CN114213414A - 一种他达拉非制备方法 - Google Patents

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张鹏
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张国栋
张龙
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种他达拉非制备方法。该方法采用化合物Ⅰ为起始物料，先后经过缩合、Fisher吲哚合成反应、Pictet‑Spengler反应、酰化与关环五步反应得到他达拉非，关环时不使用危险性试剂(正丁基锂等)。该反应路线简单，且反应条件温和，纯度高，成本相对较低，操作简便，易于工业化生产。

Description

一种他达拉非制备方法
技术领域
本发明涉及一种他达拉非制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)，化学名：(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(1,3-苯并二氧杂环-5-基)-吡嗪并-[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，分子量389.4，结构式如下所示。
Figure BDA0003485306080000011
他达拉非是一种选择性、可逆性的磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，原研药由美国礼来公司研制开发，2004年作为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市，商品名为“CIALIS”(希爱力)，2005年在我国获批上市。他达拉非用于解决男性勃起功能障碍问题，具有起效快、药效持续时间长的特点，且不受高脂饮食和酒精摄入影响。此后，礼来公司又向美国食药监局(FDA)申请了关于治疗肺动脉高压(PAH)和治疗良性前列腺增生(BPH)的两项适应症，并获得批准。2013年之后，“蓝色小药丸”西地那非的销售额被他达拉非反超，到2018年，他达拉非全球市场规模已超过西地那非近10亿美元。
目前，他达拉非常见的合成路线为：以D-色氨酸为起始物料，经酯化反应、皮克特-施彭格勒反应、缩合反应、关环反应四步制得，合成路线如下(路线一)所示。本路线首先使用D-色氨酸与甲醇发生反应形成D-色氨酸甲酯盐酸盐，关环时又将甲氧基脱去，步骤相对繁琐，造成了物料浪费，不符合绿色化学要求。
Figure BDA0003485306080000021
此外，WO2007110734提及了另外一条相似的合成路线(路线二)，以D-色氨酸甲酯为起始原料与甲胺反应生成酰胺后，然后使用皮克特-施彭格勒反应、酰化反应、关环反应四步制备他达拉非。该路线使用D-色氨酸甲酯为原料，造成物料浪费；关环时使用正丁基锂，由于其危险性较大，且本工艺整体收率偏低，难以实现商业化生产。
Figure BDA0003485306080000022
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种他达拉非制备方法。该方法采用化合物Ⅰ为起始物料，先后经过缩合、Fisher吲哚合成反应、Pictet-Spengler反应、酰化与关环五步反应得到他达拉非，关环时不使用危险性试剂(正丁基锂等)。该反应路线简单，且反应条件温和，纯度高，成本相对较低，操作简便，易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种他达拉非制备方法，其特征是，以化合物Ⅰ为起始物料，先后经过缩合、Fisher吲哚合成反应、Pictet-Spengler反应、酰化与关环五步反应得到他达拉非；
所述缩合反应为：在有机溶剂中，催化剂和脱水剂存在下，化合物Ⅰ和甲胺乙醇溶液在-20℃～20℃进行反应得化合物Ⅱ；
所述Fisher吲哚合成反应为：在有机溶剂中，催化剂催化下，化合物Ⅱ和苯肼搅拌回流反应，得到化合物Ⅳ；
所述酰化、关环反应为：在有机溶剂中，缚酸剂存在下，加入氯乙酰氯-50℃～10℃进行反应；反应完毕后加水淬灭氯乙酰氯，升温进行关环反应，得到他达拉非。
反应方程式如下所示。
Figure BDA0003485306080000031
上述缩合反应中，采用的催化剂可选活性氧化铝、活性氧化镁等，与化合物Ⅰ的摩尔比优选(0.001～0.05)：1。采用的脱水剂可选DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、DIC(N,N-二异丙基碳二亚胺)等碳二亚胺类化合物，也可选用分子筛等物理脱水剂，与化合物Ⅰ的摩尔比优选(1.0～5.0)：1。
上述Fisher吲哚合成反应中，催化剂可选冰乙酸、三氟乙酸、盐酸、多聚磷酸等常用有机酸、无机酸或上述酸的组合。
上述酰化、关环反应中，采用的缚酸剂优选DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬烯-5)、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，与化合物Ⅴ的摩尔比优选(2.0～6.0)：1。
进一步的，所述缩合反应为：有机溶剂中加入化合物Ⅰ、催化剂和脱水剂，搅拌降温至-5～10℃，滴加30％甲胺乙醇溶液，滴毕保温反应，反应完毕后水洗，减压蒸馏至油状，得化合物Ⅱ。
优选的，上述缩合反应采用的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯等疏水性溶剂。
优选的，上述甲胺与化合物Ⅰ的摩尔比优选(1.0～3.0)：1。
进一步的，所述Fisher吲哚合成反应为：在有机溶剂中加入化合物Ⅱ、苯肼和催化剂，搅拌回流反应；反应完毕后加入碱溶液调节pH7.0-9.0，减压蒸馏出部分溶剂，降温析晶，分离得化合物Ⅳ。
优选的，Fisher吲哚合成反应的有机溶剂可选甲醇、乙醇、异丙醇等低级脂肪醇。
优选的，苯肼与化合物Ⅱ的摩尔比优选(1.0～1.3)：1。
进一步的，所述酰化、关环反应为：在有机溶剂中加入化合物Ⅴ、缚酸剂，-50℃～10℃滴加氯乙酰氯，滴毕后保温反应，反应完毕加水淬灭氯乙酰氯，升温回流关环反应，反应完毕后降温析晶，分离得到他达拉非。
优选的，酰化、关环反应的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯等。
优选的，氯乙酰氯与化合物Ⅱ的摩尔比优选(1.0～1.5)：1。
进一步的，皮克特-施彭格勒反应为：化合物Ⅳ使用乙腈溶解，加入胡椒醛，升温50℃～82℃进行反应，降温析晶，分离得化合物Ⅴ。胡椒醛与化合物Ⅰ的摩尔比优选(1.0～2.0)：1。
该路线优势如下：
1、选用的起始物料化合物Ⅰ可利用廉价易得的D-精氨酸按照各类文献报道(如Pintus F,Contini A,Agro A F,et al.Catabolic pathways for arginine andmethylated arginines by plant and mammalian copper amine oxidases[J].Journalof the Iranian Chemical Society,2009,6(4):849-856.)，利用特定的生物酶发酵得到，工艺简单可批量制备，且成本具有优势；
2、整条路线步骤精简，收率相对较高，原材料均为廉价易得的化学品，因此整体生产成本具有竞争力；
3、关环时不使用危险性试剂(正丁基锂等)，操作简便无危化工艺，整体安全性高；
4、产品纯度高，符合各类药典要求。
具体实施方式
以下结合实施例来说明其效果。
实施例1(化合物Ⅱ的合成)
洁净干燥的反应瓶中，加入62.94g化合物Ⅰ(0.48mol)、300mL二氯甲烷，开启搅拌，加入0.48g活性氧化铝(0.0048mol)、107.3g DCC(0.52mol)；降温至0～5℃，开始滴加74.54g30％甲胺乙醇溶液(0.72mol)，滴加过程最高温度8℃；滴毕，控制0～5℃保温反应，TLC监测直至化合物Ⅰ几乎消失，约反应3h，加水淬灭反应，有机层用水洗料3次，减蒸至油状备用。外标重量64.14g，摩尔收率92.7％，HPLC纯度95.1％。
实施例2(化合物Ⅳ的合成)
洁净干燥的反应瓶中，加入64g化合物Ⅱ(0.44mol)、640mL乙醇、52.34g苯肼(0.48mol)、12g冰乙酸、4.6g三氟乙酸，搅拌升温至回流，保温反应至TLC检测化合物Ⅱ斑点几乎消失，约反应5.5h，加入氢氧化钠溶液调节pH7.58，减压蒸馏出约400mL乙醇，降温至0～5℃，保温析晶1h，分离化合物Ⅳ，重量86.90g，摩尔收率90.1％，HPLC纯度98.6％。
实施例3(化合物Ⅴ的合成)
洁净干燥的反应瓶中，50g化合物Ⅳ(0.23mol)中加入500mL乙腈、45.0g胡椒醛(0.30mol)，升温至80～82℃回流反应，TLC监测直至化合物Ⅳ斑点几乎消失，约反应10h，降温至0～10℃，保温析晶1h，分离得化合物Ⅴ，重量66.82g，摩尔收率83.1％，HPLC纯度98.9％。
实施例4(他达拉非的合成)
洁净干燥的反应瓶中，加入70g化合物Ⅴ(0.20mol)、700mL乙酸乙酯，开启搅拌，加入91.34g DBU(0.60mol)，降温至-15℃，开始滴加27.1g氯乙酰氯(0.24mol)，滴加过程最高温度-9℃，滴加用时57min，滴毕保温反应至TLC监测化合物Ⅴ斑点几乎消失，约反应1h；加水淬灭反应，升温至75～80℃回流反应至TLC检测中间态Ⅵ斑点几乎消失，约反应10h，降温至-5℃，保温析晶2h，分离得他达拉非58.83g，摩尔收率75.4％，HPLC纯度99.9％。

Claims (10)

1.一种他达拉非制备方法，其特征是，以化合物Ⅰ为起始物料，先后经过缩合、Fisher吲哚合成反应、Pictet-Spengler反应、酰化与关环五步反应得到他达拉非；
所述缩合反应为：在有机溶剂中，催化剂和脱水剂存在下，化合物Ⅰ和甲胺乙醇溶液在-20℃～20℃进行反应得化合物Ⅱ；
所述Fisher吲哚合成反应为：在有机溶剂中，催化剂催化下，化合物Ⅱ和苯肼搅拌回流反应，得到化合物Ⅳ；
所述酰化、关环反应为：在有机溶剂中，缚酸剂存在下，加入氯乙酰氯-50℃～10℃进行反应；反应完毕后加水淬灭氯乙酰氯，升温进行关环反应，得到他达拉非；
Figure FDA0003485306070000011
2.如权利要求1所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，所述缩合反应中，采用的催化剂为活性氧化铝或者活性氧化镁。
3.如权利要求1所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，所述缩合反应中，采用的脱水剂为碳二亚胺类化合物或者物理脱水剂。
4.如权利要求3所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，所述碳二亚胺类化合物为DCC、EDCl或者DIC，所述物理脱水剂为分子筛。
5.如权利要求1所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，所述Fisher吲哚合成反应中，催化剂为冰乙酸、三氟乙酸、盐酸、多聚磷酸中的一种或者两种以上的组合。
6.如权利要求1所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，所述酰化、关环反应中，采用的缚酸剂为DBU、DBN、三乙胺或者二异丙基乙基胺。
7.如权利要求1-6中任一项所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，
所述缩合反应为：有机溶剂中加入化合物Ⅰ、催化剂和脱水剂，搅拌降温至-5～10℃，滴加30％甲胺乙醇溶液，滴毕保温反应，反应完毕后水洗，减压蒸馏至油状，得化合物Ⅱ；
所述Fisher吲哚合成反应为：在有机溶剂中加入化合物Ⅱ、苯肼和催化剂，搅拌回流反应；反应完毕后加入碱溶液调节pH7.0-9.0，减压蒸馏出部分溶剂，降温析晶，分离得化合物Ⅳ；
所述皮克特-施彭格勒反应为：化合物Ⅳ使用乙腈溶解，加入胡椒醛，升温50℃～82℃进行反应，降温析晶，分离得化合物Ⅴ；
所述酰化、关环反应为：在有机溶剂中加入化合物Ⅴ、缚酸剂，-50℃～10℃滴加氯乙酰氯，滴毕后保温反应，反应完毕加水淬灭氯乙酰氯，升温回流关环反应，反应完毕后降温析晶，分离得到他达拉非。
8.如权利要求7所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，所述缩合反应采用的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷或者甲苯。
9.如权利要求7所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，所述Fisher吲哚合成反应的有机溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇。
10.如权利要求7所述的一种他达拉非制备方法，其特征是，所述酰化、关环反应采用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或者甲苯。
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