JPH07503007A - 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤による血管形成阻害 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本願は、１９９１年８月２０日出願の米国出願第０７７７４７．７５１号；１９ ９１年８月２０日出願の０７７７４７．７５２号；および１９９０年１１月２１ 日出願の第０７／６１５．７９８号の一部継続出願である。

皮屯ゴ厨 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害することで知られる合成化合 物、および血管形成を阻害する該合成化合物の能力に関する。特に、本発明は、 これらのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を用いる、望ましくない血管形 成に関係する治療条件に関する。

阻止１人 血管形成とは、新しい血管、特に毛細血管の成長として定義される。このような 毛細血管および補助的な血管の内方成長は、腫瘍成長には必須であるため、悪性 組織の拡張および転移を促進する望ましくない生理学的応答である。そのため血 管形成を阻害することは、悪性疾患の効果的治療要素であると考えられる。目の 新生血管形成は、失明の主な原因である。この病理状態の一つの形態である、増 殖性糖尿病網膜症は糖尿病が原因である；失明は、新生血管性線内症によっても また引き起こされ得る。血管形成を阻害することは、これらの病理状態を治療す ることにおいてもまた有用である。

１９９１年１月２５日公表のＰＣＴ出願国際公開第９１／１１１９３号では、軟 骨から、血管形成を阻害するコラゲナーゼ阻害剤が単離されたこと記載している 。この組成物は、軟骨由来の阻害剤（ＣＤＩ）と呼ばれ、ウサギの角膜ポケット アッセイにより、腫瘍に誘発された血管形成を阻害し、そして毛細血管形成を阻 害すると報告されている。さらに、コラゲナーゼと免疫反応性のペプチドまたは 抗体のような、他のコラゲナーゼ阻害剤もまた、血管形成を阻害する能力を有す ると考えられる。

さらに、１９９１年４月２４日公表の欧州特許出願第４２４．１９３号では、血 管形成阻害剤としアクチノニン（ａｃｔｉｎｏｎｉｎ）の活性を記載している。

アクチノニンは、ストレプトミセス属の特定の菌種により産出される抗生物質で あり、そして改変ペプチド構造物である。

上記二つの出願で開示されているように、血管形成の望ましくないレベルは、腫 瘍成長に関係して存在するだけでなく、糖尿病網膜症および他の眼の病理から生 じる失明の原因でもある。

本発明は、血管形成の阻害に有用な、そして単離精製した形態の合成化合物とし て供給され得る、代わりの化合物を供給する。

λ匪旦皿亦 血管形成を制御する本発明の方法および組成物は、活性成分として少なくとも１ 種の合成メタロプロテアーゼ阻害剤を含有する。このクラスの化合物のいくつか のメンバーがこの技術分野で公知である；他のものが、１９９１年８月２０日出 願の米国特許出願第０７７７４７．７５１号；　１９９１年８月２０日出願の第 ０７７７４７゜７５２号；および１９９０年１１月２１日出願の第０７７６１５ ，７９８号に記載され、かつ特許請求されており、それらの開示は本明細書中で 参考のために援用される。

技術公知の合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の要約が、１９９１年４ 月２４日公表の欧州特許出願第４２３．９４３号で見い出される。この出願は、 当該分野で公知の合成マトリックスメタロプロテアーゼの構造をまとめており、 そして神経系の脱髄疾患治療にそれらを用いることを特許請求している。

本発明では、血管形成を阻害することにおいて、これらの化合物および上記参照 した米国特許出願で開示された化合物を用いることが示される。

従って、一つの局面において、本発明は、血管形成を阻害する方法に関し、その 方法は、望ましくない血管形成が生じている部位に対して、少なくとも１種の合 成哺乳類マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含 する。他の局面において、本発明は、活性成分として少なくとも１種の合成した 哺乳類マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含有する、血管形成を阻害する のに有用な組成物に関する。

口を　るための≦態 本発明の血管形成阻害化合物は、哺乳類マトリックスメタロプロテアーゼの合成 阻害剤である。マトリックスメタロプロテアーゼは、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲ ナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ（ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ）、化膿性ヒ ト痰コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、およびヒト支質溶解素（ｓｔｒｏｍｅｌ ｙｓｉｎ）を制限なく含有する。これらは亜鉛を含有するメタロプロテアーゼ酵 素であり、アンギオテンシン転換酵素およびエンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈ ａｌｉｎａｓｅｓ）である。本明細書中で用いる「哺乳類マトリックスメタロプ ロテアーゼ」とは、適切なアッセイ条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテ オグツカンの分解を触媒し得る、哺乳類のソースに見い出される全ての亜鉛含有 触媒を意味する。

適切なアッセイ条件とは、例えば米国特許第４．７４３．５８７号で見い出され 得、それはＣａｗｓｔｏｎらのＡｎａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　（１９７９）　９９ ：３４０〜３４５の手順を参照しており、合成基質を用いることは、Ｗｅｉｎｇ ａｒｔｅｎ、　Ｈ，らのＢｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏ　ｈ　ｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍ　 （１９８４）　１３９：１１８４〜１１８７に記載されている。これらの構造タ ンパク質の分解を分析する全ての標準的方法が当然用いられ得る。本発明に記載 するマトリックスメタロプロテアーゼ酵素とは、例えば、ヒトの支質溶解素また は皮膚線維芽細胞コラゲナーゼに構造の類似する、全ての亜鉛含有プロテアーゼ である。

マトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害する候補となる化合物の能力は、当 然、上記アッセイで試験され得る。本発明の化合物の阻害活性を確認するために 、単離したマトリックスメタロプロテアーゼ酵素、または組織破壊能を有する一 連の酵素を含有する粗抽出液が使用され得る。

詳細には、阻害活性のアッセイは以下のように行われ得る。

阻害剤は、ＫｏｒｔｙｌｅｗｉｃｚおよびＧａ１ａｒｄｙ、　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈ ｅｍ　（１９９０）３３＋２６３〜２７３に記載されるように正確にｐＨ６，５ とし、合成チオールエステル基質を用いて、粗精製の、または精製したヒト皮膚 線維芽細胞コラゲナーゼに対してアツセイされ得、このときコラゲナーゼの濃度 を１〜２ｎＭとする。このアッセイでは、候補となる阻害剤の、ヒト皮膚線維芽 細胞由来の粗コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、化膿性のヒトの痰からの粗コラ ゲナーゼおよびゼラチナーゼを阻害する能力が試験される。この結果はＫｉｌつ まり、算出した阻害剤複合体と酵素との解離定数により説明され得る。このアッ セイで、効果的な阻害剤のＫｉ値は、精製した酵素に対して５００　ｎＭ以下で ある。精製したヒト皮膚コラゲナーゼに対して優れる阻害剤は、１０ｎＭ以下の Ｋｉ値を示す。ヒトの支質溶解素に対する阻害アッセイは、Ｔｅａｈａｎ、Ｊ、 ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　（１９８９）　２０：８４９７〜８５０１に記載 されたように行われる。

一般に、哺乳類マトリックスメタロプロテアーゼに対するこれらの′阻害アッセ イで有効な合成化合物は、少なくとも１つのアミド結合を含有する小分子であり 、そして種々のａＩ鎖置換基を有する。当該分野で公知であるこのような化合物 の例は、上記の欧州特許公開第４２３．９４３号に示されており、本明細書中に 参考として援用する。

他の適切な阻害剤は以下の式で表される：ここで、各Ｒ１は、独立してＨまたは アルキル（１〜８個のＣ）であり、モしてＲ２は、アルキル（１〜８個のＣ）で ある、あるいは、ここで、近接したＲ１およびＲ２を−まとめにして、−（ＣＨ ２）。−であり、ここでｐ＝３〜５である；Ｒ３は、Ｈまたはアルキル（１〜４ 個のＣ）である；Ｒ４は、縮合または共役、未置換または置換ビジクロアワール メチレンである； ｎは、０．１または２である； ｍは、０または１である；そして、 Ｘは、ＯＲ５またはＮ　１１　Ｒ５である、ここでＲ５は、Ｈｌまたは置換また は未置換アルキル（１〜１２個のＣ）、アリール（６〜１２個のＣン、アリール アルキル（６〜１６個のＣ）である；あるいはＸは、アミノ酸残基またはそのア ミドである；あるいはＸは、環式アミンまたはへテロ環式アミン残基である；そ しＲ６は、Ｈまたは低級アルキル（１〜４個のＣ）である、そしてＲ７は、Ｈ１ 低級アルキル（１〜４個のＣ）またはアシル基である、そして、 ここで、該−ＣＯＮＲ’−アミド結合は、例えば、−ＣＨ２ＮＲ３−１−ＣＨ２ ＮＲ３−１−ＣＨ＝ＣＨ２−１−ＣＯＣＨＲ３−１−ＣＨＯＨＣＨＲ３−１−Ｎ Ｒ３ＣＯ−１−ＣＦ＝ＣＲ３−などのような修飾されたインステリック（ｉｓｏ ｓｔｅｒｉｃ＞結合により任意に置換される。

本発明の方法に有用な他の化合物は、以下の式の化合物をまたは、 ここで、各８１は、独立してＨまたはアルキル（１〜８個のＣ）であり、そして Ｒ２は、アルキル（１〜８個のＣ）である、あるいはここで、近接したＲ１およ びＲ２を−まとめにして、−（ＣＴｏ）ｐ−であり、ここでｐ＝３〜５である； Ｒ３は、■またはアルキル（１〜４個のＣ）である；Ｒ４は、縮合または共役、 未置換または置換ビシクロアリールメチレンである； ｎは、０．１または２である； ｍは、０または１である；そして Ｘは、ＯＲ５またはＮＩ（Ｒ５である、ここでＲ５は、Ｈｌ　または置換または 未置換アルキル（１〜１２個のＣ）、アリール（６〜１２個のＣ）、アリールア ルキル（６〜１６個のＣ）である；あるいはＸは、アミノ酸残基またはそのアミ ドである；あるいはＸは、環式アミンまたはへテロ環式アミン残基である：Ｙは 、Ｒ”０ＮＲ６ＣＯＮＲ６−１Ｒ６２ＮＣＯＮＯＲ７−およびＲ６Ｃ０Ｎ０＋？ ７−からなる群より選択され、ここで各Ｒ６は、独立してＨまたは低級アルキル （１〜４個のＣ）であり；Ｒ７は、Ｈ１低級アルキル（１〜４個のＣ）またはア シル基であり、そして、 ここで、該−ＣＯＮＨ２−アミド結合は、例えば、−ＣＨ２ＮＲ３−１−Ｃ１１ ２ＣＨＲ３−１−ＣＨ＝ＣＨ２−１−ＣＯＣＨＲ３−１−ＣＨＯＨＣＨＲ３−１ −ＮＲ３ＣＯ−１−ＣＦ＝ＣＲ３−などのような修飾されたインステリック結合 により任意に置換される。

「アルキル」とは、直鎖、分枝鎖または環式飽和炭化水素残基（例えば、メチル 、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチルなど）としての従来の意味 を有する。本発明のアルキル置換基は、■または２個の置換基で置換され得る炭 素数を有する。ａ換基は、一般に、その化合物の活性を妨害しない置換基であり 、ヒドロキシル、　ｒＣＢＺＪ、アミ７基などを包含する。アリールとは、芳香 環系（例えば、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、インドリルなど）を 指す；アリールアルキルとは、アルキル残基に示される位置で結合したアリール 残基を指す。全ての場合において、アリール部分は置換されても、置換されなく てもよい。「アシル」とは、式ＲＣＯ−の置換基を指し、ここでＲは、上記で定 義したようなアルキルまたはアリールアルキルである。このアシル基中の炭素数 は、一般に１−１５個である；　しかしながら、アシル置換はインビボで容易に ヒドロキシル化される（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｚｅｄ）ので、この基の性質は比較 的重要ではない。「環式アミン」とは、窒素かへテロ環の一部であるアミン（例 えばピペリジン）を指し、「ヘテロ環式アミン」とは、追加のへテロ原子を含有 するヘテロ環化合物（例えばモルホリン）を指す。

式１および３の化合物において、Ｒ１およびＲ２の好ましい実施態様は、各Ｒ１ としてＨまたはＭｅ、モしてＲ２として３〜８個のＣを有するアルキル、特にイ ソブチル、２〜メチルブチルまたはイソプロピルが挙げられる。特に好ましいの はイソブチルである。好ましいものとしては、ｎ＝１またはｌ１ｇ１である、式 １〜４の全ての化合物もまた挙げられる。

式１〜４の全てにおいて、Ｒ３の好ましい実施態様は、Ｈおよびメチル、特に■ である。

Ｒ４は、分子にメチレン基で結合した、縮合または共役２環式芳香族系である。

ここで「縮合または共役２環式芳香族系」とは、芳香族の性質を有する２環系を 意味し、さらに、１種またはそれ以上のへテロ原子（例えばＳ、　ＮまたはＯ） を含有し得る。Ｎのようなヘテロ原子を含有するときは、式ｌ〜４の一部を形成 するこの系は、窒素と結合したアシル保護基（１〜５個のＣ）を含有し得る。代 表的な２環式縮合芳香族系としては、ナフチル、インドリル、キノリニル（ｑｕ ｉｎｏｌ　１ｎｙｌ）およびインキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌ　１ｎｙｌ） が挙げられる。代表的な共役系としては、ビフェニル、４−フェニルピリミジル （ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｓｉｄｙｌ＞、３−フェニルピリジルなどが挙げられる 。全ての場合において、縮合または共役２ｉ式系の全ての可能な位置が、メチル ／を介する結合に用いられ得る。縮合または共役芳香族系は、さらに、１〜２個 のアルキル（１〜４個のＣ）残基テ置換され得、モして／または、ヒドロキシま たは全テノ環窒素はアシル化され得る。好ましいアシル化はアセチル化である。

Ｒ４の好ましい実施態様としては、１−（２−メチルナフチル）メチレン；１− キノリルメチレン；１−ナフチルメチレン；２−ナフチルメチレン；１−イン十 ノゾルメチレン；３−インキノリルメチレン；３−チオナフチニル（ｔｈｉｏｎ ａｐｈｔｈｅｎｙｌ）メチレン；３〜クマロニル（ｃｕ＋＊ａｒｏｎｙｌ）メチ レン；３−（５−メチルインドリル）メチレン；　３−（５−ヒドロキシインド リル）メチレン；　３−（２−ヒドロキシインドリル）メチレン；ビフェニルメ チレン；および４−フェニルピリミンルメチレン；およびこれらの置換された形 、が挙げられる。

これらの多くの置換基がアミノ酸残基の一部として、Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎおよ びＷｉｎｉｔｚのｒｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄ ｓＪ　（１９６１）　３：２７３１〜２７４１（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆５ｏｎ ｓ、　ＮＹ）に記載されている。

Ｒ４の特に好ましい実施態様は、３−インドリルメチレンまたはそのＮ−アシル 化誘導体であり、つまり、「Ｃ末端」アミノ酸がトリプトファン残基またはその 保護された形である実施態様となる。Ｒ′が結合している炭素の好ましい立体配 置は、Ｌ−トリプトファンに対応する配置である。

Ｘの好ましい実施態様は弐ＮＨＲ５の実施態様であり、ここで、Ｒ５はＨ１置換 または未置換アルキル（１−１２個のＣ）、またはアリールアルキル（６〜１２ 個のＣ）である。Ｒ５上の特に好ましい置換基は、ヒドロキシル基またはフェニ ルメトキシカルバミル（ＣＢＺ）残基である。さらに本発明の化合物は、Ｘが付 加的なアミノ酸残基、特にグリンル残基（これもまた上記のようにアミド化され （ａｍｉｄａｔｅｄ）得る）である実施態様により拡張され得る。

一般に、ヒドロキサメート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）化合物は、以下の式のカ ルボン酸またはエステル前駆体、若しくはそれらの活性化物を、変換に効果的な 条件下で、ヒドロキシルアミンで処理して対応するヒドロキシルー）　（ｈｙｄ ｒｏｘａｍａｔｅ）に変換することにより得られる： または、 ここで、Ｒは、１１またはアルキル（１〜６個のＣ）である。

出発物質に関しては、−ＮＲ２−ＣＨＲ’Ｃ（ＩＸ一部分を形成する構成要素は 、トリプトファンおよびそのエステルやアミドのような類似体の場合には容易に 人手できる。上記のように、多くの類似した縮合２環式芳香族アミノ酸が、Ｇｒ ｅｅｎｓｔｅｉｎおよびＷｉｎｉｔｚ（前出）によって記載されている。Ｒ４が 、１−（２−メチルナフチル）メチレン、；Ｉ−半ノツルメチレン；１−ナフチ ルメチレン；１−イソキノリルメチレン；および３−イソキノリルメチレンであ るアミノ酸は、アミノ酸のアセトアミドマロン酸エステル合成を用いて、２環式 芳香族ハロゲン化メチレンから調製され得、このことは当該分野では周知である 。このハロゲン化メチレンは、対応するカルボン酸を水素化アルミニウムリチウ ムで還元して生成するアルコールを、臭化チオニルで臭素化することにより：Ａ 製され得る。

一般に、ヒドロキシルアミン試薬は、ヒドロキシルアミン塩酸塩と過剰のＫＯＨ をメタノール中で混合し、そして沈澱する塩化カリウムを濾過で取り除くことに より、インサイチュ−で合成される。次いで、この濾液を、式５または６の前駆 体活性化カルボン酸またはそのエステルとともに、室温で数時間撹拌し、次いで 、この混合物を減圧下で乾燥するまでエバボレートする。残渣を酸性化し、次い で酢酸エチルのような適切な有機溶媒で抽出し、抽出物を硫酸水素カリウムおよ びその塩の水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムのような固体乾燥剤で 乾燥させる。次いで、抽出物を乾燥するまで再びエバボレートし、そして結晶化 した。

−ＮＨＯＲ”を含宵するヒドロキサメート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）の置換物 は、Ｈ２Ｎ０Ｒ７を置換すること以外では同様の方法により合成され、ここでＲ ７は、本質的には、ヒドロキシルアミンに対する低級アルキルまたはアシル（１ 〜４個のＣ）である。生成するＯ−アルキルまたはアシルヒドロキサメート（ｈ ｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）は、所望ならば、次いでざらにアルキル化され得、カル ボン酸のＲ７０ＮＲ６−誘導体が得られる。同様に、１ｌＮＲ６０Ｈはカルボン 酸と反応し得、１（ＯＮＲ８−誘導体が得られる。）ｉＮｃＨ３０ＨおよびＨ２ ＮＯＣＨ３は市販で入手できる。

式５および６の出発物質を調製するために、以下の式のモノエステル化カルボン 酸 または、以下の式のモノエステル化カルボン酸を以下の式の酸と反応させる ＮＨＲ３ＣＨＲ’ＣＯＸ ここで、Ｘは、アミド結合を形成する縮合が起きる条件下でＯ１１以外である。

そのような条件は、典型的には、非水系の無水極性非プロトン溶媒中、塩基およ びカルボジイミドのような縮合化剤の存在下で、上記２種の成分の混合物を包含 する。

つまり、アミド結合の形成は、カルボッイミド類のような標準的脱水剤（例えば 、ジシクロへキシル力ルポジイミドマタはＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール） が存在すると触媒され得る。次いで生成物は、式５または６のジアステレオマー 混合物として回収される。この混合物は、好ましくはヒドロキサメート（ｈｙｄ ｒｏｘａｍａｔｅ）に変換するために用いられ、そして生成するジアステレオマ ーのあるものは、生成混合物から直接結晶化される。あるいは、ジアステレオマ ーをフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィで分離してからヒドロキサメー ト（ｈｙｄｒｏｘａｏ＋ａｔｅ）に変換し、そして別々に回収する。この方法は 、最終生成物が得られるまでジアステレオマーを分離しなイカ法と比較すると、 あまり好ましくない。

実施例で用いる表記として、ｒＡＪ異性体は、Ｔ［、Ｃ上でより速く移行する異 性体として定義される；「Ｂ」異性体は、さらにゆっくりと移行する異性体とし て定義される。トリプトファン、または縮合２環式芳香環系を含有する他のアミ ノ酸の「Ｉ４」型が残基として用いられ、モしてＲ１がＨである場合、一般には 、　ｒＡＪ異性体は、最終ヒドロキサメート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）生成物 中のＲ２置換基を含有する炭素について（それが他の唯一の不斉中心であるとき ）、対応する立体配置を含む異性体である。しかしながら、後述の実施例２にお いて、Ｄ−トリプトファンが組成物中に含まれる場合、ｒＢＪ異性体は、式１の 化合物中のＲ’を含有する炭素についてｒＬＪに対応する立体配置を含む。

Ｒ６および／またはＲ７かアルキルである場合、対応する０−またはＮ−アルキ ルヒドロキシルアミンは、実施例１で未置換ヒドロキシルアミンに行うように、 メチルエステル■ど反応させる。あるいは、メチルニステルロは対応するカルボ ン酸にけん化され得、そして塩化オキサリルまたは他の縮合化剤で活性化され得 る。次いで、アルキルヒドロキシルアミンは、この活性化したカルボン酸と反応 して０−またはＮ−置換ヒドロキサム酸を生成し得る。０−およびＮ−メチルヒ ドロ手ジルアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅａ＋１ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙよ り購入され得る。

他のＮ−アルキルヒドロキシルアミンは、脂肪族アルデヒドをそのオキシムへ変 換し、続いて６Ｎ塩酸存在下、ボラン−ピリジン錯体で還元することにより合成 され得る（Ｋａｗａｓｅ、　Ｍ、およびＫｉｋｕｇａｖａ、　Ｙ、　Ｊ、、　Ｃ ｈｅｗ　５Ｏ（−ユｅｒｋｉｎユｒａｎｓ　（１９７９）　１：６４３）。他の ０−アルキルヒドロキシルアミンは、Ｂａｒｔｏｎ、　Ｄ、ら編Ｃｏｎ　ｒｅｈ ｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　（１９７９）　２：１ｇ７ 〜１８８（Ｐｅｒｇａｎｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　０ｘ４ｏｒｄ）第６．４章、　Ｒ ｏｂｅｒｔｓ、　Ｊ、　Ｓ、の「ヒドロ牛ンルアミン誘導体」に記載される一般 的な方法により合成さし得る。用いる２つの一般的方法は、ヒドロキフルアミン 硫酸またはクロラミンの脱離基をＲ７０−で置換し、そしてＲ７Ｘによるヒドロ キサム酸の０−アルキル化、続いて加水分解を行う。

Ｒ７０−＋　ＮＨ２Ｏ５Ｏ３Ｈ（またハＮＨ２Ｃ１）　−ＮＨ２ＯＲ７Ｒ７がア ンルであるとき、本発明のヒドロキサム酸は、酸塩化物、酸無水物または他のア ／ル化剤でアシル化されてこの類の化合物を生成し得る。

いくつかの場合において、本発明化合物の合成に必要な誘導された　（ｄｅｒｉ ｖａｔｉｚｅｄ）マレイン酸およびコハク酸残基は、市販されている。これらは 、入手できなくても、Ｒ１がＩＩまたはアルキル（１〜８個のＣ）である実施、 管様においては、２−オキソカルボキシルエステルである式Ｒ２Ｃ０Ｃ０ＯＲ’ と、アルキルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（ａｌｋｙｌ　ｔｒｉｐ ｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ）またはα− トトリェニルポスホラニリデンアルカノエートとのウィツテイヒ反応により容易 に調製され得る。メチルアセテートまたはメチルアルカノエートが好ましいが、 すべての適切なエステルが用いられ得る。この反応は、通常室温で、非水系の非 極性溶媒中で行われる。

生成スル化合物は、式ＲＯＯＣＣＲ’　＝ＣＲ２Ｃ０ＯＲ’　テあり、ココテ、 ＲおよびＲｏ　は、エステル化したアルキルまたはアリールアルキルアルコール の残基である。

式６の化合物が所望であれば、この生成物は適切なトリプトファンまたはその類 似誘導体と縮合される；式５の化合物が所望であれば、中間体を適切な触媒を用 いて水素で還元する。Ｒ１がｌ（またはアルキル、ｎが１そしてｍが０、そして Ｒ２がアルキルである場合の化合物を得るための反応経路を、反応スキーム１に 示す。

（以下余白） 反応スキームｌ Ｒ２α℃○ＯＲ’ ★　Ｒ１がベンジルのとき、水素化反応はＲ１を取り除く。

Ｒ１およびＲ２がつながって（ＣＨ２）。となる場合には、本発明の化合物は、 反応スキーム１に記載の様式と同様に調製される。

ただし、式Ｒ００ＣＣ１１Ｒ’ＣＩ（Ｒ２ＣＯＯ）Ｉの中間体は、対応する１、 ２−シクロアルカンジカルボン酸、つまり、１．２−シクロペンタンジカルボン 酸無水物；１．２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物または１．２−シクロへ ブタンジカルボン酸無水物より調製される。

−ＣＯＮＨ２−が修飾されたイソステリックな形態である化合物では、これらの 形態物は当該分野に公知の方法により調製され得る。以下の参考文献は、代わり となる結合部分を含有するペプチド類似体の調製を記載している：　５ｐａｔｏ ｌａ、　Ａ、Ｆ、、　跪ａ　Ｄａｔａ（１９８３年３月）、第１巻第３刷　ｒ　 Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｂａｃｋｂｏｎｅ　ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓＪ　（総説） ；　ｒ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅ＋ａｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａ １１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓｊ　Ｂ、 　Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　２ ５７頁（１９１１３）（総説）中の５ｐａｔｏｌａ、　Ａ、Ｆ。

；　Ｍｏｒｌｅｙ、　Ｊ、Ｓ、、　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｉ　Ｓｅｔ　（１９ ８０）　４６３〜４６８頁（総説）；　Ｈｕｄｓｏｎ、　Ｄ、らＩｎｔ　Ｊ　Ｐ ｅ　ｔ　Ｐｒｏｔ　Ｒｅｓ　（１９７９）　１４：１７７〜１８５（−ＣＩ１２ ＮＲ２−、−ＣＩＩｚＣｔｌＲ３−）　；　５ｐａｔｏｌａ、　Ａ、Ｆ、らＬｉ ｆｅ　Ｓｅｔ　（１９８６）　３Ｂ：１２４３〜１２４９　（−ＣＨ２−Ｓ）　 ；　Ｈａｎｎ、　Ｍ、Ｍ、　Ｊ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　ＰｅｒｋｉｎｊＤ工り工（ １９１１２）　３０７〜３１４　（−Ｃ＋ｌ−ＣＲ３−、ンスおよびトランス） ；　Ａｌ＋ｏｑｕｉｓＬ、　Ｒ，Ｇ、らＪ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｒａ（１９８０）　 ２！３：１３９２〜１３９８　（−ＣＯＣｔｌＲ３−）　：　Ｊｅｎｎｉｎｇｓ −Ｗｈｉｔｅ、　ＣらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　（１９８２）２３： ２５３３　（−ＣＯＣＩＩＲ３−）　；　５ｚｅｌｋｅ、　Ｍ、ら欧州特許出願 ＥＰ　４５６６５（１９８２）　ＣＡ：９７：３９４０５　（１９８２＞　（− ＣＨ（ＯＨ）ＣＩＩＲ３−）；　Ｈｏ１ｌａｄａｙ、　Ｍ。

Ｗ　ら　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　（１９８３）　２４：４４（１１ 〜４４０４　（−Ｃ（Ｏｌｌ）ＣＨ２−〉；および）ｌｒｕｂｙ、　Ｖ、Ｊ、　 Ｌｉｆｅ　Ｓｅｔ　（１９８２）　３１：１８９〜１９９　（−ＣＨ２−３−） 。

式（１）または（２）の好ましい化合物は、以下を包含すＨＯＮＨＣＯＣＨ２Ｃ Ｈ（工ｆ’し）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨシフ０ＡＱジノＪ、、；ＭｅＯＮＨＣ ＯＣＨ２ＣＭ　（ｉＢｕ＞　−Ｃｏ−Ｌ＋−Ｔｒｐ−ＮＨＥｈ；式３および４の 逆向きヒドロキサメート（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）およびヒ ドロキシ尿素は、本質的に、対応するヒドロキサメート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔ ｓ）よりも生物学的に安定である。このことは、Ｃａｒｔｅｒ、　Ｇ、Ｗ、らＪ 、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘ　Ｔｈｅｒ　（１９９１）　＠５６：９２９〜９ ３７；　Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｗ、Ｐ、らＪ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　（１９８Ｂ）　 ３＋、：４９９〜５００；　Ｙｏｕｎｇ、　Ｐ、Ｒ，らＦＡＳＥＢ　Ｊ　（１９ ９１）　５：Ａ１２７３；　ｌ１ａｈｎ、　Ｒ，Ａ、らＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌεｘ　Ｔｈｅｒ　（１９９１）　２５６：９４〜１０２；　Ｔｒａｍｐｏｓｃ ｈ、　ＫＭ、ら　Ａ　ｅｎｔＳ　Ａｃｔｉｏｎｓ　（１９９０）　３０：４４３ −４５（１；　Ａｒｇｅｎｔｉｅｒｉ、ＤＣ３ら；　Ｋｉｍｂａｌｌ、　Ｅ、ら ５ｔｈ　Ｉｎｔ　Ｃｏｎｆ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ａ ｓ５ｏｃ、、　Ｗｈｉｔｅｈａｖｅｎ、　ＰＡ、　５ｅｐｔｅｎ＋ｂｅｒ　２３ 〜２７．１９９０．　Ａｂｓｔｒａｃｔ　１００　；およびＨｕａｎｇ、　Ｆ、 らＪ、　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、　（１９８９）　３２：１８３６〜１８４２より確 認された。従って、これらの類似体は、いくぶん合成が困難であるが、治療にそ の化合物を使用するのに宵月な生理学的特性を提供する。

本発明の逆向きヒドロキサメート（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ） およびヒドロキシ尿素は、以下でさらに説明するように、合成何機化学の標準的 技術（Ｂａｒｔｏｎ、　Ｄ、ら１２　ｒｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎ ｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　（１９７９）　Ｚ：１０３６′１０４５　Ｐｅｒ ｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、０ｘｆｏｒｄの、Ｃｈａｌｌｉｓ、Ｂ、Ｃ，らｒＡｗ ｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏ＋ｎｐｏｕｎｄｓＪを参照のこと）を 用いて入手し得る。

出発物質に関しては、−ＮＲ”ＣＩＩＲ’ＣＯＸ部分を形成する構成要素が、ト リプトファン、およびそのエステルまたはアミド類似体の場合には容易に入手で きる。上記したように、多くの類似した縮合２環式芳香族アミノ酸について、Ｇ ｒｅｅｎｓｔｅｉｎおよびＷｉｎｉｔｚ　（前出）により記載される。Ｒ４が１ −＜２−メチルナフチル）メチレン；１−キノリルメチレン；１−ナフチルメチ レン；１−イソキノリルメチレン；および３−イソキノリルメチレンであるアミ ノ酸は、アミノ酸のアセトアミドマロン酸エステル合成を用いて、２環式芳香族 ハロゲン化メチレンより調製され得、このことは当該分野では周知である。ハロ ゲン化メチレンは、対応するカルボン酸を水素化アルミニウムリチウムで還元し て生成するアルコールを、臭化チオニルで臭素化することにより調製され得る。

合成でこの部分が本発明の化合物に組み込まれる段階は、Ｙと表示される官能基 に依存してさまざまである。

ＹがＲ７０ＮＲ’Ｃ０ＮＲ６−１およびｎが０．１または２である場合には、こ の化合物は、α、βまたはγアミノ酸をそれぞれクロロギ酸メチルまたはエチル でアシル化し、その生成アミノ酸を−ＮＲ３ＣＨＲ’ＣＯＸ部分の保護形態物と 縮合させ、そして生成したカルボエトキン「ジペプチド」をヒドロキシルアミン または置換ヒドロ牛ンルアミンと反応させることにより調製される。

このことは、Ｆｊｅｓｅｒ、　Ｌ、Ｆ、らｒＲｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇ ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　（１９６７）　ｉ：４７９　（Ｊｏｈｎ　’ ｆｌｒｌｅｙ＆５ｏｎｓ、ＮＥＷ　Ｙｏｒｋ）に記載されている。この反応経路 を反応スキームＩＡに示す。

（以下余白） 反応スキームＩＡ 一方、α、βまたはγアミノ酸は、例えば、カルボベンゾキンまたはｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニルで一時的に保護され、これを、Ｒ４を含有するカルボキ シ末端保護されたアミノ酸部分へと結合させる。次いで保護基を適切な水素化分 解または酸分解（ａｃｉｄｏｌｙｓｉｓ）により取り除き、そして脱保護したα 、βまたはγアミノ基をカルボニルジイミダゾールのような活性化した炭酸と反 応させる。次いで生成物をヒドロキシルアミンまたは置換ヒドロキシルアミンと 反応させて所望の物質を得る。この反応経路を反応スキーム２にまとめる（式ｌ ｍ−Ｃ０−１ｍのＩｎはイミダゾール残基を示す）。

（以下余白） 反応スキーム２ 適切なα、βまたはγアミノ酸は、Ｊｏｎｅｓ、　Ｊ、Ｈ，ら「Ａｍ１ｎ。

Ａｃ１ｄｓＪ　８３４頁　（Ｂａｒｔｏｎ、Ｄ、ら編）　（ｒ　Ｃｏｍｐｒｅｈ ｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　（１９７９）第２巻Ｐ ｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）の一般的方法により調製される。この方法は、例 えば、対応するＮ−保護されたα−アミノ酸のアルントアイシュテルト（Ａｒｎ ｄｔ−Ｅｊ　５ｔｅｒｔ）合成による同族体化を包含し、さらに一般的にはフタ ルイミドのような窒素求核試薬を、α、β−不飽和エステル、酸またはニトリル に添加することを包含する。

２番目の類のヒドロキシ尿素では、Ｙは式Ｒ’２ＮＣＯＮＯＲ７−を有し、そし てｎは０．　１または２である。これらの化合物は、式Ｒ７０Ｎｌ（（ＣＨＲ’ 　）。ＣＨＲ２ＣＯＯＩ（を有する、対応するα、βまたはγ−ヒドロキシアミ ノ酸より調製される。Ｒ６が共にＨである場合、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅ ｒ　ｌ”　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ 　（１９６Ｂ）　ｌ：４７９（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙ ｏｒｋ）に記載のように、この中間体は、シリコンテトライソシアネートとの反 応により所望のヒドロキシ尿素へ変換される。この反応は、Ｒ７で保護または置 換されたヒドロキシル基で行われる。次いで、生成するヒドロキシ尿素を、式） ＩＮＲ３ＣＨＩ？’　ＣＯＸの構成要素上結合させて所望の生成物を得る。ある いは、まず最初にアミドを形成し、そしてＮ−ヒドロキシルジペプチドを上記試 薬で処理する。

一方、ＹがＲ６ＨＮＣＯ−ＮＯＲ７（Ｒ６はアルキル）である場合、上記〇−保 護されたα、βまたはγ−Ｎ−ヒドロキシアミノ酸を、該当のアルキルイソシア 不−）Ｒ６ＮＧＯと反応させて所望の生成物を得る。

Ｙが式Ｒ６２ＮＣＯ−ＮＯＲ７−（Ｒ６は共にアルキルα、βまたはγートヒド ロキシアミノ酸を炭酸の活性イヒ形態物、例えば、カルボニルジイミダゾールま たはビス−ｐ−ニトロフェニルカルボネートと反応させ、次いでジアミンＲ６２ ＮＨ　（　Ｒ６１；！共にアルキル基）と反応させる。所望ならば、続けて脱保 護力５行われる。

上記の条件は、Ｎｉｓｈｉｎｏ．　Ｎ．らＢｉｏｃｈｅｎ＋ｉｓｔｒ　（１９７ ９）　１８：４３４０〜４３４６に記載のトリペプチド類似調製物（こつ−飄て の君己述中に見い出され得る。

上記合成における中間体として用ｔＸられるβ−Ｎ−ヒドロキシアミノ酸は、マ ロン酸ジエチルが２回アルキルン酸エステル合成により調製され得、例え＋；ｔ ’Ｒ’力；Ｈである場合には、その１回目はＲ２Ｂｒと、次いでベンジルりロロ メチルエーテルでアルキル化する。Ｋｏｒｔｙｌｅｗｉｃｚ．　Ｚ．Ｐ．ら肚匹 肋旦旦Ｕ　（１９８４）　２３：２０８３〜２０８７に記載の同種のアルデヒド 合成と同様の様式で、生成物をけん化、脱炭酸、水素イヒ、そして酸イヒしてβ −アルデヒドを得る。次０で、保護された（すなわち、Ｒ？がアルキルならば、 アルキル ならば、アノル化された）ヒドロキシルアミンを加えると所望のβ−ヒドロキシ アミノ酸が得られる。Ｒｉ力ｆアルキル場合の対応する化合物は、２回目のアル キルイヒにベンジル−−ＣＩＩＲ’ＣＩを用いるのと類似の方法１こより調製さ れ？得る。同種のケトンが、Ｇａｌａｒｄｙ，　Ｒ．Ｅ　ら　Ｂｉｏｅｈｅｍｉ ｓ工ｒｙ−　（１９８５）　Ｚ４ニア６ＣＩ７〜７６１２に記載されている。

最後に、Ｙが式Ｒ６ＣＯＮＯＲ７−である化合物、つまり逆向きヒドロキサメー ト（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｈｙｄｒｏｘｙｍａｔｅ）は＼対応するα）βまたはγ− Ｎ−ヒドロキシジペプチドをアンル化すること（こより調製され得る。あるいは 、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸をアンル化し、続いて縮合して、本発明化合物中にア ミド結合を形成し得る。

ア／ル化の方法は、例えば、上記のＮｉｓｈｉｎｏ，　Ｎ．らＢｉｏｃｈｅｓｉ 皿（１９７９）　１８：４３４０〜４３４６に記載されて℃）る。

あるいは、ｎが１およびＲ１がＨである化合物（±、トリフェニルホスフィンと １，１−ジメトキシ−２−ブロモエタンと力）ら調製される、イリドである１， １−ジメトキシ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタンを、４−メチル −２−オキ・ノペンタン酸と縮合させることにより調製され得る。次０で、生成 物を水素イヒして４．４−ジメトキシ−２−イソブチルブタン酸を得、これをＲ ３ＮＩ（ＣｏＲ’ｃｏｘ部分と結合させて、４．４−ジメトキシ−２−イソブチ ルブタノイル−ＮＲ３ＣＨＲ’ＣＯＸを得る。水溶性の酸で処理するとアルデヒ ド、２−イソブチル−４−オキソブタノイル−ＮＲ’　ＣＨＲ’　ＣＯＸを生成 する。ヒドロキシルアミンとの反応でオキシムを調製し、そして、還元して対応 するＮ−置換ヒドロキシルアミンを１８る。ヒドロキシアミツール（ｈｙｄｒｏ ｘａｉｉｎｏｌ）の酸素および窒素の両方をアシル化し、０−アシル基を加水分 解すると、Ｎ−アシル逆向きヒドロキサメート（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｈｙｄｒｏｘ ｙｍａｔｅｓ）力（得られる（Ｓｕｍｍｅｒｓ．　Ｊ．Ｂ．らＪ　Ｍｅｄ　Ｃｈ ｅｍ　（１９８８）　３１：１９６０〜１９６４）。

−ＣＯＮＨ２−が修飾されたイソステリックな形態である化合物では、これらの 形態物は、上記のように当該分野（こ公知の方法により調製され得る。

式（３）および（４）の好ましい化合物は以下を包含するＥヒＯＮＨＣＯＮＭｅ −ＣＭ２ＣＨ（土Ｂｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｎ）１２ヒ；ＥヒＣＯＮＯＨ−Ｃ Ｍ２ＣＭ（ｉＢｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥヒ；ｎ−ＰｒＣＯＮＯＥｔ．− ＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ；ＥｊＮ’ＨＣＯＮＯＭｅ −ＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｅ；ＭｅＮ’ＨＣＯＮＯＨ −ＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ）　−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｅ；１ＯＮＨｃＯＮＭｅ −ＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ａｌａ＜２−ナフづルー）−ＮＨＥｔ；Ｅ ｊＣＯＮＯＨ−ＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ａｌａ（２−　す７４ル　） −ｍヒ；ｎ−ＰｒＣＯＮＯＥヒーＣＭ２ＣＨ（ｉＢｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ａｌａ（２ −　ナフ→ル．）−Ｎ’ＨＥヒ；ＨＯＮ’ＨＣＯＮ’ＨＣＨ２Ｃ）［２Ｃｌ（（ ｉＢｕ）　−Ｃｏ−Ｌ−　ＴｒｐＮｌｌｅ　；ＨＯＮＩＣＯＮＨＣＨ　（ｉＢｕ ）　Ｃｏ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ　；Ｈ２ＮＣＯＮ　（ＯＨ）　ＣＨ　（ｉＢｕ） 　Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ州ｅ　；Ｎ　（ＯＨ）　ＣＭ２ＣＨ　（ｉＢｕ）　Ｃｏ−Ｌ −ＴｒｐＮ）侶ｅ；Ｈ２ＩＣＯＮ　（ＯＨ）　ＣＨ２ＣＨ２ＣＭ　（ｉＢｕ）　 Ｃｏ−Ｌ−ＴｒｐＮｌ（Ｍｅ　；ＣＭ３ＣＯＮ（ＯＨ）　ＣＭ（ｉＢｕ）　Ｃｏ −Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ；ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（土Ｂｕ）Ｃｏ−Ｌ− ＴｒｐＮＫＭｅ；　Ｂｌよ１人″ＣＨ３ＣＯＮ　（ＯＨＩ　ＣＨ２ＣＨ２ＣＭ　 （ｉＢｕｌ　ＣＯ−　Ｌ−ＴｒｐＮ’ＨＭｅ。

皮止旦圭互使皿 哺乳類メタロプロテアーゼの合成阻害剤である化合物は、血管形成を阻害するの に有用である。従って、これらの化合物は、望ましくないレベルの血管成長に特 徴づけられる病理状咽で、血管形成の阻害に使用する薬剤組成物１こ製剤され？ 与る。

７ユｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉ ｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，　Ｅａｓｔｏｎ．　ＰＡ、最新版で開示されて（Ａ るような、標準的な薬剤製剤技術が用いられる。

全身的に治療する場合は、化合物を注射することが好ましい。これらの病理状態 は、腫瘍の成長および転移を含む。化合物は、生理食塩水、／％ンクス液、リン カ′−液などのような注射のために従来使用される賦形剤を用℃）で注射用（こ 製剤］され得る。注入は、静脈内、筋肉内、腹腔内、ま？＝＋１皮下であり得る 。投与量のレベルは、被験体に対してＯ．　１μｇ／ｋｇ〜１　ｍ　ｇ　／　ｋ 　ｇとし、この量は当然、病理状態、被験体の性質、選択された本発明化合物の 特定の実施態様、および、製剤および投与経路の性質に依存する。

注射による投与に加えて、本発明の化合物はまた、経皮的または経粘膜的（ｔｒ ａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）に供給するための組成物中（こ、その組織に浸透させる 薬剤（例えば、胆汁酸塩、フンジン酸誘導体、コール酸など）を含有させること （こより製剤Ｊし得る。

化合物はまた、治療する病理状態の性質（こ依存しな力（ら、１ノポソームベー スの供給系において、そして局所および経口投与用の製剤形態で用いられ得る。

経口投与（よ、−ＣＯＮＨ２一部分力（修飾されたイソステリック形態である化 合物（こ特（こ有網］である。これらの化合物は、消化管内の加水分解作用（こ 抵抗する。

経口用の製剤形態は、７０ノブ剤、錠剤、カプセルなどを包含し、すなわち、こ の化合物は、食物まｔこ（まジュース（こ入れて投与され得る。

本発明の阻害剤は、標的リガンドを用いることにより、血管新生が累積する特定 の位置を標的にし得る。例えば、化合物を腫瘍へ集めるため、阻害剤は、免疫前 の調製一般において一般的に周知である、腫瘍マーカーに免疫反応性のある抗体 またはそのフラグメントと結び付いている。標的リガンドは、腫瘍に存在するレ セプターに対して適切なリガンドでもあり得る。意図する標的組織のマーカーと 特異的に反応するすべての標的リガンドが用いられ得る。化合物を標的リガンド に結合させる方法は周知であり、そして以下に説明するキャリアーに結合させる 方法と類似している。上記のように結合物を製剤し、投与する。

病理状態が局部的であるときは、局所投与が好ましい。例えば、糖尿病性網膜症 または他の新生血管性緑内障を治療するため、罹患した目へ直接適用するのに、 点眼剤またはエアロゾルとしての製剤形態を用い得る。この治療には、本発明の 化合物は、ゲルまたは軟膏としても製剤され得、または、コラーゲンまたは親水 性ポリマーンールドに取り込ませ得る。

この物質は、コンタクトレンズまたはレザバーとして、または結膜下処方物とし ても装着され得る。

当然のことながら、上記のすべての場合において、本発明の化合物は単独で、ま たは混合物として投与され得、そしてこの組成物は、さらに、症状に合わせて付 加的な薬剤または賦形剤を含有し得る。

このよう′に、血管形成阻害が何周な病理状態は、一般に癌を包含し、血管肉腫 、カポージ肉腫、多形態（ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）ダリア芽細胞腫、ｖａｎ　） Ｉｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｎ病および血管周囲細胞腫を包含する血管芽細胞腫を 包含し、；糖尿病網膜症および新生血管性緑内障のような目の病理状態；慢性関 節リウムチ、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症のような免疫系の病理状 態；および、海綿状血管腫（カサバッハ−メリット症候群を含む）および乾］の ような皮膚の病理状態を包含する。

以下の実施例は、本発明を制限するものではなく、具体的に説明することを意図 する。これらの実施例は、本発明のいくつかの化合物の調製、および哺乳類メタ ロプロテアーゼを阻害するそれらの活性について記載する。

以下の実施例において、ＴＬＣの溶媒系は次の通りである：（Ａｌｌ：酸エチル ／メタノール（９５：５）；　（Ｂ）酢酸エチル／メタノール（２５：５）；　 （Ｃ）酢酸エチル；　（Ｄ）酢酸エチル／メタノール（３０：５）；　（Ｅ）酢 酸エチル／ヘキサン（１：１）；　（Ｆ）クロロホルム／メタノール／酢酸（３ ０：６：２）　；　（Ｇ）クロロホルム／メタノール／酢酸（８５：１０：１） 。

（以下余白） 実五〇町上 Ｎ−ＤＩＪ−２−イソブチル−３−Ｎｏ−ヒドロキシカルボニルアミド−プロパ ノイル−トリプトファンメチルアミドの−１無水ツメチルホルムアミドｌｏｏ＋ １中の４−メチル−２−オキソペンタン酸のナトリウム塩５ｇ（０，０３３ｍｏ ｌ）と臭化ベンジル５．６５ｇ（０゜０３３ｍｏｌ）との懸濁液を、室温で４日 間攪拌した。溶媒を減圧下でエバボレートした後、残渣をヘキサンで１００ｍ１ まで希釈し、水（３ｘ２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし て無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をエバボレートし、無色のオイルと して４−メチル−２−オキソペンタン酸のベンジルエステル（上）　６．４ｇを 得た（収率：８８％）。

乾燥の塩化メチレン１［１０ｎ＋Ｌ中の（±）　５．４ｇ（０，０２９ｍｏｌ） とメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート９．７ｇ（０，０２９ｍ ｏｌ）との混合物を、室温で１２時間攪拌し、そして乾燥状態になるまでエバボ レートした。その残渣をヘキサン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。このヘキサン溶 液を、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ３０ｍＬ＞、水および飽和塩化ナト リウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をエバボ レートすることにより、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物としてベンジル２−イソ ブチル−３−（メトキシカルボニル）−プロピオネート（主）　８．０１ｇを得 た（収率：１００％）。

メタノール５０ｍＬ中の（２）　８．０１ｇ（０，０２９ｍｏｌ）と１０％のパ ラジウムカーボン１ｇとの混合物を、４気圧の水素ガスの雰囲気下にて、室温で ８時間水素化させた。濾過により触媒を除去した後、濾液を乾燥状態になるまで 減圧下でエバボレートし、無色のオイルとして２−インブチル−３−（メトキシ カルボニル）−プロピオン酸（３）４．７ｇを得た（収率・８６％）。

乾燥の塩化メチレン１０ｍＬ中の（３）　０．８５ｇ（４，５ａ＋ｍｏｌ）と塩 化オキサリル０．５７ｇ（４，５ｍｍｏｌ）との混合物に、無水ジメチルホルム アミド０．１ｍＬを加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下でエバボレ ートし、そして残渣を無水ジメチルホルムアミドで５ｍＬまで希釈した。この溶 液に１−）リブトファンメチルアミドの塩酸塩（Ｋｏｒｔｙｌｅｗｉｃｚおよび Ｇａ１ａｒｄｙ、　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　（１９９０）　３３：２６３−２７ ３）　１．０６ｇ（４，１ｍ１ｏ！＞を加えた後、−１０℃でトリエチルアミン １．３＋ｎＬ（９，３ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で７時間攪拌し、そし て室温で乾燥状態になるまで減圧下でエバボレートした。この残渣を酢酸エチル で１５０＋ＯＬまで希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）、１０％の重硫酸カリウム溶液 （５に２０１１１Ｌ）、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍＬ）、飽和 塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次い で、エバボレートすることにより、ジアステレオマーロおよび件の混合物として Ｎ−［Ｄ、Ｌ−２−インブチルリー（メトキシカルボニル）−プロパノイル］− Ｌ−１−リプトファンメチルアミド１．６ｇを得た（収率：８３％）。

フラノンコクロマトグラフィ−（シリカゲル、酢酸エチル）で、異性体口および 件を分離した。

異性体４Ａ　：　ｍｐ＝　１３４〜１３７°Ｃ，Ｒ＋　（Ｃ）　＝　０．３７゜ 異性体４Ｂ：　ｍｐ＝１５６〜１５８°ＣｏＲ＋（Ｃ）＝０．２゜または、Ｕお よび件の混合物を、以下に記載のように、そのヒドロキサメートに直接変換した 。この場合では、５Ａおよび５Ｂの混合物から、５Ａを結晶化させた。

メタノール１ｍＬ中の水酸化カリウム０．２２ｇ（３，９６ｍｍｏｌ）の暖めた 混合物を、ヒドロキシルアミンの塩酸塩０．１８４ｇ（２，６５ｍｍｏｌ）の暖 めた混合物に加えた。アルゴン雰囲気で水冷した後、塩化カリウムを濾過で除去 し、そしてその濾液に（４Ａ）　０．５ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られ た混合物を室温で７時間攪拌し、そして乾燥状態になるまで減圧下でエバボレー トした。残渣を、１００ｓ＋Ｌの酢酸エチルに懸濁させ、１０％の重硫酸カリウ ム溶液１０ｍＬ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ／ラムで乾 燥させ、そして乾燥状態になるまで減圧下でエバポレートした。この残渣を酢酸 エチルから結晶化させ、純粋な兄０．２８ｇを得たく収率：５６％）。

異性体１旦を、口に対して記載されたのと同じように、その対応のヒドロキサム 酸」に変換した（収率ニア２％）。

異性体５Ａ　：　＋ｅｐ＝　１７６〜１８２℃。Ｒｒ　（Ｄ）　＝　０．４５゜ 異性体５Ｂ：　ｍｐ＝　１５７〜１６２℃。Ｒｒ　（Ｄ）　＝　０．３９゜４Ａ ／４Ｂ混合物が使用される場合では、５Ａは、上記のように、残渣から直接結晶 化され得る。

４−メチル−２−オキソペンタン酸の代わりに、２−オキソペンクン酸、３−メ チル−２−オキソ酪酸、２−オキソへ牛サン酸、５−メチル−２−オキソヘキサ ン酸、または２−デカン酸を用い、上記と同様の方法で、式ｌに相当する化合物 をそれぞれ調製する。ここで、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２はｎ−プロピル、ｌ −プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、およびｎ−オクチルである。その 他、ウィツテイヒ反応で得られた中間体を水素化させる工程を省略すること以外 は、上記実施例１に記載の手順に従い、式２に相当する化合物を得る。ここで、 Ｒ１はＨであり、モしてＲ２は上記のものと同一である。

アンル化した形態のインドリル残基を含有する化合物を合成するために、式３ま たは４の中間体エステルを、脱エステル化し、そしてヒドロキサメートへの変換 の前にアンル化する。例えば、　４Ａを、エタノール中の水酸化ナトリウムで脱 エステル化し、次いで、酸性化することによって、Ｎ−（Ｌ−２−イソブチル− ３−カルボキンプロパノイル）−Ｌ−トリプトファンメチルアミドを得る。これ を、アルキル（１〜４Ｃ）カルボン酸の無水物で処理することにより、Ｎ−（Ｌ −２−イソブチル−３−カルボキンプロパノイル）−Ｌ−（（Ｎ−アシル）イン ドリル）−トリプトファンメチルアミドを得る。この中間体は、次いで、塩化オ キサリルおよび低温でヒドロキシルアミンで順次に処理することにより、対応の ヒドロキサメートが得られる。

支立拠１ Ｎ−１２−イソブチル−３−Ｎｏ−ヒドロキシカルボニルアミド−プロパノイル −Ｄ−１−リブトファンメチルアミド　７Ｂ−Ω］１ＩＮ−［２−イソブチル− ３−（メトロキンカルボニル）−プロパノイル］−Ｄ−トリプトファンメチルア ミドＵ工」の２個のジアステレオマーの混合物を、実施例１に記載の仏」につい て記載されたように、調製した。この混合物を、酢酸エチルから結晶化させ、２ 回再結晶後、純粋なジアステレオマ−６Ｂ　０．２６ｇ　（４９％）を得た：　 ｍｐ　１５５〜１５７°Ｃ，ＲＴ　（Ｃ）　＝　０．３２゜廷を、実施例１に記 載の方法により、そのヒドロキサム酸」に５０％の収率（１１９ｍｇ）で変換し た：　ｍｐ　１５７〜１５９℃、Ｒ１（Ｄ）＝　０．３９゜実」１列」− ＢソブチルリーＮ°−ヒドロキシ力ルポニルアミドープロバノイルートメチ乞」 曇りブトファンメチルアミド　９Ａ　の■ 生についての記載と同じように、Ｎ−メチル−Ｌ−）リブトファンメチルアミド （実施例１に記載のＬ−）リブトファンメチルアミドと同じように調製した）と １との反応を行うことにより、粗製のＮ−［Ｄ、　Ｌ−２−イソブチル−３−（ メトキンカルボニル）−プロｚ＜メイル］−Ｎ−メチル−Ｉ、−トリプトファン メチルアミド込」を得た。これを、酢酸エチルから結晶化させ、８Ａ　７６ｍｇ （収率：１９％　）を　得　プこ　：　ｍｐ　１７１〜１７４℃、ＲＴ　（Ｃ） ＝　０．４０゜実施例１に記載の方法により、昆を臥に４５％の収率（３４ｍｇ ）て変換した＋　ｍｐ　１８０〜１８３℃、Ｉ’ｌｌ　（Ｄ）　＝　０．５４゜ 支立且工 Ｌｕ−イソブチル−３−Ｎ−ヒドロキシカルボニルアミドーブロノずＡＡ」弓− Ｌ−３−２−ナフチル−アラニンメチルアミド　ＩＩＡ　の円１ Ｌ−３−（２−ナフチル）−アラニンメチルアミドおよび１から、実施例１に記 載のように、Ｎ−［Ｄ、Ｌ−イソブチル−３−（メトキンカルボニル）−プロパ ノイル］−Ｌ−３−（２−ナフチル）−アラニンＩＯＡを調製した。その粗製の 生成物を、シリカゲル６０ｇで、酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）を用いてク ロマトグラフィーにかけ、１０Ａ　１２ｍｇを得たく収率：５％）　：　ｍｐ　 １５１〜１５８℃、ＲＴ　（Ｃ）　＝　０．６９゜実施例１に記載の方法で、出 をヒドロキサム酸）１１Ａに３０％の収率（３ｍｇ＞で変換した：　＋ｎｐ　１ ７９〜１８１℃、ＲＴ　（Ｄ）　＝　０１１７゜ＭＳ−ＦＡＢ　（ｍ／ｚ）　、 ４００（Ｍ”　＋Ｈ）。

支皿何１ Ｌｕ−イソブチル−Ｌｕ−ヒドロキシカルボニルアミド−プロ！メイルー１．− トリプトファン２−ヒドロキシエチルアミド　１３す」ｌ計装 １．１°−カルボニルジイミダゾールを用い、旦を塩化メチレン中にて室温で２ ０分間活性化させたこと以外は、実施例１に記載のＬ−）リブトファンメチルア ミドの塩酸塩についての記載と同じように、Ｌ−トリプトファン２−ヒドロキシ エチルアミドの塩酸塩を調製し、モして旦とカップリングさせた。その粗製の生 成物は、ジアステレオマー１２Ａ　Ｂの混合物０．７ｇ（収率：６７％）であっ た：　ＲＴ（Ｃ）　１２Ａ　Ｏ，３８、ＲＴ（Ｃ）　１２Ｂ　Ｏ，１９゜酢酸エ チルから結晶化させることにより、１２Ａ　０．１８ｇ　（収率：３５％）を得 た：　ｉｍｐ　１６１〜１６３℃、ＲＴ　（Ｃ）　＝　０．３８゜実施例１と同 じように、１２Ａを、Ｎ−［２−イソブチル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルボニル アミド）−プロパノイル］−Ｌ−）リブトラアン２−ヒドロキシエチルアミド出 に変換した（　６２ｍｇ、収率：３５％）　：　Ｒｒ（Ｄ）＝０．１７、ｍｐ　 １６２〜１６３℃。ＭＳ−ＦＡＢ　（１／Ｚ）　４１９　（Ｍ’＋１１）。

支立桝工 ｇチル−３−Ｎ−ヒドロキシカルボニルアミド−プロパ／イル−Ｌ４リブトファ ンアミルアミド　１５Ａ　の＝　１実施例１に記載のＬ−トチブトファンメチル アミドと同じように、Ｌ−トリプトファンアミルアミドの塩酸塩を調製し、そし て１．１°−カルボニルジイミダゾールを用いてジクロロメタン中にて室温で２ ０分間活性化した１と反応させた。Ｎ−［Ｄ、　Ｌ−２−イソブチル−３−（メ トキシカルボニル）−プロパノイル］−り一トリフトファンアミルアミド■ｋ」 （収率：９０％）の２個のジアステレオマーの混合物を、Ｕについての記載と同 じように、その対応のヒドロキサム酸に変換した。酢酸エチル溶液をゆっくりエ バボレートすることにより、１５Ａ、　８０．３４３ｇ（７１％）を得た＝Ｉａ ｐ１６０〜１６３°Ｃ，ＭＳ−ＦＡＢ　（ｍ／ｚ）　４４５　（Ｍ’　ＩＩｌ） 。

支権興Ｌ Ｌｕ−イソブチル−３−Ｎｏ−ヒドロキシカルボニルアミド−プロだＱ　−Ｌ− トリプトファンピペリジンアミド　１７ＡＳＢ　の及ｌ 実施例１に記載のＬ−トリプトファンメチルアミドと同じように、Ｌ−トリプト ファンピペリジンアミドを、ｌとを反応させ、泡沫状物としてＮ−［Ｄ、　Ｌ− ２−インブチル−３−（メトキシカルボニル）−プロパノイル］−Ｌ−トリプト ファンピペリジンアミド１６Ａ　Ｂ１．１４ｇ（収率：８９％）を得た；　Ｒｒ （Ｃ）　（１６Ａ＞　０．７４、（１６Ｂ）　０゜６７゜ １６Ａ　Ｂを、実施例１に記載の■と同じように、８８％（５７０ｍｇ）の収率 で粗製（７）１７Ａ　ＢＩＣ変換した：　Ｔｏ（Ｄ）　（１７Ａ）　０．４１、 （ＵＢ）０．３０゜粗製の１ＴＡ　Ｂを、シリカゲル１８０ｇで酢酸エチル中の １２％イソプロパツールを用いてクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから結 晶化させた後、１７Ａ　Ｂ　１４０ａ＋ｇ（収率：２５％）を得た：　ｍｐ　１ ６９〜１７０°Ｃ，ＭＳ−ＦＡＢ　（ｍ／Ｚ）　４４３　（Ｍ”　＋Ｈ）。

尖立五産 Ｎ−２−イソブチル−３−Ｎｏ−ヒドロキシカルボニルアミド−プロパノイル− Ｌ−トリプトファンドデシルアミド　１９Ａ　の−１Ｌ−トリプトファンドデシ ルアミドを、実施例１に記載のし一トリプトファンメチルアミドと類似の方法で 、調製した。このエステルを、実施例１に記載のように、旦と反応させ、異性休 出およびＪの混合物として粗製のＮ−［Ｄ、Ｌ−イソブチル−３−（メトキシカ ルボニル）−プロパ／−ル］−Ｌ−１−リプトファンドデシルアミド艮庇」を９ ３％の収率で得た。この混合物を、／リカゲル１５０ｇで酢酸エチル：ヘキサン （１：２）を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、２個の異性体の混 合物０．６２ｇを得た：　Ｒｒ（Ｅ）　１９Ａ　０．３７、Ｒ「（Ｅ）　１９Ｂ 　Ｏ，２９゜ゆっくりエバボレートして、酢酸エチルから結晶化させることによ り、約１０％の１８８（ＴＬＣおよびＮＭＲ分析より）が混じったＩＩＩＡ　０ ．３８ｇを得た：　ｍｐ　１３３〜１３５℃、１９Ａのカリウム塩がそのアルカ リ性反応混合物から８１％の収率（２２２ｍｇ）で結晶化すること以外は、出を 、実施例１に記載のように、その対応のヒドロキサム酸に変換した。出のカリウ ム塩（５４ｍｇ）を沸騰メタノール２ｍＬ中に溶かし、少量の水滴を加え、この 溶液を０．ＩＮの塩酸でｐＨ６になるまで酸性化し、そして水で希釈し、１５０ ＋ａｇ　（収率：１００％）を得た：　ｍｐ　１５５〜１５９℃、Ｒｒ　（Ｄ） 　−０，４９、ＭＳ−ＦＡＢ　（ｍ／ｚ）　５４３　（Ｍ’　＋Ｈ）。

支血拠ユ Ｌ２−イソブチル−１−ヒドロキシカルボニルアミド−プロパノイル−し−トリ プトファンＳ−メチルベンジルアミド　２１υ」λ既製 実施例１に記載のように、Ｌ−トリプトファン（Ｓ）−メチルベン／ルアミドと １との反応を行い、酢酸エチルから結晶化させ後、Ｎ−［２−イソブチル−３− （メトキノカルボニル）−プロパノイル］−Ｌ−トリプトファン（Ｓ）−メチル ヘンシルアミド２０４３３０ｍｇ　（収率：５１％）を得た：　ｍｐ　１６（１ 〜１６２℃、Ｒｒ　（Ｃ）　＝　０．７７゜実施例１で使用した同一の方法によ り、出をヒドロキサメート出に３８％の収率（７６ｍｇ）で変換した：　ｍｐ　 １６５〜１６６°Ｃ１Ｒｔ　（Ｄ＞　＝　０．７３、ＭＳ−ＦＡＢ　（ｍ／ｚ） 　４７９　（Ｍ’　＋Ｈ）。

実ＪＬｆ汁工」− Ｎ−Ｌ−２−イソブチル−３−Ｎｏ−ヒドロキシカルボニルアミド−プロパノイ ル−Ｌ−トリプトファン６−フェニルメトキンカルボニルアミノーへキシル−１ アミド　２７Ａ　の−１１−アミノ−６−フエニルメドキンカルポニルアミノへ 牛サン（２３）を調製するために、塩化メチレン２５０１Ｌ中の１．６−ジアミ ツヘキサンとベンズアルデヒドとの等モルの混合物（０，Ｏｌｍｏｌ）を、無水 硫酸マグネシウム１．５ｇの存在下で、室温で５時間攪拌した。この乾燥剤を濾 過より除去した後、その濾液を乾燥状態になるまで減圧下でエバボレートし、無 色オイルとして１−アミノ−６−フェニルアミノヘキサン２２２ｇ　（収率：１ ００％）を得た；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞　１．１−１．９（ＩＩｌ、　ＩＯＨ ，ヘキサンＣＨ２−２，−３，−４，−５゜ＮＯ３）；　２．６（ｍ、　２Ｈ， ＣＨ：：−１）；　３．５１（Ｉｎ、　２１１．　ヘキサンＣＨ２−６）ニア、 　１−７．８（ｍ、　５ｔ１．芳香族）：　８．１６（Ｓ、　ＩＨ，イミンＣＨ ）　。次いで、塩化メチレン２０＋ＩＩＬ中の２２２ｇ（０，Ｏｌｍｏｌ）とト リエチルアミン１４ｍＬ（０，Ｏｌｍｏｌ）の混合物に、ペンジルクロロホルメ ー）　１．７８ｇ（０、Ｏｌｍｏｌ）を−５°Ｃで滴下した。得られた混合物を 、０°Ｃで０．５時間、室温で２時間攪拌し、次いで、塩化メチレンで５０＋ａ Ｌまで希釈し、水（２０ｍｌ）、２％の重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水 および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。溶媒を減圧下でエバボレートした後、その残渣をエタノール５ｍＬに溶か し、それに２Ｎ塩酸１０＋ｏＬを添加した。得られた混合物を、室温で６時間攪 拌し、次いで、乾燥状態になるまで減圧下でエバボレートした。その残渣を、水 でＳＯｍＬまで希釈し、そしてエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）　テａ浄した。

水相を減圧下でエバボレートし、そして生成物ｎを、少量の水から結晶化するこ とにより、精製した（収率：４２％）；ｍｐ１７５〜１７８℃。

Ｕを誘導するためのジペプチドアナログＣＮ−（Ｌ−２−インブチル−３−（メ トキンカルボニル）−プロパノイル−し−トリプトファン（２５Ａ））をＴＡ製 するために、Ｎ、　Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）　１．６６ｇ（ １０，２ｎｏｌ）を、５０％無水ＤＭＦを含有する塩化メチレン４ｍＬ中の２− インブチル−３−メト牛ジカルボニルプロピオン酸３、１．７５４ｇ（９，３２ ｍ１ｏりの混合物に、室温で加えた。室温で１５分間攪拌した後、Ｌ４リブトフ ァンベンジルエステルの塩酸塩３．０８ｇ（９，３１ｍ＋ｍｏｌ）を加えた。得 られた混合物を、室温で一夜攪拌し、次いで、酢酸エチルでＳＯｍＬまで希釈し 、５％の重炭酸ナトリウム溶液＜２ｘ１５ｍｌ）、水（２ｘ１５ｍｌ＞、飽和塩 化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧 下でエバボレートすることにより、無色の泡沫状物として、■のベンジルエステ ルである２４４．３２ｇ（収１：　１００％）を得た。これを、さらに精製する ことなく、次の工程に用いた。

メタ／　−／ｌ／１５１１１［、中の２４４．３２ｇ（９，３］、ｍｍｏｌ＞と １０％のパラジウムカーボン０．５ｇの混合物に水素ガスを導入し、２時間泡立 てながら、反応混合物の容量を一定に維持するために、メタノールを添加した。

触媒を濾過で分離し、新鮮なメタノール一部（１５ｍｌ）で洗浄し、そしてその 濾液を乾燥状態になるまで減圧下でエバボレートした。溶媒を減圧下でエバボレ ートし、そしてその残渣を真空乾燥させ、２個のジアステレオマーの混合物とし て、無色のガラス状の固体の形での酸２５ＡＢ３．（１８ｇ（収率：８８％）を 得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル；　Ｒ ｒ　（２５Ａ）　＝　０．２４、ｔｂ　（２５Ｂ）＝Ｏ１）で分離し、異性体ｍ および２５Ｂを得た。

化合初出を、次のように、ｌ１ｌ−［Ｌ−２−インブチル−３−メトキンカルボ ニルプロパメイル］−１−）リブトファン（６−フエニルメドキンカルボニルア ミノーへキシル−１）アミド（２６Ａ）に変換した。

２％のジメチルホルムアミドを含有する塩化メチレンＩＩＩＬ中の２５Ａ　０． ５５ｇ（１，４７ｍｍｏりとＣＤ１０．２４ｇ＜１．４８ｍｍｏｌ）との混合物 を室温で０．５時間攪拌し、そして２３　（１，４２ｇ（１，４７ｇｍｏｌ）を 加えた。室温で一夜攪拌した後、この混合物をクロロホルムでＳＯｍＬまで希釈 し、２％の重硫酸カリウム溶液（２ｘｌｈｌ）、水（１０＋ａｌ）、５％の重炭 酸ナトリウム溶液（２ｘｌｈｌ）、水（２ｘｌＯ＋ａｌ）および飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で エバボレートし、粗製の出０．８ｇを得た。これを、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン２５：５）で精製した：収率：５６％ ；　Ｒｔ　（Ｅ）　＝　０．５７゜ この生成初出を、実施例１における■の代わりに用いたとき、同様の方法により 、タイトル化合物山を得た：融点：１０２〜１０８℃、収率：４６％；　Ｒｒ（ Ｄ）＝０．６３゜実遁、、ｌＬＬ上 り工Ｌ−２−４エム７’　ｌ−ト３−Ｎ゛−ヒドロキシカルボニルアミドープＢ バノイル−１−トリプトファンンクロへキンルアミド　２８Ａ些調玉 ノクロヘキシルアミンを、実施例１０のＨの代わりに用いたとき、同様の方法に より、タイトル化合初出を得た：融点１９９〜２０３℃、収率：４９％；　Ｒｒ 　（Ｄ＞　＝　０．５１゜実Ｕ Ｎ−／スー２〜Ｎ°−ヒドロキシカルボニルアミド−シクロへキシルカルボニル −Ｌ−トリプトファンメチルアミド　２９Ａ　Ｂ　のＭ メタノール１５ｍＬ中のンスー１．２−ンクロヘキサンノカルボン酸無水物２ｇ （０，０１３ｍｏｌ）の混合物を、５時間還流し、次いで、乾燥状態になるまで 減圧下でエバボレートし、シス−２−メトキンカルボニル−／り口へ牛サンカル ボン酸２．４Ｌｇ（収率：１００％）を得た。この化合物を、実施例Ｉの盈の代 わりに用いたとき、同様の方法により、タイトル化合物を得た：融点：１４０〜 １４４°Ｃ１収率：３６％；　Ｒｒ　（Ｄ＞　＝　０．５３．０．４７゜爽巨匠 上ユ Ｎ−トランス−２−Ｎ゛−ヒドロキシカルボニルアミトーンクロへキシルカルボ ニルーＬ−）リブトファンメチルアミド　３０Ａ　ＢΔ週玉 （±）トランス−１，２−シクロへ牛サンジカルボン酸無水物を、実施例１２の シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物の代わりに用いたとき、同一 の方法により、タイトル化合物廷ｋ」を得た：融点：１５７〜１７４℃、収率二 ３７％；　Ｒｒ　（Ｄ）　＝　０．５７゜支皿匠エエ Ｎ−２−イソブチル−Ｌｆｆ−ヒドロキシカルボニルアミド−プロパノイル−Ｌ −ト１ブトファン３１Ａ　の−１実施例１の録の調製と同様の方法で、実施例１ ０の出から出を７５％の収率（１２８ｍｇ）で調製し、そして酢酸エチルから泡 沫状物として分離した：　Ｒｔ　（Ｆ）　−０，５５、ＭＳ−ＦＡＢ　（ｍ／ｚ ）　（Ｍ’　＋１）。酢酸エチルから再結晶した出の少量のサンプルは、１１６ 〜１２０℃の融点を有していた。

実１１引上」− Ｎ−ＤＬ−２−イソブチル−３−カルボキシプロパノイル−し−ト１ブトファン ６−アミツヘキシルーｌアミド３２Ａ　の−２Ｎ水酸化カリウムを含有するメタ ノール０．４＋ｍＬ中の２６Ａ０．５ｇ（Ｉｔ、　２４ｍ１ｏｌ）の混合物を、 室温で一夜撹拌し、次いで、乾燥状態になるまで減圧下でエバボレートした。こ の残渣を、水で１５ｍＬまで希釈し、そしてＩＮ塩酸でｐ）Ｉ＝２になるまで酸 性化させた。出の粗製の遊離酸を酢酸エチル（３ｘ１５＋ｅｌ）で取り出し、そ の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして乾燥状態になるまでエバボ レートし、無色の泡沫状物として出０゜４５ｇ（収率：９２％）を得た。

メタノール１５ｍＬ中の出の遊離酸０．３９５ｇ（６，６ｉｏ＋ｏｌ）の混合物 に、１０％のパラジウムカーボン０．１２ｇの存在下で、室温で水素ガスを導入 して２時間泡立てた。この触媒を濾過で分離し、エタノール（２ｘ２ｈりで洗浄 し、モして濾液を、乾燥状態になるまで減圧下でエバボレートし、無色の泡沫状 物としてタイトル化合初出０．３ｇ（収率：９２％）を得た；　Ｒｒ　（Ｇ）　 ＝　０．０８゜支巨匠上工 １−イソブチル−３−カルボキシプロパノイル−し−トリプトファニルグリシン ３４Ａ　Ｂ　の−１ Ｌ−）ＩＩフ）ファニル−グリノンメチルエステルと酸旦との反応を、出につい ての記載と同じように行い、ジアステレオマー出および陳１の混合物として粗製 のＮ−［Ｎ−（Ｄ、　Ｌ−２−インブチル−３−メトキンカルボニルプロパノイ ル）−Ｌ−トリプトファニルコーグリシンメチルエステルＵを８７％の収率で得 た。異性体■Δおよび出を、フラノ／ユクロマトグラフイー（ンリ力ゲル；酢酸 エチル）で分離した。異性体３３Ａ　ａ＋ｐ＝１５４〜１５５℃；Ｒｒ（Ｃ）　 ＝０．４６゜ エステル３３Ａ　Ｂを、出についての記載と同じように、２当量のメタノール性 水酸化カリウムでけん化することにより、その遊離酸３４Ａ　Ｂに変換した。異 性休出収率：９２％＋　ｍｐ−９６〜１０２℃；　Ｒｔ　（Ｇ）＝０．３１゜異 性体用収率：９３％；　ｍｐ＝　９９〜１０５°Ｃ：　Ｒｒ（Ｇ）＝０．２５゜ 実覇Ｉ Ｎ−シス−２−カルボキシ−シクロへキンル力ルボニルーＬ−ト！ｊブトファン メチルアミド３５の−１ ジメチルホルムアミド０．５ａＬ中のシス−１，２−シクロヘキサンジカルボン 酸無水物０．２８１ｇ（１，８２ｍｍｏｌ）とＬ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅの塩酸塩０ ．４７ｇとの混合物に、室温でトリエチルアミン０．５１ａＬを加工た。２時間 攪拌した後、得られた混合物を水で１０ａ＋Ｌまで希釈し、そして酢酸エチル２ ５ｍＬを添加した。得られた混合物を、１０％の重硫酸カリウム溶液でｐＨ＝２ になるまで酸性化し、その有機相を水（２ｘ１５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして乾燥状態になるまでエバ ボレートだ。タイトル化合物■を、酢酸エチル−へ牛サンの混合物から結晶化さ せることにより、精製した。収率：４８％；　ｍｐ＝　１０５〜１１２°Ｃ；　 Ｒｒ　（Ｇ）　＝　０．６５．０．６１゜支巨匠上１ Ｌ［ランス−２−カルボキン−シクロヘキシルカルボニル−し−トリプトファン メチルアミド　３６の−１（±）トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン 酸無水物を、実施例１７のシス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物の 代わりに用いたとき、同一の方法により、５６％の収率でタイトル化合物几を得 た：　＋＋ｐ＝　１６７〜１７４°ＣＳＲ＋　（Ｇ）　＝　０．６７．０．６１ ゜爽芸副［Ｌｌ Ｌｌ−イソブチル−３−Ｎ゛−アセトキンカルボニルアミド−プロパノイル−Ｌ −）リブトファンメチルアミド３７Ａの−１ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中 の昆（実施例１　）　９７．５ｍｇ（０゜２５ｍｍｏｌ）に、室温で無水酢酸２ ５．５ｍｇ（０，２５ｍｍｏｌ）および１．８−ジアザピンクｏ　［５，４，Ｏ ］アンプクー７−エン（ＤＢＩＩ）３７ｍｇ（０，２５ｍｍｏｌ）を加えた。− 夜装置した後、高真空下でＤＭＦをエバボレートし、その残渣を等容量の酢酸エ チルと２％重硫酸カリウム溶液との混合物で取り出した。その酢酸エチル層を、 ２％重硫酸カリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、そしてエバボレートして、固形物を得た。この固形物を、熱酢酸エチル ：へ牛サンの１：１の混合物に溶かし、室温で放置した後、固体生成物３７Ａ　 ７１ｍｇ（収率：６６％）を得た：　ｍｐ＝　１８４〜１８６６Ｃ，Ｒ）　（Ｇ ）　＝　０．６８゜実上目叩ス」− Ｎ−イソブチル−３−Ｎ゛−ヘンズオ牛ンカルボニルアミドーブロバメイル−Ｌ ４ソプトファンメチルアミド３８Ａの−。

テトラヒドロフランｆｉｌ中の安息香酸３０．５ｍｇ（０，２５ｎｏａｏｌ）に 、カルボニルジイミダゾール４０．５１１１ｇ（０，２５ｍ＋ａｏｌ）を加えた 。１０分間後、ジメチルホルムアミド１ｉｌ中で、実施例１による化合物５Ａ　 ９７ｍｇ（０，２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間後、この反応混合物を、高真 空下で乾燥状態になるまでエバボレートし、そして等容量の酢酸エチルと水との 混合物に溶かした。酢酸エチル層を、５％重炭酸す）　ＩＪウム溶液、水、２％ 重硫酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム て乾燥させた。この酢酸エチル層を小容量になるまでエバボレートし、タイトル 化合物３８Ａ　５０ＩＡｇ（４１％）を得た：　ｍｐ＝　１８７〜１８７５℃、 Ｆｒ　（Ｇ）　−０，５４゜ 尤嵐皿主上 次の本発明の化合物は、上記方法を用いることにより、合成される： ＨＯＮ’ＨＣＯＣ’Ｈ２ＣＨ（ｎ−Ａキ；＋　し）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭ ｅ；ＨＯＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ｎ−八〇＞−）ＩＬ、）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｎ ）ＩＭｅ；ＨＯＮＨＣＯＣ！（２Ｃ）ＩＣ±−へｃ−／　ｆ−＋　し）−Ｃｏ− Ｌ−Ｔｒｐ−Ｎ′ＨＭｅ；ＨＯＮ’ＨＣＯＣＩ（２ＣＨ（工＋ｒｌｚ　）−Ｃｏ −Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＴ（Ｍｅ；ＨＯ［Ｃ０ＣＨ２ＣＩ（（１千１し）−ＣＯ−Ｌ− Ｔｒｐ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；ＨＯＮ）ｆｃＯｃ）ｆ２ＣＨ（ｘ　４−＋Ｖ）　− Ｃｏ　−Ｉ、−Ｔｒｐ　−ＮＩ（ＣＨ２ＣＨ，ＯＨ；ＨＯＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ １：ｆ＋Ｌ／　）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＴ（＝、’７ＤＡ’ｒ”−し；ＭｅＯ ＮＨＣＯＣＨ２ＣＭ（ｉＢｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥヒフＥヒＯＮＭｅＣ ＯＣＨ２Ｇ（（土Ｂｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥ切ＭｅＯＮＨＣＯＣＨ２Ｃ Ｈ（土Ｂｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ａｌａ（２−７７ｆｅし　）−ＮＨＥヒ；ＥヒＯＮＭ ｅＣＯＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−−ｒ’７−ｆ−＋ｖ　） −Ｎ）ｔＥｌ＝；ＥセＯＮＩ（ＣＯＮＭｅ’−Ｃ：Ｈ２ＣＨ（土Ｂｕ）　−Ｃｏ −ＩＪ−Ｔｒｐ−ＮＨＥヒ１１１？ｅＣＯＮＯＨ−Ｃ）ｆ２ｃ）ｆ（ｉＢｕ）− Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥヒ１ｎ−ＰｒＣＯＮＯＲし−ＣＨ２０Ｉ（ｉＢｕ）− Ｃｏ−ＩＩ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｌ：；ＥヒＮＨＣＯＮＯＭｅ−ＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ ）　−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｅ；ＭｅＮＨＣＯＮＯＨ−ＣＨ２０Ｉ（ｉＢｕ ）−Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＭＥヒ；ＥｊＯＮＴｉＣＯＮＭｅ−ＣＨ２ＣＨ（ｌＢ ｕ）−Ｃｏ−Ｌ−Ａｌａ（２−す７ｊ＋し　）−Ｎ’ＨＥｔ−；ＥｅＣＯＮＯＨ −ｃＨ２ＣＭ（ｉＢｕ）’−Ｃｏ−Ｌ−Ａユａ（２−ｆ　７ｈｂ　）−ＮＨＥヒ ；ｎ−ＰｒＣ０Ｎ０Ｅヒー（’Ｈ２ＣＨ（ＬＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ｊ ７４し　）−Ｎｌ（Ｅｊ；ＥヒＮ’ＨＣＯＮＯＭｅ−ＣＨ２（：Ｈ（ＬＢｕ）− ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ｊ７＋ｌし　）−ＮＨＥｅ；ＭｅＮＨＣＯＮＯＨ−０１ ２０（（ｉＢｕ）−Ｃｏ−Ｌ−ＡＬａ（２−７７ｆｌし）−ＮＴ（Ｅｔ＝；ＨＯ ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＩ（（ｉＢｕ）　−Ｃｏ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ　；１（Ｏ Ｎ？（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ）ｆ２０ｆ　（ｉＢｕ　）　−Ｃｏ　−Ｌ　−ＴｒｐＮＨ Ｍｅ　；ＨＯＮＨＣＯＮＨＣＨ（ｉＢｕ　）　Ｃｏ　−Ｌ　−ＴｒｐＮＨＭｅ　 ；Ｈ２ＮＣ０Ｎ　（Ｏｆ（）　ＣＭ　（ｉＢｕ）　ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ　 ；Ｎ（ＣＨ）　ＣＨ２Ｃ１（（ｉＢｕ　）　Ｃｏ　−Ｌ　−’ｒｒｐＮ′ＨＭｅ 　；Ｈ２ＮＣ０Ｎ　（ＯＨ）　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ）　Ｃｏ−Ｌ−Ｔｒｐ Ｎｌ（Ｍｅ　；ＣＨ３Ｃ０Ｎ　（ＯＨ）　ＣＨ（ｉＢｕ）　ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮ ＨＭｅ　；ＣＨ３Ｃ０Ｎ（ＣＨ）ＣＨ２ＣＨ（ｉＢｕ）Ｃｏ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭ ｅ；　１．ｇＯ＝。

Ｃ１（３ＣＯＮ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２に’Ｈ（ｉＢｕ）ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮｌ（ Ｍｅ−上記のように、一定の、調製された化合物の阻害活性の測定を行い、その 結果を表１に示している。

（以下空白） 」ｋ」 実崖ＪＬＬＩ 簸ｌ↓ＪｄＮｌ去 ラノ）悪性腫瘍であるＷａＩｋｅｒ　２５６ガン腫の粗製の抽出物（３０ｍｇ＃ ｎ［、タンパク質）をスロー放出ポリマーであるヒドロン（）１ｙｄｒｏｎ、　 直径が１．５ｍｒＱのベレット）に組み込んだ。ペレ、トヲ、麻酔アルビンラッ トの角膜のストロマに移植した。カニユーレを、慢性的に工大静脈に移植し、こ れを通じて５５％ＤＭＳＯの水溶液中の化合初経１０ｍｇ／ｍＬを０．８ｎＬ／ ２４時間の速度で６日間連続的に注入した。コントロールは、ＤＭＳＯ溶液だけ を受けた。

６日間後、これらの動物に再び麻酔をかけ、そしてその動脈内にインシアインク を潅流して、角膜血管を見えるようにした。次いで、その眼を摘出し、そして５ ％のホルマリンで固定した。ＤＭＳＯ溶液だけを受けたコントロールの眼は、角 膜縁からこのペレットに向かって著しい血管成長を示している。

化合初経を受けた動物は、コントロールに比べ、より短くおよび／またはより細 く、インクがわずかにたまっている血管を示している。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２０９／２０ 　８２１７−４Ｃ４０３／１２　２０９　７６０２−４ＣＩ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．血管形成を阻害する方法であって、望ましくない血管形成が生じている組織 と、合成した哺乳類マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の有効量とを接触さ せることを包含する、方法。
2. ２．前記阻害剤が以下の式で表される、請求項１に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１〜６個のＣ）；およびここで、Ｒ４は 、（３−インドリル）メチレンおよび薬学的に許容し得るそれらのアミドである 。
3. ３．前記阻害剤が以下の式で表される、請求項１に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）ここで、各Ｒ１は、独立してＨまたは アルキル（１〜８個のＣ）であり、そしてＲ２は、アルキル（１〜８個のＣ）で ある、あるいはここで、近接したＲ１およびＲ２を−まとめにして、−（ＣＨ２ ）ｐ−であり、ここでｐ＝３〜５である； Ｒ３は、Ｈまたはアルキル（１〜４個のＣ）である；Ｒ４は、縮合または共役、 未置換または置換ビシクロアリールメチレンである； ｎは、０、１または２である； ｍは、０または１である；そして Ｘは、ＯＲ５またはＮＨＲ５である、ここでＲ５は、Ｈ、または置換または未置 換アルキル（１〜１２個のＣ）、アリール（６〜１２個のＣ）、アリールアルキ ル（６〜１６個のＣ）である；あるいはＸは、アミノ酸残基またはそのアミドで ある；あるいはＸは、現式アミンまたはヘテロ環式アミン残基である；そして、 Ｒ６は、Ｈまたは低級アルキル（１〜４個のＣ）である、そしてＲ７は、Ｈ、低 級アルキル（１〜４個のＣ）またはアシル基である、そして、ここで、 該−ＣＯＮＲ３−アミド結合は、−ＣＨ２ＮＲ３−、−ＣＨ２ＣＨＲ３−、−Ｃ Ｈ＝ＣＲ３−、−ＣＯＣＨＲ３−、−ＣＨＯＨＣＨＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、お よび−ＣＦ＝ＣＲ３−からなる群より選択される、修飾されたイソステリック結 合により任意に置換される。
4. ４．前記阻害剤が以下の式で表される、請求項１に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（３）または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）ここで、各Ｒ１は、独立してＨまたは アルキル（１〜８個のＣ）であり、そしてＲ２は、アルキル（１〜８個のＣ）で ある、または、ここで、近接したＲ１およびＲ２を−まとめにして、−（ＣＨ２ ）ｐ−であり、ここでｐ＝３〜５である； Ｒ３は、Ｈまたはアルキル（１〜４個のＣ）である；Ｒ４は、縮合または共役、 未置換または置換ビシクロアリールメチレンである； ｎは、０、１または２である； ｍは、０または１である；そして Ｘは、ＯＲ５またはＮＨＲ５である、ここでＲ５は、Ｈ、または置換または未置 換アルキル（１〜１２個のＣ）、アリール（６〜１２個のＣ）、アリールアルキ ル（６〜１６個のＣ）である；あるいはＸは、アミノ酸残基またはそのアミドで ある；あるいはＸは、環式アミンまたはヘテロ環式アミン残基である；Ｙは、Ｒ ７ＯＮＲ６ＣＯＮＲ６−、Ｒ６２ＮＣＯＮＯＲ７−およびＲ６ＣＯＮＯＲ７−か らなる群より選択され、ここで各Ｒ６は、独立してＨまたは低級アルキル（１〜 ４個のＣ）である；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル（１〜４個のＣ）またはアシル基 である、そして、ここで、該−ＣＯＮＲ２−アミド結合は、【配列があります】 、および−ＣＦ＝ＣＲ２−からなる群より選択される、修飾されたイソステリッ ク結合により任意に置換される。
5. ５．前記阻害剤が、ＮＨＯＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｎ ＨＭｅである、請求項４に記載の方法。
6. ６．血管形成を阻害するための組成物であって、少なくとも１種の合成哺乳類マ トリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る 賦形剤と混合して含有する、組成物。
7. ７．前記阻害剤が以下の式で表される、請求項６に記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１〜６個のＣ）である；そしてここで、 Ｒ４は、（３−インドリル）メチレンおよび薬学的に許容し得るそれらのアミド である。
8. ８．前記阻害剤が以下の式で表される、請求項６に記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）ここで、各Ｒ１は、独立してＨまたは アルキル（１〜８個のＣ）であり、そしてＲ２は、アルキル（１〜８個のＣ）で ある、あるいは、ここで、近接したＲ１およびＲ２を−まとめにして、−（ＣＨ ２）ｐ−であり、ここでｐ＝３〜５である；Ｒ３は、Ｈまたはアルキル（１〜４ 個のＣ）である；Ｒ４は、縮合または置換、未置換または置換ビシクロアリール メチレンである； ｎは、０、１または２である； ｍは、０または１である；そして Ｘは、ＯＲ５またはＮＨＲ５である、ここでＲ５は、Ｈ、または置換または未置 換アルキル（１〜１２個のＣ）、アリール（６〜１２個のＣ）、アリールアルキ ル（６〜１６個のＣ）である；あるいはＸは、アミノ酸残基またはそのアミドで ある；あるいはＸは、環式アミンまたはヘテロ環式アミン残基である；そして Ｒ６は、Ｈまたは低級アルキル（１〜４個のＣ）である、そしてＲ７は、Ｈ、低 級アルキル（１〜４個のＣ）またはアシル基である、そして、ここで、 該−ＣＯＮＲ３−アミド結合は、【配列があります】、および−ＣＦ＝ＣＲ３− からなる群より選択される、修飾されたイソステリック結合により任意に置換さ れる。
9. ９．前記阻害剤が以下の式で表される、請求項６に記載の組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（３）または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）ここで、各Ｒ１は、独立してＨまたは アルキル（１〜８個のＣ）であり、そしてＲ２は、アルキル（１〜８個のＣ）で ある、あるいは、ここで、近接したＲＩおよびＲ２を−まとめにして、−（ＣＨ ２）ｐ−であり、ここでｐ＝３〜５である；Ｒ３は、Ｈまたはアルキル（１〜４ 個のＣ）；Ｒ４は、縮合または共役、未置換または置換ビシクロアリールメチレ ンである； ｎは、０、１または２である； ｍは、０または１である；そして Ｘは、ＯＲ５またはＮＨＲ５である、ここでＲ５は、Ｈ、または置換または未置 換アルキル（１〜１２個のＣ）、アリール（６〜１２個のＣ）、アリールアルキ ル（６〜１６個のＣ）である；あるいはＸは、アミノ酸残基またはそのアミドで ある；あるいはＸは、環式アミンまたはヘテロ環式アミン残基である；Ｙは、Ｒ ７ＯＮＲ６ＣＯＮＲ６−、Ｒ６２ＮＣＯＮＯＲ７−およびＲ６ＣＯＮＯＲ７−か らなる群より選択され、ここで各Ｒ６は、独立してＨまたほ低級アルキル（１〜 ４固のＣ）である；Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル（１〜４個のＣ）またはアシル基 である、そして、ここで、該−ＣＯＮＲ３−アミド結合は、−ＣＨ２ＮＲ３−、 −ＣＨ２ＣＨＲ３−、−ＣＨ＝ＣＲ３−、−ＣＯＣＨＲ３−、−ＣＨＯＨＣＨＲ ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、および−ＣＦ＝ＣＲ３−からなる群より選択される、修 飾されたイソステリック結合により任意に置換される。 ｌ０．前記阻害剤が、ＮＨＯＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ− ＮＨＭｅである、請求項６に記載の組成物。