JPH0741477A - 新規なエルフアマイシン、それの製造方法およびそれの使用 - Google Patents

新規なエルフアマイシン、それの製造方法およびそれの使用

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JPH0741477A
JPH0741477A JP3039396A JP3939691A JPH0741477A JP H0741477 A JPH0741477 A JP H0741477A JP 3039396 A JP3039396 A JP 3039396A JP 3939691 A JP3939691 A JP 3939691A JP H0741477 A JPH0741477 A JP H0741477A
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animals
elfamycin
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test
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JP3039396A
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Rodolphe Margraff
ロドルフ・マルグラフ
Thierry Kiener
テイエリイ・キエネ
Arie Kies
アリ・キエ
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ROON POULENC NUTRITION ANIMALE
Adisseo France SAS
Original Assignee
ROON POULENC NUTRITION ANIMALE
Rhone Poulenc Nutrition Animale SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規なエルファマイシン誘導体を提供する。 【構成】式（II）の非−抗生物質性エルファマイシン誘
導体またはそれらの塩類、発酵法による該エルファマイ
シン誘導体の製造方法ならびに当該化合物またはその塩
を含有している単為動物および家畜用の飼料。 【効果】式（II）のエルファマイシン誘導体は、抗生物
質効果を示すことなく、あるいはわずかに示すのみで、
動物の発育を促進する効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なエルファマイシン誘導
体、それの製造方法およびそれの使用に関するものであ
る。
【０００２】エルファマイシン類は人間および動物の感
染症の治療用に昔から知られている抗生物質である。
【０００３】現在知られているほとんどのエルファマイ
シン類は下記の一般式に相当している：
【０００４】
【化２】
【０００５】［式中、 −基Ｒ1はアルキル基を表わし、 −基Ｒ2はヒドロキシル基または置換されたピリドン基
を表わし、 −基Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はメチルもしくはヒドロキ
シル基、または水素、またはメチル以外のアルキル基を
表わし、 −基Ｒ4はアルキル基、水素またはグリコシジル基を表
わし、 −基Ｒ8は水素原子または−Ｏ(ジギノース)2基を表わ
し、そして −基Ａはジヒドロキシエタンジイル結合またはフラン環
の２,５−位置のモノ−もしくはジヒドロキシフラン環
を表わす］。
【０００６】これらのエルファマイシン類は基Ｒ2およ
びＲ3の性質に従い３種類に分けることができる。
【０００７】第一の種類は、Ｒ2＝ＯＨでありそしてＡ
がヒドロキシフラン基を表す式（Ｉ）の化合物に限定さ
れる。
【０００８】この種類またはそれに非常に関連している
ものでは米国特許４,４７６,１３９、４,７０５,６８８
および４,７５３,７９８が挙げられ、最初の特許は式
（Ｉ）の化合物（Ｒ2＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｒ4＝
Ｒ7＝Ｒ8＝Ｈ、Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒ6＝ＯＨ）に関するもの
であり、そして第二および第三は式（Ｉ）の化合物（Ｒ
1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝ＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5または
ＯＨ、Ｒ4＝ＨまたはＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ5＝Ｒ6＝ＣＨ
3、Ｒ7＝Ｈ、Ｒ8＝−Ｏ(ジギノース)2）に関するもので
ある。これらの化合物は多くの微生物（バシラス、プロ
テウス、スタフィロコッカス、ブルセラ、大腸菌、シュ
ードモナス、エンテロバクター、連鎖球菌）に対して相
当な抗生物質活性を示している。これらのエルファマイ
シン類はそれらに敏感な全ての感染症に対する治療で使
用されているが、それらを単胃動物の発育促進剤として
も使用することができる。
【０００９】第二の種類のエルファマイシン類は主とし
て、Ｒ2がピリドン基を表す式（Ｉ）の化合物からなっ
ている。この種類では米国特許３,７０８,５７７が挙げ
られ、それは任意に置換されていてもよいピリドン基で
置換されたエルファマイシン類、例えば特にエフロトマ
イシン、アウロドックス、キロマイシンおよびヘネイコ
マイシンの名で販売されているもの、の動物発育剤とし
ての使用を記載している（マエアー(MAEHR),Ｈ、Ｍ.リ
ーチ(LEACH)、Ｔ.Ｈ.ウィリアムス(WILLIAMS)およびＪ.
Ｆ.ブロウント(BLOUNT)、「アウロドックスおよび関連
抗生物質の化学(The Chemistry of Aurodox and relate
d antibiotics)」、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・カナデ
ィアン・ケミカル・ソサイエテイ(Can. J. Chem.)、５
８，５０２−５２６、１９８０）。それらは多くの微生
物に対する抗生物質効果も示し、そして動物の発育を促
進させる。
【００１０】一方、このピリドン基の存在によって発酵
媒体からのそれらの抽出が非常に困難となり、そして水
分および熱に対するそれらの安定性が減少する。
【００１１】第三の種類のエルファマイシン類は、基Ｒ
4がポリグリシジル単位を表す式（Ｉ）の化合物からな
っている。これらのエルファマイシン類は特に米国特許
４,４９７,９６９および４,０２４,２５１中に記載され
ている。
【００１２】これらのエルファマイシン類は、上記の全
てのものと同様に、抗生物質効果および動発育に対する
効果を示している。これらの一部は二種の異性体類の形
状で製造され、それらを分離するのは困難である。
【００１３】我々の現在の知識では、動物の発育を促進
するためには広範囲の活性を有する抗生物質を使用する
必要があるように考えられており、これらの抗生物質は
低い生産性を生じる方法および厄介な抽出技術により製
造されている。さらに、これらの一部、特に第二および
第三のもの、は加熱時に不充分な安定性を示すため、顆
粒化を加熱および圧力下で行うよう方法で動物飼料用に
使用される顆粒中にそれらを加えることができない（米
国特許４,５９７,９６９）。
【００１４】動物飼料産業は、充分な生産性を有する発
酵方法により容易に製造することができ、容易に抽出す
ることができそして特にほとんど抗生物質性質を示さな
いような動物の発育を促進させられる化合物に対して依
然として注目している状態である。
【００１５】実際に、過去２、３年にわたり、人間が消
費するための動物の飼育における抗生物質の使用に関し
てある種の規制を加えるように国の法律制定が始まって
いる。数ヶ国では動物飼料用の抗生物質の使用が全面的
に禁止されている。
【００１６】本発明は、抗生物質効果をわずかに示すか
もしくは全く示さないが上記の抗生物質と同程度の動物
発育に対する効果を示すエルファマイシン誘導体を提供
するものである。
【００１７】従って、本発明は式：
【００１８】
【化３】
【００１９】の非−抗生物質性エルファマイシン誘導体
またはそれの塩を提供するものである。該塩類には例え
ばアルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）塩
類、アルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩類および
窒素−含有塩基類の塩類（例えばアンモニウム、トリエ
チルアミン、リシンまたはアルギニン）が包含される。
本発明はまた、Ｃ.Ｂ.Ｓ.（セントラルビューロー・フ
ール・シメルクルチュール、バールン、オランダ）に番
号４７３.８９として寄託されているストレプトマイセ
ス属の微生物またはそれの変異体の好気性発酵を包括し
ている本発明に従う化合物の製造方法にも関するもので
ある。
【００２０】この菌株は野性型の状態で使用することも
でき、またはそれを例えば当技術の専門家に公知の照射
または化学的生成物により変異させた後に使用すること
もできる。それは式（II）の単独エルファマイシン誘導
体だけを生成する。
【００２１】発酵方法は好適には下記の如くして実施さ
れる。菌株を管中で、 −可溶性澱粉 ：１０ｇ／ｌ −燐酸二カリウム ： １ｇ／ｌ −硫酸マグネシウム ： １ｇ／ｌ −塩化ナトリウム ： １ｇ／ｌ −硫酸アンモニウム ： ２ｇ／ｌ −炭酸カルシウム ： ２ｇ／ｌ −痕跡量の塩 ： １ｇ／ｌ −寒天 ：２０ｇ／ｌ を含有している寒天媒体上で培養した。
【００２２】この媒体を殺菌しそしてストレプトマイセ
ス菌株Ｃ.Ｂ.Ｓ.４７３.８９を接種した。培養物を２６
℃に３−４週間保った。
【００２３】第二段階では、接種物を −ペプトン ：１０ｇ／ｌ −酵母抽出物 ： ５ｇ／ｌ −グルコース ：１０ｇ／ｌ −塩化ナトリウム ： ５ｇ／ｌ −寒天 ： １.５ｇ／ｌ を含有している２リットルのエルレンマイヤー中で製造
した。
【００２４】この媒体をｐＨ７.４に調節し、そして殺
菌した。それに寒天培養物を接種した。培養は２８℃に
おいて７２時間行われた。
【００２５】この接種物は、上記と同じ媒体（５０リッ
トル）を含有している容積が１００リットルの発酵器に
接種するために、使用された。
【００２６】撹拌しながら２８℃において４８時間培養
した後に、下記の培養媒体（４５０リットル）を含有し
ている８００リットル発酵器にこの第一発酵器から接種
させた： −蒸留器可溶物 ：２５ｇ／ｌ −セレロースＳ.Ｐ.Ｍ. ：１０ｇ／ｌ −大豆油Ｓ１０ ： ５ｇ／ｌ −オミアライト ： ５ｇ／ｌ −硫酸アンモニウム ： ２ｇ／ｌ。
【００２７】ｐＨを水酸化ナトリウムを用いて７に調節
し、そして媒体を殺菌し次に上記の培養物（５０リット
ル）を接種した。
【００２８】培養を２６℃において通気および撹拌を行
いながら９３時間にわたり続けた。本発明の範囲から逸
脱しない限り培養媒体を改質できることは理解されよ
う。すなわち、炭素／水素源、窒素源および無機成分類
（例えば燐酸塩類、鉄塩、コバルト、マグネシウムおよ
びカルシウム）を含有している培養媒体を本発明の範囲
内で使用することができる。
【００２９】発酵後に、約０.２５ｇ／ｌの式（II）の
生成物を含有している媒体が得られた。
【００３０】式（II）の生成物の精製は一般的には、 −ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂（デュオライト
Ｓ８６１） −シリカゲル −ポリアミド樹脂 が充填されている一連のカラム中に通すことにより行わ
れる。
【００３１】デュオライト樹脂上の吸着は、１リットル
のアルコール当たり１７５ｇの抽出物を含有しているア
ルコール溶液好適にはメタノール溶液を接触させそして
蒸発させることにより、行われる。
【００３２】式（II）の生成物を８０−９０％メタノー
ル溶液を用いて溶離しそしてアルコールの蒸発により単
離する。
【００３３】その後この生成物を酢酸エチル中に加え、
そしてシリカゲル上に吸着させ、次に酢酸エチルを用い
て溶離し、それをそこから蒸発により単離する。
【００３４】最終的精製は、ポリアミド樹脂の存在下に
おける生成物のメタノール溶液の蒸発、その後のメタノ
ール濃度を増加させながらのメタノール／水溶液を用い
る溶離により、行われる。メタノールを蒸発させると、
それにより式（II）の生成物を含有している水溶液が得
られる。
【００３５】式（II）の生成物は、動物の、そして特に
単胃動物の、飼育用に使用される。それは特に子豚また
は家禽用に使用される。発育因子活性はこの分野で最近
使用されている抗生物質のものと少なくとも同等であ
り、しかも実質的に抗生物質効果は有していない。
【００３６】下記の実施例は本発明を説明するものであ
る。
【００３７】
【実施例】実施例１ １.１−菌株 参照番号：ストレプトマイセスＣＢＳ４７３.８９ 貯蔵：真空中で乾燥されそしてアクチゲルの存在下で＋
４℃に保たれている、胞子および殺菌土の混合物 １.２−寒天媒体上での培養 容器：コットンウール栓が詰まっている長さが２００ｍ
ｍで直径が２４ｍｍのガラス管 充填量：２２ｍｌ 培養媒体： −可溶性澱粉、ディフコ ：１０ｇ／ｌ −燐酸二ナトリウム、プロラボ ： １ｇ／ｌ −硫酸マグネシウム,７Ｈ2Ｏ、プロラボ ： １ｇ／ｌ −塩化ナトリウム、プロラボ ： １ｇ／ｌ −硫酸アンモニウム、プロラボ ： ２ｇ／ｌ −炭酸カルシウム、プロラボ ： ２ｇ／ｌ −寒天、ディフコ ：２０ｇ／ｌ ｐＨは調節されなかった。
【００３８】１２２℃における２０分間の殺菌；殺菌後
の冷却中に、管を傾斜位置に配置した。
【００３９】接種：土−胞子混合物（３０−４０ｍｇ／
管）を用いた。
【００４０】培養：２６℃において３−４週間。
【００４１】１.３−接種物培養（２−リットルエルレ
ンマイヤー） 容器：２本の側管付きの２−リットルエルレンマイヤー
フラスコであり、該側管の１本には接種装置が備えられ
ていた。ポリウレタン栓で閉められていた。
【００４２】充填量：４００ｍｌ 培養媒体： −ペプトン、オルガノテクニ ：１０ｇ／ｌ −酵母抽出物、スプリンゲル ： ５ｇ／ｌ −グルコース、プロラボ ：１０ｇ／ｌ −塩化ナトリウム、プロラボ ： ５ｇ／ｌ −寒天、プロラボ ： １.５ｇ／ｌ ｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を用いて７.４
に調節した。
【００４３】殺菌：１２０℃において２０分間；殺菌後
にｐＨは６.６０であった。
【００４４】接種：２個のフラスコに対して１個の寒天
培養物を用いた。
【００４５】培養：２８℃において７２時間 シェーカー１５０ｒｐｍ：ストローク５ｃｍ 培養の終点におけるｐＨは７.５付近であった。
【００４６】１.４−接種物培養（１００−リットル発
酵器） 容器：ステンレス鋼発酵器 充填量：５０リットル 培養媒体： −ペプトン、オルガノテクニ ：１０ｇ／ｌ −酵母抽出物、スプリンゲル ： ５ｇ／ｌ −セレロース、プロラボ ：１０ｇ／ｌ −塩化ナトリウム（精製された微細塩番号２、 サリン・デュ・ミディ） ： ５ｇ／ｌ −寒天、プロラボ ： ２ｇ／ｌ 殺菌前のｐＨ：７.２ 殺菌後のｐＨ：６.８ 殺菌：１２２℃において４０分間 接種：エルレンマイヤー接種物培養を用いた（５０リッ
トル中の４００ｍｌ、すなわち０.８％）。
【００４７】培養：２８℃において４５時間 撹拌：３００ｒｐｍ、通気５ｍ3／時 培養の終点のｐＨ：７.９ 消費された発泡防止剤：充填された媒体中のアンカピル
（ポリプロピレングリコール）（４０ｍｌ） １.５−増殖物培養（８００−リットル発酵器） 容器：４個の内部バッフルを備えたステンレス鋼発酵器 充填量：４５０リットル 培養媒体： −蒸留器可溶物、プロデュラク ：２５ｇ／ｌ −セレロース（ソシエテ・デ・プロデュイ・ デュ・マイ） ：１０ｇ／ｌ −大豆油 ： ５ｇ／ｌ −炭酸カルシウム ： ５ｇ／ｌ −硫酸アンモニウム ： ２ｇ／ｌ 殺菌前のｐＨ：７（１０Ｎ ＮａＯＨ（４５０ｍｌ）を
用いた） 殺菌後のｐＨ：６.８５ 接種：１００−リットル発酵器接種物培養（５０リット
ル）（４５０リットル中の５０リットル、すなわち１０
％よりわずかに多い） 培養：２６℃において９３時間 撹拌：２５０ｒｐｍにおける羽根車回転 通気：０.８バールにおける１５ｍ3／時 培養の終点時のｐＨ：７.８ 消費された発泡防止剤：１００ｍｌのアンカピル 得られた液中濃度：０.２５ｇの式（II）／１の誘導体実施例２ −抽出 発酵液（２個の５００リットル発酵器、すなわち全部で
１,０００リットルの液）のｐＨを６Ｎ ＨＣｌを用いて
３に調節した。
【００４８】酢酸エチル（５００リットル）を加え、そ
して混合物を４５分間撹拌し、次に液体／液体／固体分
離用に備えられているウェストファリア ＮＡ７上で遠
心した。
【００４９】酢酸エチル相を減圧下で蒸発させると油が
得られ、それに同一条件下で酢酸エチル（２００リット
ル）を用いてあらかじめ製造されているこれも油状であ
る第二抽出物の残渣を加えた。
【００５０】この油をメタノール（１０リットル）中に
加えた。シクロヘキサン（３０リットル）を加え、混合
物を撹拌し、そして次に放置して沈澱させた。メタノー
ルに富んでいる方の相を蒸発させて、粉末状の固体（７
００ｇ）を集めた。
【００５１】実施例３−精製 実施例２で得られた抽出物（７００ｇ）をメタノール
（４リットル）中に加え、デュオライトＳ８６１樹脂
（４リットル）を加え、そして全体を減圧下で蒸発乾固
した。コーテイングされた樹脂を次に同一樹脂の新部分
（１５リットル）を含有している直径が１５ｃｍのカラ
ムの頂部に移した。後者は、メタノールを用いる洗浄お
よびその後の脱塩水を用いるすすぎによりあらかじめコ
ンディショニングされていた。カラムを５０％メタノー
ル（２０リットル）を用いてそして次に７０％メタノー
ル（２５リットル）を用いて洗浄した。
【００５２】洗浄液を廃棄した。次にカラムを８０％メ
タノール（２５リットル）およびその後に９０％メタノ
ール（６０リットル）を用いて溶離して、５リットルの
留分を集めた。ＴＬＣによる検査は、留分７−２１が希
望する生成物を含有していることを示した。減圧下で蒸
発乾固して、生成物（３７２ｇ）が集められた。
【００５３】このバッチの半分（１８６ｇ）を酢酸エチ
ル（８００ｍｌ）を用いて抽出した。有孔度６０Ａおよ
び粒子寸法４０−６３μｍのシリカゲル（７００ｍｌ）
（ローン−プーラン・リミテッド）を得られた溶液に加
えた。混合物を減圧下で蒸発乾固し、そして粉末状の固
体を直径が１０ｃｍで高さが１２ｃｍのガラスカラム中
に充填した。このカラムを同一シリカの新部分が充填さ
れている同一直径で高さが５０ｃｍのカラムと連結し
た。カラムを純粋な酢酸エチルを用いて３５ｍｌ／分の
流速で溶離して、５００ｍｌの留分を集めた。ＴＬＣに
よる検査は希望する生成物が留分３−２０中に含有され
ていることを示しており、それらを一緒にし、そして蒸
発乾固して、固体（１０４ｇ）を生成した。
【００５４】この固体（１００ｇ）をメタノール（８０
０ｍｌ）中に加えそして溶解させた。クロマトグラフィ
ー用の粒子寸法が５０−１６０μｍであるポリアミド樹
脂（ポリカプロラクタムまたはナイロン６）（マチェレ
イ−ナゲル）を得られた溶液に加えた。全体を減圧下で
蒸発させ、そして乾燥粉末を直径が１０ｃｍで高さが１
０ｃｍのカラム中に充填した。このカラムを、同一担体
の新乾燥部分が充填されている直径が８ｃｍで高さが５
０ｃｍのカラムの下端と合わせた。
【００５５】この組み合わせ品に底から頂部に向かって
１０％メタノールを充填して空気を追い出し、次に３５
ｍｌ／分の流速で溶離して、５００ｍｌの留分を集め、
そして下表に従う段階的勾配を適用した。
【００５６】 薄層クロマトグラフィーでは、生成物が留分４１−７０
中で検出され、それらを一緒にした。メタノールを減圧
下で蒸発させ、そして残存している水相（中性ｐＨ）を
酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を蒸発させると、
油が得られ、それをメタノール（３００ｍｌ）中で希釈
した。この溶液を脱塩水（８リットル）中に激しく撹拌
しながら非常にゆっくり注いだ。炉の中で真空中で（４
０℃、１ｍｍＨｇ）乾燥した後に、式（II）の生成物
（６１ｇ）が得られた。
【００５７】物理化学的分析 Ｃ37Ｈ55ＮＯ10に対する計算値：Ｃ％＝６５.９５；Ｈ
％＝８.２３：Ｎ％＝２.０８ 実測値：Ｃ％＝６４.２６；Ｈ％＝８.６６；Ｎ％＝２.
００；Ｈ2Ｏ＝１.６６％[α]20 D＝＋３０.９＋１（Ｃ＝
０.５；メタノール） ＴＬＣ：メルクＦ2５４シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー 層の厚さ：０.２５ｍｍ 下記の物質中の上昇泳動： ・１,２−ジクロロエタン ８０容量 ・メタノール ２０容量 視覚表示：紫外線２５４ｎｍおよびヴァニリン−硫酸
（濃青色） ＲF＝０.３５ −生成物の構造は４００メガヘルスにおいてジューテロ
クロロホルム中での核磁気共鳴により確認された。
【００５８】−赤外線スペクトルはＩＲ−ミコレット５
０ＳｘＲ分光計上でＫＢｒディスク状で記録された。
【００５９】スペクトルの特性帯は下記の如くであっ
た： ３４２５ｃｍ-1 ・ＯＨ＋＝ＮＨ ３０２０ｃｍ-1 ・ＣＨ（トランスオレフィン） ２９７０ｃｍ-1 ・aｓ ＣＨ3 ２９３０ｃｍ-1 ・aｓ ＣＨ2 ２８７５ｃｍ-1 ・ｓ ＣＨ3 ２８２０ｃｍ-1 ・ｓ ＣＨ2 ３０００−２３５０ｃｍ-1 ・ＯＨ（酸） １６９０ｃｍ-1 ・Ｃ＝Ｏ（酸） １６３７ｃｍ-1 ・Ｃ＝Ｃ １６９０ｃｍ-1 ・Ｃ＝Ｏ（アミド） １５４５ｃｍ-1 δＮＨ １４６０；１４４５ｃｍ-1 δＣＨ2＋δaｓＣＨ3 １４１０ｃｍ-1 δＯＨ １３８０ｃｍ-1 δｓＣＨ3 １２５５ｃｍ-1 ・Ｃ−Ｏ（酸） １０９５−１００５ｃｍ-1 ・Ｃ−Ｏ（エーテル＋アルコール） ９８０ｃｍ-1 Ｗ ＣＨ（トランスＣＨ＝ＣＨ） ９３５ｃｍ-1 式（II）の化合物の抗生物質活性 使用した試験方法の記載 下表中で同定されている使用菌株を使用時に解凍し、そ
して次に下記濃度が得られるように希釈した： −好気性バクテリアに対しては１０7個のバクテリア／
ｍｌ −嫌気性バクテリアに対しては１０6個のバクテリア／
ｍｌ。
【００６０】式（II）の生成物の貯蔵懸濁液を３０００
ｍｇ／ｌの水中濃度で製造した。それを次に、３００ｍ
ｇ／ｌ、１００ｍｇ／ｌ、５０ｍｇ／ｌおよび２５ｍｇ
／ｌの濃度が得られるように水で希釈した。
【００６１】培養媒体は下記のものであった： −好気性培養用に対してはミュエラー・ヒントン寒天
（ＭＨＡ） −嫌気性培養用に対してはミュエラー・ヒントン寒天
（ＭＨＡ）＋２％フィルデス（ＭＨＡ）。
【００６２】工程：生成物の各希釈物を４５℃に超冷却
保持されている培養媒体（２０ｍｌ）に加え、そして次
に媒体をペトリ皿中に注いだ。静かに撹拌した後に、皿
を３７℃で１時間にわたり解放乾燥した。
【００６３】接種を、１点当たり１０-3ｍｌの各接種物
を沈着させるデンリイ複数点接種器を用いて実施した。
【００６４】好気物に対しては３７℃における１８時間
後にそして嫌気物に対しては３７℃における４８時間後
に、読み取った。
【００６５】最少抑制濃度（ＭＩＣ）は、成長が観察さ
れなかった最低濃度である。
【００６６】 式（II）の生成物の抗生物質活性好気性菌株 ＭＩＣ、ｍｇ／ｌ 黄色葡萄球菌２０９Ｐ ３００で不活性 黄色葡萄球菌Ｓ ＴA１ ３００で不活性 黄色葡萄球菌Ｓ ＴA２ ３００で不活性 黄色葡萄球菌ヴァイヒブロット ３００で不活性 表皮葡萄球菌 ３００で不活性 スタフィロコッカス・フェカーリス ３００で不活性 ストレプトコッカス・ボビス３ ３００で不活性 ストレプトコッカス・ボビス５ ２５ ストレプトコッカス・ウベリス３ ５０ ストレプトコッカス・ウベリス８ １００ 大腸菌ＩＮＲＡ ＥＣｉ ３００で不活性 大腸菌ＤＣ０ ３００で不活性 大腸菌ＤＣ２ １００ 肺炎棹菌カロリ ３００で不活性 エンテロバクター・クロアカエＩＰ０８５ ３００で不活性 緑膿菌ＩＰ Ａ ２３７ ３００で不活性 パスツレラ・マルトサイダＩＰ ３００で不活性 プロテウス・ブルガリス ３００で不活性 プロテウス・ミラビリス・ヴィレッテ ３００で不活性 クロストリジウム・パーフリンジェスＩＰ６１５ １００で不活性 クロストリジウム・パーフリンジェスＡＴＣＣ１３１４２ １００で不活性 クロストリジウム・セプチカム １００で不活性 バルテロイデス・フラギルスＡＴＣＣ２５２８５ １００で不活性 バルテロイデス・フラギルス４７９Ｒ １００で不活性 バルテロイデス・シータイオタオミクロンＡＴＣＣ２９７４１ １００で不活性 バルテロイデス・メラニノゲニカスＡＴＣＣ１５９３０ １００で不活性発育因子としての式IIの生成物の使用 この実験では、二種の一般的に使用されている発育因子
であるスピラマイシンエンボネート（スピラ２００、ロ
ーン−プーラン）およびチロシン（チラン２０、エラン
コ）のものと比較して、離乳した子豚における式IIの生
成物の効果を測定できる。
【００６７】実験設定：実験は、対照用の子豚飼料（飼
料＋アミノ酸類）、またはスピラマイシン（４０ｐｐ
ｍ）が補充されている同一混合物（比較試験１）、チロ
シン（４０ｐｐｍ）が補充されている同一混合物（比較
試験２）、もしくは式IIの化合物（４０および６０ｐｐ
ｍ）が補充されている同一混合物（試験１および２）の
分配に相当する５回の処理を比較した。
【００６８】
【表１】 表１ 飼料の百分率組成および特性 対照用 比較１ 比較２ 試験１ 試験２ トウモロコシ 35 35 35 35 35 カサバ 15 15 15 15 15 大豆ケーキ 22.7 22.7 22.7 22.7 22.7 砂糖 2 2 2 2 2 獣脂 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 微細糠 10 10 10 10 10 豆 8.6 8.6 8.6 8.6 8.6 Ｃ.Ｍ.Ｖ. 4 4 4 4 4 対照用予備混合物 1 - - - - 比較用予備混合物１ - 1 - - - 比較用予備混合物２ - - 1 - - 試験予備混合物１ - - - 1 -試験予備混合物２ - - - - 1 特性 計算値 消化可能なエネルギー(kcal/kg) 3200 3200 3200 3200 3200 特性 分析値 窒素系 物質 ％ 18.00リシン ％ 1.14
【００６９】
【表２】 表２Ｃ.Ｍ.Ｖ.の百分率組成 燐酸二カルシウム ３７.５０ 炭酸カルシウム ３０.００ 塩（ＮａＣｌ） １０.００ 豚希元素３０４２／Ｓｅ １.９０ コリン濃縮物、５０％ ３.００ 豚ＡＤＥＢ複合体１８８ ０.５０担体 １７.１０
【００７０】
【表３】 表３ 予備混合物の百分率組成 対照用１ 比較１ 比較２ 試験１ 試験２ ＤＬ−メチオニン 11 11 11 11 11 Ｌ−リシン 20 20 20 20 20 Ｌ−スレオニン 4 4 4 4 4 スピラ２００ - 2 - - - チラン２０ - - 20 - - 式（II） - - - 0.4 0.61 00にするのに充分量の トウモロコシ澱粉 65 63 45 64.6 64.4 動物 １３０匹の離乳したラージ−ホワイト・ベルギアン・ラ
ンドレース交配子豚を使用した。実験は動物の離乳後２
週間、すなわち４２日の平均令、において始めた。１
０.７ｋｇの平均体重の子豚を５対の同一体重の動物か
らなる１３群に分けた。
【００７１】子豚飼料の顆粒化条件 飼料のバッチを直径が２.５ｍｍの穴を有する圧縮厚さ
３５ｍｍのステンレス鋼ダイを備えたＫＡＨＬ４００型
顆粒用プレス上で顆粒化した。
【００７２】圧縮前に、連続的混練器上でひきわりを水
蒸気を用いて０.５バールにおいてコンディショニング
した。
【００７３】記録された温度は、ひきわりに関しては５
６℃でありそしてダイからの発生時の顆粒に関しては６
６℃であった。
【００７４】プレス上で記録された数値は主要モーター
における６５Ａ（１２ｋｗ）であり、そして顆粒の出口
速度は７００ｋｇ／時であった。
【００７５】静止垂直冷却器中で約１５分間冷却した。
【００７６】７２時間後にカジ装置中で測定された冷却
顆粒の硬度は１０ｋｇであった。
【００７７】動物は随時直径が２.５ｍｍの顆粒状の実
験飼料を摂取した。飼料の百分率組成および特性は表１
に示されている。表２はコンポゼ・ミネラル・エ・ビタ
ミニク（Ｃ.Ｍ.Ｖ.）（ミネラルおよびビタミン化合
物）を示しており、そして表３は添加物の予備混合物の
ものを示している。
【００７８】実験の開始時、中間時および終了時に、動
物の体重を測定した。１週間毎に、消費量を記録した。
【００７９】結果 消費量、成長および栄養効果の結果は、０−１４日の期
間に関しては表４に、期間１４−２８日に関しては表５
に、そして期間０−２８日に関しては表６に示されてい
る。
【００８０】
【表４】 表４ 期間０−１４日中の動物の性能 対照用 比較１ 比較２ 試験１ 試験２ 初期体重(kg) 10.7 10.8 10.7 10.8 10.2 消費量(g/日) 614 668 619 625 599 体重増加(g/日) 329 393 351 360 338 消費量指数 1.88 1.72 1.79 1.77 1.78中間体重(kg) 15.3 16.3 15.6 15.8 15.3
【００８１】
【表５】 表５ 期間１４−２８日中の動物の性能 対照用 比較１ 比較２ 試験１ 試験２ 初期体重(kg) 15.3 16.3 15.6 15.8 15.3 消費量(g/日) 1031 1147 1033 1068 1026 体重増加(g/日) 560 647 588 620 588 消費量指数 1.86 1.79 1.76 1.73 1.74中間体重(kg) 23.1 25.4 23.8 24.5 23.5
【００８２】
【表６】 表６ 期間０−２８日中の動物の性能 対照用 比較１ 比較２ 試験１ 試験２ 初期体重(kg) 10.7 10.8 10.7 10.8 10.6 消費量(g/日) 822 908 826 847 812 体重増加(g/日) 445 518 470 490 463 消費量指数 1.85 1.75 1.76 1.73 1.75中間体重(kg) 23.1 25.4 23.8 24.5 23.5 第一期間中では、すでにいくつかの傾向、すなわちスピ
ラマイシンが補充されている飼料を摂取している動物の
消費量の増加および発育因子が補充されている飼料を摂
取している動物の消費指数（消費量／体重増加比）の減
少、が記録されており、それらはその後に確認されるこ
ととなる。
【００８３】第二期間（１４−２８日）中には、臨界
「消費量」に関して飼料間で相当な差異が観察された。
【００８４】動物の発育は基礎飼料に対するスピラマイ
シンの添加により相当改良され、そしてそれは他の発育
因子の添加によっても同じ方法で改良された。
【００８５】全期間（０−２８日）は最も興味があるも
のである。それは長いため、相当な効果をより容易に検
出することができた。この期間中の消費量および発育は
基礎飼料に対するスピラマイシンの添加により相当増加
した。
【００８６】４０ｐｐｍにおける生成物IIが、基礎飼料
に関して１０％の発育改良をもたらした。生成物IIを６
０ｐｐｍ含有している飼料が供給された動物の性能は、
同一生成物を４０ｐｐｍ含有しているもので観察された
性能より幾分劣っていることた。消費量指数は発育因子
と反比例してそして当該投与量と反比例して相当改良さ
れた。
【００８７】我々の実験条件下では、全期間を考える
と、 −生成物IIが動物の消費量指数を非常に相当改良した。
この改良はスピラマイシンおよびチロシンを用いて観察
されたものに匹敵していた。
【００８８】−生成物IIは、スピラマイシンとは対照的
に、消費量のかなりの改良はもたらさなかった。この基
準に関しては、生成物はチロシンに匹敵していた。
【００８９】実施例４ 実施例３を１０、２０および４０ｐｐｍにおける（試験
３、４および５）発育因子としての式IIの生成物の使用
に関して繰り返し、４０ｐｐｍの投与量で使用されたス
ピラマイシンと比較した。
【００９０】表７、８および９はそれぞれ、飼料の百分
率組成および特性、ＣＭＶの百分率組成、並びに予備混
合物の百分率組成を示している。
【００９１】
【表７】 表７ 飼料の百分率組成および特性 対照用 試験３ 試験４ 試験５ スピラ トウモロコシ 3.3 大麦 28.2 微細糠 9.1 獣脂 2.8 トウモロコシ油 1.0 カサバ 15.0 砂糖 2.0 大豆ケーキ４８ 21.0 豆 10.0 魚ひきわり７０ 2.5Ｃ.Ｍ.Ｖ. 4.0 対照用予備混合物 1 - - - - 試験予備混合物３ - 1 - - - 試験予備混合物４ - - 1 - - 試験予備混合物５ - - - 1 -スピラ予備混合物 - - - - 1 特性 計算値 正味エネルギー (kcal/kg) 2,320 粗製蛋白質 ％ 19.00 全リシン ％ 1.19消化可能なリシン ％ 1.03
【００９２】
【表８】 表８Ｃ.Ｍ.Ｖ.の百分率組成 燐酸二カルシウム ３５.７５ 炭酸カルシウム ２５.００ 塩（ＮａＣｌ） １０.００ 希元素（新規調合物） ２.００ 子豚ＡＤＩＢ複合体（新規調合物） １.００ コリン濃縮物、５０％ ３.７５担体（澱粉） ２２.５０
【００９３】
【表９】 表９ 予備混合物の百分率組成 対照用１ 試験３ 試験４ 試験５ スピラ Ｄ Ｌ−メチオニン 12.7 12.7 12.7 12.7 12.7Ｌ −リシンＨＣｌ 11.7 11.7 11.7 11.7 11.7Ｌ −スレオニン 3.1 3.1 3.1 3.1 3.1Ｌ −トリプトファン 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0式I Iの化合物、９０％ - 0.11 0.22 0.44 - スピラマイシン - - - - 2.0 トウモロコシ澱粉 71.5 71.39 71.28 71.06 69.5 実験仕様、顆粒化条件、動物、飼育および監視方法は実
施例１中と同じであった。
【００９４】結果は、期間０−１４日に関しては表１０
に、期間１４−２８日に関しては表１１に、期間０−２
８日に関しては表１２に、示されている。
【００９５】
【表１０】 表１０ 期間０−１４日中の動物の性能 対照用 試験３ 試験４ 試験５ スピラ 初期体重(kg) 11.5 11.5 11.5 11.5 11.4 消費量(g/日) 645 694 689 701 715 体重増加(g/日) 368 418 430 416 423消費量指数 1.76 1.70 1.61 1.70 1.70
【００９６】
【表１１】 表１１ 期間１４−２８日中の動物の性能 対照用 試験３ 試験４ 試験５ スピラ 消費量(g/日) 1059 1133 1164 1099 1130 体重増加(g/日) 579 648 664 648 640 消費量指数 1.84 1.75 1.75 1.70 1.77最終体重(kg) 24.7 26.4 26.8 26.4 26.3
【００９７】
【表１２】 表１２ 期間０−２８日中の動物の性能 対照用 試験３ 試験４ 試験５ スピラ 初期体重(kg) 11.5 11.5 11.5 11.5 11.4 消費量(g/日) 852 914 927 900 923 体重増加(g/日) 474 533 547 532 532 消費量指数 1.80 1.72 1.69 1.70 1.73最終体重(kg) 24.7 26.4 26.8 26.4 26.3 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００９８】１．式
【００９９】
【化４】
【０１００】の非−抗生物質性エルファマイシン誘導体
またはそれの塩類。
【０１０１】２．一般式（II）のエルファマイシン誘導
体のアルカリ金属、アルカリ土類または窒素−含有塩基
塩である、上記１の化合物。
【０１０２】３．Ｃ.Ｂ.Ｓ.に番号４７３.８９として寄
託されているストレプトマイセス属の微生物またはそれ
の変異体の好気性発酵よりなる上記１の化合物の製造方
法。 ４．実質的に明細書中に記載されている、上記３の方
法。
【０１０３】５．上記３または４の方法により製造され
た時の、上記１または２の化合物。 ６．発育因子として上記１のエルファマイシン誘導体ま
たはそれの塩を含有している、単胃動物用の飼料。
【０１０４】７．発育因子として上記１のエルファマイ
シン誘導体またはそれの塩を含有している、子豚および
／または家禽用の飼料。
【０１０５】８．実質的に明細書中に記載されている、
上記６または７の飼料。
【０１０６】９．単胃動物に上記１のエルファマイシン
誘導体またはそれの塩を供給することからなる、該動物
の発育を促進させる方法。
【０１０７】１０．子豚または家禽に上記１のエルファ
マイシン誘導体またはそれの塩を供給することからな
る、それらの発育を促進させる方法。
【０１０８】１１．実質的に明細書中に記載されてい
る、上記９または１０の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307:16 309:10） (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 テイエリイ・キエネ フランス03310ネリレバン・リユデフルー ル１ (72)発明者 アリ・キエ フランス03600コマントリイ・リユダニエ ル１

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 の非−抗生物質性エルファマイシン誘導体またはそれの
    塩類。
  2. 【請求項２】 Ｃ.Ｂ.Ｓ.に番号４７３.８９として寄託
    されているストレプトマイセス属の微生物またはそれの
    変異体の好気性発酵よりなる、請求項１記載の化合物の
    製造方法。
  3. 【請求項３】 発育因子として請求項１記載のエルファ
    マイシン誘導体またはそれの塩を含有している、単胃動
    物用の飼料。
  4. 【請求項４】 発育因子として請求項１記載のエルファ
    マイシン誘導体またはそれの塩を含有している、子豚お
    よび／または家禽用の飼料。
  5. 【請求項５】 単胃動物に請求項１記載のエルファマイ
    シン誘導体またはそれの塩を供給することからなる、該
    動物の発育を促進させる方法。
  6. 【請求項６】 子豚または家禽に請求項１記載のエルフ
    ァマイシン誘導体またはそれの塩を供給することからな
    る、それらの発育を促進させる方法。
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