JPH07502437A - 散剤吸入器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 規則的な表面微細特徴を備えた散剤キャリアーを用いた散剤吸入器 本発明は、吸入に用いられる散剤が特定の規則的な微細構造を備えたキャリアー 上に用意されるものである、散剤吸入器に関する。

既に記述されてきた非常に多くのタイプの散剤吸入用装置のうち、ベルト形のキ ャリアーを備えたものがある（Ｗｏ　９０／１３３２８）。そのようなキャリア ーは、非常に異なった表面構造を有し得る。例えば、散剤を保持するためにプラ スチックフィルムに刻印された円錐形の窪みてあり、又はキャリアーは、例えば 、散剤が繊維の間に又は織り目の隙間に取り込まれるものである、織られた若し くは織られていない（羊毛様の）繊維性材料よりなるであろう。

今や見出されたように、吸入用の散剤の貯蔵及び放出のためには、キャリアー表 面に規則的な形に配列された微細構造を使用するのか特に有利である。

該微細構造は、平らな、ベルト又は板、又はディスク形態のキャリアー表面の個 々の突起である。該微細構造は、種々の形態をとることができる。例えば、それ らは円柱状、こぶ状、プリズム状、円錐状又は円錐台状であることができ、また 畝、リブ、又は角錐又は截頭角錐の形態てあってもよい。該キャリアーに向かう 軸は、好ましくはそれに対して垂直であるか、しかし９０°未満の角度を形成し ていてもよい。上に述べたことに従って、該微細構造の断面は、一定であってよ いか、しかしまたキャリアーからの距離か増大するに従って形状及び表面積にお いて変化するものであってもよい。断面は、好ましくは、円形又は楕円形又は正 多角形である。しかしながら、それはまた不規則な形状であってもよく、例えば 、不規則な多角形、又は円及びかどのある形状の組み合わせ、７字形又は十字形 又はレンズ形等である。

該微細構造の高さは、約１０乃至５００μｍであってよく、５ｏ乃至２゜０８ｍ の範囲がより好ましい。直径、又は非円形の断面の場合には対応する側方間隔は 、約ＩＯ乃至５００μｍであり、より好ましくは３゜乃至１００μｍである。

該微細構造の間の間隔は、約１０乃至５００μｍ、そしてより好ましくは約３０ 乃至１００の範囲であるのが有利であることが判明した。

該表面は通常非常に平滑であり（光学的に反射性である）、頂上−谷の高さは、 約５０ｎｍである。しかしながら、これより相当大きな粗さもまた、意図した目 的には可能である。例えば、エツチング処理の助けをかりて作られる微細構造に おける頂上−谷の高さは、ＩＯμｍ台である。

多孔度とは、微細構造に満たされている全体積に対する、各微細構造の間の自由 体積の比率である。プリズム状又は円柱状の構造の場合、全表面積に対する微細 構造で覆われていない表面の比率に等しい。

多孔度は、例えば、該微細構造の形態、寸法及び間隔の適切な選択によって、１ ０乃至９８％のような広い範囲内で調整することができる。輿望的な値は、５０ 乃至８０％の範囲にある。該数字の選択はまた、使用される薬物の性質や投与量 サイズにも依存するであろう。原則として、特別に小さい投与量には、一層高密 度の微細構造を有する（すなわち多孔度の低い）キャリアーを使用するのが好ま しい。

本発明によって用いられるキャリアーは、好ましくは射出成形によって製造され る。従って、ポリメタクリレート、ポリアミド及びポリオキシメチレンのような 一般に用いられる材料が、この方法によって実施できるものである。

該微細構造への散剤の充填は、例えば、散剤を該微細構造に適用し、そしてヘラ を用いて散剤を該微細構造内へ押し込み且つ過剰分を掻きとることによって実施 できる。別の可能性は、細かいブラシ又は他のブラシを用いて該微細構造に散剤 を充填することである。

散剤か隙間に入り込み表面に付着した軽く圧縮された層が次いてヘラによって掻 きとられるよう、該微細構造に散剤を押し込むことが特に有用であることが証明 された。該微細構造の間への散剤の付着は、非常に良好であるため、数百ｍ／秒 ２　〔数千ｇ（ジー）〕の加速度のもとでも散剤が該微細構造から飛び出ること がない。

単位面積当たりの負荷は、本質的に多孔度、微細構造の高さ及び適用された散剤 の密度から得られる。フェノチロールのような慣用の気管支拡張剤の場合、密度 は約６００ｋｇ／ｍ’である。負荷は、約０．３乃至１０ｍｇ／ｃｍ”であり、 典型的な値は４乃至６ｍｇ／ｃｍ２である。

投与量は、負荷及び吹かれる面積から得られ、吹かれる面積は約４乃至５０ｍ　 ｍ　２である。これは、約０．０１２乃至５ｍｇの投与量をもたらす。典型的な 値は０．０５乃至０．５ｍｇである。一般には一回の投与量たり１００ｍｍ２よ り広くを用いる必要はないが、種々の形態の吸入装置によって、実質的に一層広 い面積が吹かれることも可能である。

構造が小さい窪み（穴）よりなるものである、粉末化した薬物のための構造的表 面を備えたキャリアーがある（例えばＥＰ−Ａ−０４５５４６３）。これらの窪 みは薬物で満たされる。これらの窪みは、該窪みの壁を形成している畝によって 分離されている。これとは対照的に、本発明による本出願における柱状の微細構 造が配置されているスペースは繋がっている。このことは、散剤がこれらの微細 構造から吹き飛ばされる際に気流のための標的表面が形成されることを意味する 。その結果： （１）　散剤は、実質上残滓を残すことなく該柱状の微細構造から吹き飛ばされ ることができる（これに対して、例えば４５μｍの深さを有する穴状の構造の場 合、薬剤の６５％という残滓が該穴内に残される）。

（ＩＩ）　他方、穴を有する表面構造に比して、分散性が実質的に一層良好であ る。このため、微細化されたフェノチロールを５ｃｍ３及び１バールの過剰圧と いう噴出空気で用いるとき、生じるエアロゾル（粒子径く６μｍ）において肺に 導かれる比率として５０％を超える比率が達成されるのに対し、穴を備えた表面 構造からのエアロゾルにあっては、肺に導かれる比率は僅か５乃至１５％である 。

エアロゾルのうち肺に導かれなかった比率は、主として口腔及び咽喉領域の壁に 付着し、吸収されるか又は飲み込まれる。他の散剤ネブライザーに較べて吸入可 能な比率が実質的に一層大きいことが、特に全身的副作用を有する薬物について は有利である。これらは、同じ治療投与量と仮定して、ずっと弱い一層少ない薬 物が標的器官外の身体に入ることである。

本発明によるベルト形態のキャリアーは、先行技術、例えば上述の出願Ｗ０９０ ／＋３３２８に知られている吸入装置において使用てきる。

この新規の散剤キャリアーはまた、既知の仕方で、例えば、使用直前にのみ除去 されるアルミニウムホイルによって、包装できる。

細長い畝の形態の又は特に円形のディスク形態の、剛直の又は硬質のキャリアー を用いるのが実施において特に便利であることが証明された。

このタイプのキャリアーは、いわゆるＬＩＧＡ法（Ｅ、Ｗ、　Ｂｅｃｋｅｒ。

Ｗ、　Ｅｈｒｅｎｆｅｌｄ、　Ｐ、　Ｈａｇｅｍａｎｎ、　Ａ、　Ｍａｎｅｒ、 　Ｄ、λｌｏｎｃｈｍｅｙｅｒ：　Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ　ｖｏｎ　Ｍｉｋｒ ｏｓｔｒｕｋｔｕｒｅｎ　ｍｉｔ　ｇｒｏＢｅｍ　Ａｓｐｅｋｔｖｅｒｈａｌｔ ｎｉｓ　ｕｎｄ　ｇｒ。

Ｂｅｒ　５ｔｒｕｋｔｕｒｈＯｈｅ　ｄｕｒｃｈ　Ｒｏｎｔｇｅｎｔｉｅｆｅｎ ｌｉｔｈｏｇｒａｆｉｅ　ｍｉｔ　Ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎｓｔｒａｈｌｕｎｇ 、　Ｇａｌｖａｎｏｆｏｒｍｕｎｇ　ｕｎｄ　Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆａｂｆｏｒ ｍｕｎｇ　（ＬＩＧＡ　ｐｒｏｃｅｓｓ）、　Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ 　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　４　（＋９８６）、　３５−５６）を用いて製造す ることができる。この方法においては、先ず、シンクロトロン放射に対して不透 過性である所望の構造のマスクが製造される。シンクロトロン放射に対して感受 性であるレジストが、このマスクを通して照射される。展開の次の段階において 、照射された各部分がレジストから除去され、次の電気成形工程において金属て 満たされる。次いて残ったレジストが金属構造から除去される。最後に、この金 属構造が、特別の射出成形工程のための型として使用される。

慣用の射出成形により製造された微細構造によっても、良好な結果か得られる。

好ましい形態は、リブ又はカップ形（ノブ形）の突起を備えたプレート又はベル トである。射出成形のための型は、これらの場合には、スチールの道具に、対応 する設計をホトレジスト上に投射することによって製造されるパターンをエツチ ングすることによって製造してもよい。

該微細構造の幾何学的性質に加えて、化学−物理学的性質もまた、本発明の範囲 内において、役割を演する。活性物質である臭化水素酸フェノチロールの場合、 例えば、ポリプロピレン（Ｎｏｖｏ　ｆｅｎ■）が、付着性の点て特に適してい ることが証明された。しかしながら、ポリアミド（例えば、Ｖｅｓｔａｍｉｄ■ 、Ｚｙｔｅｌ■）、ポリカーボネート（例えばλ１ａｋｒｏｌｏｎ■）、アクリ ロニトリル／ブタジェン／スチレンポリマー（Ｔｅｒｌｕｒａｎ■）のようなあ らゆる種類のプラスチックを使用することも一般に可能である。望むならば、当 業者は、例えば、キャリアーへの散剤の特に良好な付着を達成することが重要で あるならば、又は逆に、型からの放出を効率化することが重要であるならば、簡 単な試験によって目的に最も適した微細構造及び材料の性質を決定することがで きよう。

キャリアーとして円形のディスクが使用される散剤吸入器が、図１に示されてい る。図２乃至２ｂは、それに適合するキャリアーを示している。図３ａ乃至３ｆ は、本発明の微細構造の例を示している。

図１に示した本発明の吸入器の概要的表現において、キャリアーディスクｌは、 円筒状のポンプ本体２に回転可能に取り付けられている。微小構造３は、該キャ リアーディスクの下側に円周状に配置されている。ポンプは、ノブ６に終わる外 側に突き出た引き捧５を備えたピストン４を有する。引き棒によって、ピストン はつる巻きバネ７の圧力に抗して下方へ引かれてスライド８によって緊張状態に 固定されることができる。該装置を吸入に使用するためには、バネ７がピストン ４を上方へ押すように、ブツシュボタン９を作動させることによってスライド８ が開放される。これは、ノズルｌＯを通って、微細構造間に収容された散剤上へ 導かれる空気の噴出を引起す。該微細構造がリブ形態である場合には、該リブは 好ましくは該気流の方向に整列されている。

活性物質の一回投与量を放出するための上述の装置は、マウスチューブ及び空気 入口を備えたハウジング内に取り付けられるのが便利である。使用者が吸気する とき、気流は、放出された量の散剤が吸い込まれる空気と混合するよう、マウス チューブを通して案内される。

吸入器に関しては非常に多くの可能な形態がある。例えば、散剤の放出を吸入行 動との調和を改善するために、バネ７を緊張状態に保持している障壁を吸入行動 が開放する機構を組み込むことができる。

先ず吸入散剤をマウスチューブ及び空気入口を備えた一層大きい容器内へ吹き込 み（例えば、ドイツ実用新案Ｇ　８９０８２７３又はεＰ−Ａ−７９１０３３６ ９　）次いでこの装置を通して吸入する、ということも可能である。この方法に よれば、吸入用の散剤の放出と吸入過程とを、時間的に一層明確に分離しておく ことができる。

キャリアーディスク上の活性物質を収容した区画の提供が図２に示されている。

個々の区画は、その各々は活性物質の一回投与量を含んでいるが、この場合、隔 壁によって相互に分離されている。機構（ここには示さず）が、該ディスクがデ ィスクが作動されるたびに１区画づつ動かされることを保証している。図２に示 された区画（領域）は、本発明の微細構造を有している（図面には示していない ）。図２ａは、該微細構造が放射状のリブ（例えば高さ１００μｍを有する）か ら形成されている領域の一つを（一層大きい縮尺で）示している。図２ｂは、や はり大きい縮尺で、そのような領域にあるコブの配列を示している。更に、リン グ内におけるコブの間の間隔は、リングの外周の増大に応じて外方へいくほど増 大しているが、一つのリングから次のリングへの間隔は実質的に一定に止まって いる。活性物質の一投与量を有する各領域は、隔壁１１によって相互に分離され ている。

隔壁によって相互に分離される代わりに、散剤の各投与量はまた、無充填の領域 によって分離されていてもよく、又は、正確に単一領域の散剤の充填された領域 のみをノズル１０からの噴出空気に曝すものであるマスクを通して放出されても よい。このタイプの好ましい具体例は、他の全ての区画が接触から保護されるよ う、カセットに入ったキャリアーディスクを含んでいる。使用に際して散剤の− 投与量が放出される区画もまた、キャリアーディスクが吸入器内に配置されるま で開口が露出されないよう、スライド蓋又は何らかの類似の仕掛けによって閉じ られていてよい。

このタイプのキャリアーから吹き飛ばされる投与量が優れた一定性を示すことか ら、均一に充填されたキャリアーでさえも、薬物の一部のみが吹き飛ばされるキ ャリアーとして使用できることが見出された。

一つの区画を通るキャリアーディスクの回転は、例えば、各緊張毎にキャリアー ディスクが区画１個分回転されるようバネ７の緊張と組み合わせることができる 。キャリアーディスクは、ノズルに対して各区画が常に正しい配置であることを 保証する手段、例えば、適当な間隔のノツチ及びこれに係合する弾性部材を備え ていてもよい。

○　ＯＱ　Ｏ ′Ｖ″ＶＹＹＹ Ｆ／Ｇ、３ｅ、ＹＹＹＹ ＹＹ″ｖ′ＹＹ 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．平らなキャリアーの表面から治療的に活性な散剤を吸入するための散剤吸入 器であって、キャリアーの規則的に配列された微細構造の間の散剤の１回投与量 を吹き出して患者の吸気と直ちに又は中間容器における貯蔵の後に混合されるエ アロゾルへと変換するものである、空気を噴出させるための仕掛けが備えられて いることを特徴とする、散剤吸入器。
2. ２．間に吸入用の散剤が埋め込まれるものである微細構造が表面に規則的に配列 されているものである、ベルト、プレート又はディスクの形態の平らな表面を有 することを特徴とする、吸入用の散剤のためのキャリアー。
3. ３．該微細構造が、断面において円形、楕円形、多角形、Ｙ字形又は十字形であ るか又はそのような形状の組み合わせであることを特徴とする、請求項２のキャ リアー。
4. ４．該キャリアーの面に向かう該微細構造の軸がそれに垂直であるか又は９０° 未満の角度を形成することを特徴とする、請求項２又は３のキャリアー。
5. ５．該微細構造が、円柱状、コブ状、プリズム状、円錐状又は円錐台状、又は畝 、リプ若しくは角錐又は截頭角錐の形態であることを特徴とする、請求項２、３ 又は４のキャリアー。
6. ６．該微細構造の高さが約１０乃至５００μｍ、好ましくは５０乃至２００μｍ であることを特徴とする、請求項２、３、４又は５のキャリアー。
7. ７．直径、又は非円形の断面にあってはこれに対応する寸法が、約１０乃至５０ ０μｍ、好ましくは３０乃至１００μｍであることを特徴とする、請求項２、３ 、４、５又は６のキャリアー。
8. ８．該微細構造の間の間隔が約１０乃至５００μｍ、好ましくは３０乃至１００ μｍであることを特徴とする、請求項２、３、４、５、６又は７のキャリアー。
9. ９．多孔度が１０乃至９８％、好ましくは５０乃至８０％である、請求項２、３ 、４、５、６、７又は８のキャリアー。
10. １０．ベルト、ディスク又はプレートの形態の可撓性又は剛直の材料よりなるこ とを特徴とする、請求項２、３、４、５、６、６、７、８又は９のキャリアー。
11. １１．剛直又は硬質の円形のディスクの形態をとり、その表面に吸入用散剤の個 々の投与量が区画されて配置されており、個々の区画が、所望により隔壁によっ て相互に分離されていることを特徴とする、請求項１０のキャリアー。