CZ299198B6 - Souprava a lécivo pro zlepšování zdravotního stavu žen na bázi testosteronu - Google Patents

Abstract

Souprava pro úpravu nebo prevenci príznaku spojených s nedostatkem androgenních steroidu u ženy se zvýšenou nebo podstatne zvýšenou hladinou pohlavníhormon vázajícího globulinu, která obsahuje jinounež orální dávkovací formu testosteronu. Úcinek se projevuje regenerací, zvýšením nebo zlepšením alespon jedné z charakteristik vybraných ze skupiny sestávající ze sexuální touhy, stimulace sexuálních orgánu, schopnosti dosáhnout orgasmu, rozkoše zesexuální aktivity a cetnosti sexuální aktivity. Souprava prípadne obsahuje úcinné množství estrogenu v orální dávkované forme. Dále se popisuje príslušné lécivo vhodné pro místní podání žene užívající orální estrogenovou suplementacní lécbu, které obsahuje množství testosteronu definované výše. Obrázek k anotaci ukazuje zmenu v hladine celkového testosteronu v závislosti na hladine SHBG behem aplikace transdermální testosteronové náplasti (nominální uvolnení 300 .mi.g/den) pacientovi, který soubežne dostává transdermálne estradiol nebo orálne konjugované konské estrogeny.

Description

Souprava a léčivo pro zlepšování zdravotního stavu žen na bázi testosteronu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se všeobecně týká podávání androgenů ženám. Proto předkládaný vynález zasahuje do pole působnosti farmakologie a lékařství.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že funkční hladina androgenních hormonů podporuje u žen sexuální zdraví a aktivitu, pocity zdraví, maximalizuje svalovou hmotu a funkci, a inhibuje kostní úbytek. Dále může funkční hladina androgenních hormonů podporovat kardiovaskulární a koronární zdraví, zesla15 buje citlivost prsů, snižuje vasomotorickou nestabilitu, moduluje imunitní funkce, zesiluje určité kognitivní schopnosti, zlepšuje urogenitální zdraví, snižuje vedlejší účinky vyvolané suplementámí léčbou estrogeny, a vykazuje přímé neuroprotektivní účinky.

Dosažení funkčních hladin androgenních hormonů, jako je testosteron, u ženy může být ovlivňo20 váno sérovými koncentracemi pohlavní hormon vázající globulinu (SHBG). SHBG je protein tvořený v játrech, který váže v krvi pohlavní hormony, jako jsou testosteron a estradiol. Pohlavní hormony navázané na SHBG jsou obecně „nefunkční“, tj. nemohou uplatnit biologické účinky na receptorech pro pohlavní hormony v cílových tkáních a/nebo podrobovat se odstranění z krve.

Použití orálních estrogenů zvyšuje hladiny SHBG v séru. Hladiny SHBG jsou zvýšeny také u rozličných stavů, např. zvýšené funkce štítné žlázy a těhotenství, a při podávání některých jiných léčiv, např. antikonvulsiv. Zvýšené hladiny SHBG mění hladiny androgenních hormonů a dávky nutné k dosažení funkčních hladin.

Předkládaný vynález poskytuje soupravy a léčiva k dosažení funkčních hodnot androgenního hormonu testosteronu u žen se zvýšenými hladinami SHBG a tím ke zlepšování jejich zdravotního stavu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje soupravu pro snižování, zlepšování nebo prevenci incidence nebo/a intenzity příznaků spojených s nedostatkem androgenních steroidů u ženy se zvýšenou nebo podstatně zvýšenou hladinou pohlavní hormon vázajícího globulinu, přičemž tato souprava obsahuje jinou než orální dávkovači formu testosteronu v množství, které je dostatečné pro dosažení terapeutického účinku za zvýšených nebo podstatně zvýšených hladin pohlavní hormon vázajícího globulinu (SHBG), přičemž snižování, zlepšování nebo prevence incidence nebo/a intenzity příznaků spojených s nedostatkem androgenních steroidů se projevuje regeneraci, zvýšením nebo zlepšením alespoň jedné z charakteristik vybraných ze skupiny sestávající ze sexuální touhy, stimulace sexuálních orgánů, schopnosti dosáhnout orgasmus, rozkoše ze sexuální aktivity a četnosti sexuální aktivity. Dále předkládaný vynález poskytuje takovou soupravu ke zlepšování zdravotního stavu ženy se suplementámí estrogenovou léčbou. Dále předkládaný vynález poskytuje použití testosteronu k přípravě léčiva, které je vhodné pro místní podání ženě užívající orální estrogenovou suplementační léčbu a které obsahuje množství testosteronu, které je dosta50 tečné pro snižování, zlepšování nebo prevenci incidence nebo/a intenzity příznaků spojených s nedostatkem androgenních steroidů u ženy se zvýšenou nebo podstatně zvýšenou hladinou pohlavní hormon vázajícího globulinu, přičemž snižování, zlepšování nebo prevence incidence nebo/a intenzity příznaků spojených s nedostatkem androgenních steroidů se projevuje regenerací, zvýšením nebo zlepšením alespoň jedné z charakteristik vybraných ze skupiny sestávající ze

-1 CZ 299198 B6 sexuální touhy, stimulace sexuálních orgánů, schopnosti dosáhnout orgasmu, rozkoše ze sexuální aktivity a četnosti sexuální aktivity.

Předkládaný vynález v souvislosti s kompozicemi a použitím podle vynálezu, jak jsou uvedeny výše, zahrnuje, v jednom pohledu, podávání testosteronu jinou než orální cestou, v množství dostatečném pro vyvolání terapeutického účinku za zvýšených, nebo podstatně zvýšených hladin SHBG. V jiném pohledu zahrnuje podávání testosteronu jinou než orální cestou, v množství dostatečném pro vyvolání terapeutického účinku během orálního podávání estrogenů. V dalším pohledu zahrnuje souběžné podávání účinného množství orálně podávaného estrogenů a určitého množství testosteronu podávaného jinou než orální cestou, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku během orálního podávání estrogenů.

Množství testosteronu, které má být podáno, lze stanovit na základě rozličných parametrů.

V jednom pohledu může být podávaným množstvím testosteronu takové množství, které je dos15 tatečné pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího hladině celkového testosteronu v séru na úrovni od 15 do 1000 ng/dl. V jiném pohledu může být podle předkládaného vynálezu podávaným množstvím testosteronu takové množství, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího hladině volného testosteronu v séru na úrovni od 0,5 do 30 pg/ml.

V dalším pohledu může být podle předkládaného vynálezu podávaným množstvím testosteronu takové množství, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího hladině biologicky dostupného testosteronu v séru na úrovni od 1 do 70 ng/dl. V jiném pohledu může být podle předkládaného vynálezu podávaným množstvím testosteronu takové množství, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího dávkování testosteronu na úrovni alespoň přibližně 50 pg za den.

Mezi příklady typických estrogenů, které lze použít v souvislosti s předkládaným vynálezem, avšak které nijak předkládaný vynález neomezují, patří: 17β—estradiol, 17a-estradiol, konjugovaný koňský estrogen, esterifikovaný estrogen, mikronizovaný estradiol, natriumestrogensulfát, ethynylestradiol, estron, tibolon, selektivní modulátory estrogenových receptorů (ŠERM), fyto30 estrogeny, jejich izomery a deriváty, a jejich kombinace. Podávaným množstvím estrogenů může být taková dávka, která je dostatečná pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího dávce konjugovaného koňského estrogenů na úrovni od přibližně 0,2 do přibližně 3,0 mg za den.

Podle předkládaného vynálezu lze použít rozličné způsoby podávání androgenu jinou než orální cestou, mezi příklady těchto způsobů, které však nejsou v žádném případě určeny k omezení rozsahu předkládaného vynálezu, patří místní podávání nebo parenterální podávání, nebo jejich kombinace. Mezi příklady způsobů místního podávání, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: transdermální podávání, nebo transmukosální podávání, nebo sublinguální podávání, nebo jejich kombinace. Mezi příklady způsobů parenterálního podávání, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří intramuskulámí injekce, nebo subkutánní implantace, nebo jejich kombinace.

Pokud je to žádoucí, lze souběžně s testosteronem a estrogenem podávat progestin. V jednom pohledu lze progestin podávat v množství, které postačuje pro ochranu nitroděložní sliznice během orálního podávání estrogenů. V jiném pohledu lze progestin podávat v množství, které je dostatečné pro zajištění účinné antikoncepce.

Existuje mnoho indikátorů zlepšeného zdravotního stavu, jež může být výsledkem použití podle předkládaného vynálezu. Konkrétně se jedná, avšak nijak to neomezuje rozsah předkládaného vynálezu, o obnovení, zvýšení, zlepšení, nebo prevenci charakteristik, jako jsou: sexuální touha, četnost sexuální aktivity, stimulace pohlavních orgánů, schopnost dosažení orgasmu, rozkoš při sexuální aktivitě, životní energie, pocit zdraví, nálada a pocit emocionální pohody, plachost, kognitivní schopnosti, svalová hmota a funkce, stavba těla, kostní minerální densita, stav kůže a vlasů, pubické ochlupení, urogenitální atrofie, suchost poševní sliznice, suché oči, zdravotní

-2CZ 299198 B6 stav týkající se autoimunity, vasomotorická nestabilita, citlivost prsů, příznaky premenstruálního syndromu, ajejich kombinace.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje změnu v hladině celkového testosteronu v závislosti na hladině SHBG během aplikace transdermální testosteronové náplasti (nominální uvolnění 300 pg/den) pacientovi, který souběžně dostává transdermálně estradiol nebo orálně konjugované koňské estrogeny.

Obr. 2 ukazuje změnu v hladině volného testosteronu v závislosti na hladině SHBG během aplikace transdermální testosteronové náplasti (nominální uvolnění 300 pg/den) pacientovi, který souběžně dostává transdermálně estradiol nebo orálně konjugované koňské estrogeny.

Podrobný popis vynálezu

A. Definice

V průběhu popisu a patentových nároků předkládaného vynálezu, bude používána následující terminologie.

Termíny uvedené v podobě jednotného čísla zahrnují i ekvivalenty v možném čísle, pokud z kontextu jasně nevyplývá jinak. Proto například zmínka o „transdermální náplasti“ zahrnuje jednu nebo více takových transdermálních náplastí, a zmínka o „estrogenu“ zahrnuje jeden nebo více takových estrogenů.

Termín „pohlavní hormon“ znamená libovolný hormon, který působí na růst ěi funkci rozmnožovacích orgánů, nebo na objevení se sekundárních pohlavních znaků. V jednom z pohledů mezi příklady pohlavních hormonů, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří androgeny, estrogeny, progestiny, a jiné hormony, které jsou v oboru známé.

Termíny „androgenní steroid“ nebo „androgen“ znamenají steroid, přírodní nebo syntetický, jehož biologický nebo farmakologický účinek se v prvé řadě projevuje prostřednictvím vazby na androgenové receptory. Mezi příklady patří: testosteron, methyltestosteron, androstendion, adrenosteron, dehydroepiandrosteron, oxymetholon, fluoxymesteron, methandrostenolon, testolakton, pregnenolon, 17a-methylnortestosteron, norethandrolon, dihydrotestosteron, danazol, androsteron, nandrolon, stanozolol, ethylestrenol, oxandrolon, bolasteron, mesterolon, propionát testosteronu, cypionát testosteronu, fenylacetát testosteronu, a enanthát testosteronu, acetát testosteronu, buciklát testosteronu, heptanoát testosteronu, dekanoát testosteronu, kaprát testosteronu, isokaprát testosteronu, tak, jako i jejich estery, deriváty, profarmaka a izomery.

Termín „testosteron“ označuje sloučeninu, jejíž názvem dle IUPAC je (17(3)—17-hydroxyandrost-A-en-3-on, a A⁴-androsten-17|3-ol-3-on, tak jako i její izomery. Testosteron je uveden v Merck Index, pod č. 9322, na str. 1569, 12. vydání, 1996.

Termín „estrogen“ a „estrogenní hormon“ označuje jakoukoliv látku, přírodní ěi syntetickou, jejíž biologický nebo farmakologický účinek se v prvé řadě projevuje prostřednictvím vazby na estrogenové receptory. Mezi příklady, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynále50 zu, patří: 17p-estradiol, 17a-estradiol, estriol, estron, a fýtoestrogeny. Od těchto estrogenů lze odvodit neboje lze modifikovat například od podoby konjugovaných koňských estrogenů, esterifikovaných estrogenů, ethynylestradiolu, atd.. Mezi příklady esterifikovaných estrogenů, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: estradiol-3,17-diacetát, estradiol-3acetát, estradiol-17-acetát, estradiol-3,17-divalerát, estradiol-3-valerát, estradiol-17-valerát.

-3CZ 299198 B6

Také mezi ně patří selektivní modulátory estrogenových receptorů (ŠERM), například raloxifen, dostupný pod obchodním názvem Evista® od Eli Lilly, apod. Estrogeny mohou být také v podobě soli, jako např. natriumestrogen-sulfát, izomerů, nebo profarmak.

Dále mezi příklady estrogenů patří fytoestrogeny, což jsou estrogeny rostlinného původu. Důležitou formou íytoestrogenů jsou izoflavony, které mají běžnou difenolickou strukturu, která se podobá struktuře silně účinných syntetických estrogenů, jako jsou diethylstilbesterol a hexaestrol. Mezi příklady důležitých isoflavonů nalezených u člověka, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří genistein, diadzein, a equol.

Termín „orální estrogeny“ označuje libovolný estrogen, který je v dávkovači formě vhodné pro orální podávání. Příklady orálních estrogenů jsou konjugované koňské estrogeny, esterifikované estrogeny a mikronizovaný estradiol. Mezi komerčně dostupné orální estrogenové produkty patří konjugované koňské estrogeny dostupné pod obchodním názvem Premarin® od Wyeth-Ayerst

Laboratories, esterifikované estrogeny dostupné pod obchodním názvem Estratab® od Solvay Pharmaceuticals, a mikronizovaný 17p—estradiol dostupný pod obchodním názvem Estrace® od Bristol Meyers Squibb.

Termíny „progestin“nebo „progesteron“ označují libovolnou látku, přírodní či syntetickou, jejíž biologický nebo farmakologický účinek se v prvé řadě projevuje prostřednictvím vazby na progestinové receptory. Mezi příklady, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: progesteron, medroxyprogesteronacetát, norethindron, a norethindronacetát, jejich estery, deriváty, profarmaka, a izomery. Progestin se ženě podává za účelem dosažení rozličných účinků. Mezi příklady těchto účinků, které však nijak neomezují předkládaný vynález, patří zajištění ochrany nitroděložní sliznice během souběžného podávání estrogenů, a zajištění účinné antikoncepce. I když se může množství progestinu potřebné k dosažení těchto účinků u konkrétní ženy lišit, jsou způsoby stanovení vhodných nebo účinných množství progestinu k dosažení zmíněného cíle či účinku odborníkům v oboru dobře známé.

Termíny „pohlavní hormon vázající globulin“ nebo „SHBG“, též známé jako pohlavní hormon vázající protein (SHBP) a testosteron-estradiol vázající globulin (TeBG), znamenají sérový protein, který váže rozličné pohlavní hormony s vysokou afinitou (viz. tabulka 1; od Dunn a kol., Transport of Steroid Hormones: Binding of 21 Endogenous Steroids to Both TestosteroneBinding Globulin and Corticosteroid-Binding Globulin in Human Plasma, J. Clinical

Endocrinology and Metabolism, sv. 53: 58-67, 1981). Příslušné konstanty vazební afinity (hodnoty K.) pro konkrétní pohlavní hormony a SHBG jsou uvedeny v tabulce 1, jež následuje (upraveno z Dunn a kol. 1981).

-4CZ 299198 B6

Tabulka 1

Pohlavní hormon	K (106 1/mol)
androstandiol	1300
androstendiol	1500
androstendion	29
androsteron	14
dehydroepiandrosteron	66
dihydrotestosteron	5500
estradiol	680
estriol	4,3
estron	150
progesteron	8,8
17-hydroxyprogesteron	9, 9
testosteron	1600

Pro účely tohoto vynálezu konstanty vazební afinity s SHBG převyšující hodnotu lxlO⁶1/mol znamenají vazbu s vysokou afinitou.

Struktura a funkce SHBG jsou popsány a charakterizovány. Viz například Rosner a kol.: Sex Hormone-Binding Globulin Mediates Steroid Hormone Signál Transduction at the Plasma

Membrane, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., sv. 69: 481-485, 1999; Petra, P. H: The plasma Sex Steroid Binding Protein (SBP or SHBG). A Critical Review of Recent Developments on the Structure, Molecular Biology, and Function, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., sv. 40: 735-753, 1991. Ke stanovení koncentrací SHBG v séru se používají různé metody, které zahrnují ammoniumsulfátovou precipitaci, gelovou filtraci, rovnovážnou dialýzu, dextranem potažené aktivní uhlí, a radioimunoanalýzu. Viz například Khan a kol.: Radioimmunoassay for Human Testosterone-Estradiol-Binding Globulin, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 54: 705-710, 1982. Pomocí validované monoklonální imunoradiometrické analýzy (Endocrine Sciences, Calabassas Hills, CA) byla stanovena střední hladina SHBG v séru u zdravé premenopauzální ženy v hodnotě 84 nmol/1 a normální rozmezí od 36 do 185 nmol/1. Je známo, že hladiny SHBG v séru jsou zvýšené u žen léčených orálními estrogeny, orálními antikoncepčními prostředky obsahujícími estrogen, clomiphenem, tamoxifenem, raloxifenem, phenytoinem, a natriumvalproátem, tak, jako i u žen těhotných, heperthyreoidních, žen s chronickým onemocněním jater a žen s infekcí HIV. Viz například Bond a kol.: Sex Hormone Binding Globulin in Clinical Perspective, Acta. Obstet. Gynecol. Scand., sv. 66: 255-262, 1987; Miller a kol.: Transdermal

Testosterone Administration in Women -with Acquired Immunodeflcienty Syndrome Wasting: A Pilot Study, J. of Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 83: 27172725, 1998.

Termín „podávání“ označuje způsob, kterým je léčivo pacientovi předkládáno. Podávání lze provádět různými cestami, dobře známými v oboru, jako jsou orální, a jiné než orální způsoby.

„Orálního podávání“ lze dosáhnout polykáním, žvýkáním, nebo sáním orální dávkovači formy obsahující léčivo. „Jiné než orální podávání“ představuje libovolný způsob podávání, při němž není kompozice léčiva v pevné nebo kapalné orální dávkovači formě, přičemž tyto pevné nebo kapalné orální dávkovači formy jsou obvykle určeny k uvolňování a/nebo dopravení léčiva do gastrointestinálního traktu, kromě ústní a/nebo lícní dutiny. Mezi tyto pevné dávkovači formy patří obvyklé tablety, kapsle, atd., u kterých nedochází k podstatnému uvolňování léčiva v ústech nebo v dutině ústní.

-5CZ 299198 B6

Je známo, že mnohé orální kapalné dávkovači formy, jako např. roztoky, suspenze, emulze, atd., a některé orální pevné dávkovači formy, mohou uvolňovat část léčiva v ústech nebo v dutině ústní během polykání těchto přípravků. Avšak kvůli velmi krátké době jejich průchodu ústy, nebo ústní dutinou, lze pokládat uvolňování léčiva z těchto přípravků v ústech, nebo dutině ústní, za minimální či nepodstatné. Proto lze pro účely předkládaného vynálezu pokládat bukální náplasti, adhezivní filmy, sublinguální tablety, a pastilky, které jsou určeny k uvolňování léčiva v ústech za jiné než orální kompozice.

Proto termín Jiné než orální“ zahrnuje parenterální, místní, inhalační, implantační, oční, nosní, a vaginální nebo rektální přípravky a podávání. Dále jsou v termínu Jiné než orální“ zahrnuty implantační přípravky, a to bez ohledu na fyzické umístění implantace.

„Parenterální“ podávání lze provádět pomocí injekce obsahující kompozici léčiva, a to injekce intravenózní, intraarteriální, intramuskulámí, intratékální, nebo subkutánní, atd.

Termín „místní přípravek“ znamená kompozici, ve které lze léčivo aplikovat přímo na povrch kůže, a ze které se uvolňuje účinné množství léčiva. Mezi příklady místních přípravků, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří masti, krémy, gely, transdermální náplasti, spreje, vaginální kroužky a pasty. Termín „transdermální“ popisuje cestu podávání, která zpro20 středkovává přenos léčiva povrchem kůže, přičemž se transdermální kompozice podává na povrch kůže.

Transdermální podávání lze provádět pomocí nanášení, mazání, kuličkového nanášení, přikládání, lití, přitlačování, tření, atd., transdermálního přípravku na povrch kůže. Tyto a další způsoby podávání jsou dobře známé v oboru.

Termíny „transdermální dodávací systém“, „transdermální náplasti“ nebo pouze „náplasti“ označují dodávací zařízení matrixového typu nebo typu kapalinového zásobníku, které se používá k transdermálnímu podávání daných dávek látky, v průběhu určitého období podávání.

Jedním z příkladů transdermální náplasti pro podávání androgenního steroidu podle předkládaného vynálezu je náplast matrixového typu, která obsahuje vrstvu, která je neprostupná pro androgenní steroidy a která určuje lícní a vrchní povrch náplasti, a pevnou nebo polopevnou vrstvu matrix, která zahrnuje homogenní směs hormonu, polymemího, tlakově sensitivního, adhezívní35 ho nosiče, a popřípadě jednoho nebo více činidel usnadňujících prostup kůží. Matrixové náplasti jsou známé v oboru transdermálního dodávání léčiva. Příklady adhezívních transdermálních náplastí matrixového typu, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, představují náplasti popsané nebo zmíněné v US patentových spisech US 5 122 383 a US 5 460 820, které jsou touto zmínkou zahrnuty v předkládaném vynálezu v celém svém rozsahu.

Jiným příkladem transdermální náplasti pro podávání androgenního steroidu podle předkládaného vynálezu je náplast typu kapalinového zásobníkového systému (LRS), který zahrnuje androgen, a případné další složky, jako např. činidlo usnadňující prostup, v nosném vehikulu. Toto nosné vehikulum obsahuje kapalinu žádané viskozity, jako je např. gel nebo mast, která je při45 pravena k uložení do zásobníku obsahujícího neprostupnou vrstvu a prostupnou membránu stýkající se s kůží, nebo membránový adhezivní laminát umožňující difúzní kontakt mezi zásobníkem a kůží. K aplikaci se odstraní sloupnutelná vrstva a náplast se přiloží na povrch kůže. LRS náplasti jsou známé v oboru transdermálního dodávání léčiva. Příklady LRS transdermálních náplastí, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, představují náplasti popsané nebo zmíněné v US patentových spisech US 4 849 224 a US 4 983 395, které jsou touto zmínkou zahrnuty v předkládaném vynálezu v celém svém rozsahu.

Termíny „kůže“, „povrch kůže“, „pokožka“, a podobné termíny se pro účely tohoto vynálezu používají zaměnitelně, a označují nejen vnější kůži pacienta, tj. pokožku, však také povrchy sliz55 nic, na které lze kompozici léčiva podávat. Mezi příklady povrchů sliznic patří povrchy sliznic

-6CZ 299198 B6 respiračních, zahrnujících sliznici nosní a plicní, ústní (ústní a lícní), poševní, poševního vchodu, sliznici pysků, a rektální sliznici. Z toho plyne, že termín „transdermální“ zahrnuje také „transmukosální“.

Termín „společné podávání“ a podobné termíny označují podávání více látek jedné osobě, a to buď souběžně, nebo postupně. Proto, vzhledem k estrogenu a androgenu, tento termín zahrnuje libovolný stav, při kterém žena užívá orální estrogen ajiný než orální androgen. Termín neznamená, že by se měly estrogen a androgen podávat současně. Přesněji, pokud žena užívá orální estrogen, odpovídá podávání jiného než orálního androgenu této definici „společného podávání“.

Rozumí se, že estrogen a androgen nemusejí být podávány pro účely „společného podávání“ v podobě jediného produktu nebo shodnou cestou.

Termíny „přípravek“ a „kompozice“ se pro účely tohoto vynálezu používají zaměnitelně. Termíny „farmaceutický“ a „léčivý“ či „léčivo“ se používají také zaměnitelně, a označují farmako15 logicky účinnou látku nebo kompozici. Tyto odborné termíny jsou v oborech farmacie a lékařství známé.

Termíny „celková hladina v séru“, „celková hladina v krvi“, a „endrogenní hladina v séru“ označuje celkové hladiny androgenu nebo estrogenu v séru, což zahrnuje všechen volný a na protein navázaný androgen nebo estrogen. Určité proteiny, jako albumin, navazují androgen nebo estrogen s nízkou afinitou, takže tyto pohlavní hormony jsou funkční (biologicky dostupné), tj. projevují svůj známý nebo zamýšlený biologický účinek. Naproti tomu některé proteiny jako SHBG navazují androgen nebo estrogen s vysokou afinitou a tím zajišťují jejich nefunkčnost. Jak stanovit a charakterizovat tyto typy vazeb je odborníkovi v oboru známé. Viz například Durm a kol..

Proto termín „hladina celkového testosteronu v séru“ označuje součet

1) volného testosteronu;

2) testosteronu navázaného slabě na sérové proteiny, jako například testosteronu vázaného na albumin; a

3) testosteronu navázaného pevně na sérové proteiny vázající s vysokou afinitou, jako např. testosteronu vázaného na SHBG.

Termín „vázaný na protein“ zahrnuje všechny typy vazeb na proteiny.

Celkový testosteron v séru lze stanovit pomocí známých analyzačních metod, jako je například radioimunoanalýza (RIA). Viz například metoda RIA použitá Endocrine Sciences, lne. (Calabassas Hills, CA). Tato metoda je založena na RIA publikovaná v Furuyama a kol., Radioimmunoassay for Plasma Testosterone, Steroids. 1970; 16: str. 415-428. Obvyklé rozmezí hladin celkového testosteronu v séru stanovených u zdravých premenopauzálních žen touto analyzační metodou Endocrine Sciences, lne. bylo zveřejněno v rozsahu 14 až 54,3 ng/dl (Miller a kol. 1998).

Termíny „endogenní hladina volného testosteronu“ a „fyziologická hladina volného testosteronu“ mají označovat hladinu volného testosteronu (FT) v séru, kterou lze obvykle pozorovat u dospělých žen bez symptomů spojených s nedostatkem testosteronu a/nebo nadbytkem testosteronu, a/nebo symptomů nerovnováhy estrogen/androgen.

Termíny „biologicky dostupný“, „biologicky dostupný v séru“, a podobné termíny označují androgen a estrogen, který není vázán na SHBG. Proto je androgen, který je „volný“ (nevázaný) nebo „slabě vázaný na“ (snadno oddělitelný od) sérový albumin, pokládán za biologicky dostupný tkáním. Kvůli vysoké vazebné kapacitě (nenasytitelnosti) albuminu pro testosteron, bude sérová koncentrace testosteronu vázaného na albumin obecně úměrná koncentraci volného testosteronu. Koeficient úměrnosti odpovídá součinu albumin-testosteronové vazební konstanty (3,6

-7CZ 299198 B6 x 10⁴1/mol) a koncentrace sérového albuminu (mol/1). Viz Vermeulen a kol., A Critical Evaluation of Simple Methods for the Estimation of Free Testosterone in Sérum, J. of Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 84: str. 3666-3672, 1999. Jelikož se koncentrace sérového albuminu pohybuje v relativně úzkém rozmezí (např. 4 až 5 g/dl; 5,8 x 10“⁴ až 7,6 x 10“⁴ mol/1), činí tento koeficient úměrnosti přibližně 22. Jako důsledek tohoto vztahu může koncentrace biologicky dostupného testosteronu přibližně dvacetitřínásobek koncentrace volného testosteronu, nezávisle na koncentracích celkového testosteronu a SHBG.

Koncentrace biologicky dostupného testosteronu se obecně stanovuje použitím ammoniumsulfáío tové precipitační metody. Viz např. Nankin a kol., Daytime Titers of Testosterone, LH, Estrone,

Estradiol, and Testosterone-Binding Protein: Acute Effects of LH and LH-Releasing Hormone in Men, J. Clinical Endocrinology Metabolism, sv. 41: str. 271-81, 1975. Obvyklé rozmezí hladin biologicky dostupného testosteronu v séru stanovených u zdravých premenopauzálních žen pomocí této metody Endocrine Sciences, lne. bylo zveřejněno v rozsahu 1,6 až 12,7 ng/dl, nebo přibližně 2 až 13 ng/dl.

Termíny „volný“, „nevázaný“, nebo podobné termíny označují androgen nebo estrogen, který není vázán na žádný protein, jako SHBG, nebo albumin. Proto je androgen nebo estrogen, který není vázaný na protein, pokládán za „volný“.

Například, což nijak neomezuje rozsah vynálezu, termíny jako „volný testosteron“, „nevázaný testosteron“, „sérový volný testosteron“ znamenají testosteron v séru, který není vázaný na protein. Hladiny sérového volného testosteronu lze stanovovat pomocí rozličných laboratorních metod, mezi něž patří např. rovnovážná dialýza, ultrafiltrace, analogová R1A metoda, a pomocí výpočtu z hladin celkového cholesterolu, SHBG a albuminu. Viz například Winters a kol., The Analog Free Testosteron Assay: Are the Results in Men Clinically Useful?, Clnical Chemistry, sv. 44: str. 2178-2182, 1998; viz také Vermeulen a kol., 1999. Metoda rovnovážné dialýzy je v současné době považována, za metodu poskytující nejpřesnější výsledky. Viz Mathor a kol., Free Plasma Testosterone Levels Dur ing the Normál Menstrual Cycle, J. Endocrinol

Invest, sv. 8: str. 437-41, 1985. Obvyklé rozmezí hladin volného testosteronu stanovených u zdravých premenopauzálních žen pomocí této metody Endocrine Sciences, lne. bylo zveřejněno v rozsahu 1,3 až 6,8 pg/ml, nebo přibližně 2 až 7 pg/ml.

Termínem „žena“ je míněna lidská samice, která má prospěch z androgenové nebo estrogenové suplementace, a to jakýmkoliv způsobem. V jednom ohledu může být žena menopauzální díky věku, ophorektomii, nebo selhání vaječníků. V jiném ohledu může žena užívat orální estrogeny kvůli prospěným účinkům, jako například k prevenci nebo zpomalení kostního úbytku, k prevenci nebo zpomalení změn v krevních lipidech, které jinak mohou činit ženu náchylnou ke kardiovaskulárním onemocněním. V dalším ohledu může žena vykazovat nedostatek, nebo nerovnováhu estrogenních a androgenních hormonů. V jiném ohledu může žena užívat orální estrogeny k antikoncepci.

Termín „zlepšení zdraví“ označuje omezení, zlepšení, nebo prevenci výskytu a/nebo intenzity symptomů spojených s nedostatkem androgenních steroidů. Mezi příklady těchto symptomů, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: sexuální dysfunkce, která se může projevovat úbytkem sexuální touhy, snížená citlivost k sexuální stimulaci, snížená vzrušitelnost a schopnost orgasmu, narušená životní energie, depresivní nálada, narušený pocit zdraví, zvýšená plachost, úbytek svalové hmoty a funkce, nežádoucí stavba těla, tj. poměr tukové a netukové hmoty, řídnutí a úbytek pubického ochlupení, urogenitální atrofie, suchá a křehká vlasová pokrývka hlavy, suchá kůže, snížené kognitivní schopnosti, suché oči, autoimunitní projevy, a jejich kombinace.

Zesilování a zeslabování, pokud se týká přítomnosti a prudkosti těchto syndromů, lze zjišťovat pomocí rozličných prostředků, které jsou známé v oboru k hodnocení každého z konkrétních symptomů. Například sexuální funkci lze u ženy hodnotit pomocí sebehodnotících dotazníků,

-8CZ 299198 B6 jako jsou např. Brief Index of Sexual Functioning for Women (Taylor a kol., 1994); Derogatis Interview for Sexual Functioning, Derogatis L., The Derogatis Interview for Sexual Functioning (DISF/DISF-SR): an introductory report, J. Sex. Marital. Ther., Winter 23(4): str. 291-304, 1997; a jiné dotazníky, jako Derogatis a kol., Psychological assessment measures of human sexual functioning in clinical Trials, Int. J. Impot. Res., 10. květen, dodatek 2: str. 13-20, 1998;

stejně tak jako i pomocí metody genitálního krevního průtoku (Laan 1998). Svalová hmota, stavba těla a kostní minerální densita se obvykle stanovuje pomocí metody měření absorpce rentgenových paprsků „duál energy x-ray absorptiometry“ (DEXA). Náladu, pocit zdraví, a neurokognitivní funkce lze stanovit pomocí BeckDepression Inventory (Bečka kol. 1961), The ío Psychological General Well-being Index (Dupuy 1984), a řady testů neurokognitivních funkcí. Syndrom suchých očí lze hodnotit pomocí testů funkce slz, např. osmolality, objemu, rychlosti toku, Shirmerova testu, použitím přípravků umělých slz, a pomocí subjektivních dotazníků. Viz například Mathers a kol., Menopause and Tear Funstion: The Influence of Prolactin and Sex Hormones on Human Tear Production, Cornea, sv. 17: str. 353-8, 1998. Imunitní funkce lze hodnotit pomocí titru cirkulujících autoprotilátek, pomocí počtu CD4+ a CD8+ lymfocytů, a pomocí symtomatologie konkrétních autoimunitních poruch, např. systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, atd.

Termín „zvýšená“, použitý v souvislosti s hladinami SHBG, označuje koncentraci SHBG v séru, měřenou u dané ženy, která je vyšší než průměrná hodnota pro zdravou premenopauzální ženu, zveřejněná klinickou laboratoří, která tuto hladinu SHBG měří. Například hodnota získaná při použití imunoradiometrické analyzační metody od Endocrine Sciences pomocí jejich imunoradiometrické analýzy by byla považována za zvýšenou, pokud by byla vyšší než 843 nmol/1. Termín „podstatně zvýšená“ hladina SHBG označuje sérovou koncentraci SHBG u dané ženy, která je vyšší než horní hranice normálního rozmezí pro zdravou premenopauzální ženu, zveřejněnou klinickou laboratoří, ve které se tato hladina SHBG stanovuje. Například hodnota získaná při použití imunoradiometrické analyzační metodiky od Endocrine Sciences by byla považována za podstatně zvýšenou, pokud by byla vyšší než 185 nmol/1. Vzhledem k množství různých metod, používaných ke stanovení SHBG v různých klinických referenčních laboratořích, a tomu odpovídajícím rozdílům v průměrných hodnotách a v normálním rozmez, které tyto laboratoře zveřejňují, lze definice pro zvýšené a podstatně zvýšené hodnoty SHBG použít při libovolné ověřené metodě s řádně stanovenými normálními rozmezími.

Termín „účinné množství“ označuje množství látky, které je dostatečné k dosažení zamýšleného cíle nebo účinku. Schopnost dodané látky uskutečnit svojí danou úlohu mohou ovlivňovat rozličné biologické faktory. Proto může být „účinné množství“ závislé na těchto biologických faktorech. Například, což nijak neomezuje rozsah vynálezu, žena se sérovou hladinou SHBG činící 225 nmol/1 může vyžadovat k dosažení zamýšleného účinku vyšší dávku testosteronu než žena se sérovou hladinou SHBG činící 100 nmol/1. Proto, i když se dávky testosteronu u těchto ženy mohou lišit, každá z dávek by byla pokládána za „účinné množství“, pokud by dosáhla žádaného účinku. Stanovení „účinného množství“ je plně na ošetřujícím lékaři, kvalifikovaném v oboru.

Pro měření dosažení žádoucích účinků, v případě podávání androgenu a estrogenu, lze použít mnohé způsoby hodnocení, které jsou v oboru dobře známé. Tato hodnocení může provádět ošet45 řující lékař, nebo jiný kvalifikovaný zdravotnický personál, a tato hodnocení mohou zahrnovat fyzikální zkoušky, krevní testy, atd..

Termín „terapeutický účinek“ označuje požadovaný výsledek, kterého je v určitém stupni dosaženo. V souvislosti s androgenovou a estrogenovou suplementací, která je obsahem předkládané přihlášky vynálezu, se mnohé z požadovaných výsledků označují jako „zlepšení zdraví (zdravotního stavu)“. V jednom ohledu lze terapeutických účinků dosáhnout podáváním „účinného množství“ látky schopné dosáhnout požadovaného výsledku ve zvoleném stupni. I když může být dosažení terapeutického účinku měřeno ošetřujícím lékařem nebo jiným kvalifikovaným zdravotnickým personálem způsoby hodnocení, které jsou v oboru známé, je uznáváno, že indivi-9CZ 299198 B6 duální rozdíly a odezvy na léčení mohou činit dosažení terapeutických účinků subjektivním nálezem.

Koncentrace, množství, rozpustnosti, a jiné číselné údaje zde mohou být uváděny v podobě roz5 sáhu. Rozumí se, že tento rozsah je použit pouze kvůli vhodnosti a stručnosti, a lze jej flexibilně interpretovat tak, že zahrnuje nejen číselné hodnoty explicitně uvedené jako hraniční hodnoty rozsahu, avšak že také zahrnuje všechny individuální číselné hodnoty nebo rozmezí, které spadají do uvedených rozsahů tak, jako by každá číselná hodnota a rozmezí byly explicitně uvedeny.

Například rozmezí koncentrací 0,5 až 15 pg/ml lze interpretovat tak, že zahrnuje nejen explicitně uvedené hraniční hodnoty koncentrace, tj. 0,5 pg/ml a 15 pg/ml, avšak že také zahrnuje individuální koncentrace, které spadají do tohoto rozmezí, jako např. 0,5 pg/ml, 0,7 pg/ml, 1,0 pg/ml, 5,2 pg/ml, 11,6 pg/ml, 14,2 pg/ml, a rozmezí jako např. 0,5 až 2,5 pg/ml, 4,8 až 7,2 pg/ml, 6 až 14,9 pg/ml, atd.. Tato interpretace by měla být používána bez ohledu na šíři rozmezí nebo charakteristiku, které jsou popisovány.

B. Vynález

Nedávný výzkum ukázal, že androgeny, a konkrétně testosteron, podstatně zlepšují u žen zdra20 votní stav a pocit zdraví. Ebert a kol. v jednom z provedení US patentového spisu US 5 460 820 popisuje kompozici a způsob transdermálního podávání testosteronu pomocí náplasťového dodávacího systému. Tyto kompozice a způsoby udržují sérové krevní hladiny celkového testosteronu ve „fyziologickém rozmezí“, činícím přibližně 15 až 80 ng/dl, prostřednictvím transdermálního podávání přibližně 50 až 500 pg za den testosteronu z testosteronové matrix. Je prokázáno, že jiné než orální podávání androgenů je šetrnější k játrům a poskytuje ustálenější uvolňování než podávání orální cestou, jelikož se vyloučí metabolické účinky prvního průchodu. Na druhou stranu, orální podávání estrogenů umožňuje zlepšený sérový lipidový profil. Zjistilo se však, že výše stanovené sérové hladiny celkového testosteronu pro ženy nemohou být přesným indikátorem terapeuticky účinných hladin testosteronu u žen se zvýšenými, nebo podstatně zvýšenými hladinami SHBG, jako např. žen užívajících orální estrogeny.

O vazbě testosteronu na SHBG je známé, že snižuje transport testosteronu ke tkáním citlivým na androgeny, např. tkáním exprimujícím androgenní receptory. O této vazbě je také známo, že snižuje rychlost metabolické clearance testosteronu, jak u mužů, tak i u žen. Viz například

Vermeulen a kol., Metabolic Clearance Rate andInterconversion ofAndrogens and the Influence of the Free Androgen Fraction, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 48: str. 320-326, 1979; Longcope a kol., Free Estradiol, Free Testosteron, and Sex Hormone-Binding Globulin in Perimenopausal Women, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 64: str. 513-518, 1987. Následkem vlivu hladin SHBG na vazbu a clearance testosteronu, budou sérové hladiny celkového, volného, a biologicky dostupného androgenu, kterých je dosaženo podáváním androgenu danému jednotlivci, záviset na hladině SHBG u tohoto jednotlivce. Vliv hladin SHBG na dosažené sérové hladiny androgenu však nelze za současných znalostí přesně předpovědět, a jsou nutné experimentální údaje.

Ke zjištění těchto údajů byly provedeny farmakokinetické studie ve třech skupinách chirurgicky menopauzálních žen, kterým byla aplikována testosteronová transdermální matrixová náplast s uvolňováním 300 pg za den dvakrát týdně po dobu 7 dní. Jedna ze skupin nedostávala po dobu alespoň jednoho měsíce žádnou estrogenovou substituční terapii (ERT), druhá skupina užívala transdermální estradiol (E2) v dávce činící 0,1 mg/den, a třetí skupina užívala orální konjugované koňské estrogeny (CEE) v dávce činící 1,25 mg/den. Měření hladiny SHBG, dosažené před aplikací náplasti, a hladin celkového a volného testosteronu, dosažených před a během druhého tříapůldenního období aplikace náplasti, byla provedena Endocrine Sciences. Výsledné údaje pro konkrétní hormony (střední ± standardní odchylka měření) u těchto tří skupin chirurgicky menopauzálních žen účastnících se na klinické studii shrnuje níže tabulka 2.

- 10CZ 299198 B6

Mělo by být poznamenáno, že normální rozmezí pro hladiny SHBG při použití analýzy Endocrine Sciences činí 36 až 185 nmol/1. Dále, že změny v hladinách celkového a volného testosteronu představují průměrné změny během času, vypočtené ze změny od základních hladin během tříapůldenní aplikace náplasti.

Tabulka 2

Hormon (jednotka)	Bez ERT n=19	Transdermální E2 (0,1 mg/den) n=12	Orální CEE (1,25 mg/den) n=13
SHBG (nmol/1)	85,6 + 9,6	90,8 ± 12,9	226,3 ± 13,5
Změny v celkovém T (ng/dl)	57,2 + 4,4	53, 6 ± 7,2	70,8 ± 9,6
Změny ve volném T (pg/ml)	4,60 ± 0,40	4,20 ± 0,70	2,56 ± 0,30

E2 znamená estradiol ίο T znamená testosteron

CEE znamená konjugované koňské estrogeny ERT znamená estrogenovou substituční terapii n znamená počet žen ve skupině

Jak ukazuje tabulka 2, byla střední hladina SHBG ve skupině užívající orální estrogen přibližně 2,5krát vyšší než v ostatních skupinách a překračovala horní hranici normálního rozmezí. Hladina SHBG ve skupině užívající transdermální estrogen byly srovnatelné se ženami, které nedostávaly estrogenovou substituční terapii (ERT). Průměrné zvýšení v hladinách celkového sérového testosteronu během aplikace náplasti, tj. průměrné změny během času od základny, byly přibližně o

3 0 % vyšší ve skupině užívající orální estrogen ve srovnání se zbývajícími dvěma skupinami.

Oproti tomu, průměrné zvýšení v hladinách volného sérového testosteronu byly ve skupině užívající orální estrogen přibližně o 40 % nižší než ve zbývajících dvou skupinách. Tato zjištění naznačují, že při snížené clearance testosteronu, vedou zvýšené hladiny SHBG ke zvýšení séro25 vých hladin celkového testosteronu, získaných během transdermálního podávání testosteronu. Navzdory zvýšení v sérových hladinách celkového testosteronu, jsou však sérové hladiny volného testosteronu, a při odvození, sérové hladiny biologicky dostupného testosteronu, při zvýšených hladinách SHBG snížené, pravděpodobně díky zvýšení vazby testosteronu na SHBG. Tato zjištění jsou nová a neočekávaná, a nemohla by být předpovězena z dřívějších studií.

Jako další ilustrace nových účinků SHBG na hladiny testosteronu, jsou na obr. 1 resp. 2 zakresleny jednotlivé přírůstky celkového sérového testosteronu a volného sérového testosteronu, získané během transdermálního podávání 300 pg/den testosteronu chirurgicky menopauzálním ženám, užívajícím transdermální nebo orální estrogen, v závislosti na jednotlivých hladinách

SHBG. Jak je znázorněno na logaritmických stupnicích, přírůstky v celkovém sérovém testosteronu se při zvýšení hladin SHBG zvyšují, zatímco přírůstky ve volném testosteronu se při zvýšení hladin SHBG snižují.

K další ilustraci nového a neočekávaného vlivu zvýšených hladin SHBG na jiné než orální podá40 vání testosteronu jsou v níže uvedené tabulce 3 shrnuty odhady rychlosti uvolňování testosteronu, potřebných k dosažení daných zvýšení ve volném testosteronu (FT), které byly zhotoveny jako funkce hladiny SHBG použitím regresní rovnice dle mocninového zákona, což je zobrazeno na

- 11 CZ 299198 B6 obr. 2. Jak ukazuje tabulka 3, rychlost uvolňování nutná k dosažení daného zvýšení (dané změny) ve volném testosteronu výrazně vzrůstá se zvyšující se hladinou SHBG. Odhaduje se například, že rychlost uvolňování potřebná k dosažení zvýšení v hodnotě 15 pg/ml, u pacienta s hladinou SHBG činící 700 nmol/1, činí 2484 pg/den, tj. hodnota podstatně vyšší než se v oboru uvádělo dříve.

Tabulka 3

SHBG	(nmol/1)	50	84	100	200	400	600	700
Změny	FT (pg/ml)		Odhadnutá rychlost uvolňováni
	1	55	69	74	98	131	155	166
	2,5	139	172	185	246	328	388	414
	5	277	344	369	492	656	777	828
	10	554	687	739	985	1313	1553	1656
	15	831	1031	1108	1477	1969	2330	2484

ío Pro rychlosti uvolňování uvedené výše, lze předpovědět změny v hladině celkového testosteronu (ng/dl), odpovídající žádoucím změnám ve volném testosteronu a daným hladinám SHBG, použitím regresní rovnice dle mocninového zákona, což je zobrazeno na obr. 1. Níže uvedená tabulka 4 shrnuje tyto odhady. Jak ukazuje tabulka 4, změny v hladině celkového testosteronu, odpovídající daným změnám v hladině volného testosteronu, výrazně vzrůstají se zvyšující se hladi15 nou SHBG. Například v případě odpovídajícím změně ve volném testosteronu v hodnotě 15 pg/ml, u pacienta s hladinou SHBG činící 700 nmol/1 (tj. s rychlostí uvolňování 2484 pg/den), činí odhadované zvýšení v celkovém testosteronu 820 ng/dl.

Tabulka 4

SHBG	(nmol/1)	50	84	100	200	400	600	700
Změny	FT (pg/ml)	Odhadnuté změny λ	r celkovém testosteronu [ng/dl)
	1	9	12	14	23	37	49	55
	2,5	21	31	35	57	92	123	137
	5	43	61	69	113	184	245	273
	10	85	123	139	226	368	490	547
	15	128	184	208	339	553	736	820

Je nutné si uvědomit, že při extrapolaci výsledků a odhadů z tabulek 2, 3 a 4 na konkrétního pacienta, se musí k očekávané změně v hladině testosteronu při léčbě přidat pacientova základní hladina testosteronu (tj. hladina celkového nebo volného testosteronu před léčbou). U jedinců se základními hladinami, které jsou subnormální, budou konečné hladiny hormonů dosažené při léčbě blízké změnám samotným.

Výše uvedené výsledky a odhady naznačují, že výsledkem podávání testosteronu ženám užívajícím orální estrogeny, nebo obecně těm, které mají zvýšené hladiny SHBG, by měly být hladiny volného a/nebo biologicky dostupného testosteronu, které by měly být znatelně nižší ve srovnání s ženami, které užívají jinou než orální estrogenovou terapii, nebo které mají nízké nebo normální hladiny SHBG. Dále by ženy užívající orální estrogenovou terapii, nebo ženy se zvýšenými hla- 12CZ 299198 B6 dinami SHBG obecně, vyžadovaly dávky testosteronu, které by mohly překročit dávky dříve považované u žen s normálními hladinami SHBG za optimální. Dále by výsledkem podávání těchto dávek byly hladiny celkového sérového testosteronu vyšší než jsou obecně uznávaná normální rozmezí. Je nutné si též uvědomit, že by u některých terapeutických použití, např. krátko5 době aplikace testosteronu, mohly být žádoucí terapeutické hladiny volného/nebo biologicky dostupného testosteronu také vyšší než odpovídající normální fyziologická rozmezí. Proto předkládaný vynález poskytuje výše definované soupravy a léčiva pro podávání testosteronu ke zlepšení zdravotního stavu ženy, u stavů, kdy jsou hladiny SHBG u ženy zvýšené.

C. Různá provedení

V jednom pohledu poskytuje předkládaný vynález soupravu a léčivo pro podávání pohlavních hormonů, jako jsou androgeny a estrogeny, ženám. V jiném pohledu poskytuje předkládaný vynález soupravu a léčivo pro jiné než orální podávání testosteronu ženě se zvýšenými hladinami

SHBG, ke zmírnění symptomů příznačných pro nedostatek androgenních hormonů. V jiném pohledu poskytuje předkládaný vynález soupravu a léčivo pro jiné než orální podávání testosteronu ženě, která užívá orální estrogenovou suplementační terapii. V dalším pohledu poskytuje předkládaný vynález soupravu a léčivo pro společné podávání orálně podávaného estrogenů a jinak než orálně podávaného testosteronu. O těchto soupravách a léčivech pro podávání estro20 genních a/nebo androgenních steroidů se zjistilo, že jsou použitelné ke zlepšení zdravotního stavu, pohlavních funkcí a pocitu zdraví.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce, která je postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu pohy25 bující se v rozmezí od 0,5 do 30 pg/ml. Podle jiného provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu pohybující se v rozmezí od 1 do 15 pg/ml. Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu pohybující se v rozmezí od 1,3 do

6,8 pg/ml, nebo od 2 do 7 pg/ml. Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu pohybující se v rozmezí od 3 do 10 pg/ml.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu pohybující se v rozmezí od 1 do 70 ng/dl. Podle jiného provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu pohybující se v rozmezí od 2 do 35 ng/dl. Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu pohybující se v rozmezí od 2 do 13 ng/dl.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu pohybující se v rozmezí od 15 do 1000 ng/dl. Podle jiného provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu pohybující se v rozmezí od 85 do 1000 ng/dl. Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu pohybující se v rozmezí od 100 do

1 000 ng/dl.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu činící alespoň 50 pg/den. Podle jiného provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu pohybující se v rozmezí od 75

- 13CZ 299198 B6 do 3000 pg/den. Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu pohybující se v rozmezí od 600 do 3000 pg/den. Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testo5 steronu pohybující se v rozmezí od 700 do 3000 pg/den. Výhodně lze testosteron podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu pohybující se v rozmezí od 50 do 500 pg/den, výhodněji od 15 do 1000 pg/den.

Jednou zjiných než orálních cest podávání je pro testosteron místní podávání. Přípravky pro ío místní podávání mohou obsahovat, za účelem zvýšení míry prostupu testosteronu kůží, činidlo(a) usnadňující prostup kůží. Příklady, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, činidel usnadňujících prostup kůží, která lze použít, jsou popsány, nebo zmiňovány v US patentových spisech č. US 5 122 383 a US 5 153 997, jejichž obsah, pokud se týká činidel usnadňujících prostup kůží, je zde zahrnut formou odkazu. Dále seznam činidel usnadňujících prostup kůží zveřejnili David W. Osbome a Jill J. Henke ve své internetové publikaci, nazvané Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literatuře, kterou lze nalézt na www adrese: pharmtech.com/technical/osbome/osbome.htm, a které je zde též zahrnuta formou odkazu. Účinné množství činidla usnadňujícího prostup kůží lze zabudovat do farmaceuticky přijatelného nosiče. Vhodné mohou být různé nosiče, záleží na požadovaném typu přípravku k podávání.

Pomocí příkladu, který však nikterak neomezuje rozsah předkládaného vynálezu, v případě, že je požadována adhezivní matrixová transdermální náplast, může být nosičem lepidlo. V jiném případě, je-li požadována náplast typu kapalinového zásobníkového systému (LRS), může být nosičem gel, krém, mast, lotion, nebo jiný vhodný přípravek, který je známý v oboru.

Transdermální náplasti k transdermálnímu podávání testosteronu lze připravit obvyklými způsoby, používanými v oboru zařízení pro transdermální podávání léčiv. Testosteron, nosič, a činidla usnadňující prostup kůží lze například v žádoucím poměru smíchat, a připravit tak homogenní směs, a tu poté vnést do transdermálního zařízení. V oboru jsou známé rozličné způsoby zhotovení různých typů transdermálních zařízení, jako jsou adhezivní matrixové náplasti a náplasti typu kapalinového zásobníkového systému (LRS).

Kromě transdermálních testosteronových náplastí patří mezi další systémy k jinému než orálnímu podávání testosteronu následující systémy, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu: intramuskulámí injekce esterů testosteronu, subkutánní implantáty taveného testoste35 ronu, a přípravky pro místní podávání testosteronu, methyltestosteronu apod. Zařízení a způsoby pro tyto jiné než orální aplikace jsou v oboru dobře známé.

Potřebu suplementace pohlavními hormony, jako jsou estrogen a testosteron, by měl zjistit ošetřující lékař nebo jiný zdravotnický personál na základě známek a příznaků nedostatku pohlavních hormonů, nebo na základě potřeby farmakologické intervence u stavů, které reagují na hormonální léčbu. Ne každá žena bude vykazovat stejné příznaky a je možné, že hladiny pohlavního hormonu budou odpovídat přípustným fyziologickým rozmezím, avšak na základě dalších faktorů, například zvýšeného SHBG, může být suplementace pohlavními hormony přesto vhodná.

Mezi příznaky subfunkčních hladin androgenů, zahrnujících testosteron, mohou patřit: sexuální dysfunkce, která se může projevovat úbytkem sexuální touhy, snížená citlivost k sexuální stimulaci, snížená vzrušitelnost a schopnost orgasmu, narušená životní energie, depresivní nálada, narušený pocit zdraví, zvýšená plachost, úbytek svalové hmoty a funkce, nežádoucí stavba těla, tj. poměr tukové a netukové hmoty, řídnutí a úbytek pubického ochlupení, urogenitální atrofie, suchá a křehká vlasová pokrývka hlavy, suchá kůže, snížené kognitivní schopnosti, suché oči, autoimunitní projevy nebo jejich exacerbace, a jejich kombinace. Výše uvedené příklady příznaky však v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Pro ženy, které užívají orální estrogeny, může být léčba testosteronem prospěšná též tím, že může snižovat citlivost prsů, která se může při užívání estrogenů vyskytovat. Díky známým antiprolife-14CZ 299198 B6 rativním účinkům na tkáň prsu může testosteron též snižovat zvýšené riziko rakoviny prsu, související s užíváním estrogenů. Je proto vysoce žádoucí, pokud ne nezbytné, aby byla testosteronová suplementace u pacienty založena na diagnóze ošetřujícího lékaře, který určí způsob podávání, dávkování a dobu trvání léčby.

Pokud jsou podávány společně s testosteronem, lze estrogeny, jako je konjugovaný koňský estrogen, podávat orálně v dávce, která se pohybuje přibližně v rozmezí od 0,2 do 3,0 mg/den. Dávku lze upravit podle potřeby konkrétní ženy a síle podávaného estrogenů. Dávku orálních estrogenů lze užívat jako jedinou denní dávku, nebo ve dvou či více menších množstvích. Ideálně se u ženy ío s výskytem vasomotorických příznaků použije k regulaci vasomotorické nestability nejnižší účinná dávka estrogenů. Nižší dávky lze použít u ženy, která netrpí vasomotorickými příznaky, avšak pro její zdraví mohou být prospěšné jiné účinky, jako jsou kardiovaskulární účinky a účinky na kostní tkáně. V případě použití k orální antikoncepci se obvykle podává cyklicky ethynylestradiol po dobu 21 dní a po dobu 7 dní se podává placebo.

V jednom pohledu předkládaný vynález poskytuje soupravu a léčivo pro podávání progestinu s testosteronem a estrogenem. O progestinech je známo, že se ženám podávají k ochraně před endometriální hyperplasii. Progestiny jsou také nezbytnou účinnou složkou mnohých orálních antikoncepčních přípravků. V souhlasu s tímto aspektem předkládaného vynálezu lze progestiny podávat jakýmkoliv způsobem, známým v oboru, a to podle konkrétní potřeby. Množství progestinu, které je účinné k dosažení požadovaného cíle, se může u jednotlivých žen lišit. Způsoby stanovení účinného množství progestinu, tj. množství, které je dostatečné k dosažení požadovaného terapeutického účinku, jsou ošetřujícímu lékaři znalém v oboru dobře známé.

Na základě výše uvedených dávek a laboratorních zkoušek může odborník v oboru přesně stanovit, jaké množství konkrétního androgenního steroidu nebo derivátu testosteronu podávat k dosažení požadovaných sérových hladin androgenního steroidu, čehož je možné dosáhnout použitím více než jednoho androgenního steroidu, nebo formy testosteronu. Co je však důležité, je to, aby dávka androgenního steroidu nebo derivátu testosteronu byla dostatečná k vyvolání prospěšného účinku u ženy, která ji užívá, aniž by bylo nutné podávat příliš vysoké dávky. Podávání vhodných dávek k dosažení optimálního poměru riziko/prospěch je plně v rukou ošetřujícího lékaře.

V provedeních, jež jsou uvedena v následujících příkladech, se podává dávka testosteron, činící přibližně 50 až 3000 pg/den, ženě užívající orální estrogen v rámci estrogenové substituční terapie (ERT), nebo jako orální antikoncepci. Dávky v tomto rozsahu jsou obvykle k dosažení terapeutické odezvy dostatečné. Nej vhodnější dávky pro konkrétní ženu lze však stanovit empiricky (např. změnou podávané dávky a následným hodnocením výsledného účinku na libido, sexuální funkce, náladu, pocit zdraví všeobecně, atd.). Proto, kvůli přirozeným rozdílům v hormonální sensitivitě, není přesná dávka tak důležitá, jako je důležité dosažení výsledné fyziologické odezvy u konkrétního pacienta, která může odpovídat sérové hladině celkového testosteronu činící přibližně 15 až 400 ng/dl, nebo sérové hladině volného testosteronu ve výši přibližně 0,5 až 15 pg/ml.

Následující příklady provedení vynálezu jsou určeny pouze jako ilustrace rozličných aspektů předkládaného vynálezu, a nejsou v žádném případě určeny k omezení rozsahu předkládaného vynálezu. Také jiné aspekty předkládaného vynálezu, jež může odborník znalý v oboru považovat za podobné, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

-15CZ 299198 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Chirurgicky menopauzálním ženám o stáří mezi 20 a 55 roky byl podáván orální estrogen a transdermální testosteron, a to následovně. Estrogen se skládal z konjugovaného koňského estrogenů (Premarin®, tablety) v denní dávce činící 0,625 až 2,5 mg. Transdermální testosteron byl podáván prostřednictvím transdermální náplasti matrixového typu, která byla aplikována na ío břicho dvakrát týdně, s rychlostí uvolňování činící 300 pg/den. Doba trvání společného podávání činila 12 týdnů. Po 12 týdnech tento režim, ve srovnání s podáváním samotného konjugovaného koňského estrogenů, zlepšil sexuální funkce, náladu a pocit zdraví.

Měřením Endocrine Sciences (Calabassas Hills, CA) byly během tohoto režimu zjištěny sérové hladiny hormonů v následujících rozmezích:

celkový testosteron 15,5 až 254,3 ng/dl volný testosteron 1,7 až 33,7 pg/ml biologicky dostupný testosteron 2,3 až 71 ng/ml estradiol 5 až 280 pg/ml estron 8 až 410 pg/ml

Hladiny pohlavní hormon vázajícího globulinu se pohybovaly v rozmezí od 62,7 do 563 nmol/1 a v 92 % byly zvýšené a ve 48 % byly podstatně zvýšené, podle definic pro termíny „zvýšený“ a „podstatně zvýšený“ uvedené dále. Bylo pozoruhodné, že 73 % žen během tohoto režimu podávání orálního estrogenů a transdermálního testosteronu dosáhlo hladin celkového testosteronu činících více než 80 ng/dl, tj. než horní hranice normálního rozmezí v oboru obecně uznávaného. Oproti tomu, u 78 % byla pozorována hladina volného testosteronu nižší než 6,8 pg/ml (horní limit normálního rozmezí pro Endocrine Sciences), a u 97 % hladina volného testosteronu nižší než 15 pg/ml, což spadá do rámce zde uvažovaného terapeuticky přijatelného rozmezí. Podobně byla u 68 % žen pozorována hladina biologicky dostupného testosteronu nižší než 12,7 ng/dl (horní limit normální rozmezí pro Endocrine Sciences), a u 97 % hladina biologicky dostupného testosteronu nižší než 35 ng/dl, což spadá do rámce zde uvažovaného terapeuticky přijatelného rozmezí.

Příklad 2

Kombinaci androgenní sloučeniny a estrogenní sloučeniny lze podávat ženám, které jsou přiroze40 ně menopauzální, dle následujícího schématu:

Androgen: místní podávání testosteronu ve vhodném nosném vehikulu, jako je krém nebo mast, který případně obsahuje činidlo usnadňující prostup kůží, jak je potřeba k dosažení požadovaných sérových hladin testosteronu. Androgenní krém může obsahovat cetylestery, cetylalkohol, bílý vosk, glyceryl-monostearát, propylenglykol-monostearát, methyl-stearát, benzylalkohol, laurylsulfát sodný, glycerin, a minerální olej. Každý gram krému obsahuje přibližně 400 pg testosteronu. Přibližně 1 gram krému se nanese na kůži břicha, v čase spánku. Dosažené sérové koncentrace volného testosteronu se mohou pohybovat v rozmezí od 0,5 do 15 pg/ml, a dosažený celkový testosteron se může pohybovat v rozmezí od 30 do 250 ng/dl.

K regulaci podávaného množství testosteronu lze použít odměřovací dávkovači zařízení. Regulaci dávek lze provádět buď na základě zmírnění příznaku, např. obnovené libido, nebo na základě dosažení požadovaných sérových koncentrací volného testosteronu. Hodnoty ke zmírněné příznaků se mohou pohybovat mezi 1 až 20 pg/ml volného sérového testosteronu.

- 16CZ 299198 B6

Estrogenní sloučenina: orální konjugované koňské estrogeny lze podávat v počáteční dávce činící 0,625 mg/den. V případě, že je to nutné, tak se dávky upraví směrem nahoru na 1,25 mg/den pro lepší kontrolu příznaků, nebo směrem dolů na 0,3 mg/den, když pominou vasomotorické příznaky, k udržování prospěšných účinků na kosti a sérové lipidy.

U žen s neporušenou dělohou je důležitá přítomnost dostatečného množství progesteronu v séru k předcházení endometriální hyperplazii, která může být výsledkem nekorigované estrogenové substituční terapie.

ío Prospěšné účinky kombinovaného režimu může pacient pocítit v prvních 6 týdnech podávání, avšak může docházet k různé odezvě. Typicky se hormony podávají chronicky k udržení zdravotního stavu.

Příklad 3

Androgenní sloučeninu a estrogenní sloučeninu lze podávat ženám, které jsou postmenopauzální, ke zmírnění známek a příznaků spojených s poruchami, jako je úbytek kostní a svalové hmoty a funkce, snížené kognitivní schopnosti a narušená životní energie.

Androgen: intramuskulámí injekce 150 mg enanthátu testosteronu měsíčně. Enanthát testosteronu lze připravit tak, že obsahuje 200 mg/ml v sezamovém oleji. K podání 150 mg enanthátu testosteronu se aplikuje injekční dávka činící 0,75 ml.

Estrogen: Orální estrogeny se podávají v rozmezí od 0,3 do 3,0 mg/den.

Podávání probíhá dokud prospěšné účinky léčby nedosáhnou požadované úrovně, považované ošetřujícím lékařem, jenž léčbu předepisoval, za přiměřenou.

Příklad 4

Androgenní sloučeninu a estrogenní sloučeninu lze podávat ženám s předčasným selháním vaječníků, např. ženám, jejichž ovariální funkce trvale ustala před 40 rokem věku.

Androgen: lze podávat methyltestosteron bukálně, v dávce činící 1 mg/den, k dosažení zlepšení sexuálních funkcí, která je stejně účinná, pokud se týká tohoto zlepšení, jako sérové hladiny testosteronu činící přibližně 50 až 300 ng/dl. Bukální tabletu může představovat dvouvrstevná tableta, která se skládá z vrstvy s léčivem a bioadhezivní vrstvy (každá 50 mg). Složení vrstvy s léčivem (v % hmotn.) může být následovně: 2 % methyltestosteronu, 0,75 % stearátu hořečnatého, 0,1 % FD&C yellow #6, 24 % Klucel HXF, a 73,15 % mannitolu. Složení bioadhezivní vrstvy (v % hmotn.) může být následovně: 69,25 % polyethylenoxidu, 30 % carbomer 934P a 0,75 % stearátu hořečnatého. Adhezívní strana tablety se připevní k dásni horní čelisti a strana tablety s léčivem je obrácena k přiléhající tvářové sliznici. Léčivo se vstřebává skrz sliznici tak, jak se tableta v průběhu času rozpouští. Tabletu lze aplikovat jednou denně po snídani.

Estrogen: Estrace®, Bristol-Myers Squibb Co., tj. přípravek orálního mikronizovaného estradiolu v podobě tablet, lze podávat v dávce činící 2 mg/den ke zmírnění menopauzálních příznaků a k prevenci kostního úbytku.

Dále lze orálně podávat progestin, jako např. acetát medroxyprogesteronu, v dávce činící 5 mg/den, v posledních deseti dnech každého měsíce, k vyvolání odlučování děložní sliznice.

- 17CZ 299198 B6

I když se příklady týkají hlavně podávání androgenních steroidů k dosažení požadované suplementace, na základě stanovení jejich potřeby, bude se podávání krýt s orálním podáváním estrogenových přípravků.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Souprava pro snižování, zlepšování nebo prevenci incidence nebo/a intenzity příznaků spojených s nedostatkem androgenních steroidů u ženy se zvýšenou nebo podstatně zvýšenou hladinou pohlavní hormon vázajícího globulinu, vyznačující se tím, že obsahuje jinou než orální dávkovači formu testosteronu v množství, které je dostatečné pro dosažení terapeutic15 kého účinku za zvýšených nebo podstatně zvýšených hladin pohlavní hormon vázajícího globulinu, přičemž snižování, zlepšování nebo prevence incidence nebo/a intenzity příznaků spojených s nedostatkem androgenních steroidů se projevuje regenerací, zvýšením nebo zlepšením alespoň jedné z charakteristik vybraných ze skupiny sestávající ze sexuální touhy, stimulace sexuálních orgánů, schopnosti dosáhnout orgasmu, rozkoše ze sexuální aktivity a četnosti sexuální aktivity.
2. 2. Souprava podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedený testosteron je v j iné než orální dávkovači formě dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině celkového testosteronu činící od 15 do 1000 ng/dl.

   25
3. 3. Souprava podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedený testosteron je v jiné než orální dávkovači formě dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině volného testosteronu činící od 0,5 do 30 pg/ml.
4. 4. Souprava podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedený testosteron je v jiné než

   30 orální dávkovači formě dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu činící od 1 do 70 ng/dl.
5. 5. Souprava podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedený testosteron je v jiné než orální dávkovači formě dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá dávce

   35 testosteronu činící alespoň 50 pg/den.
6. 6. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou jinou než orální dávkovači formou je dávkovači forma pro místní nebo parenterální podání, nebo jejich kombinace.
7. 7. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje účinné množství estrogenu v orální dávkovači formě.
8. 8. Souprava podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedený estrogen je přítomen

   45 v dávce, která je dostatečná pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá dávce konjugovaného koňského estrogenu činící od 0,2 do 3,0 mg/den.
9. 9. Souprava podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedený estrogen je vybrán ze skupiny zahrnující: 17a-estradiol, 17β—estradiol, konjugovaný koňský estrogen, esterifikovaný

   50 estrogen, mikronizovaný estradiol, natriumestrogensulfát, ethynylestradiol, estron, selektivní modulátor estrogenových receptorů, íytoestrogen, jejich izomery a deriváty, a jejich kombinace.
10. 10. Použití testosteronu k přípravě léčiva, které je vhodné pro jiné než orální podání ženě užívající orální estrogenovou suplementační léčbu a které obsahuje množství testosteronu, které

    55 je dostatečné pro snižování, zlepšování nebo prevenci incidence nebo/a intenzity příznaků spoje- 18CZ 299198 B6 ných s nedostatkem androgenních steroidů u ženy se zvýšenou nebo podstatně zvýšenou hladinou pohlavní hormon vázajícího globulinu, přičemž snižování, zlepšování nebo prevence incidence nebo/a intenzity příznaků spojených s nedostatkem androgenních steroidů se projevuje regenerací, zvýšením nebo zlepšením alespoň jedné z charakteristik vybraných ze skupiny sestávající ze

    5 sexuální touhy, stimulace sexuálních orgánů, schopnosti dosáhnout orgasmu, rozkoše ze sexuální aktivity a četnosti sexuální aktivity.
11. 11. Použití podle nároku 10, při němž je uvedená zvýšená hladina pohlavní hormon vázajícího globulinu vyšší než 84 nmol/1.

    ío
12. 12. Použití podle nároku 10, při němž má žena podstatně zvýšenou hladinu pohlavní hormon vázajícího globulinu.
13. 13. Použití podle nároku 10, při němž je uvedená podstatně zvýšená hladina pohlavní hormon

    15 vázajícího globulinu vyšší než 185 nmol/1.
14. 14. Použití podle nároku 10, při němž žena užívá orálně podávanou estrogenovou suplementační léčbu.

    20 15. Použití podle nároku 14, při němž se uvedená orálně podávaná estrogenová suplementační léčba podává společně s jinak než orálně podávaným testosteronem.

    16. Použití podle nároku 14, při němž se uvedený orálně podávaný estrogen zvolí ze skupiny zahrnující: 173-estradiol, 17ot-estradiol, konjugovaný koňský estrogen, esterifikovaný estrogen,

    25 mikronizovaný estradiol, natriumestrogensulfát, ethynylestradiol, estron, tibolon, selektivní modulátor estrogenových receptorů, fytoestrogen, jejich izomery a deriváty, ajejích kombinace.

    17. Použití podle nároku 14, při němž se uvedený estrogen podává v dávce, která je dostatečná pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá dávce konjugovaného koňského estrogenu

    30 činící od 0,2 do 3,0 mg/den.

    18. Použití podle nároku 10, při němž se uvedený testosteron podává v dávce, která je dostatečná pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině celkového testosteronu činící od 15 do 1000 ng/dl.

    19. Použití podle nároku 18, při němž je uvedená dávka testosteronu dostatečná pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině celkového testosteronu činící přibližně od 85 do 1000 ng/dl.

    40 20. Použití podle nároku 10, při němž je uvedená dávka testosteronu dostatečná pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině volného testosteronu činící od 2 do 7 pg/ml.

    21. Použití podle nároku 10, při němž je uvedená dávka testosteronu dostatečná pro dosažení

    45 terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu činící od 2 do 13 ng/dl.

    22. Použití podle nároku 10, při němž se uvedený testosteron podává v dávce, která je dostatečná pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá dávce testosteronu činící od 50 do

    50 500 pg/den.

    23. Použití podle nároku 10, při němž se uvedený testosteron podává v dávce, která je dostatečná pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá dávce testosteronu Činící od 15 do 1000 pg/den.

    - 19CZ 299198 B6

    24. Použití podle nároku 10, při němž je uvedený podávaný testosteron dostatečný pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině celkového testosteronu od 15 do 1000 ng/dl a sérové hladině volného testosteronu od 2 do 7 pg/ml.

    5 25. Použití podle nároku 10, při němž je množství podávaného testosteronu dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině celkového testosteronu od 15 do 1000 ng/dl a sérové hladině biologicky dostupného testosteronu od 2 do 13 ng/dl.

    26. Použití podle nároku 10, při němž je množství podávaného testosteronu dostatečné pro dosa10 žení terapeutického účinku, který odpovídá sérové hladině volného testosteronu od 2 do 7 pg/ml a sérové hladině biologicky dostupného testosteronu od 2 do 35 ng/dl.

    27. Použití podle nároku 10, při němž je žena chirurgicky menopauzální.
15. 15 28. Použití podle nároku 10, při němž je žena přirozeně menopauzální.

    29. Použití podle nároku 10, při němž se zlepšování zdravotního stavu projevuje regenerací, zvýšením nebo zlepšením sexuální touhy.
16. 20 30. Použití podle nároku 10, při němž uvedené jiné než orální podávání představuje podávání místní nebo podávání parenterální, nebo jejich kombinace.

    31. Použití podle nároku 30, při němž uvedené jiné než orální podávání zahrnuje dávkovači formu vybranou z masti, krému, gelu, transdermální náplasti, spreje, vaginálního kroužku a pasty.

    32. Použití podle nároku 31, při němž je uvedenou dávkovači formou transdermální náplast.

    33. Použití podle nároku 32, při němž je uvedenou transdermální náplastí matrixová náplast.

    30 34. Použití podle nároku 31, při němž je uvedenou dávkovači formou gel.

    35. Použití podle nároku 31, při němž je uvedenou dávkovači formou sprej.