JPH07503942A

JPH07503942A - ペプチド合成に使用するための保護されたホスホノアルキルフェニルアラニン化合物

Info

Publication number: JPH07503942A
Application number: JP5507010A
Authority: JP
Inventors: バーク、テレンス・アール・ジュニア; リム、ベンジャミン・ビー
Original assignee: アメリカ合衆国
Priority date: 1991-09-30
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 1995-04-27
Also published as: EP0643715A1; CA2120139A1; WO1993007158A1; US5200546A; CA2120139C; AU656631B2; AU2764692A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ペプチド合成に使用するための保護されたホスホノアルキルフェニルアラニン化合物の鈍感導入に適切なものとするように官能基化された、フィニルアラニン及びその光学活性異性体のホスホン酸含有誘導体の提供に関する。

発明の背景４−ホスホノメチル−ＤＬ−フィニルアラニン（式１ａ）及びその誘導体（弐１ｂ−ｄ）の合成は、これまで報告されてきた（表１参照）。そのような合成の目的は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸２の競合アンタゴニストとしての、又、、ｌ、３．４は０−ホスホチロ７ノ　の擬態としての、製造された４−ホスホノメチル−ＤＬ −フィニルアラニンを利用することにある。これらのこれまで製造された誘導体は、“Ｆｍｏ　ｃプロトコール”を用いた溶液相又は固相ペプチド合成のいずれかのために開発された標準プロトコールを用いて、ペプチド又はペプチド擬態への鈍感導入に適切ではない。

ペプチド合成への中心となるものは、ペプチド中の他の官能基の保存に適合し碍る条件の下で容易に除去される部分を有する反応性官能基の保護である。ペプチド化学の主要な部門は、最近、ペプチド鎖へのアミノ酸モノマーのカップリング反応中におけるα−アミノ基の保護のための９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基を用いて発達した。

Ｆｍｏ　ｃ基は、次いで一般に、ピペリジンのような適当な塩基による簡単な処理により除去される。そのような反応では、アミノ酸モノマー上の他の化学的に反応性のある基は、Ｆｍ０ｃ基を除去するたやに使用される塩基条件に安定な官能基により保護されなければならない。伝統的に、これらの他の基は、所定の樹脂から最終的なペプチドを分割するために使用されるようなマイルドな酸処理（例えばトリフルオロ酢酸）により除去された。塩基に対し安定であり、マイルドな酸処理により容易に除去されるので、第３ブチル基が、ヒドロキシル基の保護のため、Ｆｍｏｃを含む残基に広く使用される。

本発明の化合物とは異なり、表１（化合物１ａ−１６）に示す、従来知られた４ −ホスホノメチル−ＤＬ−フィニル−アラニン化合物は、それらをペプチド合成に適切なものとするための合成操作を必要とする。

表１Ｒ’　Ｆ）、２Ｒ３Ｒａｆ ”ｄＨＨＦＮＢｎｂ４本発明は、下記式に示す、新規な４−ホスボッ−メチル−ＤＬ−フェニルアラニン誘導体、その同族体、及びその光学異性体を提供する。

式中、ｔ−ＢｕＯは、第３ブトキシ基を示し、Ｆｍｏｃは、９−フル万しニルメチロキ７カルボニル（Ｆｍｏｃ）基を示ペンタフルτロフェニル、ニトロフェニル、１−ベンゾ−トリアゾリル、及び１−コハク酸−イミドイルであり、＊はキラル炭素原子を示す。

式（１）の化合物は、ペプチドの合成に有用である。特に、それらは、生化学の研究における分子の道具として、及び／又は増殖性の疾病の治療薬として有用であるＯ−ホスホチロシンの安定な同族体を得ることを望む場合に、ペプチドの合成に有用である。

本発明は、以下の反応式■に示すように、式ＩＩ＋のアジド誘導体が式ＩＩの対応するアミド誘導体に変換される新規な合成プロセスを提供することに関する。

上記反応式において、Ｒ及びＲ５は同一か又は異なっており、Ｃ１−８の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）からなる群から選ばれたものであり、水素化触媒はＰｄ−Ｃ又はプラチナ等である。この化合物は、本明細書で論じている式（Ｉ）の所定の化合物を形成する際の中間体として有用である。

本発明はまた、式（１）の所定の化合物又はその誘導体を製造する上で使用される他の新規な合成プロセスに関するものでもある。この合成プロセスは、以下の反応式（１１）に示されており、その工程の１つとして、反応式（Ｉ）に示す合成プロセスを含んでいる。

（約−１０〜−４０℃）１−スクシン−ゴミドリー９−フルオレニルメチルカーボネ上記反応式（１１）において、Ｒ及びＲ５はＣの低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）であり、Ｘ＋はナトリウム等のアルカリ金属であり、水素化触媒はＰｄ−Ｃ又はプラチナ等であり、水混和性有機溶媒はジオキサン、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセチルニトリル等であり、Ｆｍｏｃ−ＯＢＴは１−ベンゾ−トリアゾリル−９−フルオレニル−メチロキシカーボネートであり、ＦｍｏＣは９−フルオレニルメチロキシカルボニルである。この化合物は、の中心は、エチルα−アジドアセテート′と４［ビス（１−一ト、又はＦｍｏｃを放出し、所望ならばＦｍｏ　ｃ−ＯＢＴの代わりに上述の反応式に使用される他の適切な化合物である。

上述の反応式ＩＩに示す式（ド）の化合物は、適切なＲ６部分と反応して、Ｒ６が水素以外のものである類似の式（１）の化合物とカルボニルジイミダゾール（ＤＣＣ）とを反応させることを含む。

発明の詳細な説明以下の説明及び実施例は、本発明の実施を望む者を助けるために提供される。そうであっても、以下の説明は、本発明者らによるそれらの発見に対し与えられる保護の節回を制限するものと解釈されるべきではない。

本発明は、例えばペプチド合成に使用するための、上述の式（１）の化合物の提供に関する。そのような式（Ｉ）の化合物は、上述の反応式（１１）に示すように、又は別途本明細書で説明するように、得ることが出来る。式（Ｉ）の化合物の合成の特定の例として、以下の合成例が提供される。

４［ビス（ｔ−ブチル）ホスホノメチル］−Ｎ−Ｆｍｏｃタイトルの化合物（以下の合成の化合物Ｎｏ、４）の合成ブチル）ホスホノメチルコーベンズアルデヒド（化合物１）とのアルドール縮合によるアジ化ビニル［（化合物Ｎｏ、２）（７４％）］を得ることである。アジ化ビニル（化合物Ｎｏ。

２）は、その第３ブチル基がマイルドな条件（２，８／＜−Ｊし合成ルートへの鍵である。最終的に、化合物Ｎ０１４を得るためのＦｍｏ　ｃ−アミノ保護の導入に付随するメチルエステルの加水分解は、ＩＮ水酸化ナトリウム（＝よる化合物３の処理（２０分）、及びその後、二酸化炭素を導入すること１こよるｐＨ８への調整、及びこの混合物を１−ベン゛ノド１ノア・ノＩＪルー９−フルτレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ−ＯＢＴ）８と一昼夜反応させることにより達成される。最終的な生成物（化合物Ｎｏ、４）は、白色粉末（４８％の全収ｆｆ１）として得られる。

化合物の製造 α−アジド−４−Ｃビス（ｔ−ブチル）ホスホノメチル］桂皮酸メチルエステル（（化合物Ｎｏ、２）：４−［ビス（ｔ−ブチル）ホスホノメチル］ベンズアルデヒド（化合物Ｎｏ、１．３．３．１２ｇ、１０ｍｍｏ　１）及びエチルα−アジドアセテート（１２，９０ｇ、１００ｍｍｏ１，１００等量の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の冷溶液（−３０℃）に対し、５．４ＭのＮａＯＭｅ溶液（１４，８ｍＬ。

３αｍｍｏ　１，８等量）を、アルゴン雰囲気で２分間にわたり撹拌しつつ加える。無色反応混合物を２℃で１時間撹拌し、Ｅ　ｔ　２０　（３Ｉ１００　ｍ　Ｌ　）で抽出し、（ＭｇＳ０４により）乾燥し、Ｅｔ、、Ｏを除去する。得られた無色のオイルを石油エーテル（３０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、混合しつつ０°Ｃに暖め、白色結晶固形物を得る。この固形物を、水で冷やされた石油／Ｅｔ２０　（３０：　１．３０ｍ１）で処理し、濾過し、乾燥する。収率２．８６ｇ　（７４％）、ｍｐ１０９−１１１℃、Ｃ１９Ｈ２ｇＮ　３０５ｐ　ＳＭＷ４０９　（化合物は燃焼分析のためには不安定過ぎる）を得る。

Ｆ　ＡＢＭＳ　：　ｍ／　ｚ　＝４１０　（Ｍ＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ−２９８０，２１２４，１７０７，１４３９，１３６９，１３３０ｃｍ−Ｉ ’　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＬ３　）　：δ−１，４２（ｓ　、１８Ｈ１２ｔ　Ｃ４Ｉ９　）　、３．０５　（ｄ、２Ｈ２Ｊ　＝２２Ｈｚ、　Ｐ　ＣＩ２　）　、３．９０　（ｓ、　３Ｈ，ＯＣＨ３）　、６．　９０　（ｓ　、Ｌ　Ｈ，ビニル基”）　、７．２８　（ｄｄ。

ｄ、ＬＨ，Ｊ−５Ｈｚ及び８Ｈｚ、　Ｈ）　、７．　１１　（ｄ。

α ２Ｈ，Ｊ　＝　２Ｈｚ　＆８Ｈｚ、　Ａ　ｒ　Ｈ３＆５　）　、７．７４　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ　−８ＨＺ、　Ａ　ｒ　Ｈ２＆６　）化合物；　１２　（４，５０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を４パー（Ｐａｒｒ）の装置（２，８バールＨ２）内で、１０％のＰｄ−Ｃ（１，１０ｇ）上で１時間室温下で振とうする。セリート（Ｃｅｌｉｔｅ）フィルターを通して濾過し、溶媒を除去して、オイルとして３．　７５ｇ（８９％）の化合物Ｎｏ、３を得る。

ＣＩ　９　Ｈ３２Ｎ　Ｏｓ　Ｐ・３／４Ｈ２０計算値　Ｃ５７，２０Ｈ８，４６Ｎ３．５１実測値　Ｃ５７，２３Ｈ８，１４ＮＢ、５５ＦＡＢＭＳ　：ｍ／ｚ＝３８６　（Ｍ＋１）ＩＲ（膜）ｖ−３８６３，３３８３，２９７９，１７Ｂ９゜１６５３．１５５８，１５４０，１５１４．１４５６．１３９４．１３６９ｃｍ ’ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）’δ−１，４２（ｓ、　１８Ｈ１２ｔ −Ｃ４Ｉ９　）　、１．６６　（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ，ＮＨ２）　、２．８６　（ｄ　ｄ、Ｌ　Ｈ，Ｊ　＝８Ｈｚ及び１３Ｈｚ、　Ｈβ１）　、３．０１　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−２１Ｈｚ、　Ｐ−ＣＨ２）　、３．０６　（ｄ　ｄ、ＬＨ，Ｊ− ５Ｈｚ及び１３Ｈｚ。

Ｈβ２）　、３．７０　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）　、３．７２　（ｄ末として化合物Ｎ０９４を得る。８３５ｇ　（７３％）；ｍｐ２Ｈ，Ｊ　＝８Ｈｚ、　Ａ　ｒ　Ｈ２＆６　）　、７．２２　（ｄ　ｄ、　２Ｈ。

持されている。

４−〔ビス（ｔ−７’チル）ホスホノメチル］−Ｎ−Ｆｍ。

アミン化合物Ｎｏ、３　（７７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏ　１）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、ＩＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｒｎｍｏ　ｌ、５当ｆｆ１）とともに室温下で撹拌する。次いで、二酸化炭素をバブリングさせ（生じたｐＨ＝８．０〜８．５）　、Ｆｍｏｃ−ＯＢＴ　（８５７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）をジオキサン（３Ｉ１０ｍｌ）中の＝ａ液として加え、常温で一昼夜撹拌する。反応混合物を５％クエン酸（２００ｍＬ）の冷水溶液とＣＨＣｌ３　（３×１００ｍＬ）との間に分配させ、合された有機溶液を冷５％クエン酸（Ｉ　Ｘ　１．○ＯｍＬ）　、塩水（ＩＸ２００ｍＬンで洗浄し、乾燥しく〜工ｇＳ０４）、薄黄色の樹脂（１，９２ｇ）を得る。この樹脂をＣＨＣｌ３中にとり、シリカパッドを通して濾過する。未反応のＦｍｏｃ−ＯＢＴ及び不純物をＣＨＣｌ３中　（５Ｉ１００ｍＬ）を用いて除去し、次いで、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＨにより生成物を溶出しく８Ｉ１００ｍＬ）６５−７０℃（ガス、ｄｅｃ、）計算値　Ｃ６６，７７Ｈ６，７９Ｎ２．３６実測値　６７．０８　７．２６　２．３２ＦＡＢＭＳ　：ｍ／子−５９４（ム−ｉ＋１）ＩＲ（膜）Ｖ＝２９７９．１７２１．１５１３，１４５０゜１３７０ｃｍ’ ’　Ｈ−Ｎム、ＩＲ（２５０！ｖＩＨｚ、　ＣＤＣＬ３　）　’δ−１，３１（Ｓ、９Ｈ，２ｔ−Ｃ４Ｈ９）　、１．３８　（Ｓ、９Ｈ，を−Ｃ４Ｈ９）　、３．　０１　（ｄ　ｄ、Ｌ　ＨｌＪ　”　１４Ｈｚ及び２２Ｈｚ、　Ｐ−Ｃ−Ｈ）　、３．１８　（Ｍ、　ＬＨ，Ｈβ、　）、α ３、２９　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ，９２）　、４．２２　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝７Ｈｚ、ＱＣ−Ｈ）　、４．　３２　（ｄｄ　、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ及び１０Ｈｚ、ＮＧＯ２Ｃ−Ｈ）、４．４８　（ｄｄ　、１α Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ及び１０　Ｈｚ　、　Ｎ　Ｇ　Ｏ２Ｃ−Ｈβ）　、４　、６８　（ｍ、ＩＨ，ＮＣ−Ｈ）　、５．４０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−７Ｈｚ、Ｎ−Ｈ）　、７．１２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ２＆構造上の帰属は、　Ｈ−ＨＣＯ３Ｙ及び１３Ｃ−ＮＭＲＩ：より支持されている。

２カツプリングパターンは変形している。

５カツプリングパターンは明白である。

０帰属は逆かも知れない。

６帰属は逆かも知れない。

光学異性体式Ｉの化合物のり、Ｌ−光学異性体を用いて製造された化合物（例えばペプチド）は、生体系との種々の生物学的相互作用を示すであろう。式Ｉのり、Ｌ−光学異性体は、典型的には、遊離酸（α−アミノ基のＦｍｏｃ保護を伴って又は伴わずに）とキラルアミンとの反応により、又は遊離酸（α−アミノ基のＦｍｏｃ保護を伴って又は伴わずに）とキラル酸との反応により形成されたジアステレオマー塩混合物の分Ｈにより達成される。例えば、ブルシン塩としてのＮ−アセチル −ＤＬ−チロシンの分離は、そのような手順の典型である。

以上、本発明について説明したが、本発明は種々に変形し得ることは明らかである。そのような変形は、本発明の精神及び範囲を逸脱するものではなく、そのような修正は当業者に明らかであり、以下の請求の範囲に含まれるものである。

本明細書で引用した刊行物及び／又は特許は、全体として本明細書の一部をなすものである。

参考文献１−　Ｍａｒｓｅｉｇｎａ、ニー；　Ｒｏｑｕａｓ、　Ｂ−Ｐ、５ｙｎｔｈａｓｉｓ　ｏｆ　ｎａｔ／ａｍｉｎ。

ａｃｉｄｓ　ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ　５ｕｌｆａｔａｄ　ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔａｄ　ｔｙｒｏｓｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓ、Ｊ−Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、、１９８１３，５３．　コロ２１−３６２４゜Ｂｒａｈｃｇ、　Ｌ−：ｆ−Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｈａｎｙｌ−ｓｐａｃｅｄ　２−ａｍｉｎｏ−（５，９）−ａｓｐａｒｔｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈａｍ−、１９ａ９．３２゜１５８０−１５９０゜コ＋　Ｂａｙｌｅ−Ｌａｃｏｓｔａ、Ｍ−；　Ｍｏｕｌｉｎｅｓ、Ｊ、；　ＣｏｌｌＣｏ１１ｉ、Ｎ、；Ｂｏｕｍａｋｏｕａｚ、Ａ−；　ｄｅ　Ｔｉｎｇｕｙ− Ｍｏｒｅａｕｄ、Ｅ、；　Ｎａｕｚｉｌ、Ｅ−Ｓｙｎｔｈａｓｉｓ　ｏｆ　４− ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ＤＬ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ　ａｎｄ　ｏｆ　４− （ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｎｅｔｈｙｌ）−ＤＬ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ、　ｔｗｏ　ａｎａｌｏｇｕｅｓｏｔ　ｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎａ、　Ｔｅｔｒａｈａｄｒｏｎ、　１９９０．４６．７７９３−７８０２゜４−　ＲＯｑｕ＠Ｓ　ｒ　Ｂ　、Ｐ　、ｒ　Ｍａｒｓｅｘｇｎａ　＋工、；　Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ、　Ｂ、Ｐｒｅ−ｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｔｙｒ口ｓｉｎｇ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｅｐｔｉｄａｓａｓ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃａｕｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔ！１ｅ！：ｌ。

Ｅｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、ＥＰ　コ５４　１０Ｂ　（ＣＡ　１１３：　７８９７９ｘ）、１９９０゜５、Ｃａｒｐｉｎｏ、　Ｌ＋Ａ＋；　Ｈａｎ、　Ｇ、Ｙ− Ｔｈｅ　９−ｆｌｕｏｒａｎｙｌ−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｆｕｎｃｔｉｏｎ、　ａ　ｎｅｗ　ｂａｓｅ−ｓｅｎｓ工ｔｉｖｅ　ａｍｉｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ、　Ｊ。

Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｗ、５ａｃ−、ユ９７０．　９２．　５７４８−５７４９−６ −　Ｂｕｒｋｅ、　Ｔ−Ｒ，；　Ｋｎｉｇｈｔ、　Ｍ、；　Ｃｈａｎｄｒａｓｅｌｃｈａｒ、　Ｂ、５ｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｖｉｓｃｏｓユｎ、ａ　ｃｙｃｌｉｃ　ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅｗｉｔｈ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｎｄ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、　Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９Ｂ９，３０，５１９−５２２゜７−　ｈｅｖｅｔｓｂｅｒｑｅｒ、　Ｈ−ｒ　ＫＩ’ｌｌ’Ｃ”Ｌｅユ、　Ｄ、；　Ｗｅｉｄ＝ａｎｎ、　ニーｉ、＝ｏｎａｔｑｈ。

Ｃｈｅｍ、、：１９ｇ９．　ユＤ０．　１５９９−１６０３゜８、　Ｐａｑｕｅｔ、λ、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈａｍ、、１９Ｂ２，６０，９７６−８０−９−　５ｅａｌｏｃｋ、Ｒ，Ｒ，Ｄ−Ｔ’／ｒＯ５］、ｎｅ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈａｍｘｃａｌ　ｐｒａｐａｒａｔｘｏｎｓ。

Ｖｏｌ、　工、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｖ　＆　５ｏｎｓ、工ｎｃ、、Ｌｏｎｄｏｎ、二ｒ＋ｇｌａｎｄ、（Ｈ，Ｅ、国際調査報告＋ａｗｗｋａｍ師−−、ｋ　ＰＣ′ｒ／ＵＳ　９２１０８２９３国際調査報告：”　ｍ　”””ニー；、７：＋：°＝；＝；ａ１１１“１謂度−１１Ｔｍ　Ｍ替埠−−Ｐｍｂｍ　ｍ１１ｗ　ｈ　ｂ　Ｍ　ｗａｙ　Ｍｍｋｌ＊　Ｉｙ　−剛一一−１ｓｒｓ　ｗｋｋｈ　−Ｉ−曽ｒ　１−１ｗ−鼈黶|ｍ　ｌ−情一帆

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式（Ｉ）に示す化合物又はその光学異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ− 、−ＣＦ２−、−ＣＨＯＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、ｔ−ＢｕＯは、第３ブトキシ基を示し、Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメチロキシカルボニル基を示し、Ｒ６は、水素、ベンジル、ペンタフルオロフェニル、ニトロフェニル、ベンゾトリアゾリル、又はスクシンイミドリルを示し、＊はキラル炭素原子を示す。
２．４［ビス（ｔ−ブチル）ホスホノメチル］−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ＤＬ−フェニルアラニンである請求項１に記載の化合物。
３．４［ビス（ｔ−ブチル）ホスホノメチル］−Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニンである請求項１に記載の化合物。
４．４［ビス（ｔ−ブチル）ホスホノメチル］−Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンである請求項１に記載の化合物。
５．下記式（ＩＩＩ）に示す化合物を水素化する工程を具備する下記式（ＩＩ）に示す化合物を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−８の低級アルキル基。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中、Ｒ４及びＲ５は、上述と同様。
６．前記式（ＩＩＩ）の化合物は、水素化触媒及び式Ｒ５Ｈ（Ｒ５は上述と同様）に示す化合物の存在下で水素化される請求項５に記載の方法。
７．式（ＩＩＩ）に示す化合物は、室温下で水素化される請求項６に記載の方法。
８．式（ＩＶ）に示す化合物とエチルａ−アジドアセテートとを、アルカリ金属及び式Ｒ５ＯＨ（Ｒ５はＣ１−８の低級アルキル基）に示すアルコール溶媒の存在下で反応させて、下記式（ＩＩＩ）に示す化合物を得る工程１と、工程１で製造された式（ＩＩＩ）に示す化合物を水素化して式（ＩＩ）に示す化合物を得る工程２と、工程２で製造された式（ｌｌ）に示す化合物を適当な塩基と反応させ、反応混合物をｐＨ８に調整し、その後、式（ＩＩ）に示す化合物を１−ベンゾトリアゾリル−９−フルオレニルメチルカーボネート又は１−スクシンイミドリ −９−フルオレニルメチルカーボネートと反応させる工程３とを具備する、下記式（Ｉ′）に示す化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）式中、Ｒ４はＣ１−８の低級アルキル基、Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメチロキシカルボニル基を示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）式中、Ｒ４及びＲ５は、上述と同様。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ４及びＲ５は、上述と同様。