIの使用は、一般的なガドリニウムを用いる造影剤の毒性のために 、制限される。そのため、適切な薬剤なしでは、 MRIを使用して、標的組織を隣接組 織力 弁別することは、しばしば困難である。
[0033] MRIは、身体の画像を撮像するために、磁場、高周波エネルギーと磁場勾配を使 用する。組織間のコントラスト又は信号強度差分は、 T1 (縦)緩和値 (時間）、 T2及び T2* (横)緩和値 (時間）と、組織のプロトン密度 (有効には、遊離水含有量)、さらに は組織を構成する分子の拡散や流れの効果を反映する。 T2緩和値と T2*緩和値の 違いは後述する撮像方法によるものであって、すなわち、前者はスピンエコー法を使 用する場合に、後者はグラディエントエコー法を使用する場合に観測される横緩和値 をいう。以下、特に言及しない限り、 T2緩和値には T2*緩和値の概念を含むことが 理解されるべきである。
[0034] 造影剤の使用によって被験者の部位における信号強度を変化させる際に、幾つか の接近方法が利用される。例えば、造影剤は、 Tl、 Τ2又はプロトン密度のいずれか 、もしくはいくつ力を変化させるように設計される。
[0035] 常磁性造影剤は、縦 (T1)及び横 (Τ2)緩和値を短縮させるために、主磁場内の小 さな局所磁石として作用する不対電子を含む。大部分の常磁性造影剤は、多くの場 合に、有毒な金属イオンである。毒性を減少させるために、これらの金属イオンは、一 般に、配位子を使用してキレート化される。金属酸化物、最も顕著には酸ィ匕鉄がまた
、 MRI造影剤として試験された。例えば、 20nm径よりも小さな酸ィ匕鉄の小粒子は常 磁性緩和特性を有するが、支配的効果は、体積磁気感受性による。このため、磁粉 は、 T2緩和において支配的な効果を有する。これらの造影剤のすべては、ある使用 状況において毒性作用を受ける可能性があり、これらのいずれも、灌流造影剤として の使用のために理想的ではない。
[0036] 本明細書において使用される場合「糖」とは、単糖類、オリゴ糖類、多糖類のいずれ であってもよぐ好ましくは、単糖類である。本発明の糖として好ましいのは、ガラタト ースなどの単糖類またはこれらの混合物であり、最も好ましくは、ガラクトースである。
[0037] 本発明においては、必要に応じて、上記糖に加えて糖の誘導体を用いてもよい。
本明細書において使用される場合、気体含有微粒子に含まれる「気体」とは、 MRIの 組織灌流画像ィ匕法において体内の磁場に変化をもたらすことができ、かつ人体に無 害な気体であれば任意の気体が使用可能である。例えば、空気のみならず、 Ne、 X e、 O、 SF、 Ar、 Nが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは空気、 Oで
2 6 2 2 ある。
[0038] 微粒子中に気体を含有させる方法は、従来の超音波診断用の中空造影剤と同様 の方法が使用可能であり、このような方法は周知である：
本明細書において使用される場合「脂肪酸」とは、天然の脂質の加水分解によって 得られる脂肪族モノカルボン酸、および脂肪族ジカルボン酸をいう。本発明の脂肪酸 は、飽和脂肪酸であっても、不飽和脂肪酸であってもよぐさらに、分岐鎖を含んでも 、含まなくてもよい。好ましくは、脂肪酸の鎖長の炭素数は、 10— 20であり、より好ま しくは、脂肪酸はパルミチン酸である。これらの脂肪酸の混合物を用いてもよい。
[0039] (造影剤の入手 ·調製方法）
本発明に用いられる造影剤は、糖を主成分とし、必要に応じて他の成分、例えば、 脂肪酸等を必要量添加して製造される。好ましくは、糖の含有量はおよそ 50重量％ 以上であり、より好ましくは、 80重量％以上であり、さらに好ましくは 90重量％以上で あり、特に好ましくは 95重量％以上である。
[0040] 造影剤に脂肪酸が用いられる場合、その量は、 0. 01— 10重量％が好ましぐより 好ましくは 0. 03— 3重量％である。
[0041] 好ましい実施態様においては、造影剤は、糖と、脂肪酸と、封入される気体以外の 成分を実質的に含まない。糖と、脂肪酸と、封入される気体以外の成分は、用いられ るとしても、 20重量％以下とすることが好ましぐ 10重量％以下とすることがより好まし く、 1重量％以下とすることが特に好ましい。
[0042] 本発明に用いられる具体的な造影剤としては、従来の超音波診断用の造影剤とし て公知の造影剤が使用可能である。例えば、上記特許文献 7— 11に記載された気 体含有造影剤が使用可能である。
[0043] より具体的には、例えば、シエーリング社から市販されて 、る Levovist (登録商標） などが挙げられる。
[0044] (造影剤の投与量および投与方法）
造影剤の投与量としては、従来の超音波診断診断の際に投与される量とほぼ同程 度とすることができる。本発明の造影剤の投与量は、一般に使用されるガドリニウム造 影剤のように体重あたりの制限量はなぐ成人に対しておおよそ 5ml— 25mlであり、 好ましくはおおよそ 8ml— 25mlであり、より好ましくは 10ml— 25mlである。しかし、 含有する気体の大きさ (体積)や濃度、さらに使用する MR装置の磁場強度や撮像方 法によっては、これらには限定されない。好ましくは、造影剤はキャリアとして、生理食 塩水などの液中に懸濁して投与される。投与される液中の濃度は、好ましくは、おお よそ 10mg/ml— 500mg/mlであり、より好ましくは、およそ lOOmgZml— 400mg Zmlである。しかし、含有する気体の大きさや濃度、さらに使用する MR装置の磁場 強度や撮像方法によっては、これらには限定されない。本発明の造影剤は、従来の 超音波診断用造影剤の投与方法と基本的に同様の方法にて投与される。代表的な 投与方法は静脈内注射である。投与のタイミングは、好ましくは、 MRI測定を開始す る 5分前一 MRI測定終了までの間であり、より好ましくは、 MRI測定を開始する 1分 前一測定開始 1分後までの間であり、特に好ましくは、 MRI測定の開始と同時一測 定開始後 10秒後である。投与の回数は 1回でもよぐ複数回に分けてもよい。投与は 検査施行者が造影剤の入った注射器を手に持ち、用手的に行ってもよぐまた造影 剤自動注入器あるいはそれに代わる注入補助装置に造影剤の入った注射器を装填 し、もしくは造影剤を吸引し、機械による注入を行ってもよい。好ましくは、造影剤自 動注入器あるいはそれに代わる注入補助装置による高速注入である。
[0045] (MRI装置）
本発明に用いられる MRI装置のハードウェアとしては、従来公知の MRI装置のハ 一ドウエアが使用可能である。
[0046] ただし、従来公知の MRI装置のソフトウェアは、一般に、従来のガドリニウム造影剤 を用いるための設定になっているので、本発明の造影剤を用いるのには好ましくない 。このため、測定条件に関するソフトウェアの設定の一部を修正などすることが好まし い。そのような測定条件については、後述する。
[0047] (組織灌流画像化方法）
組織灌流画像化方法にぉ ヽては、血流などの流体が流動して ヽる状態を画像ィ匕 する点で、 MRIの他の画像ィ匕方法と顕著に異なる。具体的には、例えば、以下の様 な特徴がある。一般に、 MRIは、組織間あるいは正常部と病変部のコントラストを十 分に保ち、かつ信号対ノイズ比を高めるために高い信号強度を得るような撮像法を 用い、診断の支障となるノイズを極力排除し、加えて、画像の鮮明さ、すなわち空間 分解能を十分に保つように撮像される。 1回の撮像に要する時間は、おおよそ数分 一数十分である。また、ガドリニウム造影剤を用いた MRIにおいては、高濃度のガドリ -ゥム造影剤は、磁化率効果により、その周囲組織の信号低下、すなわち画質の低 下をもたらすことが知られているため、例えば腫瘍性疾患や炎症性疾患の診断にお いては、病変部あるいは周囲組織に十分に造影剤が浸透して、かつ信号低下が生じ ない濃度に希釈されて力も撮像することが、病変部と周囲正常組織のコントラストを高 める上で好ましい。ガドリニウム造影剤による信号低下の程度は、造影剤濃度のみな らず、磁場強度や後述する撮像方法、撮像パラメータによっても変化する。例えば撮 像法のうち、スピンエコー法は、グラディエントエコー法に比べて磁ィ匕率効果の影響 を受けにくぐすなわち信号低下の影響を受けにくいため、一般的な MRIにおいて 汎用される。撮像パラメータのひとつである TE (エコー時間）は重要な因子であり、ガ ドリ-ゥム造影剤が高濃度で存在する場合においても、 TEを短く設定することにより 、信号低下の影響を抑制でき、ガドリニウム造影剤と周囲に存在するスピン系の相互 作用により、信号の増強効果が得られる。一方、ガドリニウム造影剤を用いた組織灌 流画像ィ匕法は、ガドリニウムによってもたらされる磁ィ匕率効果による信号低下の量を 測定することで、灌流血流量などを測定するものである。より具体的には、ガドリ-ゥ ム造影剤を急速投与し、高濃度の造影剤が所望の臓器 (例えば脳)を灌流する血管 に到達し、周囲の脳組織の信号を低下させる様子を観測する。ガドリニウム造影剤に よって生じた信号低下量が、灌流血液量を反映すると仮定する。この際、ガドリニウム 造影剤によってもたらされるべき信号低下を効果的に観測するため、磁ィ匕率効果の 影響を受けやす 、グラディエントエコー法を用いて撮像を行うことが好ま U、。また、 同様の理由から、 TEをやや長く設定することが好ましい。また、造影剤が所望の組 織を灌流する様子を詳細に観測するためには、撮像時間をできる力ぎり短縮し、同 一部位の反復撮像を行うことが好ましぐグラディエントエコー法が撮像時間短縮に 有効である。以上のように、組織灌流画像化法では、磁ィヒ率効果に鋭敏でかつ撮像 時間が短縮できるグラディエントエコー法が汎用される。
[0048] (MRIの測定方法）
MR組織灌流画像化法においては、一般に造影剤を経静脈性に急速投与し、目 的の部位 (たとえば、頭部）の MR断層像を経時的に撮影する。造影剤は急速投与 直後、高濃度で脳へ運ばれ、 MR画像の信号強度 (画素値)を低下させる。この作用 に基づき、造影剤投与によってどれだけ信号が低下した力を定量すれば、その部位 (例えば、脳）の血流量が測定されることになる。より具体的には、血液が流れていな い部分においては、 MRの信号強度が低下しない。他方、血液が流れている部分に おいては、 MRの信号強度が低下する。この差を観測することにより、その部位の血 流量を評価することができる。
[0049] 組織灌流画像化方法においては、一般に、図 1のフローチャートに示すとおり、 RF パルスを照射する励起工程と、 RFパルスの照射を打ち切った後に磁場 (スピン系）を 緩和させる緩和工程と、 MR信号を復活させる復活工程と、これらの各工程により生 じた電磁場によりコイルに誘導された電流を記録する記録工程を行うように設計され 得る。励起工程、緩和工程および復活工程により 1つのサイクルとなり、このサイクル が所望の回数繰り返される。そしてそれらの工程の任意のタイミングで信号が収集さ れる。図 2に示すとおり、励起力も信号収集までの時間を本明細書中では、 TE (ェコ 一時間)と記載し、励
起力 励起までの 1サイクルの所要時間を TR (繰り返し時間）という。
[0050] 復活工程では、励起した後に減衰した MR信号を復活させて観測する。 MR信号を 復活させる方法としては、（1)スピンエコー法 (RFパルスにより、復活させる）および（ 2)グラディエントエコー法 (傾斜磁場により、復活させる）などが公知であり、本発明 に利用可能である。スピンエコー法は、もっとも基本的なパルスシーケンスであって、 優れた信号対ノイズ比が得られると!、う利点があり、また撮像時間が比較的長 、と!ヽ う特徴を有する。グラディエントエコー法は、フィールドエコー法などとも呼ばれ、磁場 勾配の反転により MR信号を復活させる方法で、信号対ノイズ比にお!ヽてはスピンェ コ一法に劣る力 MR信号はスピンエコー法に比べて急峻に減弱するという特徴があ り、また、磁場の不均一に敏感 (磁ィ匕率効果による信号低下が顕著)であり、 TRを短 縮できることにより撮像時間を短縮可能であるという利点がある。
[0051] なお、 TRや TEといった撮像パラメータは、使用する MR装置の主磁場強度によつ て設定すべき値は異なるのが通常である。本明細書では、 MR組織灌流画像化法の 臨床応用によく用いられる 1. 5T (テスラ）の主磁場強度を想定し、記述するが、 1. 5 T (テスラ）以外の主磁場強度が使用される場合であっても、本明細書に記載された 測定条件の設定の原理に基づいて当業者は容易にそのそれぞれの主磁場強度に おける適切な TRおよび TEを確認することができる。
[0052] 従来のガドリニウムを用いるような装置においては、測定時間の短縮等を目的として 、 1サイクルの時間を極めて短時間とするように設計されているのが通常である。ガド リュウム造影剤による信号低下は非常に強いため、信号対ノイズ比の向上を目的とし て、 TEを比較的短時間に設定することが好ましいとされている。 TEをおおよそ 150ミ リ秒以上に設定することは、後述するように、信号強度が TEに対し指数関数的に低 下することから避けるべきである。本発明においても、測定時間の短縮を目的として、 1サイクルの時間をできるだけ短くするのが好ましい。このためには、 TRを、好ましく はおおよそ 500ミリ秒以下、より好ましくはおおよそ 150ミリ秒以下、さらに好ましくは おおよそ 100ミリ秒以下に設定する。また、空気が存在することによる磁場の不均一 性が引き起こす信号低下を鋭敏に捉えるため、緩和工程において、 TEを TRを超え ない範囲で比較的長く設定することが好ましい。より具体的には、 TEをおおよそ 10ミ リ秒ー 100ミリ秒に設定することが好ましぐおおよそ 20ミリ秒一 100ミリ秒に設定する のがより好ましい。 TEをおおよそ 150ミリ秒以上に設定することは、信号強度が低下 しすぎるために避けるべきである。なお、 TRと TEとの差は、短いほどサイクルを短縮 することができるので好ましい。したがって、ハードウェアなどの装置の性能が許す限 り、短縮することができる。例えば、高性能の MRI装置を用いれば、 TEと TRとの差を 数ミリ秒程度とする（例えば TEを 20ミリ秒として TRを（20ミリ秒 +数ミリ秒）とする）こと も可能である。
[0053] MR信号強度は様々な要因によって変化するが，灌流画像化法の場合には、主に 、「パラメータ: TE」と「時定数: T2*」の関数となり、代表的には、信号強度 Sは、以下 の式で表される。
[0054] [数 1]
S = k exp(» ^)
[0055] ここで、各係数の定義は以下の通りである。
k:水素原子核の密度や拡散、分子構造など多くの因子によって決まる係数。
TE：エコー時間 [ms]。 RFパルスを照射して力も MR信号を取得するまでの時間。 T2*：水素原子核の周囲の磁場の不均一性に依存する時定数 [ms]。磁場が不均 一であるほど小さくなる。
なお、上記式の「S」は図 3の式中の「y」と同じであり、上記式の「k」は図 3の式中の「a 」と同じである。
[0056] この数式により示されるグラフの例を図 3に示す。
[0057] 造影剤を用いる場合の信号強度の経時変化を示すグラフを図 4に示す。図 4は、造 影剤を用いな ヽ (または造影剤が存在しな 、)場合の信号強度の変化を模式的に曲 線 Aで示し、本発明の造影剤が存在する場合の信号強度の変化を曲線 Bで模式的 に示し、そして従来のガドリニウムタイプの造影剤が存在する場合の信号強度の変化 を曲線 Cで模式的に示している。
[0058] ガドリニウム造影剤は、曲線 Cで示されるように、 MRの信号強度を急激に減衰させ る。このため、励起直後において、造影剤が存在する場所と造影剤が存在しない場 所との間で信号強度の相違が顕著となり、容易に造影剤の有無が観測される。この ため、ガドリニウム造影剤を用いる場合には、 TEを比較的短く設定し、すなわち、励 起した後比較的速や力な時間のうちに信号収集を行う。
[0059] し力しながら、本発明の造影剤は、ガドリニウム造影剤に比べて信号強度の減衰が 少ない。このため、図 4に示されるように、励起直後においては、造影剤が存在しない 場所との信号強度の相違がほとんど存在しない。従って、ガドリニウム造影剤を用い る場合のような TEの設定で測定を行っても、造影剤が存在する場所と存在しな!ヽ場 所との信号の相違を観測することができず、その測定結果から、その部位に造影剤 が存在するか否か (すなわち血液が流れて 、る力否か)を判断することが極めて困難 である。
[0060] 従って、本発明の造影剤を用いる場合には、 TEを比較的長めに設定し、図 4にお ける曲線 Aと曲線 Bとの間の相違が充分に大きくなるタイミングにおいて信号収集が 行われる。ただし、 TEが長すぎる場合には、曲線 A力^に近づいてしまうため、曲線 Aと曲線 Bとの相違が少なくなつてしまい、この場合にも造影剤の存在を判断すること が困難になる。したがって、 TEの設定に際しては、本発明の造影剤の存在する部位 における信号強度と造影剤が存在しない部位における信号強度との相違が充分に 検出可能となるように、適切な TEの長さが選択されるべきである。
[0061] 本発明の装置においては、このように、本発明の造影剤に対応する適切な TEが選 択できるようなソフトウェアがインストールされて 、る必要がある。一般的な巿販の MR I装置にインストールされて 、るソフトウェアであれば、その設定の一部を修正すること により、容易に、上述した適切な TEを設定することが可能になる。
[0062] また、位相のシフトを測定することによつても、本発明によれば、体内の血流に関す る有用な情報を得ることができる。
[0063] MR信号は複素数領域の信号であり、複素平面にプロットすると、ベクトルとして表 現できる。臨床では、このベクトルの大きさ（絶対値)を濃淡で表現した画像を観察し ている。水素原子核は静磁場中で歳差運動を行うが、この歳差運動は主磁場方向に 観察すると円運動と考えることができ、複素平面を用いて解析することができる。 RF パルスによる励起から、信号を収集するまでに得る位相は、歳差運動の角周波数を 時間積分したものである（等速円運動では，角周波数と TEの積)。造影剤はこの位 相をシフトさせる働きを有する力 このシフトを観察することによつても、体内の血流状 態についての有用な情報を得ることができる。しかし、位相シフト量の測定は臨床で はほとんど行われておらず、測定されたとしても、その測定結果力 有用な情報はほ とんど得られていない。上述した通り、原理的には、造影剤のもつ磁場の不均一性は 位相をシフトする働きがあり、位相量の変化力 造影剤濃度を知ることが可能である 力 実際に利用するのは困難である。なぜならば、位相は 0度以上 360度未満の角 度情報し力もたないため、例えば 361度は 1度と区別できない。より具体的には、 Θ + 2η πラジアン（ Θは 0度以上 360度未満の位相、 ηはすべての整数）で表現される 位相は、 ηを変化させても区別することはできない。ゆえに、磁場の不均一により、位 相のシフト量が 360度を超えた場合には、もはや、正しい位相を知ることはできない（ これを位相のエリアシングという。；)。ガドリニウム造影剤による磁場の不均一は非常に 強いため、 ηは容易に 1もしくは 1以上となり、位相のエリアシングが生じ、正しい位 相シフト量の測定は困難である。このため、流速測定や装置の磁場の不均一性の管 理など、特殊な目的を除いては臨床では用いられない。本発明においては、気体に よる磁場の不均一性はガドリニウム造影剤によるそれに比べて非常に小さいため、位 相のエリアシングを抑制することはガドリニウム造影剤に比較して容易である。
従って、本発明によれば、位相のエリアシングなしに位相シフトを測定することが可 能になり、得られた位相シフトの情報を分析して、体内の組織灌流の状況の解析に 役立てることが可能になる。信号強度の測定結果による情報に加えて位相シフトを解 祈した情報を加えれば、被験者の体内の状態をより詳細に知ることが可能になる。な お、より確実に位相のエリアシングを抑制するためには、緩和工程における ΤΕの設 定が重要である。上述したように、位相は歳差運動の角周波数と ΤΕの積で表される ため、 ΤΕが短いほど、エリアシングを強く抑制できる。このため、通常の信号強度に 加えて位相シフトにても灌流を評価しょうとする場合には、 TEをやや短く設定する方 が有利である。より具体的には、 TEをおおよそ 10ミリ秒一 80ミリ秒に設定することが 好ましぐおおよそ 10ミリ秒一 60ミリ秒に設定するのがより好ましい。なお、位相シフト 量と絶対値量は同一の測定データ力 得られるから、実際の条件設定においては、 位相のエリアシングが起きず、かつ十分な信号低下が得られる最適な TEが選択され るべさである。
[0065] (MRI測定の際のパラメーターの具体的な設定）
一般的に現在病院等に納入されて 、るタイプの MRI装置であれば、上記の設定は 、具体的には例えば、以下の通りに行われる。
臨床用 MRI装置には、それを制御するための制御卓が備え付けられており、多くは コンピュータ制御である。一般には制御用コンピュータにインストールされてある制御 用ソフトウェアを利用することで、撮像法 (スピンエコー法やグラディエントエコー法） や TRや TEなどのパラメータを設定することが可能である。ただし、 TRや TEは MRI 装置が発生する磁場や電波の制御に直接的に影響する因子であるため、その物理 的な理由あるいは装置的な理由により、設定できる値に制限を受けることがある。より 具体的には、たとえば励起用 RFノ ルスの影響が残存して 、るときに信号を収集でき ないように、 TEの下限値が設定されていたり、あるいは信号収集中に次の RFノ ルス による励起を行えないように TRや TEの値に制限が加えられる。実際の MRI撮像に おいては、図 1および図 2に示した以外にも多くの傾斜磁場の印加や RFパルスの照 射が行われるため、それらの挿入されるタイミングによっても、 TRや TEが制限される 。実際の臨床においては、物理的因子および装置的因子によって制限された TRや TEの自由度の中で、ユーザが任意の値を設定する。
実施例 1
[0066] (ファントムを用いた実施例）
以下の装置および造影剤を用いて実験を行った。
MRシステム Magnetom Vision Plus 1. 5T (登録商標）、 RFパルスと MR信号 の送受信装置として CP Head coil (登録商標）（Siemens AG)を使用。
ワークステーション Octane2 (Silicon Graphics Inc. ) 微小気泡造影剤 ガラクトース 'パルミチン酸混合物 Levovist (登録商標） （Sche ring AG、ガラタトース 99. 9%、ノ レミチン酸 0. 1%)、 200mgZml濃度の懸濁液 に用時調整
ファントム：図 5に示される二重容器。
[0067] 緩和時間の測定を以下の通りに行った。シリンジ中に微小気泡造影剤を封入し、マ グネット中心に配置した。そして FLASH法にて 2種類の TEを用いて経時的に撮像 した。条件設定は以下の通りであった。 TR=400ms、 TE= 10msおよび 52ms、 F A= 30deg。ただし、ここで FAはフリップ角（原子核の励起角度)である。上記 2種類 のパラメータと信号強度の関係を理論式に当てはめ、 T2*を近似的に推定し、これを 経過時間の関数として求めた。結果を図 6に示す。造影剤を調製して測定を開始し た直後のグラフの傾斜が急峻であり、調整直後は高濃度の気泡により T2*が短縮し 、気泡の崩壊とともに T2*が急速に延長することが観察されている。
[0068] プラスチック試験管中に微小気泡造影剤を封入し、さらにそれを純水で満たした容 器内に固定したファントムをマグネット中心に配置して、 FLASH法にて、経時的に撮 像した。用いたファントムの模式図を図 5に示す。条件設定は以下の通りであった。 T R= 140 ms、TE = 60 ms、FA= 90 deg。
[0069] 得られた生データ（MR信号の 2次元配列）より信号強度画像と位相画像を再構成 し、信号強度および位相シフトを経過時間の関数として求めた。微小気泡の存在は、 その周囲に局所的な磁場の不均一をもたらし、これが T2*を短縮する主たる原因で あると考えられるが、微小気泡の存在は、信号強度および位相シフトにも影響を与え 、この効果は造影剤封入試験管内のみならず、試験管外においても認めることがで きた。
[0070] 得られた信号強度についてのグラフおよび画像を図 7に示す。試験管内のみなら ず、試験管の周囲においても信号強度が変化することが観測された。
[0071] 得られた位相シフトについてのグラフおよび画像を図 8に示す。試験管内では強い 位相のシフトが観測され、試験管外においては、わずかに位相のシフトが認められた
[0072] この結果から、臨床での応用を考えた場合、造影剤を調整直後に急速静注し、対 象臓器初回通過時の T2*短縮による血管内外の信号低下もしくは位相シフトにて灌 流を評価しうるものと考えられる。
産業上の利用可能性
[0073] 上述したとおり、本研究にぉ ヽて、微小気泡造影剤による緩和特性および信号特 性の修飾効果を確認することができ、核磁気共鳴画像化（MR perfusion imagin g)への応用可能性が確認された。本発明によれば、事実上副作用のない組織灌流 画像法による核磁気共鳴診断が可能になるから、本発明は、核磁気共鳴診断の分 野の技術進歩に極めて重要な意義を有する。さらに本発明によれば、従来使用でき な力つた位相シフトの情報を核磁気共鳴診断に使用することが可能となるという効果 も達成される。
[0074] 以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきた力 本発 明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求 の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、 本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に 基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引 用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載さ れているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであるこ とが理解される。

Claims

請求の範囲
[1] 糖を主成分とする気体含有微粒子からなる、磁気共鳴組織灌流画像法のための造 影剤。
[2] 請求項 1に記載の造影剤であって、アレルギー性疾患を有する被験者にも適応可能 な、造影剤。
[3] 請求項 1に記載の造影剤であって、ここで、前記気体含有微粒子が糖および脂肪酸 のみから構成される、造影剤。
[4] 請求項 3に記載の造影剤であって、ここで、前記脂肪酸が、 C 脂肪酸である、造
10— 20
影剤。
[5] 請求項 1に記載の造影剤であって、ここで、前記糖がガラクトースであり、該ガラタトー スの含有量が前記微粒子中の 99%— 99. 99%であり、該微粒子が 0. 01%— 1% のパルミチン酸を含む、造影剤。
[6] 請求項 1に記載の造影剤であって、体内の組織の血流を測定するために使用される 、造影剤 o
[7] 請求項 1に記載の造影剤を含む血流を画像ィ匕するための磁気共鳴画像ィ匕装置であ つて、 RFパルスを照射して体内の磁場を励起する手段と、 RFパルス照射が終了して 所定の時間が経過するまで体内の磁場を緩和させた後に MR信号を収集して前記 気体による体内の磁場の変化を計測する手段を有する、装置。
[8] 請求項 7に記載の装置であって、ここで、前記気体が存在する場所における信号強 度と、該気体が存在しない場所における信号強度とが有意な相違を生じるのに充分 な時間が経過するまで磁場を緩和させる工程が継続される、装置。
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