TWI281398B - Administration of non-oral androgenic steroids to women - Google Patents

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TWI281398B
TWI281398B TW089111386A TW89111386A TWI281398B TW I281398 B TWI281398 B TW I281398B TW 089111386 A TW089111386 A TW 089111386A TW 89111386 A TW89111386 A TW 89111386A TW I281398 B TWI281398 B TW I281398B
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ketone
estrogen
testosterone
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Theresa Rosario-Jansen
Norman A Mazer
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Watson Pharmaceuticals Inc
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Description

1281398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1) 相關申請案 本案主張美國第60/138,851號、60/138,854號、及第 60/139 ,323號臨時專利申請案（均於1999年六月11日提出 )之優先權〇此等申請案均以指述方式納入本文0 本發明領域 本發明廣意上有關雄性類固醇之投施於婦女〇準此， 本發明涵蓋製藥科學及醫藥之領域〇 本發明背景 一般均知雌性體內之功能位準之雄性激素促進性健康 與活動、幸福感，使肌肉質量及功能最大化，並抑制骨質 流失。此外，功能位準之雄性激素可促進心臟血管及冠狀 動脈健康，減少胸部垂軟，降低血管擴張劑不穩定性，調 節免疫功能，提升某些認知能力，改善尿殖健康，減少雌 激素補充之相關副效應，及提供直接之神經效應。 婦女之功能位準雄性激素譬如睪丸酮之獲得可能受性 激素結合作用球蛋白（SHBG)之血清濃度影響。SHBG爲一由 肝所產生之將血液內性激素譬如睪丸酮及雌二醇結合之蛋 白質〇 SHBG所結合性激素一般爲a非功能性〃，亦即不可 用以於標的組織內之性激素受體處施展生物作用及/或自 血液清除0 雌激素之使用提升SHBG之位準〇 SHBG位準亦在各種條 件例如甲狀腺機能減退及受孕下，及因某些醫藥例如抗抽 搐而升高。高SHBG位準改變雄性激素以及獲致功能位準所 需劑量之位準。本發明提供各種以高“㈣位準獲致婦女體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一4一 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 -t-r*»J· 1281398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2) 內雄性激素功能位準因而改善其健康之方法、組合物、及 套具〇 主發明綜沭 準此，本發明提供一種方法及套具，用以改善具有高 或大致高位準之性激素結合作用球蛋白（SHBG)之婦女之健 康〇本發明額外提供一種方法及套具，用以改善接受經口 投施雌激素補充之婦女之健康〇此外，本發明提供一種方 法及套具，用以改善有需要經口投施,雌激素補充之婦女之 健康〇 於一方面，此等方法包括以非經口投施一量足以在有 升高或實質升高之SHBG位準存在時提供治療效果之雄性類 固醇〇另一方面，此等方法包括以非經口投施一量足以在 存在經口投施雌激素投施時提供治療效果之雄性類固醇0 又一方面，此等方法包括共同投施一有效量之經口投施雌 激素及一量足以在存在經口投施雌激素之投施時提供治療 效果之非經口投施雄性類固醇〇 可予利用之特定雄性類固醇實例包括但不限於·•睪丸 酮、甲基睪丸酮、雄烯二酮、腎上腺雄酮、脫氫表雄S同、 氧基甲醇酮、氟氧基甲脂酮、甲雄烯醇酮、睪丸內酯、孕 嫌醇酮、17α甲基去甲睪丸酮、正乙雄醇酮、二氫睪丸酮 、danazol 、氧基甲醇酮、雄§同、諾龍、stanozolol、乙 基雌烯醇、氧雄醇酮、波拉脂酮與甲脂醇酮、睪丸酮丙酸 鹽、睪丸酮m丙酸鹽、睪丸酮苯基乙酸鹽、睪丸酮庚酸鹽 、睪丸酮乙酸鹽、睪丸酮布西克利酸鹽、睪丸嗣庚酸鹽、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） -5- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .
1281398 A7 B7 五、發明說明（3) 睪丸酮癸酸鹽、睪丸酮辛基乙酸鹽、睪丸酮異辛基乙酸鹽 、其異構物與衍生物、以及其等之組合〇 待投施之雄性類固醇量可依據若干不同之參數予以測 量〇在一方面，所投施雄性類固醇之量可爲足以獲致相當 於約15至1G 0 0納克/分升之總睪丸酮血清位準之治療效果 之量〇於本發明之另一方面，所投施雄性類固醇之量可爲 足以獲致相當於約0.5至30皮克/毫升之自由睪丸酮血清 位準之治療效果之量〇於本發明再一方面，所投施雄性類 固醇之量可爲足以獲致相當於約1至70納克/分升之生物 可用睪丸酮血清位準之治療效果之量。於本發明又一方面 ，所投施雄性類固醇之量可爲足以獲致相當於至少約50毫 克/日之睪丸_劑量之治療效果之量〇 可用於本發明方法之特定雌激素實例包括但不限於： 17/3雌二醇、17α雌二醇、接合馬雌激素、酯化雌激素、 微粉化雌二醇、硫酸雌激素鈉、乙炔基雌二醇、雌醜、脛 醇酮、選擇性雌激素受體調節因子（SERM)、植物雌激素、 其異構物與衍生物、以及其等之組合〇於本發明之一方面 ，所投施雌激素之量可爲足以獲致相當於約0.2至3.0毫 克/日之接合馬雌激素劑量之治療效果之劑量〇 依據本發明之方法可採用各種雄激素之非經口投施形 式，包括但不限於：局部投施、或胃腸外投施、或其等之 組合〇於一方面，局部投施形式包括但不限於經皮、或經 黏膜、或舌下、或其等之組合。另一方面，胃腸外投施形 式包括但不限於肌內注射、或皮下植入、或其等之組合。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —6~ (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) ^ 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1281398 ____B7__ 五、發明說明（4) 當有需要時，孕激素可與雄性類固醇及雌激素共同投 施〇於一方面，孕激素投施量可爲足以在經口雌激素投施 期間提供子宮內膜安全之量。於另一方面，孕激素投施量 可爲足以提供有效避孕之量0 有許多改善健康之指標可作爲本發明方法之結果0受 到特別注意者爲徂不限於恢復、增强、改善、或防止譬如 下列之特徵：性欲、性活動頻率、對性器官之刺激、獲致 高潮之能力、性活動中之快感、活力、幸福感、心情及情 緒上之安寧感、羞怯、認知能力、肌肉質感及功能、身體 組成、骨礦物質密度、皮膚及毛髮狀況、陰毛、尿殖萎縮 、陰道乾燥、自動免疫狀況下之健康、血管擴張劑不穩定 性、胸部垂軟、經前症候群之症狀、及其等之組合〇 簡要圖說 圖1顯示對同時接受經皮雌二醇或經口接合馬雌激素 之病患敷加經皮睪丸酮貼布（3G0微克/日標稱輸送）期 間相對於基線SHBG位準之總睪丸_位準變化。 圖2顯示對同時接受經皮雌二醇或經口接合馬雌激素 之病患敷加經皮睪丸酮貼布（3 0 0微克/日標稱輸送）期 間相對於基線SHBG位準之自由睪丸酿位準變化〇 詳述 A .定義 以下術語將用於本發明之說明及請求〇 單數形式之vv — 〃及％該〃除本文中另外清楚指定者 外，均包括多數之指稱〇因此，舉例言之，對a —經皮貼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一7一 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 Α7 Β7 五、發明說明（5) 布〃之指述包括對一或更多此等經皮貼布之指述，而對a 一雌激素〃之指述包括對一或更多此等雌激素之指述0 ♦性激素〃係指任何影響生殖器官之生長及功能或者 第二性徵之發育之激素〇於一方面，性激素包括但不限於 雄激素、雌激素、孕激素、以及業界已知之其他激素0 v、雄性類固醇〃或a雄激素〃係指主要藉結合於雄激 素受體而發揮其生物或藥理作用之天然或合成類固醇◦實 例包括但不限於：睪丸酮、甲基睪丸酮、雄烯二酮、腎上 腺雄酮、脫氫表雄酮、氧基甲醇酮、氟氧基甲脂麵、甲雄 烯醇酮、睪丸內酯、孕烯醇酮、17α甲基去甲睪丸酮、正 乙雄醇酮、二氫睪丸酮、danazol 、氧基甲醇_、雄酿I、 諾龍、stanozolol、乙基雌烯醇、氧雄醇_、波拉脂_、 甲脂醇酮、睪丸園丙酸鹽、睪丸酮m丙酸鹽、睪丸酮苯基 乙酸鹽、睪丸酮庚酸鹽、睪丸酮乙酸鹽、睪丸酮布西克利 酸鹽、睪丸酮庚酸鹽、睪丸酮癸酸鹽、睪丸酮辛基乙酸鹽 、睪丸削異辛基乙酸鹽、以及其酯、衍生物、前驅藥物、 與異構物〇 、、睪丸酬"係指IUPAC名稱爲（17 0 )-17-羥基雄-4-烯-3-酮及Δ4-雄烯-17/3 -醇-3-酮之化合物，以及其等 之異構物。睪丸酮列於Merck Index第12版（ 1 9 9 6 )第1569 頁第9 32 2筆〇 、、雌激素〃及、、雌性激素〃係指任何主要藉結合於雌 激素受體而發揮生物或藥理作用之天然或合成物質0實例 包括但不限於：17-0-雌二醇、17-α-雌二醇、雌三醇、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 Α7 Β7 五、發明說明（6) 雌_、及植物雌激素0此等雌激素可衍化或變性或形成例 如接合馬雌激素、酯化雌激素、乙炔基雌二醇等。酯化雌 激素之實例包括但不限於：雌二醇-3 , 1 7 -二乙酸鹽、雌二 醇-3-乙酸鹽、雌二醇-17-乙酸鹽、雌二醇-3,17-二戊酸 鹽、雌二醇-3-戊酸鹽、雌二醇-17-戊酸鹽〇亦包括選擇 性雌激素受體調節因子（SERM)，例如raloxifene (由El i Li 1 ly公司以Evi st a商品名出售）之類。雌激素亦可以鹽 類（例如硫酸雌激素鈉）、異構物、或前驅藥物存在〇 亦包括植物雌激素，此爲植物衍生之雌激素〇異黃麵 爲植物雌激素之一主要形式，並具有類似强力合成雌激素 之常見聯苯酚結構，譬如己烯雌酚及己雌酚0人體中所發 現之主要異黃_包括但不限於染色木黃酮、二分子玉米醇 溶蛋白、及馬醇。 、、經口投施雌激素〃係指任何以適合經口投施之劑量 形式存在之雌激素〇接合馬雌激素、酯化雌激素及微粉化 雌二醇均爲經口投施雌激素之實例〇市售經口投施雌激素 產品包括Wye th-Ayers t實驗室以Premar in商品名出售之接 合馬雌激素、Solvay Pharmaceuticals公司以 Estratab商 品名出售之酯化雌激素、及Bristol Meyers Squibb公司 以Estrace商品名出售之微粉化17/9雌二醇〇 、、孕麵〃或、、孕激素〃係指任何主要藉結合於孕麵受 體而發揮生物或藥理作用之天然或合成物質0實例包括但 不限於：黃體酮、甲羥基黃體酮乙酸鹽、炔諾麵、及快諾 嗣乙酸鹽、以及其酯、衍生物、前驅藥物、與異構物0孕 本紙張尺度適用中國國家標準(CN細見格⑵0心7緣)
1281398 A7 B7 五、發明說明（7) _曾投施於婦女以便獲致各種效應0實例包括但不限於在 共同投施雌激素期間提供子宮內安全性，及提供有效避孕 〇雖然獲致此等效應所需之孕_量隨婦女而有不同，但用 以測定孕酮之適當或有效量以便獲致所設計之目的或效應 之方法則詳知於業界普通技術人士0 性激素結合作用球蛋白〃或u SHBG"，亦稱性激素作 用蛋白質（SHBP)及睪丸酿雌二醇結合作用球蛋白（TeBG)， 係指以高親和力結合各種性激素之血清蛋白（見表1 ;得 自 Dunn等，Transport of Steroid Hormones : Binding of 21 Endogenous Steroids to Both Testosterone-Binding Globulin in Human Plasma， J. Clinical Endocrinology and Metabolism， Vol, 53:58-67 (1981))。提呈之特定 性激素及SHBG結合親和力常數（K値）提供於下表1 〇 ( 取自 Dunn等，1981)
Μ_L 性激素 κ (1 〇6升/摩爾） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
* n ϋ Bi· n ϋ n n 一一tfJ· n ·ϋ ϋ ϋ ϋ 1 ϋ I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印副衣 雄烷二醇 1300 雄烯二醇 1500 雄烯二_ 29 雄酮 14 脫氫表雄酮 66 二氫睪丸酮 5500 雌二醇 680 雌三醇 4.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297兮| ) —I 0 ~ 1281398 A7 B7 五、發明說明（8) 150 8.8 9.9 1600 雌酉同 黃體酮 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 寫 本 頁 17-羥基黃體酮 睪丸圈同 就本案之目的而言，約超過lx 106升/摩爾之SHBG結合親 和力常數指示高親和力結合作用。 SHBG之結構及建議之功能已予說明及定性〇參閱例如 Rosner等人之Sex Hormone-Binding Globulin Mediates Steroid Hormone Signal Transduction at the Plasma Membrane，J. Steroid Biochem. Mol. Biol.，Vo1 . 69: 4 8 1 - 5 ( 1 9 9 9 ) ； Petra, P. II 之The plasma Sex Steroid Binding Protein (SBP or SHBG). A Critical Review of Recent Developments on the Structure, Molecular Biology and Function，J. Steroid Biochem. Mol. Biol.，Vo 1 . 40:735-53 (1991) 〇曾使用各種方法將SHBG之血清濃度定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 量，包括硫酸銨沉澱、凝膠過濾、平衡透析、葡聚糖塗覆 木炭、及放射免疫分析〇參閱例如Khan等，Radio immune assay for Human Testosterone-Estradiol-Binding Globulin 9 J . Clinical Endocrinology and Metabolism， Vol. 54:7 05-7 1 0 ( 1 982 )〇藉使用批准之單株免疫放射測 量分析（加州 Calabassa Hills 市之 Endocrine Sciences 公司），經發現健康之停經前婦女體內之平均血清SHBG位 準爲84納摩爾/升，而正常範圍爲36至185納摩爾/升〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11- 1281398 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（9) 血清SHBG位準已知在以口服雌激素、含雌激素口服避孕藥 、克羅米酚、tamoxifen、raloxifene 、苯妥英、及瓦普 酸鈉治療之婦女以及懷孕、甲狀腺機能亢進、患慢性肝病 及HIV感染之婦女體內升高〇參閱如Bond等之Sex Hormone Binding Globulin in Clinical Perspective， Acta. Obstet· Gynecol . Sc and .，Vo 1 . 66:255-262 ( 1 9 87 )；
Miller等之Transdermal Testosterone Administration in Women with Acquired Immunodeficiency Syndrome Wasting: A Pilot Study， J. of Clinical Endocrinology and Metabolism > V o 1 . 83:27172725 ( 1 9 9 8 ) 〇 vv投施〃係指藥物提供患者之方式〇投施可以各種業 界詳知之路徑完成，譬如經口及非經口之方法〇 v'經口投施"可藉呑嚥、咀嚼、或吸吮一包含藥物之 經口劑量形式達成ο A非經口投施〃代表任何非以固體或 液體經口劑量形式提供藥物組合物之投施方法，其中此種 固體或液體經口劑量形式傳統上意圖將藥物實質上釋放及 /或輸送於嘴及/或頰腔以外之胃腸道內〇此種固體劑量 形式包括習用之錠、膠囊、小囊等非實質將藥物釋放於嘴 內或口腔內者。 一般均認知，有多種經口液體劑量形式譬如溶液、懸 浮液、乳液等以及一些經口固體劑量形式可在呑嚥此等配 方期間將一些藥物釋放於嘴內或口腔內0然而，由於其等 通過嘴或口腔之過渡時間極短，故藥物自此等配方釋放於 嘴或口腔內之量予視爲最小或無關緊要0因此，頰貼布、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 A7 B7 五、發明說明（10) 黏著劑膜、舌下錠、及含錠等所設計以將藥物釋放於嘴內 者均爲供本發明目的用之非經口組合物〇 因此，vv非經口 〃一詞包括胃腸外、局部、吸入、植 入、眼、鼻、及陰道或直腸配方及投施〇此外，植入配方 將包括於a非經口 〃一詞內，而不論植入之身體位置。 胃腸外〃投施可藉靜脈內、動脈內、肌內、膜內、 或皮下等注射藥物組合物予以達成〇 〜局部配方〃意指一組合物，其中可置放藥物供直接 敷加於皮膚表面且自其釋放有效量之藥物〇局部配方之實 例包括但不限於軟膏、乳霜、凝膠、經皮貼布、噴霧、陰 道環、及糊〇 A經皮〃係指便利通過皮膚表面移轉藥物之 投施路徑，其中經皮組合物係投施於皮膚表面〇 經皮投施可藉經皮製品於皮膚表面上之塗施、糊貼、 包捲、附著、澆灌、按壓、擦抹等予以完成。此等及額外 之投施方法均詳知於業界。 A經皮輸送系統〃、A經皮貼布〃或單純之vv貼布〃 係指基質或液體貯槽型之輸送裝置，係用以於一指定之塗 敷時間上經皮輸送確定劑量之物質〇 本發明一用於投施雄性類固醇之經皮貼布實例爲基質 型貼布，包含一對雄性類固醇不滲透且界定貼布正面或頂 面之閉藏性背襯，以及一由激素、聚合性壓感黏著劑載體 與隨意之一或更多皮膚滲透增强物所成匀質攙合物構成之 固體或半固體基質層。基質貼布乃經皮藥物輸送業界已知 者〇非限制性之黏著劑基質經皮貼布實例爲敘述或指示於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） " -13- 請 先 閱 讀 背 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之 注 意 事 項
1281398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（η) 美國專利5 , 1 2 2 , 38 3號及5 ,460 , 820號者，彼等係以指述 方式納入本文0 本發明另一用於投施雄性類固醇之經皮貼布實例爲液 體貯槽系統（LRS)型貼布，包含在一載體內之雄激素及其 他隨意之成份譬如滲透增强物〇該載體包含一所需黏滯度 之流體譬如凝膠或軟膏，係配製成局限於貯槽內，後者具 有一不滲透背襯及一皮膚接觸用滲透性膜或提供貯槽內容 物與皮膚間擴散接觸之膜黏著劑層片。敷加時，將一可剝 離之釋放內襯移除而將貼布附著於皮膚表面上〇 LRS貼布 乃經皮藥物輸送業界已知者。非限制性之LRS經皮貼布實 例爲敘述或指示於美國專利4,84 9,224號及4,98 3,395號 者，彼等全部以指述方式納入。 ^皮膚"、^皮膚表面"、❶眞皮"、^表皮"、及 類似名詞在本文中可互換使用，且不僅指患者之包含表皮 之外皮，亦指可予投施藥物組合物之黏膜表面〇黏膜表面 之實例包括呼吸道（包括鼻及肺）、口腔（嘴及頰）、陰 道、唇、及直腸表面〇因此，經皮〃一詞亦涵蓋vv經黏 膜，，〇 vv共同投施〃及類似名詞係指對一個體同時或連續投 施多種物質。因此，就雌激素及雄激素而言，該名詞包括 婦女接受經口雌激素及非經口雄激素之任何情況〇該名詞 並非暗示雌激素及雄激素必須同時投施0反之，當婦女接 受經口雌激素時，非經口雄激素之投施將在現在之vv共同 投施〃定義內〇應了解，雌激素及雄激素無需以單一產品 請 先 閱、 讀 背 面- 之 注 意 事 項 再j
If 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1281398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I2) 或藉相同路徑提供始爲~'共同投施〃〇 vv配方〃及a組合物〃等名詞在本文中可互換使用〇 a製藥〃及a藥物"亦可互換使用以指藥理活性物質或組 合物。此等技術名詞均詳知於製藥及醫學業界〇 vv總血清位準〃、vv總血液位準、及vv內生血清位準 〃係指雄激素或雌激素包括所有蛋白質結合型及自由雄激 素或雌激素之總血清位準〇某些蛋白質譬如白蛋白以低親 和力結合雄激素或雌激素，以使此等性激素具有功能（可 生物利用）（亦即產生其等之已知或意圖生物效應）〇反 之，有些蛋白質譬如SHBG以高親和力結合雄激素或雌激素 ，以使其等爲非功能性〇業界熟練人士均知如何測量及定 性此等類型之結合。參閱例如Dunn等人。 因此，a總睪丸_血清位準〃係指以下之總和：（1 ) 自由睪丸酮；（2)弱結合於血清蛋白之睪丸酮，譬如白蛋 白結合睪丸酬；與（3 )緊密結合於高親和力結合血清蛋白 之睪丸酿1，譬如SHBG結合睪丸酿]〇 vv蛋白質結合〃一詞包括所有類型之蛋白質結合〇 總血清睪丸酮可用已知之分析技術予以測量，譬如放 射免疫分析（RIA) 〇參閱例如Endocrine Sciences公司（ 加州Calabassa Hills市）所用之ria程序〇此程序植基 於 Furuyama等之公開 RIA，Radioimmunoassay for Plasma 1'estosterone， Steroids· 1970 ; 16:415 — 428〇 使用 lit —— 分析方法時，Endocrine Sciences公司所測量在健康之停 經前婦女體內之總血清舉丸酮位準正常範圍經報告爲1 4至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1281398 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l3) 54 · 3納克 / 分升（Mi 1 ler等 1 998) 〇 ^內生自由睪丸酮位準"或、、生理自由睪丸_位準" 將指正常發現於無睪丸酿I欠缺及/或睪丸酮過量相關症狀 及/或不平衡雌激素/雄激素症狀之成年婦女體內之自由 睪丸_ (FT)血清位準。 a可生物利用〃、a血清可生物所用〃、及類似名詞 係指未結合於SHBG之雄激素或雌激素〇因此，a自由〃（ 未結合）或vv弱結合於〃（易解離自）血清白蛋白之雄激 素視爲對組織爲可生物所用〇由於白蛋白對睪丸酮之高結 合能力（非飽和度）白蛋白結合睪丸酮之血清濃度通常將 與自由睪丸酮之濃度成比例〇該比例因數對應於白蛋白一 .睪丸酮結合常數（3 · 6 X 1 04升/摩爾）與血清白蛋白濃度：| *Ιι (以摩爾/升表示）之積〇參閱Vermeulen等，A Critical Evaluation of Simple Methods for the Estimation of Free Testosterone in Serum > J. of Clinical Endocrinology and Metabolism，Vo 1 . 84:3666-3672 ( 1 9 99 ) 〇由於血清白蛋白之濃度維持於較窄範圍內（例如4-5克 /分升；5 · 8 X 1 0 - 4 - 7 , 6 X 1 0 - 4摩爾/升），故此比例因 數約爲22 〇作爲此種關係之結果，可生物利用睪丸_之濃 度約可爲自由睪丸酬濃度之23倍，而與總睪丸_及SHBG之 濃度無關。 可生物利用睪丸酮之濃度通常用硫酸銨沉澱法測量0 參閱例如 Nankin等之Daytime Titers of Testosterone, LH , Estrone, Estradiol , and Testosterone-Binding 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 A7 B7 五、發明說明（l4)
Protein: Acute Effects of L H and LH-Releasing Hormone in Men， J. Clinical Endocrinology Metabolism, Vol· 41:271-81 (1975) 〇 使用此種方法時，Endocrine S c i enc e s公司所測量在健康之停經前婦女體內之可生物利 用睪丸酮位準正常範圍經報告爲1 . 6至1 2 . 7納克/分升， 或約2至13納克/分升。 a自由〃、〜未結合〃或類似名詞係指未附著於任何 蛋白質譬如SHBG或白蛋白之雄激素或雌激素。因此，非蛋 白質所結合之雄激素或雌激素予視爲〜自由〃。 舉例言之，但非設限，a自由睪丸麵〃、vv未結合睪 丸酮〃、a血清自由睪丸酮"等名詞係指血清內非蛋白質 結合之睪丸酬〇血清自由睪丸酮位準可藉各種實驗室方法 包括透析、超濾、類RIA法，及藉計算總睪丸酬、SHBG及 白蛋白之位準予以測量。參閱例如Winters等，The Ana-log Free Testosteron Assay: Are the Results in Men Clinically Useful? ，Clinical Chemistry，Vo1 . 44: 2178-2182 (1998);亦參閱 Vermeulen 等（1999) 0 目前一 般相信平衡透析法提供最準確之結果〇參閱Mat her等Free Plasma Testosterone Levels During the Normal Menstrual Cycle，J. Endocrinol Invest，V〇 1 . 8:4 37 -4 1 (1 9 8 5 ) 〇使用此種方法時，Endocrine Sciences公司所測 量在健康之停經前婦女體內之自由睪丸酮位準正常範圍經 報告爲1.3至6·8皮克/毫升，或約2至7皮克/毫升〇 &婦女〃係指以任何方式自雄激素或雌激素補充獲利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " -17-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 Δ7 A7 B7 五、發明說明（ 之人類雌性〇在一方面，該雌性可能因年齡、卵巢切除、 或卵巢衰竭停經0在另一方面，該雌性可能爲有利之效 應而接受經口雌激素，以便防止或阻滯骨質流失，以防止 或阻滯可能使婦女易罹患心臟血管疾病之血液脂質變化。 又一方面，該雌性可能顯示雌激素及雄性激素之欠缺或不 平衡〇復一方面，該雌性可能爲避孕而接受經口雌激素〇 ♦改善健康〃係指減少、改善、或防止雄性類固醇欠 缺相關症狀之發生率及/或强度〇此等症狀之實例包括但 不限於：性機能障礙（可能表現於性欲喪失）、性刺激敏 感度減低、高潮激發度及能力減低、活力減小、心情鬱悶 、幸福感減少、羞怯增加、肌肉質感及功能喪失、不利之 身體組成亦即瘦對肥質比例、陰毛稀少或脫落、尿殖萎縮 、頭髮乾燥及易脆、皮膚乾燥、認知能力減低、眼睛乾澀 、自動免疫現象、及其等之組合0 此等症狀之存在及嚴重性之增加及減少可經由業界已 知之各種用以評估各個特別症狀之裝置加以確定0舉例言 之，婦女之性機能可用自我評估問卷予以評估，如Br i e f Index of Sexual Functioning for Women ， （Taylor等 1994) ； Derogatis Interview for Sexual Functioning ，Derogatis L. ， The Derogatis Interview for Sexual Functioning (DISF/DISF-SR) : an introductory report , J. Sex· Marital Ther. Winter 23 ( 4 ) : 29 1 -304 ( 1 997 ); 及其他問卷如 Derogatis 等之 Psychological assessment measures of human sexual functioning in clinical 本紙張尺度適用中國國家標準(⑽A4規格X 297您 π裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) 1281398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16)
Trials，Int· J· Impot· Res·，May 10 Supp 1 . 2:S13-20 (1998);以及用生殖血流法（Laan 1998)〇肌肉質量、身 體組成及骨礦物質密度常用雙重能量X光吸收光譜測定法 (DEXA )測量之〇心情、幸福感、及神經認知功能可藉Be c k Depression Inventory (Beck等 1961) 、 the Psycholo gical General Well-being Index ( Dupuy 1 984)以及一 系列神經認知功能試驗予以測量。眼睛乾澀徵候群可藉眼 淚功能試驗如重量透析摩爾濃度、體積、流率、Shir me r 氏試驗，藉使用人工眼淚製品，及藉客觀問卷予以評估〇 參閱例如 Mathers 等Menopause and Tear Function: The influence of Prolactin and Sex Hormones on Human Tear Production > Cornea，V o 1 . 1 7:35 3 - 8 ( 1 9 9 8 ) o 免 疫功能可藉循環自身抗體滴定、 、及特定自身免疫紊亂之症狀學 風濕性關節炎等予以評估。 如用於與SHBG位準相關之a 內所測量SHBG血清濃度大於臨床 婦女體內所測量SHBG位準之平均 S c i e n c e s之免疫放射測量分析方 摩爾/升，則將視爲升高實 在旣定婦女體內之SHBG血清濃度 之停經前婦女體內所測量SHBG位 ，用 Endocrine Sciences 之免疫 之値若大於1 8 5納摩爾/升，則 CD + 4及CD + 8淋巴細胞計數 例如全身性紅斑狼瘡、類 升高〃係指在旣定婦女體 實驗所報告健康之停經前 値0例如，用E n d 〇 c r i n e 法所獲得之値若大於84納 質升高〃之SHBG位準係指 大於臨床實驗所報告健康 準之正常範圍上限〇例如 放射測量分析方法所獲得 將視爲實質升高〇鑑於不 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 請 先 閱· 讀 背 面. 之 注 意 事 填擊5裝 t 訂 1281398 A7 B7 五、發明說明（17) 同臨床參考實驗室內用以測量SHBG之不同方法及其等所報 告中値與正常範圍之相應變化，以上所給升高及實質升高 SHBG値之定義適用於任何具有適當測定之正常範圍之有效 方法〇 %有效量〃係指一物質足以達成其意圖目的或效果之 量。各種生物因素均可能影響一被輸送物質執行其意圖工 作之能力。因此，v'有效量〃可能與此等生物因素相依〇 舉例言之，但非設限，具有22 5納摩爾/升SHBG血清位準 之婦女可能需要較具有1 〇 〇納摩爾/升S Η B G血清位準之婦 女大之睪丸酮劑量，以達成意圖之效果〇因此，雖然此等 婦女體內之睪丸酮劑量會變化，但每一劑量均將視爲a有 效量"，只要其達成所需之效果〇 a有效量〃之測定完全 在業界之普通技術範圍內〇 可採用許多評估工作以測量雄激素及雌激素輸送情況 下達成之所需效果，而此爲業界所詳知者〇此等評估工作 可由醫師或其他合格之醫學人員予以執行，且可包括體檢 及驗血等。 a治療效果〃係指在一些程度上所達成之所需結果〇 關於本專利申請案中所提供之雄激素及雌激素補充，有些 所需結果稱爲&改善健康〃〇 —方面，治療效果可藉輸送 能獲致所需結果達選定程度之a有效量〃物質予以達成〇 雖然治療效果之達成可由醫師或其他合格之醫學人員使用 業界已知之評估工作予以測量，但一般皆知，個別之變化 及對治療之反應可能使治療效果之達致成爲主觀之決定〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 先 閱. 讀 背 面- 意 事 項 Γ裝 頁 I 一 I I I I I I 訂 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 A7 B7 五、發明說明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濃度、量、溶解度、及其他數據在本文中可能以範圍 形式表示。一般均將了解此種範圍形式之使用僅爲方便及 簡化，且應彈性解釋成不僅包括明確敘述成範圍限値之數 據，亦且包括所有該範圍所涵蓋之個別數據或次範圍，若 每一數據及次範圍被明確敘述〇 舉例言之，0.5至15皮克/毫升之濃度範圍應予解釋 成不僅包括〇·5皮克/毫升及15皮克/毫升之明確敘述濃 度限値，亦且包括該範圍內之個別濃度，譬如〇 . 5皮克/ 毫升、0.7皮克/毫升、1.0皮克/毫升、5.2皮克/毫 升、11 · 6皮克/毫升、I4 .2皮克/毫升，以及次範圍譬如 0.5-2.5皮克/毫升、4.8-7.2皮克/毫升、6-14.9皮克 /毫升等等〇此種解釋不管範圍或所說明特徵之寬度均適 用0 B .本發明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 晚近之硏究顯示雄激^尤其睪丸酬對婦女之健康及幸 福有實質上之貢獻oEbert等之美國專利5,460,820號在 其一方面中敎示一種供經由貼布輸送系統經皮投施睪丸削 之組合物及方法〇此等組合物及方法藉由自一睪丸_基質 經皮投施約50至5 0 0微克/日之睪丸酮，而將總睪丸酮血 清血液位準維持於約15至80納克/分升之a生理範圍〃內 。一般均認知，雄激素之非經口輸送對肝較安全，且由於 迴避第一通代謝效應而較經口路徑提供更持久之輸送。另 一方面，雌激素之經口輸送容許有一較爲改善之血清脂質 輪廓〇然經發現，上述雌性之總睪丸削血清位準可能非屬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21- 1281398 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) SHBG位準升高或實質升高之婦女（譬如接受經口雌激素之 婦女）體內治療上有效之睪丸嗣位準之準確指標0 睪丸酮之結合於SHBG已知使睪丸酮對雄激素敏感性組 織例如表現雄激素受體之組織之輸送減小0此種結合亦已 知使男人及婦女二者之睪丸酮代謝性清除率減小〇參閱例 如 Vermeulen 等之 Metabolic Clearance Rate and Inter-conversion of Androgens and the Influence of the Free Androgen Fraction， J· Clinical Endocrinology and Metabolism 9 V 0 1 . 48 : 320-326 (1979) ί Longcope等 之 Free Estradiol , Free Testosterone, and Sex Hormone-Binding Globulin in Peri menopausal Women，J· J Clinical Endocrinology and Metabolism，V 01 . 64: 513-518 (1987)〇作爲SHBG位準對睪丸酬結合及清除率之 影響結果，因對一旣定個體投施雄激素所得總、自由、及 可生物利用雄激素之血清位準將取決於該個體之SHBG位準 〇然而，S HBG位準對所得雄激素血清位準之影響不能由目 前之知識予精確預估，故需要實驗資料0 爲提供此等資料，故以三組每週二次投施300微克/ 日睪丸酮經皮基質貼布達7日之外科上停經之婦女進行藥 物動力學硏究0有一組至少一個月不接受雌激素置換治療 (ERT)，第二組以0.1毫克/日劑量接受經皮雌二醇（E2) ，而第三組以1 . 2 5毫克/日之劑量接受經口接合馬雌激素 (CEE) 〇敷加貼布前所得SHBG位準測値及在第二個3 ·5曰 敷加貼布時間之前及期間內所得總及自由睪丸酮位準測値 ，裳--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再政寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- A7 1281398 B7 _ 五、發明說明（Μ 組約大30 % 〇 相較之下，在經口雌激素組中之自由血清睪丸酮位準 平均增加較其他二組約低4 〇 % 〇此等發現指示，藉由減小 睪丸酮清除率，升高之SHBG位準導致經皮睪丸酮投施期間 所得總血清睪丸酮位準之增高。然而，儘管總血清位準升 高，自由血清睪丸酮位準及推論之可生物利用血清睪丸酮 位準被升高之SHBG位準降低，而此推測爲因SHBG使睪丸酮 之結合增加所致。此等發現屬嶄新並意外，且不能由早先 之硏究予以預期。 作爲SHBG對睪丸酿I位準之新穎效應之進一步例示，將 300微克/日經皮睪丸酮投施於接受經皮或經口雌激素之 外科上停經婦女期間所得總血清睪丸酮及自由血清睪丸酮 之個別增量分別對圖1及2中之個別SHBG位準繪圖。如在 對數標尺上所描繪，總血清睪丸酮之增量隨SHBG位準之增 加而變成更大，而自由睪丸酮之增量在SHBG位準增加時變 成較小〇 爲進一步例示升高之SHBG位準對睪丸酮非經口投施之 新穎且意外影響，下表3提供獲致自由睪丸酮（FT )增加所 需睪丸酮輸送率之估計値，係用圖2中所給功率定律退縮 方程式作成SHBG位準之函數。如表3中所示，獲致一旣定 FT增量（改變）所需之輸送率在SHBG位準增加時顯著增高 。舉例言之，在SHBG位準爲700納摩爾/升之病患體內獲 致15皮克/毫升增量所需之輸送率估計爲2484微克/日， 實質上大於舊法所敎示之値〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 ---；-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 A7 B7 五、發明說明（22 ) 表 3 SHBG : 50 84 100 200 (納摩爾/升） FT改變 估計之輸送率（微克/日） (皮克/毫升） 400 600 700 5 5 10 15 55 69 74 98 131 155 166 139 172 185 246 328 388 414 277 344 369 492 656 777 828 554 687 739 985 1313 1553 1656 831 1031 1108 1477 1969 2330 2484 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再j 寫 本 頁 I I I I I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於以上所給輸送率，相應於所需自由 變及所給SHBG位準之總睪丸酮位準改變（納 用圖1中所示之功率定律退縮方程式予以預 供此等預估之例示〇如表4中所示，相應於 酮位準改變之總睪丸_位準改變在SHBG位準 加〇舉例言之，在SHBG位準爲70ϋ納摩爾/ 率爲2484微克/日）之病患體內相應自由睪 皮克/毫升之情況，總睪丸酮之預估增加爲 分升）〇Μ_£ SHBG : 50 84 100 200 400 (納摩爾/升） FT改變 估計之總睪丸酮之增加（納克/分升） 睪丸酿位準改 克/分升）可 估〇下表4提 旣定自由睪丸 增加時顯著增 升（亦即輸送 丸_改變爲15 820 (納克/ 600 700 έ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2 5- 1281398 A7 B7 五、發明說明（23) (皮克/毫升） 1 9 12 14 23 37 49 55 2.5 21 31 35 57 92 123 137 請 先 閱 5 43 61 69 113 184 245 273 讀 背 10 85 123 139 226 368 490 547 面 之 15 128 184 208 339 553 736 820 意 事 應了解 ，在將表2 、3及 4之發現及預估値外揷至一 項 再 填 窝 本 頁 實際病患時，則必須將該病患之基線睪丸酮位準（亦即治 療前之總或自由睪丸酮位準）添加於預期自該治療之睪丸 酮位準改變◦對於基線位準低於正常之個體，因治療所得 最終激素位準將接近改變量之本身0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以上發現及預估値指示雄激素投施於接受經口雌激素 或具有一般升高SHBG位準之婦女，將產生顯著較接受非經 口雌激素治療或具有低或正常SHBG位準之婦女爲低之自由 及/或可生物利用睪丸酮位準。此外，接受經口雌激素治 療之婦女或具有一般升高SHBG位準之婦女，將需要可能超 過先前在具有正常SHBG位準之婦女體內視爲最佳劑量之雄 激素〇此外，此等劑量之投施將產生高於一般所知正常範 圍之總血清睪丸酮位準◦亦應注意，對於一些治療應用例 如雄激素之短期施加，自由及/或可生物利用睪丸_之治 療位準亦會大於相應之正常生理範圍〇準此，本發明提供 用以投施雄性類固醇以於婦女之SHBG位準升高之狀況下改 善婦女健康之方法、組合物、及套具。 "^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2 6- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 五、發明說明（24) C.各種情況 在一方面，本發明提供一種用以對婦女投施性激素譬 如雄激素及雌激素之方法及套具。另一方面，本發明提供 一種用於非經口投施雄性類固醇於具有升高SH13G位準之婦 女，以便減輕促成雄性激素欠缺之症狀之方法及套具〇又 一方面，本發明提供一種用於非經口投施雄性類固醇於接 受用於口雌激素之補充之婦女之方法及套具。復一方面， 本發明提供一種供共同投施一經口投施之雌激素及一非經 口投施之雄性類固醇之方法及套具〇此等用於投施雌激素 及/或雄性類固醇之方法及套具已然發現有用於改善健康 、性機能、及幸福〇 在本發明之一情況中，雄激素可以一足以獲致相當於 約0.5至30皮克/毫升自由睪丸酮血清位準之治療效果之 劑量投施〇在本發明之另一情況中，雄激素可以獲致相當 於約1至1 5皮克/毫升自由睪丸酮血清位準之治療效果之 劑量投施〇在本發明再一情況中，雄激素可以獲致相當於 約1.3至6.8皮克/毫升或約2至7皮克/毫升自由睪丸 酮血清位準之治療效果之劑量投施〇在本發明復一情況中 ，雄激素可以獲致相當於約3至10皮克/毫升自由睪丸酮 血清位準之治療效果之劑量投施〇 在本發明之一情況中，雄激素可以一足以獲致相當於 約1至7 〇納克/分升可生物利用睪丸酮血清位準之治療效 果之劑量投施〇在本發明另一情況中，雄激素可以獲致相 當於約2至3 5納克/分升可生物利用睪丸酮血清位準之治 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27-
1281398 A7 ___B7 _五、發明說明（25) 療效果之劑量投施〇在本發明復一情況中，雄激素可以獲 致相當於約2至1 3納克/分升可生物利用睪丸_血清位準 之治療效果之劑量投施。 在本發明之一情況中，雄激素可以一足以獲致相當於 約15至1 0 0 0納克/分升總睪丸酬血清位準之治療效果之劑 量投施〇在本發明另一情況中，雄激素可以獲致相當於約 8 5至1 0 0 0納克/分升總睪丸酮血清位準之治療效果之劑量 投施。在本發明進一步情況中，雄激素可以獲致相當於約 100至ΙϋΟΟ納克/分升總睪丸酮血清位準之治療效果之劑 量投施0 在本發明之一情況中，雄激素可以一足以獲致相當於 至少約50微克 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項
頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明另一情 克/日睪丸_ 步情況中，雄 睪丸酮劑量之 一情況中，雄 睪丸酮劑量之 /曰睪丸酮劑量之治療 況中，雄激素可以獲致 劑量之治療效果之劑量 激素可以獲致相當於約 睪丸酮之治療效果之劑 激素可以獲致相當於約 睪丸酮之治療效果之劑 雄激素之一非經口輸送路徑爲局 可包括一或多種皮膚滲透增强物以增 位準〇可使用之非限制性實例爲說明 利 5，1 2 2 , 3 8 3 號及 5，153，997 號者， 强物之揭示係以指述方式納入本文0 索弓| 由 David W . Osborne及 Jill J . 效果之劑量投施〇在 相當於約75至3000微 投施〇在本發明進一 6 00至3 0 0 0微克/曰 量投施〇在本發明再 7 00至3000微克/日 量投施〇 部投施〇局部用配方 强雄激素之皮膚通量 於或指述於美國專 彼等有關皮膚滲透增 此外，滲透增强物之 Henke揭示於其等之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 A7 B7 五、發明說明（26) 題爲 Skin Penetration Enhancers Cited in the Tech-nical Literature之網際刊物內，此可於 pharmtech.com/ technical/osborne/osborne.htm 之全球網址找尋，係以 指述方式納入本文0可將一有效量之增强物併入製藥可接 受載體內。基於所需之輸送配方類型，有各種載體均皆適 合〇舉例言之，但非設限，當需要黏著劑基質經皮貼布時 ，載體可爲黏著劑0在另一情況下，當需要液體貯槽系統 (LKS )貼布時，載體可爲凝膠、乳霜、軟膏、液劑、或業 界已知之其他合宜配方〇 供經皮輸送雄性類固醇之經皮貼布可以經皮藥物輸送 裝置業所用之習用技術製作。舉例言之，雄激素、載體、 及增强物可以所需比例混合以形成匀質混合物，再併入經 皮裝置內。業界已知有各種技術用於製作各種類型之經皮 裝置，譬如黏著劑基質貼布及液體貯槽系統（LKS )貼布〇 除經皮睪丸酮貼布外，其他用以輸送雄激素之非經口 系統包括但不限於：睪丸酮酯之肌內注射、併合睪丸釀之 皮下植入、以及睪丸_、甲基睪丸_與其他雄激素之局部 製品。此等供非經口應用之裝置及方法均詳知於業界〇 補充性激素譬如雌激素及雄性類固醇之需求應由醫師 或其他健保專家基於監測性激素欠缺之徵兆及症狀，或基 於對藥理性介入對激素治療反應之病況之需求加以確定〇 並非所有雌性均將表現相同之症狀，且有可能性激素位準 甚至在被接受之生理範圍內，但基於其他因素例如增高之 SHBG，性激素補充可能仍屬適宜〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ^1 ϋ n I n ϋ I^OJ· -ϋ i_l n ϋ ϋ —i n I 1281398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27) 雌激素包括睪丸酮次功能位準之症狀可能包括但不限 於：性機能障礙（可能表現於性欲喪失）、性刺激敏感度 減低、高潮激發度及能力減低、活力減小、心情鬱悶、幸 福感減少、羞怯增加、肌肉質感及功能喪失、不利之身體 組成亦即瘦對肥質比例、陰毛稀少或脫落、尿殖萎縮、頭 髮乾燥及易脆、皮膚乾燥、認知能力減低、眼睛乾澀、自 動免疫現象或其惡化作用、及其等之組合〇 接受經口雌激素之婦女亦可由雄激素治療獲利，因其 可能降低會因使用雌激素而發生之胸部垂軟。由於已知之 胸部組織抗增生效應，雄激素亦可能減少與雌激素使用相 關之乳癌之超量風險。因此，若非絕對必要，對雌性病患 之雄激素補充高度宜基於醫師之診斷，由其規定施用模式 、劑量及治療時程0 就共同與雄性類固醇投施而言，雌激素譬如接合馬雌 激素可以約〇 . 2至3 . 0毫克/日之劑量範圍作經口投施。 劑量可依據個別婦女之需要及所投施雌激素之藥效予以調 整〇經口雌激素之劑量可以單日劑量或以二或更多之較小 量服用。理想上，對於經驗過血管擴張劑症狀之婦女，最 低有效劑量之雌激素予用以控制血管擴張劑不穩定性。較 低之劑量可用於未患血管擴張劑症狀之婦女，但將由其他 健康上之利益獲利，譬如心臟血管及骨骼等利益〇在經口 避孕藥用途之情況，乙炔基雌二醇典型上爲於21日服用、 7曰安慰藥之體制內循環給藥〇 在一方面，本發明提供一種用於投施孕酮與雄激素與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- (請先閱讀背面之注意事項系填寫本頁) 1281398 A7 B7 五、發明說明（28) 雌激素之方法及套具。孕酮已知爲供投施於婦女以防止子 宮內畸形生長〇孕酮亦爲多種經口避孕配方之必要活性成 份Q依據本發明之一情況，孕酮可以業界已知之任何方法 依據個體需要予以投施Q有效獲致所需目的之孕酮量可能 因婦女而異〇用以測定孕酮之有效量亦即足以獲致所需治 療效果之量之方法均詳知於業界普通技術人士 〇 基於以上劑量及實驗室試驗，業界熟練人士可迅即測 定投施以達致所需雄性類固醇血清位準（可用多於一之雄 性類固醇達致）或睪丸_形式之特定雄性類固醇或睪丸削 衍生物之量〇重要者爲雄性類固醇或睪丸酮衍生物之劑量 應足以使接受之婦女有利，而無需投施過大之劑量〇投施 適當之劑量位準以獲得最佳之風險/利益比乃完全在普通 技術範圍內〇 在以下實例所含具體形式中，一約50-3 000微克/曰 之雄性類固醇劑量予投施於一在雌激素置換治療（ERT )體 制內之接受經口雌激素之婦女，或作爲經口避孕藥〇此範 圍內之劑量通常足以獲得治療反應〇然而，對一特定婦女 最適合之劑量可以經驗方式測定（例如藉改變輸送劑量及 評估對性衝動、性機能、心情、概括之幸福感等之終極效 應）。因此，由於激素敏感度之天然變異，正確劑量不如 獲得特定病患之終極生理反應般關鍵，而其可對應於約15 至4 0 〇納克/分升之總睪丸_血清位準，或約0 . 5至1 5皮 克/毫升之自由睪丸麵血清位準。 以下實例意在僅止於例示本文所揭示發明之各種情況 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公3爱2 ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1281398 B7___ 五、發明說明（29) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，而無意以任何方式限制所請求發明之範疇〇本發明之其 他由業界熟練人士視爲等同之各情況亦屬本發明之範疇◦ 實例1 在年齡爲20與55歲間之外科上停經婦女中，經口雌激 素及經皮睪丸酮予投施如下。雌激素係由日劑量爲〇 . 625 至2.5毫克之接合馬雌激素（Premariri錠劑）構成。該經 皮睪丸酮係藉一基質型經皮貼布投施，後者每二週敷加於 腹部且輸送率爲300微克/日〇共同投施之時程爲12週〇 1 2週後，此體制栢較於接合馬雌激素單項之投施增進性機 能、心情及幸福〇
Endocrine Sciences公司（加州 Calabassa Hills 市 )在此體制上所測量之血清激素位準經發現在下列範圍內 :總睪丸酿1 (15· 5至2 54 .3納克/分升）、自由睪丸_ ( 1·7至33.7皮克/毫升）、可生物利用睪丸酿（2.3至71 納克/分升）、雌二醇（5至2 8 0皮克/毫升）、及雌_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (8至4 1 0皮克/毫升）〇性激素結合作用球蛋白之位準 範圍在62· 7至5 6 3納摩爾/升間，而依據本文所提供之、、 升高"及^實質升高"定義爲有92 %升高而48 %實質升高 〇値得注意者爲7 3 %在經口雌激素及經皮睪丸_體制上之 婦女達致超過80納克/分升之總睪丸酮位準，爲業界一般 所認知之正常範圍上限。對照下，78 %具有低於6 · 8皮克 /毫升之自由睪丸目同位準（Endocrine Sciences公司之正 常範圍上限），而97 %具有低於15皮克/毫升之自由睪丸 酬位準（在本案所意圖之治療可接受範圍內）〇同樣，68 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽X 297公髮) ' --- -32- 1281398 A7 B7 五、發明說明（30) %之婦女具有低於 準（Endocrine Sc 具有低於35納克/ 所意圖之治療可接 實例2 雄激素性化合 體制投施於自然停 雄激素：局部 丸醜，該載體依需 1 2 · 7納克/分升之可生物利用睪丸g同位 iences公司之正常範圍上限），而97% 分升之可生物利用睪丸酮位準（在本案 受範圍內）0 物與雌激素性化合物之組合可依據下列 經之婦女： 投施在適當載體譬如乳霜或軟膏內之睪 要隨意含有一滲透增强物以達致所需之 雄激素乳霜可含有鯨蠘酯、鯨蠟醇、白 睪丸酮血清位準〇 蠘、一硬脂酸甘油酯、丙二醇一硬脂酸酯、硬脂酸甲酯 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項
If I I 訂
苯甲醇、月桂基硫酸鈉、甘油、及礦物油〇每克 有約400微克睪丸酮〇約1克之該乳霜於就寢時 膚或腹部〇所達致之自由睪丸酮血清濃度可在〇· /毫升內，而所達致之總睪丸酮可在30 -2 50納克 圍內Q 用表計加藥裝置控制所投施之睪丸酮量◦劑 狀解除例如恢復性衝動之基礎上，或爲達致所需 丸酮血清濃度作成調整0症狀解除所需範圍可能 克/毫升之自由血清睪丸酮間變化0 雌激素性化合物：經口接合馬雌激素錠劑可 毫克/日之起始劑量給藥。有需要時，劑量可向 1 . 25毫克/日俾更佳控制症狀，或在血管擴張劑 下至ϋ . 3毫克/日以保持骨骼及血清脂質利益〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 3- 之乳霜含 塗敷於皮 5 - 15皮克 /分升範
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 量可在症 之自由睪 在1-20皮 以 0 · 6 2 5 上調整至 消退時向 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281398 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（31) 在子宮完整之婦女中，重要者爲於血清內存在充份量 之黃體酮，以避免會因無對抗雌激素置換治療所造成之子 宮內畸形生長〇 組合式激素體制之利益可在投施之首6週內由病患察 覺，但可能出現不定反應〇典型上，激素可在慢性基礎上 投施供維持健康〇 實例3 雄激素性化合物及雌激素性化合物可投施於停經後婦 女，以減輕與虛弱有關之徵兆及症狀，譬如骨質與肌質及 機能流失、認知能力減低及活力減小。 雄激素：每月肌內注射1 5 0毫克睪丸麵庚酸鹽〇睪丸 酮庚酸鹽可配製成在每毫升芝麻油內含有2 00毫克〇爲提 供1 5 0毫克之睪丸酮庚酸鹽，所注射劑量爲0 . 7 5毫升。 雌激素：經口雌激素以0 · 3至3 . ϋ毫克/日之範圍給 藥〇 只要治療之利益爲有需要且由處方醫師認爲適當即進 行投施〇 實例4 雄激素性化合物及雌激素性化合物可投施於過早卵巢 衰竭之婦女，例如卵巢機能在4〇歲前永久停止之婦女〇 . 雄激素：甲基睪丸酮可以1毫克/日之劑量經由頰路 徑輸送，以獲致性機能改善，而與約50至3 00納克/分升 之睪丸_血清位準所產生之改善作用同等有效〇經頰錠劑 可爲由一藥物層及一生物黏著劑層（各50毫克）構成之雙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- ίιιιιιιιιι — · I I----丨訂--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1281398 A7 B7 五、發明說明（32) 層錠劑〇該藥物層之組成（重量％)可爲2 %甲基睪丸酮 、ϋ·75%硬脂酸鎂、0·l%FD&C黃色#6、24%KlucelHXF 、及7 3 . 1 5 %甘露糖醇〇該生物黏著劑層之組成（重量％ )可爲69.25%聚環氧乙烷、30%〇&1*1)〇11^1 934?、0.75% 硬脂酸鎂〇該錠劑之黏著劑側係固定於上顎之牙齦，而錠 劑之藥物側面向上方之頰黏膜0藥物在該錠劑隨時間溶解 期間經黏膜吸收〇該錠劑可每日早餐後敷加一次〇 雌激素：Bristol-Myers Squibb 公司之 Estrace (— 種錠劑形式之經口微粉化雌二醇產品）可以2毫克/日之 劑量投施，以減輕停經症狀及防止骨質流失〇 此外，可在每月之最後十日以5毫克/日之劑量經口 投施孕酮譬如甲羥基黃體酮乙酸鹽，以誘發子宮內腐離〇 雖然各實例主要針對輸送雄性類固醇以基於對此之需 求之測定而提供所需之補充，但該投施作業將與雌激素配 方之投施同時發生〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 5-

Claims (1)

1281398 (95.1118.修正) —..... > 十、申請專利範同： ί · 一種體內性激素補充套具，用以對具有升高之性激 素結合作用球蛋白（SHBG)位準之婦女提供有效之雄激素 補充，包含： 一經皮雄激素貼布，每日輸送一量足以在有升高之 SHBG位準存在時提供治療性雄激素效果之睪九酮、甲基 睪九酮、或睪九酮酯；以及 一經口劑量形式之雌激素。 2 ·如申請專利範圍第1項之體內性激素補充套具，其 中所述睪九酮、甲基睪九酮、或睪九酮酯之存在量足以獲 致相當於約1 5至1 000納克/分升總睪九酮血清位準之治 療效果。 3·如申請專利範圍第1項之體內性激素補充套具，其 中所述睪九酮、甲基睪九酮、或睪九酮酯之存萑量足以獲 致相當於約0.5至30皮克/毫升自由睪九酮血清位準之治 療效果。 4. 如申請專利範圍第1項之體內性激素補充套具，其 中所述睾九酮、甲基睪九酮、或睪九酮酯之存在量足以獲 致相當於約1至70納克/分升可生物利用睪九酮血清位準 之治療效果。 5. 如申請專利範圍第1項之體內性激素補充套具，其 中所述睪九酮、甲基睪九酮、或睪九酮酯之存在量足以獲 致相當於至少約5 0微克/日睪九酮劑量之治療效果。 6.如申請專利範圍第1項之體內性激素補充套具，其 中所述雌激素之劑量存在足以獲致相當於約〇. 2至3.0毫 1281398 克/日接合馬雌激素劑量之治療效果。 7 ·如申請專利範圍第1項之體內性激素補充套具，其 中所述雌激素係一由：17 α雌二醇、1 7 /3雌二醇、接合馬 雌激素、酯化雌激素、微粉化雌二醇、硫酸雌激素鈉、乙 炔基雌二醇、雌酮、選擇性雌激素受體調節因子（SERM)、 植物雌激素 '以及其等之組合形式所組成集團中選出之成 員。 8. 如申請專利範圍第1項之體內性激素補充套具，尙 包含一孕酮。 9. 如申請專利範圍第8項之體內性激素補充套具，其 中該孕酮之存在量足以提供5毫克/日之劑量。 ‘ 10. —種經皮雄激素貼布藥劑，適合投施於接受經口雌 激素補充之婦女，慕包括睪九酮、甲基畢九酮、或睾九酮 酯，其量有效改善具有升高之性激素結合作用球蛋白 (SH—BG)位準之婦女之健康。 11. 如申請專利範圍第10項之藥劑，其中睾九酮、甲基 睪九酮、或睪九酮酯之量有效改善所具升高之SHBG位準 約高於84納摩爾/升之婦女之健康。 12. 如申請專利範圍第U項之藥劑，其中睪九酮、甲基 睪九酮、或睪九酮酯之量有效改善所具升高之SHBG位準 約高於1 85納摩爾/升之婦女之健康。 1 3.如申請專利範圍第1 2項之藥劑，其中睪九酮、甲基 睪九酮、或睪九酮酯之量有效改善所具升高之SHBG位準 約高於300 ,納摩爾/升之婦女之健康。 1281398 14·如申請專利範圍第1()項之藥劑，其中該經口投施於 婦女之雌激素係一由：17/3雌二醇、17α雌二醇、接合馬 雌激素 '酯化雌激素、微粉化雌二醇、硫酸雌激素鈉、乙 炔基雌二醇、雌酮、脛醇酮、選擇性雌激素受體調節因子 (SERM)、植物雌激素、以及其等之組合形式所組成集團·中 選出之成員。 15·如申請專利範圍第1〇項之藥劑，其中該經口投施之 雌激素所投施之劑量足以獲致相當於約0.2至3.0毫克/ 日接合馬雌激素劑量之治療效果。 16.如申請專利範圍第1〇項之藥劑，尙適合投施於正用 孕嗣治療中之婦女。 Π.如申請專利範圍第16項之藥劑，其中孕酮治療量爲 5毫克/曰。 1 8.如申請專利_圍第10項之藥劑，其中所述睾九酮、 甲基睪九酮、或睾九酮酯所予包括之量足以提供枏當於約 15至1000納克/分升總睪九酮血清位準之治療效果。 19. 如申請專利範圍第1 8項之藥劑，其中所述睾九酮、 甲基睾九酮、或睪丸酮酯所予包括之量足以提供榻當於約 85至1000納克/分升總睪九酮血清位準之治療效果。 20. 如申請專利範圍第19項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睪九酮、或睪九酮酯所予包括之量足以提供相當於約 100至1000納克/分升總睪九酮血清位準之治療效果。 21. 如申請專利範圍第10項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睪九酮 '或睪九酮酯所予包括之量足以提供相當於約 1281398 〇. 5至30皮克/毫升自由睪九酮血清位準之治療效果。 22. 如申請專利範圍第21項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睾九酮、或睪九酮酯所予包括之量足以提供相當於約 1至L5皮克/毫升自由睪九酮血清位準之治療效果。 23. 如申請專利範圍第22項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睾九酮、或睪九酮酯所予包括之量足以提供相當於約 3至10皮克/毫升自由睪九酮血清位準之治療效果。 24. 如申請專利範圍第22項之藥劑，其中所述睾九酮、 甲基睪九酮、或睾九酮酯所予包括之量足以提供相當於約 2至13皮克/毫升自由睪九酮血清位準之治療效果。 25. 如申請專利範圍第1〇項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睪九酮、或睪九酮酯所予包括之量足以提供相當於約 1至70納克/分升可生物利甩睾九酮血清位準之治療效 果。 26. 如申請專利範圍第25項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睪九酮、或睪九酮酯所予包括於該藥劑內之暈足以提 供相當於約2至35納克/分升可生物利用睪九酮血清位準 之治療效果。 27. 如申請專利範圍第26項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睪九酮、或睪九酮酯所予包括於該藥劑內之量足以提 供相當於約2至1 3納克/分升可生物利用睪九酮血清位準 之治療效果。 28. 如申請專利範圍第10項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睪九酮 '或睪九酮酯所予包括之量足以提供相當於至 1281398 少約50微克/曰睪九酮劑量之治療效果。 29. 如申請專利範圍第28項之藥劑，其中所述睾九酮、 甲基睪九酮、或睪九酮酯所予包括之量足以提供相當於約 75至3000微克/曰睪九酮劑量之治療效果。 30. 如申請專利範圍第29項之藥劑，其中所述睪丸酮、 甲基睾九酮、或睪九酮酯所予包括之量足以提供相當於約 600至3000微克/日睪九酮劑量之治療效果。 3 1.如申請專利範圍第30項之藥劑，其中所述睪九酮、 甲基睪九酮、或睪A酮酯所予包括之量足以提供栢當於約 700至3000微克/日睪九酮劑量之治療效果。
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