JPH07503736A - 中枢神経系の活性化度に影響を及ぼす薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中枢神経系の活性化度に影響を及ぼす薬剤本発明は、代謝に、関連してすでに知 られて＋１）る作用以外に、中枢神経系の活性化状態に正の影響を与えること力 （できるかまたはその状態を生理学的に最適化できるかおよび／または骨粗しよ う症の予防と治療において有効である薬剤に関するものである。

他の要因以外に、人間の心理生理的および精神的な能力は、中枢神経系の活性化 状態によりかなり決定される。この活性化は、脳波記録における平均アルファ周 波数の変イしにより評価し得る。人間への各肉体的ストレスまたＧｔ精神的スト レスにより、個々の初期値と比較して周波数力（約４から６ヘルツ増加する。こ の増加は、心理生理的能力の向上と関連する。ストレスが過剰であるかまたは適 切にコントロールできない場合には、アルファ周波数は最適値を過ぎた後に減少 する。結果として、心理生理的能力は低下し、ストレスを与える前の初期値より 低くなることもあり得る。

−流のスポーツマンを対象として行なった研究により、アルファ周波数の増加は 、仕事の完了と関連する精神的集中がきっかけとなって起こることが証明された 。実際のストレスをコントロールする前の適切な肉体的活性番よ、同様な効果を 有する。偽製剤、過剰のストレス、不安な状況または不安にするような外部の影 響が、活性化の最適条件を上回る場合には、能力が低下し、エラーが増加し、ま ちがいをなくそうとするのにいっそうの心理的および身体的努力を必要とする。

仕事を完了する際の疲労の度合いはいっそう高い。

中年と老年においては、能力減少の原因は中枢神経系の不適切なストレス活性化 である。長期間に亘って高い心理生理的ストレスがかかる時期には、そして特に 制限された活性化が制限されていると、能力を保持し最適化するために、中枢神 経系の最適な活性化状態を調節し保持することがこの年齢では特に重要な意味を 持つことになる。

４５才から５０才以降の年齢でホルモンバランスの変化によって、骨のカルシウ ム代謝において異化状況となることがあり、このことはカルシウムの枯渇（骨粗 しよう症）をまねく。内因性制御系（ｅｎｃｌｏｇｅｎｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　 ｓｙｓｔｅｍ）を乱すことなくこの機能を代理することが必要である。月経の閉 鎖した女性に対して治療計画が試験されているが、男性に関しては満足な解決法 はない。現在まで試験したステロイドホルモンと誘導体は、内因性制御系に対し て明らかに否定的な影響を示した。

驚くべきことに、ある含有量のメスタンロン（ｍｅｓｔａｎｏｌｏｎｅ　）およ び／またはオーラルータリナボル（Ｏｒａｌ−Ｔｕｒｉｎａｂｏｌ）を有する薬 剤の投与により、中枢神経系の最適活性化状態（ｏｐｔｉｍｕｍ　ａｃｔｉｖａ ｔｉｏｎ　５ｔａｔｅ）と（同時にまたは別に）骨粗しよう症の予防および治療 中の活性が得られることが分かった。

この薬剤は、解離調節（ｃｏｎｔｒｏｌ　１ｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）糖剤、デポ −剤またはバッカル錠として、若しくは生薬配合の形態で用いることができ、こ の形態では、鼻内噴霧により経鼻投与ができる。経口摂取単位当たり５から２０ ｍ　ｇのメスタンロンおよび／またはオーラルータリナボルを投与することが好 ましい。

メスタンロン（ＳＴＳ　６４６．１７β−ヒドロキシ−１７−メチル−５α−ア ントロスタン−３−ワン）はテストステロン誘導体である。化学修飾の結果とし て、活性成分の優勢な雄性活性が低下し、同化活性が増す。メスタンロンは「同 化／アンドロゲン」の表示の元でギリシャにおいて認定されている。

驚くべきことに、治療的に用いられる、他の同化的作用ステロイド（例えば、メ タンドロステノロン［ｍｅｔｈａｎｄｒｏｓｔｅｎｏｌｏｎｅ］　）と比較して 、メスタンロンの同化活性は非常に低い。メスタンロンを同一量で（例えば、毎 日１０から２０ｍｇ）投与したときに、血中の尿素濃度が減少し、４％減少した ときには、他のステロイド投与の場合（３０％まで）より非常に低い。

肉体的に重いストレスを与えた試験対家人に関して行なった研究によって、メス タンロンを供給するとすぐに、りンパク質代謝が平衡状態を保ち、ストレスを与 えている間でもその後でもな（、異化状況が生じることが明らかとなった。しか しながら、顕著な同化状況は検出されなかった。

この研究により、全く予期せずまた、驚くべきことに、メスタンロンの今まで知 られていないさらなる作用を発見した。すなわち、メスタンロンを供給すると、 仕事にとりかかろうとする際に中枢神経の活性化を最適化し、重いストレス下で さえもこの最適な活性化を維持することがわかった。このように、心理生理的能 力が増大したのである。

毎日１０ｍｇのメスタンロンを投与した後に、長期間に亘り重いストレスを与え た５４人の試験対家人は、最大４ヘルツアルファ周波数が顕著に増加した。この 事実は、ストレス下でのこの周波数上昇を調節、最適化することに関連していた 。試験対家人は、高度な知的集中と筋肉の協働とに関連した高い肉体的能力を必 要とする困難な課題をほとんど間違わずに実行した。重度のストレスを伴う複雑 な連続動作でも、活性度は低下せず、むしろ能力の向上は数回の繰返し後にも維 持された。

それゆえ、メスタンロンの供給は、重いストレス期に適し、特に活性化に乏しい 中年と老年の人に対して、中枢神経活性化状態のストレス下における十分な最適 化（ｓｔｒｅｓｓ−ａｄｅｑｕａｔｅ　ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）を引き出し 、そして援護することができる。

これらの結果により、比較試験を１０人の試験対家人に行なった。対象人には、 毎日４時間から６時間に亘るひどく疲れる身体的ストレスを与えた。５人の試験 対家人には、適切な回復とストレス耐久能力（ｓｔｒｅｓｓａｂｉｌｉｔｙ　） を与えるために、５ｍｇから１０ｍ　ｇの範囲のオーラルータリナボルを毎日、 ６週間に亘り投与した。他の５人の試験対家人には偽薬を与えた。薬物治療の同 化作用は、予期したとおり、血清中のミオアルブミンと尿素の濃度により検出可 能であった。しかしながら、偽薬を摂取した試験対家人と比較して、驚くべきこ とに、オーラルータリナボルを投与したほとんどの試験対家人の中枢神経の活性 化が明らかに向上していた。オーラルータリナボルの副作用は、今まで知られて いなかった。

活性物質の投与は、遅効性糖剤、デポ−剤またはバッカル錠の形態で行ない得る 。しかしながら、鼻内噴霧の形態で薬剤の経鼻投与を行なうことが特に好ましい 。この経鼻投与により、血液脳関門の通過が容易になるように思われる。それゆ え、活性成分はより迅速に通過し、肝臓中の第１通行（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ） 代謝を迂回して、効果器、または器官すなわち中枢神経系に存在するステロイド 受容体に達する。この迂回作用に関連して、個々の投与に必要な量は、約５ｍｇ まで下げられる。投与量を下げ、肝臓を迂回させることにより、文献によると１ ７−アルファーメチル化により生じ得るとされる肝臓代謝への負の影響が避けら れる。

さらに、本発明によるメスタンロンおよびオーラルータリナボルの医療適応にお ける特に好ましい特徴は、長期間に亘る投与の場合においてさえも（６週間に亘 り毎日２０ｍｇ）、他の同化的活性ステロイドとは違って、これらの物質は、テ ストステロンの濃度の内的調節（ｅｎｄｏｇｅｎｉｃ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ） に対して負の作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）を有さないことに ある。これはまた、他の同化物（ａｎａｂｏｌｉｃｓ）の既知の挙動に照らして みて驚くべき結果である。

メスタンロンおよび／またはオーラルータリナボルの供給は、テストステロンの 濃度の内的調節と代謝における個々の同化／異化平衡に負の影響を与えることな く、中枢神経の活性化を最適化する。さらに、これらの物質は、穏やかな同化作 用とそれゆえの内的調節を乱すことな（カルシウムが骨に取り込まれるのを促進 せしめる利点を有する。

これによって、代謝に対するこの安定化作用が骨粗しよう症の予防と治療のため に利用可能となる。有害な作用なく長期間の投与が可能であることが特に重要で ある。中枢神経系への上述した正の効果（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ）は 、さらなる好ましい作用（効果）を有する。しかしながら、当然両方の効果は個 々に利用できる。

発明の詳細な説明と請求の範囲に記載した本発明の特徴は、本発明の異なる実施 態様を実現するために、個々および任意の組合せの両方で重要である。

国際調査報告　。ｒＴ／ｎＨ０ｔ／Ｉ’１Ｍ？？ＰＣＴ／ＤＥ　９３１００４７ ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １メスタノロンおよび／または４−クロロ−１−デヒドロメチルテストステロン を含有する薬剤を中枢神経系の活性化度を最適化して心理的能力を増大せしめる ために使用する方法。 ２．前記薬剤が遅効性糖剤、デポー剤またはバッカル錠として用いられることを 特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 ３．鼻内噴霧により経鼻投与ができる生薬配合の薬剤であることを特徴とする請 求の範囲第１項記載の方法。 ４．前記薬剤が経口摂取単位当たり５ｍｇから２０ｍｇの範囲のメスタノロンお よび／または４−クロロ−１−デヒドロメチルテストステロンを含有することを 特徴とする請求の範囲第１項から第３項のうちいずれか１項記載の方法。