CZ20014499A3 - Souprava a léčivo pro zlepąování zdravotního stavu ľen na bázi androgenního steroidu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se všeobecně týká podáváni androgenů ženám. Proto předkládaný vynález zasahuje do pole působnosti farmakologie a lékařství.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že funkční hladina androgenních hormonů podporuje u žen sexuální zdraví a aktivitu, pocity zdraví, maximalizuje svalovou hmotu a funkci, a inhibuje kostní úbytek. Dále může funkční hladina androgenních hormonů podporovat kardiovaskulární a koronární zdraví, zeslabuje citlivost prsů, snižuje vasomotorickou nestabilitu, moduluje imunitní funkce, zesiluje určité kognitivní schopnosti, zlepšuje urogenitální zdraví, snižuje vedlejší účinky vyvolané suplementární léčbou estrogeny, a vykazuje přímé neuroprotektivní účinky.

Dosažení funkčních hladin androgenních hormonů, jako je testosteron, u ženy může být ovlivňováno sérovými koncentracemi pohlavní hormon vázajícího globulinu (SHBG). SHBG je protein tvořený v játrech, který váže v krvi pohlavní hormony, jako jsou testosteron a estradiol. Pohlavní hormony navázané na SHBG jsou obecně „nefunkční, tj. nemohou uplatnit biologické účinky na receptorech pro pohlavní hormony v cílových tkáních a/nebo podrobovat se odstranění z krve.

Použití orálních estrogenů zvyšuje hladiny SHBG v séru. Hladiny SHBG jsou zvýšeny také u rozličných stavů, např. zvýšené funkce štítné žlázy a těhotenství, a při podávání některých jiných léčiv, např. antikonvulsiv. Zvýšené hladiny SHBG mění hladiny androgenních hormonů a dávky nutné • ·· ·· · · · · ·· ··· · · · · · · ·· 9 • · · · · · « · · • ····· · · · · · · • ···· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···· k dosažení funkčních hladin.

Předkládaný vynález poskytuje způsoby, kompozice, a soupravy k dosažení funkčních hodnot androgenních steroidů u žen se zvýšenými hladinami SHBG a tím ke zlepšování jejich zdravotního stavu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje způsob a soupravu ke zlepšování zdravotního stavu u ženy, která má zvýšenou nebo podstatně zvýšenou hladinu pohlavní hormon vázajícího globulinu (SHBG). Dále předkládaný vynález poskytuje způsob a soupravu ke zlepšování zdravotního stavu ženy se suplementární estrogenovou léčbou. Dále předkládaný vynález poskytuje způsob a soupravu ke zlepšování zdravotního stavu ženy, která potřebuje suplementární léčbu estrogeny.

Mezi tyto způsoby patří, v jednom pohledu, podávání androgenního steroidů jinou než orální cestou, v množství dostatečném pro vyvolání terapeutického účinku za zvýšených, nebo podstatně zvýšených hladin SHBG. V jiném pohledu patří mezi tyto způsoby podávání androgenního steroidů jinou než orální cestou, v množství dostatečném pro vyvolání terapeutického účinku během orálního podávání estrogenů. V dalším pohledu patří mezi tyto způsoby souběžné podávání účinného množství orálně podávaného estrogenů a určitého množství androgenního steroidů podávaného jinou než orální cestou, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku během orálního podávání estrogenů.

Mezi příklady typických androgenních steroidů, které lze použít, avšak které nijak neomezují předkládaný vynález, patří: testosteron, methyltestosteron, androstendion, adrenosteron, dehydroepiandrosteron, oxymetholon, fluoxymesteron, mathandrostenolon, testolakton, pregnenolon, 17a-methylnor3

testosteron, oxymetholon, norethandrolon, dihydrotestosteron, danazol, androsteron, nandrolon, stanozolol, ethylestrenol, oxandrolon, bolasteron mesterolon, propionát testosteronu, cypionát testosteronu, fenylacetát testosteronu, a enanthát testosteronu, acetát testosteronu, buciklát testosteronu, heptanoát testosteronu, dekanoát testosteronu, kaprát testosteronu, isokaprát testosteronu, jejich isomery a deriváty, a jejich kombinace.

Množství androgenního steroidu, která má být podáno, lze stanovit na základě rozličných parametrů. V jednom pohledu může být podávaným množstvím androgenního steroidu takové množství, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího hladině celkového testosteronu v séru na úrovni od přibližně 15 do přibližně 1000 ng/dl. V jiném pohledu může být podle předkládaného vynálezu podávaným množstvím androgenního steroidu takové množství, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího hladině volného testosteronu v séru na úrovni od přibližné 0,5 do přibližně 30 pg/ml. V dalším pohledu může být podle předkládaného vynálezu podávaným množstvím androgenního steroidu takové množství, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího hladině biologicky dostupného testosteronu v séru na úrovni od přibližně 1 do přibližně 70 ng/dl. V jiném pohledu může být podle předkládaného vynálezu podávaným množstvím androgenního steroidu takové množství, které je dostatečné pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího dávkování testosteronu na úrovni alespoň přibližně 50 mcg za den.

Mezi příklady typických estrogenů, které lze použít v souvislosti s předkládaným vynálezem, avšak které nijak předkládaný vynález neomezují, patří: 17p-estradiol, 17a-estradiol, konjugovaný koňský estrogen, esterifikovaný estrogen, mikronizovaný estradiol, natriumestrogensulfát, ethynylestradiol, estron, tibolon, selektivní modulátory estrogenových • · · · · · • · · · · ·· · · ·· ·· ···· receptorů (ŠERM), fytoestrogeny, jejich isomery a deriváty, a jejich kombinace. Podávaným množstvím estrogenu může být taková dávka, která je dostatečná pro vyvolání terapeutického účinku, odpovídajícího dávce konjugovaného koňského estrogenu na úrovni od přibližně 0,2 do přibližně 3,0 mg za den.

Podle předkládaného vynálezu lze použit rozličné způsoby podáváni androgenu jinou než orální cestou, mezi příklady těchto způsobů, které však nejsou v žádném případě určeny k omezení rozsahu předkládaného vynálezu, patří místní podávání, nebo parenenterální podávání, nebo jejich kombinace. Mezi příklady způsobů místního podávání, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: transdermální podávání, nebo transmukosální podávání, nebo sublinguální podávání, nebo jejich kombinace. Mezi příklady způsobů parenterálního podávání, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří intramuskulární injekce, nebo subkutánní implantace, nebo jejich kombinace.

Pokud je to žádoucí, lze podávat progestin souběžně s androgenním steroidem a estrogenem. V jednom pohledu lze progestin podávat v množství, které postačuje pro ochranu nitroděložní sliznice během orálního podávání estrogenu. V jiném pohledu lze progestin podávat v množství, které je dostatečné pro zajištění účinné antikoncepce.

Existuje mnoho indikátorů zlepšeného zdravotního stavu, jež může být výsledkem použití podle předkládaného vynálezu. Konkrétně se jedná, avšak nijak to neomezuje rozsah předkládaného vynálezu, o obnovení, zvýšení, zlepšení, nebo prevenci charakteristik, jako jsou: sexuální touha, četnost sexuální aktivity, stimulace pohlavních orgánů, schopnost dosažení orgasmu, rozkoš při sexuální aktivitě, životní energie, pocit zdraví, nálada a pocit emocionální pohody, plachost, kognitivní schopnosti, svalová hmota a funkce, stavba těla, kostní minerální densita, stav kůže a vlasů, • · · · · · · · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···· pubické ochlupení, urogenitální atrofie, suchost poševní sliznice, suché oči, zdravotní stav týkající se autoimunity, vasomotorická nestabilita, citlivost prsů, příznaky premenstruálního syndromu, a jejich kombinace.

Popis obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje změnu v hladině celkového testosteronu v závislosti na hladině SHBG během aplikace transdermální testosteronové náplasti (nominální uvolnění 300 mcg/den) pacientovi, který souběžně dostává transdermálně estradiol nebo orálně konjugované koňské estrogeny.

Obr. 2 ukazuje změnu v hladině volného testosteronu v závislosti na hladině SHBG během aplikace transdermální testosteronové náplasti (nominální uvolnění 300 mcg/den) pacientovi, který souběžně dostává transdermálně estradiol nebo orálně konjugované koňské estrogeny.

Podrobný popis vynálezu

A. Definice

V průběhu popisu a patentových nároků předkládaného vynálezu, bude používána následující terminologie.

Termíny uvedené v podobě jednotného čísla zahrnují i ekvivalenty v množném čísle, pokud z kontextu jasně nevyplývá jinak. Proto například zmínka o „transdermální náplasti zahrnuje jednu nebo více takových transdermálních náplastí, a zmínka o „estrogenu zahrnuje jeden nebo více takových estrogenů.

Termín „pohlavní hormon znamená libovolný hormon, který působí na růst či funkci rozmnožovacích orgánů, nebo na objevení se sekundárních pohlavních znaků. V jednom z pohledů • «· ·♦ ·· · · ·· • · * · · · · · « « · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·« ···· mezi příklady pohlavních hormonů, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří androgeny, estrogeny, progestiny, a jiné hormony, které jsou v oboru známé.

Termíny „androgenní steroid nebo „androgen znamenají steroid, přírodní nebo syntetický, jehož biologický nebo farmakologický účinek se v prvé řadě projevuje prostřednictvím vazby na androgenové receptory. Mezi příklady, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: testosteron, methyltestosteron, androstendion, adrenosteron, dehydroepiandrosteron, oxymetholon, fluoxymesteron, mathandrostenolon, testolakton, pregnenolon, 17a-methylnortestosteron, norethandrolon, dihydrotestosteron, danazol, androsteron, nandrolon, stanozolol, ethylestrenol, oxandrolon, bolasteron, mesterolon, propionát testosteronu, cypionát testosteronu, fenylacetát testosteronu, a enanthát testosteronu, acetát testosteronu, buciklát testosteronu, heptanoát testosteronu, dekanoát testosteronu, kaprát testosteronu, isokaprát testosteronu, tak jako i jejich estery, deriváty, profarmaka a isomery.

Termín „testosteron označuje sloučeninu, jejíž názvem dle IUPAC je (17β)-17-hydroxyandrost-4-en-3-on, a A⁴-androsten-17p-ol-3-on, tak jako i její isomery. Testosteron je uveden v Merck Index, pod č. 9322, na str. 1569, 12. vydání, 1996.

Termín „estrogen a „estrogenní hormon označuje jakoukoliv látku, přírodní či syntetickou, jejíž biologický nebo farmakologický účinek se v prvé řadě projevuje prostřednictvím vazby na estrogenové receptory. Mezi příklady, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: 17p-estradiol, 17a-estradiol, estriol, estron, a fytoestrogeny. Od těchto estrogenů lze odvodit nebo je lze modifikovat například do podoby konjugovaných koňských estrogenů, esterifikovaných estrogenů, ethynylestradiolu, atd.. Mezi příklady esterifikovaných estrogenů, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: estradiol-3,17-diacetát, estradiol-3-acetát, estradiol-17-acetát, estradiol-3,17-divalerát, estradiol-3-valerát, estradiol-17-valerát. Také mezi ně patří selektivní modulátory estrogenových receptorů (ŠERM), například raloxifen, dostupný pod obchodním názvem Evista® od Eli Lilly, apod.. Estrogeny mohou být také v podobě solí, jako např. natriumestrogen-sulfát, isomerů, nebo profarmak.

Dále mezi příklady estrogenů patří fytoestrogeny, což jsou estrogeny rostlinného původu. Důležitou formou fytoestrogenů jsou isoflavony, které mají běžnou difenolickou strukturu, která se podobá struktuře silně účinných syntetických estrogenů, jako jsou diethylstilbesterol a hexestrol. Mezi příklady důležitých isoflavonů nalezených u člověka, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří genistein, diadzein, a equol.

Termín „orální estrogeny označuje libovolný estrogen, který je v dávkovači formě vhodné pro orální podávání. Příklady orálních estrogenů jsou konjugované koňské estrogeny, esterifikované estrogeny a komerčně dostupné orální konjugované koňské estrogeny Premarin® od Wyeth-Ayerst estradiol, produkty obchodním

Mezi patří názvem mikronizovaný estrogenové dostupné pod

Laboratories,' esterifikované estrogeny dostupné pod obchodním názvem Estratab® od Solvay Pharmaceuticals, a mikronizovaný 173~estradiol dostupný pod obchodním názvem Estrace® od Bristol Meyers Squibb.

Termíny „progestin nebo „progesteron označují libovolnou látku, přírodní či syntetickou, jejíž biologický nebo farmakologický účinek se v prvé řadě projevuje prostřednictvím vazby na progestinové receptory. Mezi příklady, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: progesteron, medroxyprogesteronacetát, norethindron, a norethindronacetát, jejich estery, deriváty, profarmaka, a isomery. Pro8 • fcfc ·· ·· fcfc fcfc • · · · · ·· fc · fcfc ··· · · · ·· • fcfc fcfc · · · fcfc · · • ···· fcfcfc • fcfc ·· fcfc ···· fcfc fcfcfc gestin se ženě podává za účelem dosažení rozličných účinků. Mezi příklady těchto účinků, které však nijak neomezují předkládaný vynález, patří zajištění ochrany nitroděložní sliznice během souběžného podávání estrogenu, a zajištění účinné antikoncepce. I když se může množství progestinu potřebné k dosažení těchto účinků může u konkrétní ženy lišit, jsou způsoby stanovení vhodných nebo účinných množství progestinu k dosažení zmíněného cíle či účinku odborníkům v oboru dobře známé.

Termíny „pohlavní hormon vázající globulin nebo „SHBG, též známé jako pohlavní hormon vázající protein (SHBP) a testosteron-estradiol vázající globulin (TeBG), znamenají sérový protein, který váže rozličné pohlavní hormony s vysokou afinitou (viz. tabulka 1; od Dunn a kol., Transport of Steroid Hormones: Binding of 21 Endogenous Steroids to Both Testosterone-Binding Globulin and Corticosteroid-Binding Globulin in Human Plasma, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 53: 58-67, 1981). Příslušné konstanty vazební afinity (hodnoty K) pro konkrétní pohlavní hormony a SHBG jsou uvedeny v tabulce 1, jež následuje, (upraveno z Dunn a kol. 1981)

Tabulka 1

Pohlavní hormon	K (106 1/mol)
androstandiol	1300
androstendiol	1500
androstendion	29
androsteron	14
dehydroepiandrosteron	66
dihydrotestosteron	5500
estradiol	680
estriol	4,3
estron	150
progesteron	00 co
17-hydroxyprogesteron	9,9
Testosteron	1600

• ·· φφ ·· Φ· ·· • · ♦ 9 · Φ · Φ φ φφ * ΦΦΦΦΦ φ φ φφ φ φ • ΦΦΦΦ ΦΦΦ ·Φ· ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφφ

Pro účely tohoto vynálezu konstanty vazební afinity s SHBG převyšující hodnotu lxlO⁶ 1/mol znamenají vazbu s vysokou afinitou.

Struktura a funkce SHBG jsou popsány a charakterizovány. Viz například Rosner a kol.: Sex Hormone-Binding Globulin Media tes Steroid Hormone Signál Transduction at the Plasma Membrane, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., sv. 69: 481-485,

1999; Petra, P. H. : The plasma Sex Steroid Binding Protein (SBP or SHBG). A Critical Review of Recent Developments on the Structure, Molecular Biology, and Function, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., sv. 40: 735-753, 1991. Ke stanovení koncentrací SHBG v séru se používají různé metody, které zahrnují ammoniumsulfátovou precipitaci, gelovou filtraci, rovnovážnou dialýzu, dextranem potažené aktivní uhlí, a radioimunoanalýza. Viz například Khan a kol.: Rádioimmunoassay for Human Testosterone-Estradiol-Binding Globulin, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 54: 705-710, 1982. Pomocí validované monoklonální imunoradiometrické analýzy (Endocrine Sciences, Calabassas Hills, CA) byla stanovena střední hladina SHBG v séru u zdravé premenopausální ženy v hodnotě 84 nmol/1 a normální rozmezí od 36 do 185 nmol/1. Je známo, že hladiny SHBG v séru jsou zvýšené u žen léčených orálními estrogeny, orálními antikoncepčními prostředky obsahujícími estrogen, clomiphenem, tamoxifenem, raloxifenem, phenytoinem, a natriumvalproátem, tak jako i u žen těhotných, heperthyreoidních, žen s chronickým onemocněním jater a žen s infekcí HIV. Viz například Bond a kol.: Sex Hormone Binding Globulin in Clinical Perspective, Acta. Obstet. Gynecol. Scand., sv. 66: 255-262, 1987; Miller a kol.: Transdermal

Testosterone Administration in Women with Acquired Immunodeficiency Syndrome Wasting: A Pilot Study, J. of Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 83: 27172725, 1998.

• · 9 Μ 99 94 ·· ·«· 9 · · · 4 4 4 4 4 ····♦ · 4 · 4 • 44444 9 · ·· · 9 • 9999 999 ··· ·· 44 4494 4» 4994

Termín „podávání označuje způsob, kterým je léčivo pacientovi předkládáno. Podávání lze provádět různými cestami, dobře známými v oboru, jako jsou orální, a jiné než orální způsoby.

„Orálního podávání lze dosáhnout polykáním, žvýkáním, nebo sáním orální dávkovači formy obsahující léčivo. „Jiné než orální podávání představuje libovolný způsob podávání, při němž není kompozice léčiva v pevné nebo kapalné orální dávkovači formě, přičemž tyto pevné nebo kapalné orální dávkovači formy jsou obvykle určeny k uvolňování a/nebo dopravení léčiva do gastrointestinálního traktu, kromě ústní a/nebo lícní dutiny. Mezi tyto pevné dávkovači formy patří obvyklé tablety, kapsle, atd., u kterých nedochází k podstatnému uvolňování léčiva v ústech nebo v dutině ústní.

Je známo, že mnohé orální kapalné dávkovači formy, jako např. roztoky, suspenze, emulze, atd., a některé orální pevné dávkovači formy, mohou uvolňovat část léčiva v ústech nebo v dutině ústní během polykání těchto přípravků. Avšak kvůli velmi krátké době jejich průchodu ústy, nebo ústní dutinou, lze pokládat uvolňování léčiva z těchto přípravků v ústech, nebo dutině ústní, za minimální či nepodstatné. Proto lze pro účely předkládaného vynálezu pokládat bukální náplasti, adhesivní filmy, sublinguální tablety, a pastilky, které jsou určeny k uvolňování léčiva v ústech za jiné než orální kompozice.

Proto termín „jiné než orální zahrnuje parenterální, místní, inhalační, implantační, oční, nosní, a vaginální nebo rektální přípravky a podávání. Dále jsou v termínu „jiné než orální zahrnuty implantační přípravky, a to bez ohledu na fyzické umístění implantace.

„Parenterální podávání lze provádět pomocí injekce obsahující kompozici léčiva, a to injelce intravenózní, • 44 ·· 44 ·* ·· • · · 4 · t 4 4 « « « 4

4 4 * 4 4 44 4

444 444 4444 4 • 4444 444

444 44 44 4444 44 4444 intraarteriální, intramuskulární, intratékální, nebo subkutánní, atd. .

Termín „místní přípravek znamená kompozici, ve které lze léčivo aplikovat přímo na povrch kůže, a ze které se uvolňuje účinné množství léčiva. Mezi příklady místních přípravků, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří masti, krémy, gely, transdermální náplasti, spreje, vaginální kroužky, a pasty. Termín „transdermální popisuje cestu podávání, která zprostředkovává přenos léčiva povrchem kůže, přičemž se transdermální kompozice· podává na povrch kůže.

Transdermální podávání lze provádět pomocí nanášení, mazání, kuličkového nanášení, přikládání, lití, přitlačování, tření, atd., transdermálního přípravku na povrch kůže. Tyto a další způsoby podávání jsou dobře známé v oboru.

Termíny „transdermální dodávací systém, „transdermální náplasti nebo pouze „náplasti označují dodávací zařízení matrixového typu nebo typu kapalinového zásobníku, které se používá k transdermálnímu dodávání daných dávek látky, v průběhu určitého období podávání.

Jedním z příkladů transdermální náplasti pro podávání androgenního steroidu podle předkládaného vynálezu je náplast matrixového typu, která obsahuje vrstvu, která je neprostupná pro androgenní steroidy a která určuje lícní a vrchní povrch náplasti, a pevnou nebo polopevnou vrstvu matrix, která zahrnuje homogenní směs hormonu, polymerního, tlakově sensitivního, adhezívního nosiče, a popřípadě jednoho nebo více činidel usnadňujících prostup kůží. Matrixové náplasti jsou známé v oboru transdermálního dodávání léčiva. Příklady adhezívních transdermálních náplastí matrixového typu, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, představují náplasti popsané nebo zmíněné v US patentových toto * » «

to · to to

• to ·· ·«·» spisech č. 5,122,383 a 5,460,820, které jsou touto zmínkou zahrnuty v předkládaném vynálezu v celém svém rozsahu.

Jiným příkladem transdermální náplasti pro podávání androgenního steroidu podle předkládaného vynálezu je náplast typu kapalinového zásobníkového systému (LRS), který zahrnuje androgen, a případné další složky, jako např. činidlo usnadňující prostup, v nosném vehikulu. Toto nosné vehikulum obsahuje kapalinu žádané viskozity, jako je např. gel nebo mast, která je připravena k uložení do zásobníku obsahujícího neprostupnou vrstvu a prostupnou membránu stýkající se s kůží, nebo membránový adhezívní laminát umožňující difúzní kontakt mezi zásobníkem a kůží. K aplikaci se odstraní sloupnutelná vrstva a náplast se přiloží na povrch kůže. LRS náplasti jsou známé v oboru transdermálního dodávání léčiva. Příklady LRS transdermálních náplastí, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, představují náplasti popsané nebo zmíněné v US patentových spisech č. 4,849,224 a 4,983,395, které jsou touto zmínkou zahrnuty v předkládaném vynálezu v celém svém rozsahu.

Termíny „kůže, „povrch kůže, „pokožka, a podobné termíny se pro účely tohoto vynálezu používají zaměnitelně, a označují nejen vnější kůži pacienta, tj. pokožku, avšak také povrchy sliznic, na které lze kompozici léčiva podávat. Mezi příklady povrchů sliznic patří povrchy sliznic respiračních, zahrnujících sliznici nosní a plicní, ústní (ústní a lícní), poševní, poševního vchodu, sliznici pysků, a rektální sliznici. Z toho plyne, že termín „transdermální zahrnuje také „transmukosální.

Termín „společné podávání a podobné termíny označují podávání více látek jedné osobě, a to buď souběžně nebo postupně. Proto, vzhledem k estrogenu a androgenu, tento termín zahrnuje libovolný stav, při kterém žena užívá orální estrogen a jiný než orální androgen. Termín neznamená, že by

se měly estrogen a androgen podávat současně. Přesněji, pokud žena užívá orální estrogen, odpovídá podávání jiného než orálního androgenu této definici „společného podávání. Rozumí se, že estrogen a androgen nemusejí být podávány pro účely „společného podávání v podobě jediného produktu nebo shodnou cestou.

Termíny „přípravek a „kompozice se pro účely tohoto vynálezu používají zaměnitelně. Termíny „farmaceutický a „léčivý či „léčivo se používají také zaměnitelně, a označují farmakologicky účinnou látku nebo kompozici. Tyto odborné termíny jsou v oborech farmacie a lékařství známé.

Termíny „celková hladina v séru, „celková hladina v krvi, a „endogenní hladina v séru označuje celkové hladiny androgenu nebo estrogenu v séru, což zahrnuje všechen volný a na protein navázaný androgen nebo estrogen. Určité proteiny, jako albumin, navazují androgen nebo estrogen s nízkou afinitou, takže tyto pohlavní hormony jsou funkční (biologicky dostupné), tj. projevují svůj známý nebo zamýšlený biologický účinek. Naproti tomu některé proteiny jako SHBG navazují androgen nebo estrogen s vysokou afinitou a tím zajišťují jejich nefunkčnost. Jak stanovit a charakterizovat tyto typy vazeb je odborníkovi v oboru známé. Viz například Dunn a kol..

Proto termín hladina celkového testosteronu v séru označuje součet

1) volného testosteronu;

2) testosteronu navázaného slabě na sérové proteiny, jako například testosteronu vázaného na albumin; a

3) testosteronu navázaného pevně na sérové proteiny vázající s vysokou afinitou, jako např. testosteronu vázaného na SHBG.

Termín „vázaný na protein zahrnuje všechny typy vazeb na proteiny.

···<·· · · ·· · · ··· ·· ·· ···· ·· ····

Celkový testosteron v séru lze stanovit pomocí známých analyzačních metod, jako je například radioimunoanalýza (RIA). Viz například metoda RIA použitá Endocrine Sciences, lne. (Calabassas Hills, CA). Tato metoda je založena na RIA publikované v Furuyama a kol., Radioimmunoassay for Plasma Testosterone, Steroids. 1970; 16: str. 415-428. Obvyklé rozmezí hladin celkového testosteronu v séru stanovených u zdravých premenopausálních žen touto analyzační metodou Endocrine Sciences, lne. bylo zveřejněno v rozsahu 14 až 54,3 ng/dl (Miller a kol. 1998).

Termíny „endogenní hladina volného testosteronu a „fyziologická hladina volného testosteronu mají označovat hladinu volného testosteronu (FT) v séru, kterou lze obvykle pozorovat u dospělých žen bez symptomů spojených s nedostatkem testosteronu a/nebo nadbytkem testosteronu, a/nebo symptomů nerovnováhy estrogen/androgen.

Termíny „biologicky dostupný, „biologicky dostupný v séru, a podobné termíny označují androgen a estrogen, který není vázán na SHBG. Proto je androgen, který je „volný (nevázaný) nebo „slabě vázaný na (snadno oddělitelný od) sérový albumin, pokládán za biologicky dostupný tkáním. Kvůli vysoké vazebné kapacitě (nenasytitelnosti) albuminu pro testosteron, bude sérová koncentrace testosteronu vázaného na albumin obecně úměrná koncentraci volného testosteronu. Koeficient úměrnosti odpovídá součinu albumin-testosteronové vazební konstanty (3,6 x 10⁴ 1/mol) a koncentrace sérového albuminu (mol/1). Viz Vermeulen a kol., A Critical Evaluation of Simple Methods for the Estimatíon of Free Testosterone in Sérum, J. of Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 84: str. 3666-3672, 1999. Jelikož se koncentrace sérového albuminu pohybuje v relativně úzkém rozmezí (např. 4-5 g/dl; 5,8 x 10”⁴ - 7,6 x 10”⁴ mol/1), činí tento koeficient úměrnosti přibližně 22. Jako důsledek tohoto vztahu může koncentrace biologicky dostupného testosteronu přibližně dvacetitřínásobek koncentrace volného testosteronu, nezávisle na koncentracích celkového testosteronu a SHBG.

Koncentrace biologicky dostupného testosteronu se obecně stanovuje použitím ammoniumsulfátové precipitační metody. Viz např. Nankin a kol., Daytime Titers of Testosterone, LH, Estrone, Estradiol, and Testosterone-Binding Protein: Acute Effects of LH and LH-Releasing Hormone in Men, J. Clinical Endocrinology Metabolism, sv. 41: str. 271-81, 1975. Obvyklé rozmezí hladin biologicky dostupného testosteronu v séru stanovených u zdravých premenopausálních žen pomocí této metody Endocrine Sciences, lne. bylo zveřejněno v rozsahu 1,6 až 12,7 ng/dl, nebo přibližně 2 až 13 ng/dl.

Termíny „volný, „nevázaný, nebo podobné termíny označují androgen nebo estrogen, který není vázán na žádný protein, jako SHBG, nebo albumin. Proto je androgen nebo estrogen, který není vázaný na protein, pokládán za „volný.

Například, což nijak neomezuje rozsah vynálezu, termíny jako „volný testosteron, „nevázaný testosteron, „sérový volný testosteron znamenají testosteron v séru, který není vázaný na protein. Hladiny sérového volného testosteronu lze stanovovat pomocí rozličných laboratorních 'metod, mezi než patří např. rovnovážná dialýza, ultrafiltrace, analogová RIA metoda, a pomocí výpočtu z hladin celkového cholesterolu, SHBG a albuminu. Viz například Ninters a kol., The Analog Free Testosteron Assay: Are the Results in Men Clinically Useful?, Clinical Chemistry, sv. 44: str. 2178-2182, 1998; viz také Vermeulen a kol., 1999. Metoda rovnovážné dialýzy je v současné době považována, za metodu poskytující nejpřesnější výsledky. Viz Mathor a kol., Free Plasma Testosterone Levels During the Normál Menstrual Cycle, J. Endocrinol Invest, sv. 8: str. 437-41, 1985. Obvyklé rozmezí hladin volného testosteronu stanovených u zdravých premenopausálních žen

pomocí této metody Endocrine Sciences, lne. bylo zveřejněno v rozsahu 1,3 až 6,8 pg/ml, nebo přibližně 2 až 7 pg/ml.

Termínem „žena je míněna lidská samice, která má prospěch z androgenové nebo estrogenové suplementace, a to jakýmkoliv způsobem. V jednom ohledu může být žena menopausální díky věku, oophorektomii, nebo selhání vaječníků. V jiném ohledu může žena užívat orální estrogeny kvůli prospěšným účinkům, jako například k prevenci nebo zpomalení kostního úbytku, k prevenci nebo zpomalení změn v krevních lipidech, které jinak mohou činit ženu náchylnou ke kardiovaskulárním onemocněním. V dalším ohledu může žena vykazovat nedostatek, nebo nerovnováhu estrogenních a androgenních hormonů. V jiném ohledu může žena užívat orální estrogeny k antikoncepci.

stavba úbytek

Termín „zlepšení zdraví označuje omezení, zlepšení, nebo prevenci výskytu a/nebo intenzity symptomů spojených s nedostatkem androgenních steroidů. Mezi příklady těchto symptomů, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, patří: sexuální dysfunkce, která se může projevovat úbytkem sexuální touhy, snížená citlivost k sexuální stimulaci, snížená vzrušitelnost a schopnost orgasmu, narušená životní energie, depresivní nálada, narušený pocit zdraví, zvýšená plachost, úbytek svalové hmoty a funkce, nežádoucí poměr tukové a netukové hmoty, řídnutí a ochlupení, urogenitální atrofie, suchá a křehká vlasová pokrývka hlavy, suchá kůže, snížené kognitivní schopnosti, suché oči, autoimunitní projevy, a jejich kombinace.

těla, tj. pubického

Zesilování a zeslabování, pokud se týká přítomnosti a prudkosti těchto syndromů, lze zjišťovat pomocí rozličných prostředků, které jsou známé v oboru k hodnocení každého z konkrétních symptomů. Například sexuální funkci lze u ženy hodnotit pomocí sebehodnotících dotazníků, jako jsou např. Brief Index of Sexual Functioning for Pitomen (Taylor a kol.,

1994); Derogatis Interview for Sexual Functioning, Derogatis L., The Derogatis ilnterview for Sexual Functioning (DISF/DISF-SR) : an introductory report, J. Sex. Marital Ther. , Winter 23(4): str. 291-304, 1997; a jiné dotazníky, jako Derogatis a kol., Psychological assessment measures of human sexual functioning in clinical Trials, Int. J. Impot. Res., 10. květen, dodatek 2: str. 13-20, 1998; stejně tak jako i pomocí metody genitálního krevního průtoku (Laan 1998). Svalová hmota, stavba těla a kostní minerální densita se obvykle stanovuje pomocí metody měření absorpce rentgenových paprsků „duál energy x-ray absorptiometry (DEXA). Náladu, pocit zdraví, a neurokognitivní funkce lze stanovit pomocí Beck Depression Inventory (Beck a kol. 1961), The Psychological General Well-being Index (Dupuy 1984), a řady testů neurokognitivních funkcí. Syndrom suchých očí lze hodnotit pomocí testů funkce slz, např. osmolality, objemu, rychlosti toku, Shirmerova testu, použitím přípravků umělých slz, a pomocí subjektivních dotazníků. Viz například Mathers a kol., Menopause and Tear Funstion: The Influence of Prolactin and Sex Hormones on Human Tear Production, Cornea, sv. 17: str. 353-8, 1998. Imunitní funkce lze hodnotit pomocí titru cirkulujících autoprotilátek, pomocí počtu CD4 + a CD8+ lymfocytů, a pomocí symtomatologie konkrétních autoimunitních poruch, např. systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, atd..

Termín „zvýšená, použitý v souvislosti s hladinami SHBG, označuje koncentraci SHBG v séru, měřenou u dané ženy, která je vyšší než průměrná hodnota pro zdravou premenopausální ženu, zveřejněná klinickou laboratoří, která tuto hladinu SHBG měří. Například hodnota získaná při použití imunoradiometrické analyzační metodiky od Endocrine Sciences pomocí jejich imunoradiometrické analýzy by byla považována za zvýšenou, pokud by byla vyšší než 84 nmol/1. Termín „podstatně zvýšená hladina SHBG označuje sérovou koncentraci SHBG u dané ženy, která je vyšší než horní hranice normálního rozmezí pro • ·· 0 · 0 4 0 · ··· · · * · · 4

4 4 4 4 · 0

00004 4 · 40

0000 000 040 40 04 4440 0» 0004 zdravou premenopausální ženu, zveřejněnou klinickou laboratoří, ve které se tato hladina SHBG stanovuje. Například hodnota získaná při použití imunoradiometrické analyzační metodiky od Endocrine Sciences by byla považována za podstatně zvýšenou, pokud by byla vyšší než 185 nmol/1. Vzhledem k množství různých metod, používaných ke stanovení SHBG v různých klinických referenčních laboratořích, a tomu odpovídajícím rozdílům v průměrných hodnotách a v normálním rozmezí, které tyto laboratoře zveřejňují, lze definice pro zvýšené a podstatně zvýšené hodnoty SHBG použít při libovolné ověřené metodě s řádně stanovenými normálními rozmezími.

Termín „účinné množství označuje množství látky, které je dostatečné k dosažení zamýšleného cíle nebo účinku. Schopnost dodané látky uskutečnit svojí danou úlohu mohou ovlivňovat rozličné biologické faktory. Proto může být „účinné množství závislé na těchto biologických faktorech. Například, což nijak neomezuje rozsah vynálezu, žena se sérovou hladinou SHBG činící 225 nmol/1 může vyžadovat k dosažení zamýšleného účinku vyšší dávku testosteronu než žena se sérovou hladinou SHBG činící 100 nmol/1. Proto, i když se dávky testosteronu u těchto ženy mohou lišit, každá z dávek by byla pokládána za „účinné množství, pokud by dosáhla žádaného účinku. Stanovení „účinného množství je plně na ošetřujícím lékaři, kvalifikovaném v oboru.

Pro měření dosažení žádoucích účinků, v případě podávání androgenu a estrogenů, lze použít mnohé způsoby hodnocení, které jsou v oboru dobře známé. Tato hodnocení může provádět ošetřující lékař, nebo jiný kvalifikovaný zdravotnický personál, a tato hodnocení mohou zahrnovat fyzikální zkoušky, krevní testy, atd..

Termín „terapeutický účinek označuje požadovaný výsledek, kterého je v určitém stupni dosaženo. V souvislosti s androgenovou a estrogenovou suplementací, která je obsahem

předkládané přihlášky vynálezu, se mnohé z požadovaných výsledků označují jako „zlepšení zdraví (zdravotního stavu). V jednom ohledu lze terapeutických účinků dosáhnout podáváním „účinného množství látky schopné dosáhnout požadovaného výsledku ve zvoleném stupni. I když může být dosažení terapeutického účinku měřeno ošetřujícím lékařem nebo jiným kvalifikovaným zdravotnickým personálem způsoby hodnocení, které jsou v oboru známé, je uznáváno, že individuální rozdíly a odezvy na léčení mohou činit dosažení terapeutických účinků subjektivním nálezem.

Koncentrace, množství, rozpustnosti, a jiné číselné údaje zde mohou být uváděna v podobě rozsahu. Rozumí se, že tento rozsah je použit pouze kvůli vhodnosti a stručnosti, a lze jej flexibilně interpretovat tak, že zahrnuje nejen číselné hodnoty explicitně uvedené jako hraniční hodnoty rozsahu, avšak že také zahrnuje všechny individuální číselné hodnoty nebo rozmezí, které spadají do uvedených rozsahů tak, jako by každá číselná hodnota a rozmezí byly explicitně uvedeny.

Například rozmezí koncentrací 0,5 až 15 pg/ml lze interpretovat tak, že zahrnuje nejen explicitně uvedené hraniční hodnoty koncentrace, tj. 0,5 pg/ml a 15 pg/ml, avšak že také zahrnuje individuální koncentrace, které spadají do tohoto rozmezí, jako např. 0,5 pg/ml, 0,7 pg/ml, 1,0 pg/ml, 5,2 pg/ml, 11,6 pg/ml, 14,2 pg/ml, a rozmezí jako např. 0,5 až 2,5 pg/ml, 4,8 až 7,2 pg/ml, 6 až 14,9 pg/ml, atd.. Tato interpretace by měla být používána bez ohledu na šíři rozmezí nebo charakteristiku, které jsou popisovány.

B. Vynález

Nedávný výzkum ukázal, že androgeny, a konkrétně testosteron, podstatně zlepšují u žen zdravotní stav a pocit zdraví. Ebert a kol. v jednom z provedení US patentového spisu 5,460,820 popisuje kompozici a způsob transdermálního podávání • 9 9 9·9 · · · 9

9999 999 9

9·999 · 9 · · · .

9 · 9 9 9 9 testosteronu pomocí náplasťového dodávacího systému. Tyto kompozice a způsoby udržují sérové krevní hladiny celkového testosteronu ve „fyziologickém rozmezí, činícím přibližné 15 až 80 ng/dl, prostřednictvím transdermálního podávání přibližně 50 až 500 mcg za den testosteronu z testosteronové matrix. Je prokázáno, že jiné než orální podávání androgenů je šetrnější k játrům a poskytuje ustálenější uvolňování než podávání orální cestou, jelikož se vyloučí metabolické účinky prvního průchodu. Na druhou stranu, orální podávání estrogenů umožňuje zlepšený sérový lipidový profil. Zjistilo se však, že výše stanovené sérové hladiny celkového testosteronu pro ženy nemohou být přesným indikátorem terapeuticky účinných hladin testosteronu u žen se zvýšenými, nebo podstatně zvýšenými hladinami SHBG, jako např. žen užívajících orální estrogeny.

O vazbě testosteronu na SHBG je známé, že snižuje transport testosteronu ke tkáním citlivým na androgeny, např. tkáním exprimujícím androgenní receptory. O této vazbě je také známo, že snižuje rychlost metabolické clearence testosteronu, jak u mužů, tak i u žen. Viz například Vermeulen a kol., Metabolic Clearence Rate and Interconversion of Androgens and the Influence of the Free Androgen Fraction, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 48: str. 320-326, 1979: Longcope a kol., Free Estradiol, Free Testosteron, and Sex Hormone-Binding Globulin in Perimenopausal Women, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 64: str. 513-518, 1987. Následkem vlivu hladin SHBG na vazbu a clearence testosteronu, budou sérové hladiny celkového, volného, a biologicky dostupného androgenu, kterých je dosaženo podáváním androgenu danému jednotlivci, záviset na hladině SHBG u tohoto jednotlivce. Vliv hladin SHBG na dosažené sérové hladiny androgenu však nelze za současných znalostí přesně předpovědět, a jsou nutné experimentální údaje.

Ke zjištění těchto údajů byly provedeny farmakokinetické studie ve třech skupinách chirurgicky menopausálních žen,

kterým byla aplikována testosteronová transdermální matrixová náplast s uvolňováním 300 mcg za den dvakrát týdně po dobu 7 dní. Jedna ze skupin nedostávala po dobu alespoň jednoho měsíce žádnou estrogenovou substituční terapii (ERT), druhá skupina užívala transdermální estradiol (E2) v dávce činící 0,1 mg/den, a třetí skupina užívala orální konjugované koňské estrogeny (CEE) v dávce činící 1,25 mg/den. Měření hladiny SHBG, dosažené před aplikací náplasti, a hladin celkového a volného testosteronu, dosažených před a během druhého tříapůldenního období aplikace náplasti, byla provedena Endocrine Sciences. Výsledné údaje pro konkrétní hormony (střední ± standardní odchylka měření) u těchto tří skupin chirurgicky menopausálních žen účastnících se na klinické studii shrnuje níže tabulka 2.

Mělo by být poznamenáno, že normální rozmezí pro hladiny SHBG při použití analýzy Endocrine Sciences činí 36 až 185 nmol/1. Dále, že změny v hladinách celkového a volného testosteronu představují průměrné změny během času, vypočtené ze změny od základních hladin během tříapůldenní aplikace náplasti.

Tabulka 2

Hormon (jednotka)	Bez ERT n=19	Transdermální É2 (0,1 mg/den) n=12	Orální CEE (1,25 mg/den) n=13
SHBG (nmol/1)	85,6 ± 9,6	90,8 ± 12,9	226,3 ± 13,5
Změny v celkovém T (ng/dl)	57,2 ± 4,4	53,6 ± 7,2	70,8 ± 9,6
Změny ve volném T (pg/ml)	4,60 ± 0,40	4,20 ± 0,70	2,56 ± 0,30

E2 znamená T znamená CEE znamená ERT znamená estradiol testosteron konjugované koňské estrogeny estrogenovou substituční terapii • 4 • 4« 4 ♦ · · · · · · ·

44··· ··· · • ··· · 4 · · 44 4 4

4444 444 • 44 44 44 4444 4· ···· n znamená počet žen ve skupině

Jak ukazuje tabulka 2, byla střední hladina SHBG ve skupině užívající orální estrogen přibližně 2,5krát vyšší než v ostatních skupinách a překračovala horní hranici normálního rozmezí. Hladiny SHBG ve skupině užívající transdermální estrogen byly srovnatelné se ženami, které nedostávaly estrogenovou substituční terapii (ERT). Průměrné zvýšení v hladinách celkového sérového testosteronu během aplikace náplasti, tj. průměrné změny během času od základny, byly přibližně o 30 % vyšší ve skupině užívající orální estrogen ve srovnání se zbývajícími dvěma skupinami.

Oproti tomu, průměrné zvýšení v hladinách volného sérového testosteronu byly ve skupině užívající orální estrogen přibližně o 40 % nižší než ve zbývajících dvou skupinách. Tato zjištění naznačují, že při snížené clearence testosteronu, vedou zvýšené hladiny SHBG ke zvýšení sérových hladin celkového testosteronu, získaných během transdermálního podávání testosteronu. Navzdory zvýšení v sérových hladinách celkového testosteronu, jsou však sérové hladiny volného testosteronu, a při odvození, sérové hladiny biologicky dostupného testosteronu, při zvýšených hladinách SHBG snížené, pravděpodobně díky zvýšení vazby testosteronu na SHBG. Tato zjištění jsou nová a neočekávaná, a nemohla by být předpovězena z dřívějších studií.

Jako další ilustrace nových účinků SHBG na hladiny testosteronu, jsou na obr. 1 resp. 2 zakresleny jednotlivé přírůstky celkového sérového testosteronu a volného sérového testosteronu, získané během transdermálního podávání 300 mcg/den testosteronu chirurgicky menopausálním ženám, užívajícím transdermální nebo orální estrogen, v závislosti na jednotlivých hladinách SHBG. Jak je znázorněno na logaritmických stupnicích, přírůstky v celkovém sérovém testosteronu se při zvýšení hladin SHBG zvyšují, zatímco

• · * · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···· přírůstky ve volném testosteronu se při zvýšení hladin SHBG snižuj í.

K další ilustraci nového a neočekávaného vlivu zvýšených hladin SHBG na jiné než orální podávání testosteronu jsou v níže uvedené tabulce 3 shrnuty odhady rychlostí uvolňování testosteronu, potřebných k dosažení daných zvýšení ve volném testosteronu (FT), které byly zhotoveny jako funkce hladiny SHBG použitím regresní rovnice dle mocninového zákona, což je zobrazeno na obr. 2. Jak ukazuje tabulka 3, rychlost uvolňování nutná k dosažení daného zvýšení (dané změny) ve volném testosteronu výrazně vzrůstá se zvyšující se hladinou SHBG. Odhaduje se například, že rychlost uvolňování potřebná k dosažení zvýšení v hodnotě 15 pg/ml, u pacienta s hladinou SHBG činící 700 nmol/1, činí 2484 mcg/den, tj. hodnota podstatně vyšší než se v oboru uvádělo dříve.

Tabulka 3

SHBG	(nmol/1)	50	84	100	200	400	600	700
Změny	FT (pg/ml)		Odhadnutá rychlost uvolňování
	1	55	69	74	98	131	155	166
	2,5	139	172	185	246	328	388	414
	5	277	344	369	492	656	777	828
	10	554	687	739	985	1313	1553	1656
	15	831	1031	1108	1477	1969	2330	2484

Pro rychlosti uvolňování uvedené výše, lze předpovědět změny v hladině celkového testosteronu (ng/dl), odpovídající žádoucím změnám ve volném testosteronu a daným hladinám SHBG, použitím regresní rovnice dle mocninového zákona, což je zobrazeno na obr. 1. Níže uvedená tabulka 4 shrnuje tyto odhady. Jak ukazuje tabulka 4, změny v hladině celkového testosteronu, odpovídající daným změnám v hladině volného testosteronu, výrazně vzrůstají se zvyšující se hladinou SHBG. Například v případě odpovídajícím změně ve volném testosteronu • 4

4 · · 4 «4 4 · 4 4 4

444 44 4 44 4 • 4444» 4 · 44 4 4

4444 4 · 4

444 44 44 4444 44 4444 v hodnotě 15 pg/ml, u pacienta s hladinou SHBG činící 700 nmol/1 (tj. s rychlostí uvolňování 2484 mcg/den), činí odhadované zvýšení v cekovém testosteronu 820 ng/dl.

Tabulka 4

SHBG	(nmol/1)	50	84	100	200	400	600	700
Změny	FT (pg/ml)	Odhadnuté změny \	r celkovém testosteronu (ng/dl)
	1	9	12	14	23	37	49	55
	2,5	21	31	35	57	92	123	137
	5	43	61	69	113	184	245	273
	10	85	123	139	226	368	490	547
	15	128	184	208	339	553	736	820

Je nutné si uvědomit, že při extrapolaci výsledků a odhadů z tabulek 2, 3 a 4 na konkrétního pacienta, se musí k očekávané změně v hladině testosteronu při léčbě přidat pacientova základní hladina testosteronu (tj. hladina celkového nebo volného testosteronu před léčbou). U jedinců se základními hladinami, které jsou subnormální, budou konečné hladiny hormonů dosažené při léčbě blízké změnám samotným.

Výše uvedené výsledky a odhady naznačují, že výsledkem podávání androgenu ženám užívajícím orální estrogeny, nebo obecně těm, které mají zvýšené hladiny SHBG, by měly být hladiny volného a/nebo biologicky dostupného testosteronu, které by měly být znatelně nižší ve srovnání s ženami, které užívají jinou než orální estrogenovou terapii, nebo které mají nízké nebo normální hladiny SHBG. Dále by ženy užívající orální estrogenovou terapii, nebo ženy se zvýšenými hladinami SHBG obecně, vyžadovaly androgenní dávky, které by mohli překročit dávky dříve považované u žen s normálními hladinami SHBG za optimální. Dále by výsledkem podávání těchto dávek byly hladiny celkového sérového testosteronu vyšší než jsou obecně uznávaná normální rozmezí. Je nutné si též uvědomit, že • · ♦ · # · · 4 • · · · · « · ·· · 4 by u některých terapeutických použití, např. krátkodobé aplikace androgenů, mohly být žádoucí terapeutické hladiny volného/nebo biologicky dostupného testosteronu také vyšší než odpovídající normální fyziologická rozmezí. Proto předkládaný vynález poskytuje způsoby, kompozice, a soupravy pro podávání androgenního steroidů ke zlepšení zdravotního stavu ženy, u stavů, kdy jsou hladiny SHBG u ženy zvýšené.

C. Různé pohledy

V jednom pohledu poskytuje předkládaný vynález způsob a soupravu pro podávání pohlavních hormonů, jako jsou androgeny a estrogeny, ženám. V jiném pohledu poskytuje předkládaný vynález způsob a soupravu pro jiné než orální podávání androgenních steroidů ženě se zvýšenými hladinami SHBG, ke zmírnění symptomů příznačných pro nedostatek androgenních hormonů. V jiném pohledu poskytuje předkládaný vynález způsob a soupravu pro jiné než orální podávání androgenních steroidů ženě, která užívá orální estrogenovou suplementační terapii. V dalším pohledu poskytuje předkládaný vynález způsob a soupravu pro společné podávání orálně podávaného estrogenu, a jinak než orálně podávaného androgenního steroidů. O těchto způsobech a soupravách pro podávání estrogenních a/nebo androgenních steroidů se zjistilo, že jsou použitelné ke zlepšení zdravotního stavu, pohlavních funkcí, a pocitu zdraví.

Podle jednoho pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce, která je postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 0,5 do 30 pg/ml. Podle jiného pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 1 do 15 pg/ml. Podle dalšího pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce

fc fcfc	*· •	•	• fc	·· •	«· ·· ·
• ·	fc
• · ·	• ·	•	•		• ·		•	•
	fc	fc	•	•	•		•	•
• fc ··		·♦		»«··		• ·		····

postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 1,3 do 6,8 pg/ml, nebo přibližně od 2 do 7 pg/ml. Podle dalšího pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 3 do 10 pg/ml.

Podle jednoho pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 1 do 70 ng/dl. Podle jiného pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 2 do 35 ng/dl. Podle dalšího pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 2 do 13 ng/dl.

Podle jednoho pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 15 do 1000 ng/dl. Podle jiného pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 85 do 1000 ng/dl. Podle dalšího pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 100 do 1000 ng/dl.

Podle jednoho pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, •

• fc·*· fcfcfc fc • fcfcfc fcfcfc fcfcfc· fc fc fcfc·· fcfcfc ··· ·· fcfc fcfc·· Λ.9 fcfc·· jež odpovídá dávce testosteronu činící alespoň přibližně 50 mcg/den. Podle jiného pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 75 do 3000 mcg/den. Podle dalšího pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 600 do 3000 mcg/den. Podle dalšího pohledu předkládaného vynálezu lze androgen podávat v dávce postačující k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu pohybující se v rozmezí přibližně od 700 do 3000 mcg/den.

Jednou z jiných než orální cest podávání je pro androgen místní podávání. Přípravky pro místní podávání mohou obsahovat, za účelem zvýšení míry prostupu androgenu kůží, činidlo (a) usnadňující prostup kůží. Příklady, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, činidel usnadňujících prostup kůží, která lze použít, jsou popsány, nebo zmiňovány v US patentových spisech č. 5,122,383 a 5,153,997, jejichž obsah, pokud se týká činidel usnadňujících prostup kůží, je zde zahrnut formou odkazu. Dále seznam činidel usnadňujících prostup kůží zveřejnili David W. Osborne a Jill J. Henke ve své internetové publikaci, nazvané Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literatuře, kterou lze nalézt na www adrese: pharmtech.com/technical/os-borne/osborne.htm, a které je zde též zahrnuta formou odkazu. Účinné množství činidla usnadňujícího prostup kůží lze zabudovat do farmaceuticky přijatelného nosiče. Vhodné mohou být různé nosiče, záleží na požadovaném typu přípravku k podávání. Pomocí příkladu, který však nikterak neomezuje rozsah předkládaného vynálezu, v případě, že je požadována adhesívní matrixová transdermální náplast, může být nosičem lepidlo. V jiném případě, je-li požadována náplast typu kapalinového zásobníkového systému (LRS), může být nosičem gel, krém, mast, lotion, nebo jiný vhodný přípravek, který je známý v oboru.

• · · · · · ···· · · · · · • · · · ♦ · · • · ··· · · · · · · ·

Transdermální náplasti k transdermálnímu podávání androgenních steroidů lze připravit obvyklými způsoby, používanými v oboru zařízení pro transdermální podávání léčiv. Androgeny, nosič, a činidla usnadňující prostup kůží lze například v žádoucím poměru smíchat, a připravit tak homogenní směs, a tu poté vnést do transdermálního zařízení. V oboru jsou známé rozličné způsoby zhotovení různých typů transdermálních zařízení, jako jsou adhesívní matrixové náplasti a náplasti typu kapalinového zásobníkového systému (LRS).

Kromě transdermálních testosteronových náplastí patří mezi další systémy k jinému než orálnímu podávání androgenů následující systémy, které však nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu: intramuskulární injekce esterů testosteronu, subkutánní implantáty taveného testosteronu, a přípravky pro místní podávání testosteronu, methyltestosteronu a jiných androgenů. Zařízení a způsoby pro tyto jiné než orální aplikace jsou v oboru dobře známé.

Potřebu suplementace pohlavními hormony, jako jsou estrogen a androgenní steroidy, by měl zjistit ošetřující lékař nebo jiný zdravotnický personál na základě známek a příznaků nedostatku pohlavních hormonů, nebo na základě potřeby farmakologické intervence u stavů, které reagují na hormonální léčbu. Ne každá žena bude vykazovat stejné příznaky a je možné, že hladiny pohlavního hormonu budou odpovídat přípustným fyziologickým rozmezím, avšak na základě dalších faktorů, například zvýšeného SHBG, může být suplementace pohlavními hormony přesto vhodná.

Mezi příznaky subfunkčních hladin androgenů, zahrnujících testosteron, mohou patřit: sexuální dysfunkce, která se může projevovat úbytkem sexuální touhy, snížená citlivost k sexuální stimulaci, snížená vzrušitelnost a schopnost orgasmu, narušená životní energie, depresivní nálada, narušený pocit • ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · · · ····< · · · · • ··· · ♦ 4 ···· · • ···· · 4 · ··· ·# ·· ···· ·· 4444 zdraví, zvýšená plachost, úbytek svalové hmoty a funkce, nežádoucí stavba těla, t j. poměr tukové a netukové hmoty, řídnutí a úbytek pubického ochlupení, urogenitální atrofie, suchá a křehká vlasová pokrývka hlavy, suchá kůže, snížené kognitivní schopnosti, suché oči, autoimunitní projevy nebo jejich exacerbace, a jejich kombinace. Výše uvedené příklady příznaky však v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Pro ženy, které užívají orální estrogeny, může být léčba androgeny prospěšná též tím, že může snižovat citlivost prsů, která se může při užívání estrogenů vyskytovat. Díky známým antiproliferativním účinkům na tkáň prsu mohou androgeny též snižovat zvýšené riziko rakoviny prsu, související s užíváním estrogenů. Je proto vysoce žádoucí, pokud ne nezbytné, aby byla testosteronová suplementace u pacientky založena na diagnóze ošetřujícího lékaře, který určí způsob podávání, dávkování a dobu trvání léčby.

Pokud jsou podávány společně s androgenními steroidy, lze estrogeny, jako je konjugovaný koňský estrogen, podávat orálně v dávce, která se pohybuje přibližně v rozmezí od 0,2 do 3,0 mg/den. Dávku lze upravit podle potřeby konkrétní ženy a síle podávaného estrogenů. Dávku orálních estrogenů lze užívat jako jedinou denní dávku, nebo ve dvou či více menších množstvích. Ideálně se u ženy s výskytem vasomotorických 'příznaků použije k regulaci vasomotorické nestability nejnižší účinná dávka estrogenů. Nižší dávky lze použít u ženy, která netrpí vasomotorickými příznaky, avšak pro její zdraví mohou být prospěšné jiné účinky, jako jsou kardiovaskulární účinky a účinky na kostní tkáně. V případě použití k orální antikoncepci se obvykle podává cyklicky ethynylestradiol po dobu 21 dní a po dobu 7 dní se podává placebo.

V jednom pohledu předkládaný vynález poskytuje způsob a soupravu pro podávání progestinu s androgenem a estrogenem. O progestinech je známo, že se ženám podávají k ochraně před * · t · 0 · 0 0 · · · · • 4 0 0 4 4 0 · ·

000·· 0 0 00 0 · • 0004 044 ··· 04 40 0440 44 0044 endometriální hyperplasií. Progestiny jsou také nezbytnou účinnou složkou mnohých orálních antikoncepčních přípravků. V souhlasu s tímto aspektem předkládaného vynálezu lze progestiny podávat jakýmkoliv způsobem, známým v oboru, a to podle konkrétní potřeby. Množství progestinu, které je účinné k dosažení požadovaného cíle, se může u jednotlivých žen lišit. Způsoby stanovení účinného množství progestinu, tj. množství, které je dostatečné k dosažení požadovaného terapeutického účinku, jsou ošetřujícímu lékaři znalém v oboru dobře známé.

Na základě výše uvedených dávek a laboratorních zkoušek může odborník v oboru přesně stanovit, jaké množství konkrétního androgenního steroidu nebo derivátu testosteronu podávat k dosažení požadovaných sérových hladin androgenního steroidu, čehož je možné dosáhnout použitím více než jednoho androgenního steroidu, nebo formy testosteronu. Co je však důležité, je to, aby dávka androgenního steroidu nebo derivátu testosteronu byla dostatečná k vyvolání prospěšného účinku u ženy, která ji užívá, aniž by bylo nutné podávat příliš vysoké dávky. Podávání vhodných dávek k dosažení optimálního poměru riziko/prospěch je plně v rukou ošetřujícího lékaře.

V provedeních, jež jsou uvedena v následujících příkladech, se podává dávka androgenního steroidu, činící přibližně 50 až 3000 mcg/den, ženě užívající’ orální estrogen v rámci estrogenové substituční terapie (ERT), nebo jako oraální antikoncepci. Dávka v tomto rozsahu jsou obvykle k dosažení terapeutické odezvy dostatečné. Nejvhodnější dávky pro konkrétní ženu lze však stanovit empiricky (např. změnou podávané dávky a následným hodnocením výsledného účinku na libido, sexuální funkce, náladu, pocit zdraví všeobecně, atd.). Proto, kvůli přirozeným rozdílům v hormonální sensitivitě, není přesná dávka tak důležitá, jako je důležité dosažení výsledné fyziologické odezvy u konkrétního pacienta, která může odpovídat sérové hladině celkového testosteronu

999 99 99 9999 činící přibližně 15 až 400 ng/dl, nebo sérové hladině volného testosteronu ve výši přibližně 0,5 až 15 pg/ml.

Následující příklady provedení vynálezu jsou určeny pouze jako ilustrace rozličných aspektů předkládaného vynálezu, a nejsou v žádném případě určeny k omezení rozsahu předkládaného vynálezu. Také jiné aspekty předkládaného vynálezu, jež může odborník znalý v oboru považovat za podobné, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

Chirurgicky menopausálním ženám o stáří mezi 20 a 55 roky byl podáván orální estrogen a transdermální testosteron, a to následovně. Estrogen se skládal z konjugovaného koňského estrogenu (Premarin®, tablety) v denní dávce činící 0,625 až 2,5 mg. Transdermální testosteron byl podáván prostřednictvím transdermální náplasti matrixového typu, která byla aplikována na břicho dvakrát týdně, s rychlostí uvolňování činící 300 mcg/den. Doba trvání společného podávání činila 12 týdnů. Po 12 týdnech tento režim, ve srovnání s podáváním samotného konjugovaného koňského estrogenu, zlepšil sexuální funkce, náladu a pocit zdraví.

Měřením Endocrine Sciences (Calabassas Hills, CA) byly během tohoto režimu zjištěny sérové hladiny hormonů v následujících rozmezích:

celkový testosteron	15,5 až 254,3 ng/dl
volný testosteron	1,7 až 33,7 pg/ml
biologicky dostupný testosteron	2,3 až 71 ng/dl
estradiol	5 až 280 pg/ml
estron	8 až 410 pg/ml-

• · · · * · · · ·· · · • · · · · · · · ·«· ·· ·· ···· »· ····

Hladiny pohlavní hormon vázajícího globulinu se pohybovaly v rozmezí od 62,7 do 563 nmol/1 a v 92 % byly zvýšené a ve 48 % byly podstatně zvýšené, podle definic pro termíny „zvýšený a „podstatně zvýšený uvedené výše. Bylo pozoruhodné, že 73 % žen během tohoto režimu podávání orálního estrogenu a transdermálního testosteronu dosáhlo hladin celkového testosteronu činících více než 80 ng/dl, tj. než horní hranice normálního rozmezí v oboru obecně uznávaného. Oproti tomu, u 78 % byla pozorována hladina volného testosteronu nižší než 6,8 pg/ml (horní limit normálního rozmezí pro Endocrine Sciences), a u 97 % hladina volného testosteronu nižší než 15 pg/ml, což spadá do rámce zde uvažovaného terapeuticky přijatelného rozmezí. Podobně byla u 68 % žen pozorována hladina biologicky dostupného testosteronu nižší než 12,7 ng/dl (horní limit normálního rozmezí pro Endocrine Sciences), a u 97 % hladina biologicky dostupného testosteronu nižší než 35 ng/dl, což spadá do rámce zde uvažovaného terapeuticky přijatelného rozmezí.

Příklad 2

Kombinaci androgenní sloučeniny a estrogenní sloučeniny lze podávat ženám, které jsou přirozeně menopausální, dle následujícího schématu:

Androgen: místní podávání testosteronu ve vhodném nosném vehikulu, jako je krém nebo mast, který případně obsahuje činidlo usnadňující prostup kůží, jak je potřeba k dosažení požadovaných sérových hladin testosteronu. Androgenní krém může obsahovat cetylestery, cetylalkohol, bílý vosk, glyceryl-monostearát, propylenglykol-monostearát, methyl-stearát, benzylalkohol, laurylsulfát sodný, glycerin, a minerální olej. Každý gram krému obsahuje přibližně 400 mcg testosteronu. Přibližně 1 gram krému se nanese na kůži břicha, v čase spánku. Dosažené sérové koncentrace volného testosteronu se mohou pohybovat v rozmezí od 0,5 do 15 pg/ml, a dosažený • ··· * · · · · · · · « · · · 9 · · · ··· tt ·· ···· ·· ··· celkový testosteron se může pohybovat v rozmezí od 30 do 250 ng/dl.

K regulaci podávaného množství testosteronu lze použít odměřovací davkovací zařízení. Regulaci dávek lze provádět buď na základě zmírnění příznaku, např. obnovené libido, nebo na základě dosažení požadovaných sérových koncentrací volného testosteronu. Hodnoty ke zmírnění příznaků se mohou pohybovat mezi 1 až 20 pg/ml volného sérového testosteronu.

Estrogenní sloučenina: orální konjugované koňské estrogeny lze podávat v počáteční dávce činící 0,625 mg/den. V případě, že je to nutné, tak se dávky upraví směrem nahoru na 1,25 mg/den pro lepší kontrolu příznaků, nebo směrem dolů na 0,3 mg/den, když pominou vasomotorické příznaky, k udržování prospěšných účinků na kosti a sérové lipidy.

U žen s neporušenou dělohou je důležitá přítomnost dostatečného množství progesteronu v séru k předcházení endometriální hyperplazii, která může být výsledkem nekorigované estrogenové substituční terapie.

Prospěšné účinky kombinovaného režimu může pacient pocítit v prvních 6 týdnech podávání, avšak může docházet k různé odezvě. Typicky se hormony podávají chronicky k udržení zdravotního stavu.

Příklad 3

Androgenní sloučeninu a estrogenní sloučeninu lze podávat ženám, které jsou postmenopausální, ke zmírnění známek a příznaků spojených s poruchami, jako je úbytek kostní a svalové hmoty a funkce, snížené kognitivní schopnosti a narušená životní energie.

·· 9 9 9 9 99 9 9 « « 9 · 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 9999 9· 999 9

Androgen: intramuskulární injekce 150 mg enanthátu testosteronu měsíčně. Enanthát testosteronu lze připravit tak, že obsahuje 200 mg/ml v sezamovém oleji. K podání 150 mg enanthátu testosteronu se aplikuje injekční dávka činící 0,75 ml.

Estrogen: Orální estrogeny se podávají v rozmezí od 0,3 do 3,0 mg/den.

Podávání probíhá dokud prospěšné účinky léčby nedosáhnou požadované úrovně, považované ošetřujícím lékařem, jenž léčbu předepisoval, za přiměřenou.

Příklad 4

Androgenní sloučeninu a estrogenní sloučeninu lze podávat ženám s předčasným selháním vaječníků, např. ženám, jejichž ovariální funkce trvale ustala před 40 rokem věku.

Androgen: lze podávat methyltestosteron bukálně, v dávce činící 1 mg/den, k dosažení zlepšení sexuálních funkcí, která je stejně účinná, pokud se týká tohoto zlepšení, jako sérové hladiny testosteronu činící přibližně 50 až 300 ng/dl. Bukální tabletu může představovat dvouvrstevná tableta, která se skládá z vrstvy s léčivem a bioadhesívní vrstvy (každá 50 mg). Složení vrstvy s léčivem (v % hmotn.) může být následovně: 2 % methyltestosteronu, 0,75 % stearátu hořečnatého, 0,1 % FD&C yellow #6, 24 % Klucel HXF, a 73,15 % mannitolu. Složení bioadhesívní vrstvy (v % hmotn.) může být následovně: 69,25 % polyethylenoxidu, 30 % carbomer 934P a 0,75 % stearátu hořečnatého. Adhesívní strana tablety se připevní k dásni horní čelisti a strana tablety s léčivem je obrácena k přiléhající tvářové sliznici. Léčivo se vstřebává skrz sliznici tak, jak se tableta v průběhu času rozpouští. Tabletu lze aplikovat jednou denně po snídani.

• AAAAA · A A A · *

A · A · A AAA ••A Α» AA AAAA ·· AAA

Estrogen: Estrace®, Bristol-Myers Squibb Co., tj. přípravek orálního mikronizovaného estradiolu v podobě tablet, lze podávat v dávce činící 2 mg/den ke zmírnění menopausálních příznaků a k prevenci kostního úbytku.

Dále lze orálně podávat progestin, jako např. acetát medroxyprogesteronu, v dávce činící 5 mg/den, v posledních deseti dnech každého měsíce, k vyvolání odlučování děložní sliznice.

I když se příklady týkají hlavně podávání androgenních steroidů k dosažení požadované suplementace, na základě stanovení jejich potřeby, bude se podávání krýt s orálním podáváním estrogenových přípravků.

Claims (44)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Souprava pro zlepšování zdravotního stavu ženy se zvýšenou, nebo podstatně zvýšenou hladinou pohlavní hormon vázajícího globulinu, vyznačující se tím, že obsahuje jinou než orální dávkovači formu androgenního steroidu v množství, které je dostatečné k dosažení terapeutického účinku za zvýšených, nebo podstatně zvýšených hladin pohlavní hormon vázajícího globulinu.
2. 2. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedený androgenní steroid zvolí ze skupiny zahrnující: testosteron, methyltestosteron, androstendion, adrenosteron, dehydroepiandrosteron, oxymetholon, fluoxymesteron, methandrostenolon, testolakton, pregnenolon, 17cc-methylnortestosteron, norethandrolon, dihydrotestosteron, danazol, oxymetholon, androsteron, nandrolon, stanozolol, ethylestrenol, oxandrolon, bolasteron a mesterolon, propionát testosteronu, cypionát testosteronu, fenylacetát testosteronu, a enanthát testosteronu, acetát testosteronu, buciklát testosteronu, heptanoát testosteronu, dekanoát testosteronu, kaprát testosteronu, isokaprát testosteronu, j'ejich isomery a deriváty, a jejich kombinace.
3. 3. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený androgenní steroid je v jiné než orální dávkovači formě dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu činící přibližné 15 až 1000 ng/dl.
4. 4. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený androgenní steroid je v jiné než orální dávkovači formě dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu činící přibližně 0,5 až 30 pg/ml.
5. 5. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ahdrogenní steroid je v jiné než orální dávkovači formě dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu činící přibližně 1 až 70 ng/dl.
6. 6. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený androgenní steroid je v jiné než orální dávkovači formě dostatečné pro dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu činící alespoň přibližně 50 mcg/den.
7. 7. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou jinou než orální dávkovači formou je dávkovači forma k místnímu nebo parenterálnímu podávání, nebo jejich kombinace.
8. 8. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje účinné množství estrogenu v orální dávkovači formě.
9. 9. Souprava podle nároku 8, vyzná č'u j í c í se tím, že uvedený estrogen je přítomen v dávce, která je dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce konjugovaného koňského estrogenu činící přibližně od 0,2 do 3,0 mg/den.
10. 10. Souprava podle nároku 8, vyznačující se tím, že se uvedený estrogen zvolí ze skupiny zahrnující: 17a-estradiol, 17p-estradiol, konjugovaný koňský estrogen, esterifikovaný estrogen, mikronizovaný estradiol, natriumestrogensulfát, ethynylestradiol, estron, selektivní modulátory estrogenových receptorů, • ··· · · · ···· · • · · · · · · · ·«· ·· ·· ···· ·· ··*· fytoestrogeny, jejich isomery a deriváty, a jejich kombinace.
11. 11. Souprava podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje účinné množství progestinu, dostatečné k ochraně endometria.
12. 12. Souprava podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje účinné množství progestinu, dostatečné k vyvolání účinné antikoncepce.
13. 13. Způsob zlepšování zdravotního stavu u ženy se zvýšenými, nebo podstatně zvýšenými hladinami pohlavní hormon vázajícího globulinu, vyznačující se tím, že se použije souprava podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12.
14. 14. Použití androgenního steroidu k přípravě léčiva, které, pokud se podává jinak než orálně v účinném množství, zlepšuje zdravotní stav ženy se zvýšenou, nebo podstatně zvýšenou hladinou pohlavní hormon vázajícího globulinu.
15. 15. Použití podle nároku 14, při němž je uvedená zvýšená hladina pohlavní hormon vázajícího globulinu vyšší než přibližně 84 nmol/1.
16. 16. Použití podle nároku 14, při němž je uvedená podstatně zvýšená hladina pohlavní hormon vázajícího globulinu vyšší než přibližně 185 nmol/1.
17. 17. Použití podle nároku 14, při němž je uvedená podstatně zvýšená hladina pohlavní hormon vázajícího globulinu vyšší než přibližně 300 nmol/1.
18. 18. Použití podle nároku 14, při němž žena užívá orálně podávanou estrogenovou suplementační léčbu.
19. 19. Použití podle nároku 18, při němž se uvedená orálně podávaná estrogenová suplementační léčba podává společně s jinak než orálně podávaným androgenním steroidem.
20. 20. Použití podle nároku 18, při němž se uvedený orálně podávaný estrogen zvolí ze skupiny zahrnující: 17p-estradiol, 17a-estradiol, konjugovaný koňský estrogen, esterifikovaný estrogen, mikronizovaný estradiol, natriumestrogensulfát, ethynylestradiol, estron, tibolon, selektivní modulátory estrogenových receptorů, fytoestrogeny, jejich isomery a deriváty, a jejich kombinace.
21. 21. Použití podle nároku 18, při němž se uvedený estrogen podává v dávce, která je dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce konjugovaného koňského estrogenů činící přibližně od 0,2 do 3,0 mg/den.
22. 22. Použití podle nároku 18, při němž se žena dále léčí také pomocí progestinu.
23. 23. Použití podle nároku 22, při němž je množství uvedeného progestinu dostatečné k ochraně endometria.
24. 24. Použití podle nároku 22, při němž je mňožství uvedeného progestinu dostatečné k vyvolání účinné antikoncepce.
25. 25. Použití podle nároku 14, při němž se uvedené zlepšování zdravotního stavu ženy projevuje obnovením, zvýšením, nebo zlepšením charakteristik, zvolených ze skupiny zahrnující: sexuální touhu, stimulovatelnost pohlavních orgánů, schopnost dosáhnout orgasmu, rozkoš při sexuální aktivitě, zvýšení sexuální aktivity, životní energii, pocit zdraví, náladu a pocit emocionální pohody, plachost, kognitivní schopnosti, svalovou hmotu a funkci, stavbu těla, kostní minerální densitu, stav kůže a vlasů, pubické ochlupení, urogenitální atrofii, suchost poševní sliznice, suché oči, zdravotní stav týkající se autoimunity, vasomotorickou nestabilitu, citlivost prsů, příznaky premenstruálního syndromu, a jejich kombinace.
26. 26. Použití podle nároku 14, při němž se uvedený androgenní steroid zvolí ze skupiny zahrnující: testosteron, methyltestosteron, androstendion, adrenosteron, dehydroepiandrosteron, oxymetholon, fluoxymesteron, methandrostenolon, testolakton, pregnenolon, 17a-methylnortestosteron, norethandrolon, dihydrotestosteron, danazol, oxymetholon, androsteron, nandrolon, stanozolol, ethylestrenol, oxandrolon, bolasteron a mesterolon, propionát testosteronu, cypionát testosteronu, fenylacetát testosteronu, enanthát testosteronu, acetát testosteronu, buciklát testosteronu, heptanoát testosteronu, dekanoát testosteronu, kaprát testosteronu, isokaprát testosteronu, jejich isomery a deriváty, a jejich kombinace.
27. 27. Použití podle nároku 14, při němž se uvedený androgenní steroid podává v dávce, která je dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu činící přibližně od 15 do 1000 ng/dl.
28. 28. Použití podle nároku 27, při němž jě uvedená dávka androgenního steroidu dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu činící přibližně od 85 do 1000 ng/dl.
29. 29. Použití podle nároku 27, při němž je uvedená dávka androgenního steroidu dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině celkového testosteronu činící přibližné od 100 do 1000 ng/dl.
30. 30. Použití podle nároku 14, při němž se uvedený androgenní steroid podává v dávce, která je dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu činící přibližně od 0,5 do 30 pg/ml.
31. 31. Použití podle nároku 30, při němž je uvedená dávka androgenního steroidu dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu činící přibližně od 1 do 15 pg/ml.
32. 32. Použití podle nároku 30, při němž je uvedená dávka androgenního steroidu dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu činící přibližně od 3 do 10 pg/ml.
33. 33. Použití podle nároku 30, při němž je uvedená dávka androgenního steroidu dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině volného testosteronu činící přibližně od 2 do 13 pg/ml.
34. 34. Použití podle nároku 14, při němž se uvedený androgenní steroid podává v dávce, která je dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu činící přibližně od 1 do 70 ng/dl.
35. 35. Použití podle nároku 34, při němž jé uvedená dávka androgenního steroidu dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu činící přibližně od 2 do 35 ng/dl.
36. 36. Použití podle nároku 34, při němž je uvedená dávka androgenního steroidu dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá sérové hladině biologicky dostupného testosteronu činící přibližně od 2 do 13 ng/dl.
37. 37. Použití podle nároku 14, při němž se uvedený androgenní steroid podává v dávce, která je dostatečná k dosažení

    494

    99 9 44

    94 »9 99 99 • 9 9 « 9 9 9 ·

    4 · 4 · · · • · 9 9 9 · 9

    9 9 9 9 9 9

    99 9999 9* 9999 terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu činící alespoň přibližně 50 mcg/den.
38. 38. Použití podle nároku 37, při němž se uvedený androgenní steroid podává v dávce, která je dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu činící přibližně od 75 do 3000 mcg/den.
39. 39. Použití podle nároku 37, při němž se uvedený androgenní steroid podává v dávce, která je dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu činící přibližně od 600 do 3000 mcg/den.
40. 40. Použití podle nároku 37, při němž se uvedený androgenní steroid podává v dávce, která je dostatečná k dosažení terapeutického účinku, jež odpovídá dávce testosteronu činící přibližně od 700 do 3000 mcg/den.
41. 41. Použití podle nároku 14, při němž uvedené jiné než orální podávání představuje podávání místní, nebo podávání parenterální, nebo jejich kombinace.
42. 42. Použití podle nároku 41, při němž uvedené parenterální podávání představuje intramuskulární injekce, nebo subkutánní implantace, nebo jejich kombinace.
43. 43. Použití podle nároku 41, při němž uvedené místní podávání představuje podávání transdermální, transmukosální, nebo sublinguální, nebo jejich kombinace.
44. 44. Způsob zlepšování zdravotního stavu u ženy se zvýšenými, nebo podstatně zvýšenými hladinami pohlavní hormon vázajícího globulinu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání léčiva podle jakéhokoliv z nároků 14 až 43.