JPH0734861B2 - 破砕されたヒドロゲルを内蔵するゲル含有マトリックス - Google Patents

破砕されたヒドロゲルを内蔵するゲル含有マトリックス

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JPH0734861B2 JP63268380A JP26838088A JPH0734861B2 JP H0734861 B2 JPH0734861 B2 JP H0734861B2 JP 63268380 A JP63268380 A JP 63268380A JP 26838088 A JP26838088 A JP 26838088A JP H0734861 B2 JPH0734861 B2 JP H0734861B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、多孔性の発泡体のような３次元のマトリック
スにおいて、その多孔性構造物中に網目状亀裂溝を有し
機械的破砕を受けたヒドロゲルを内蔵するものに関す
る。さらに詳細に述べると、このル含有マトリックスは
機械的破砕を受け、部分的に脱水されて多孔生の網目状
亀裂溝を生じたヒドロゲルを含有できる。
ヒドロゲルのようなゲル形成物質は周知のとうり、電気
泳動操作およびクロマトグラフィー操作ならびに生物学
的に活性な物質の固定化に用いられる。ヒドロゲルは微
細孔を持つので、ゲル内の拡散速度がその大きさに従っ
て異なる巨大分子断片の電気泳動的な分離に利用するこ
とができる。しかしこれらのヒドロゲルの透過性は、ゲ
ル内の孔の大きさが小であること、およびこのような孔
における流動性が拡散に支配されているために、限界が
ある。ゲルの気孔率は低濃度のゲル形成物質を用いるこ
とによってごく僅か増すことがあるが、得られるゲルは
通常こわれ易く取扱い困難である。
ローズベアー（Rosevear）に与えられた米国特許第4,45
2,892号は織布またはスポンジの薄片のような支持媒体
の上またはその中に保持されたゲル形成物質内に生物学
的に活性な成分を固定化することに関するものである。
支持物質は生物学的に活性な成分がゲル化以前またはゲ
ル化中に沈降するのを防止しかつ形成されたゲル複合体
を強化するのに役立つ。
ゲル複合体がゲル内に固定化された生物学的に活性な成
分と相互作用する種類のものを含む流体に暴露される
時、このようなゲル複合体に用いられるゲルの透過性は
明らかにそのゲル複合体の反応性または活性の支配的要
因である。
ウインソン（Winson）に与えられている英国特許第1,57
0,485号およびラスズロ（Laszlo）に与えられている欧
州特許第41,934号は生物学的に活性な物質の固定化に関
するものでなく、ゲル形成性でありかつ大量の水を吸収
することのできるポリマー粒子を含有する発泡構造物を
開示している。この発泡構造物はゲル形成粒子の支持媒
体となるが、このゲル形成粒子は発泡体空隙容積の小部
分を占めるに過ぎないし、一般的に発泡体小片とドライ
ブレンドするか有機溶剤担体を用いることによって発泡
構造物中に導入される。
これらのゲル複合体にはその用途を限定するような欠点
がある。ポリマー粒子は結合物質を用いて固定しない限
り、発泡構造物から押し退けられる。ポリマー粒子を解
放セル発泡構造物全体にわたって均一に分布させること
を保証することは困難であるからポリマー粒子に用いら
れる最大の大きさおよび発泡構造物に用いられる最小孔
径に関し制約がある。
本発明は従来技術のゲル複合体によって実現されている
利点を持つだけでなく、それらの欠点の多くを回避する
ゲル含有マトリックス構造物に関する。
本発明に基き製造される製品は３次元の多孔性マトリッ
クスであって、該マトリックス中に網目状亀裂溝を含有
する機械的破砕を受けたヒドロゲルを内蔵するものであ
ることを特徴とする。機械的破砕を受けたヒドロゲルは
好ましくは機械的手段によってその場所において脱水さ
れて網目状の亀裂溝を生じた部分脱水されたヒドロゲル
である。
３次元の多孔性マトリックスは剛性ものでも柔軟なもの
でもよい。マトリックスは好ましくは網目状の柔軟な開
放セル発泡体である。
ヒドロゲルは好ましくは多糖類のヒドロゲルであり、さ
らに好ましくはアルギン酸塩、カラジーナン、寒天およ
びアガロースゲルから成る群から選ばれる。
ヒドロゲルの亀裂溝は本発明のゲル含有マトリックスに
比較的多孔性の構造を生じさせ、ゲル含有マトリックス
と接触する液体媒体の比較的自由な進入と流出を可能に
する。ゲル含有マトリックスの気孔率、または空隙容積
は約10乃至90％の範囲で良いが50乃至90％が好ましい。
ゲル中の亀裂溝は平均特性寸法すなわち孔径に相当する
ものは0.1μｍ乃至1000μｍである必要があり、１〜100
μｍの範囲内が好ましい。
本発明のマトリックス内ゲルは機械的に破砕されたヒド
ロゲルであってその亀裂溝が、マトリックス中のヒドロ
ゲルの圧縮と減圧によるゲルの其の場所における部分的
脱水の間に生じることが好ましい。ゲル含有マトリック
ス中の脱水されたヒドロゲルの重量は典型的には脱水前
のゲル重量の10乃至90％である。
または、ゲル含有マトリックス中のヒドロゲルがマトリ
ックス内のその場所におけるゲルの凍結と融解によって
得られた機械的破砕ゲルであってもよい。そして通常こ
の操作でゲルは部分的に脱水される。ヒドロゲル内に亀
裂溝を造り出すために他の機械的な方法を使用してもよ
い。そしてそれらには以下より詳細に述べるように、部
分的脱水を伴うものと伴わないものがある。
本発明のゲル含有マトリックスはクロマトグラフィーに
応用することもできる。他の利用分野はゲル含有マトリ
ックスの調製に用いられるゲル内に生物学的に活性な物
質を固定化または捕捉することである。それは亀裂溝に
よって造られる多孔性がゲル含有マトリックス中で生物
学的に活性な成分と液体媒体との効率のよい、密接な接
触を容易にするからである。
マトリックス構造がゲルを支持し、ゲルの破砕または崩
解から保護するので、本発明のマトリックス内ゲルは従
来にない良好な見掛けのゲル強さを示す。従来の平板ま
たはビーズ形では容易に取扱えない、こわれやすいゲル
がゲル含有マトリックス中のヒドロゲルとし用いられ
る。ヒドロゲル固有の弱さの故に通常考慮されなかった
用途においてこのようなゲル含有マトリックスを操作ま
たは使用できる。
本発明のマトリックス内ゲルはまた高い気孔率と大きな
孔の両方すなわち亀裂溝を持つことを特徴とする。ゲル
含有マトリックスのヒドロゲルにおける網目状亀裂溝は
良好な水力学的透過性をもたらす。すなわちその気孔率
と孔の大きさは水性媒体がゲル含有マトリックスを自由
に流れるのを可能にする程のものである。ゲル含有マト
リックスの気孔率は約10乃至90％の範囲であるが約50乃
至90％であるのが好ましい。
ゲル含有マトリックスのヒドロゲルもまたこのようなヒ
ドロゲルにおいて通常見られる微細孔をも含有している
ということは明白である。本開示におけるゲルの亀裂溝
に対する文献は、亀裂溝の大きさがヒドロゲルの微細孔
の大きさより十分に大であるから、このような微細孔に
関しては言及していない。
ゲル含有マトリックス内の亀裂溝の平均特性寸法は約0.
1μｍから約1000μｍまでである。溝の幅と直径の指標
である、この特性寸法は約１から100μｍの範囲内にあ
るのが好ましい。ゲル含有マトリックスの網目状亀裂溝
は従来の平板のヒドロゲルに比べると、ヒドロゲルの有
効表面積を相当増大させる。マトリックス構造物による
支持はまた、ゲル含有マトリックスを使用する時ヒドロ
ゲル内の網目状亀裂溝をすべて連続活用できるように確
実に保護する。
本発明のゲル含有マトリックスにおける亀裂溝は機械的
な方法によって生じる。これは通常まずヒドロゲルをマ
トリックス構造物内に形成させ、その後好ましい機械的
方法を用いてヒドロゲルを其の場所において処理するこ
とによってゲルを破砕する。マトリックス内のヒドロゲ
ルの形成は典型的には従来法を用いてマトリックスをゲ
ル形成成分を含有する水溶液で飽和させてその後冷却ま
たは他の方法によってヒドロゲルの形成を引き起こすこ
とによって行われる。これによって、３次元マトリック
ス構造内の隙間空間、空洞、およびまたは裂け目を完全
に満たしたヒドロゲルが得られる。
マトリックス構造物内のこのようにしてできた無傷のま
まのヒドロゲルを機械的に処理することがゲル含有マト
リックスのヒドロゲル中の網目状亀裂溝を造るための方
法として採用される。マトリックス構造物の多孔性の特
性が、ヒドロゲル内に生じせしめられる亀裂溝の大きさ
に上限を与えることは明白である。例えばマトリックス
構造物として網目状の開放セル発泡体を用いたゲル含有
マトリックスにおける亀裂溝は発泡体中のセルの大きさ
を超えることはできない。
ゲル含有マトリックス内に網目状亀裂溝を生じせしめる
ための好ましい機械的処理方法はヒドロゲルのその場所
における部分脱水である。
本発明の部分脱水された、ゲル含有マトリックスは３次
元の多孔性マトリックス構造物の中で造られたまゝの無
傷のヒドロゲルを加圧または圧搾した時、水だけがしぼ
り出されたという予想外の発見に基く。造られたまゝの
無傷のヒドロゲルはゲルを支持するマトリックス構造物
がない時には圧搾された時に破砕されてゲルの一部およ
び破片になるから、このような圧搾処理によってヒドロ
ゲルそのものの一部がしぼり出されたと考える人がいる
かも知れない。本発明の物理的な根拠はまだ十分に理解
されていないので発明者はこの理論によって拘束された
くないことを理解されるべきである。
好ましくは部分的脱水処理が亀裂溝形成のための機械的
手段として実施されるが、この処理はまた亀裂溝を生じ
せしめる他の機械的方法（以下にその一部を説明する）
と併用されてもよい。同様に、それらの別の機械的処理
方法はまた網目状亀裂溝を造るための方法として単独に
用いられてもよい。
機械的脱水処理は元来のゲルすなわち脱水前のゲルの重
量の約10乃至90％の重量を有し脱水され、破砕されたヒ
ドロゲルを造るのに十分なものである必要がある。破砕
され、脱水されたヒドロゲルの重量が脱水前のヒドロゲ
ルの重量と比較してその元の重量の15乃至50％であるの
が好ましい。
部分的脱水は柔軟な、弾力性のあるマトリックス内に含
有されている造られたまゝのヒドロゲルを圧縮し、その
後減圧することによって容易に成され、そのことによっ
て、ヒドロゲル内に網目状亀裂溝が生じる。遠心力もま
たゲルを含有するマトリックス構造物を部分的に脱水す
るのに有効な機械的方法である。この方法は圧縮／減圧
の操作では容易に処理できない剛性のマトリックス構造
物に対して特に有用である。
ヒドロゲル中に亀裂溝を造るための部分的脱水処理は圧
縮／減圧または他の上述の機械的操作のような機械的方
法によって行なわれねばならないことを力説せねばなら
ない。マトリックス内に含有されているヒドロゲルが室
温または高温下で従来の乾燥によって脱水された時は、
得られる部分的に脱水されたゲルは例えば水に暴露され
た時に急速に再水和するという本発明のゲル含有マトリ
ックスの有利な特性を示さない。
本発明の部分的に脱水され、破砕されたマトリックス内
ゲルを水性媒体に暴露すると比較的短時間内にゲルの部
分的再水和を示すであろう。しかしそのような再水和は
全体的なものではないから、そのためにマトリックス内
ゲルの多孔性は完全に消失しない、すなわちこのような
水和によって亀裂溝は閉じられたり癒合されたりしな
い。水性媒体に暴露された時、破砕され、部分脱水され
たマトリックス内ゲルがその必要な多孔性の特性を失う
ことなくそれ自身を再水和させるというこの性質はゲル
含有マトリックスに例えばクロマトグラフィー分離など
の非常に多くの最終用途、をもたらした一面である。部
分脱水された、破砕ゲルの再水和によって再水和ゲルが
造られるがその重量は一般的に脱水前の元来のゲル重量
の80乃至90％以上である（しかし100％未満である）。
好ましくは部分的脱水処理が亀裂溝形成のための機械的
手段として実施されるが、この処理はまた以下にその一
部を説明する亀裂溝を生じせしめるための他の機械的処
理と併用されてもよい。同様に、それらの別の機械的処
理方法はまた網目状亀裂溝を造るための方法として単独
に用いられてもよい。
マトリックス内ゲルに亀裂溝を造るのに用いられる他の
機械的な方法には１回またはそれ以上の凍結−融解サイ
クルによるヒドロゲルの其の場所における凍結と融解が
含まれる。柔軟な発泡プラスチックのような弾力性のあ
るマトリックス構造物の場合に用いることのできるもう
１つの方法には造られたまゝのヒドロゲルを含有するマ
トリックス構造物を引張ることが含まれる。なお、満足
すべき結果を与えるもう１つの方法はマトリックス構造
物の中のヒドロゲルをその場所で加圧ガスに暴露させて
該ゲル中にガスを拡散させその後急速にガスの圧を抜い
てゲルの破砕を起こさせることである。はじめのガス拡
散はマトリックス構造物の中でヒドロゲルをゲル化させ
る前か後に行なわれる。
本発明のゲル含有マトリックスに用いられるヒドロゲル
は広範囲の種類の公知のヒドロゲル物質から選んでよ
い。
ヒドロゲルは熱的に可逆的であるのが望ましい。また
は、ヒドロゲルがそのゲル状態から容易に転換しないゲ
ルであってもよい。水溶性ポリマーの架橋によって得ら
れるゲル、例えば架橋ポリアクリルアミドゲルは後者の
例である。
ヒドロゲルをゲル形成成分の混合物から得てもよい。ゲ
ル形成成分のほかに他の水溶性成分または添加物もヒド
ロゲル中に存在してもよい。このような成分にはヒドロ
ゲルの場合に従来用いられている緩衝剤および他の添加
剤が含まれる。
ヒドロゲルはまた水溶性ゲル中の水または水性媒体に可
溶、または混和性のある有機成分を含有してよい。ヒド
ロゲルを形成するのに用いられる水性媒体はメタノー
ル、またはエタノールのような低級アルキルアルコー
ル、あるいはプロピレングリコールまたはグリセロール
のような多価アルコール、あるいは低級アルキルケトン
および低級アルキルアルデヒドなとの有機溶剤を水性媒
体と混和性があり、ゲルの形成に対して不都合に妨害し
ない量で含有してもよい。
ゲル形成成分はヒドロゲル中で広範囲の濃度で存在して
よいが、その厳密な量はゲル含有マトリックスの用途、
必要とされるゲルの物理的特性、用いるゲル形成成分の
ゲル化特性および他の類似の要因によって異なる。
ゲル形成成分は、破砕と脱水前における元来のヒドロゲ
ルの重量基準で0.05重量％程度またはそれ以下の非常に
低濃度であってもよい。ゲル形成成分は破砕と脱水前に
おける元来のヒドロゲルの重量基準で0.1乃至10重量％
であるのが好ましく、さらに好ましくはそして0.5乃至
４重量％である。
ゲル含有マトリックスに使用できる多くの適切なゲル形
成物質の中で多糖類ゲルが特に好ましい。好ましい多糖
類のヒドロゲルにはアルギン酸塩、カラジーナン、寒天
およびアガロースが含まれる；他の多糖類例えばカード
ラン（curdlan）、プルラン（pullulan）、ゲラン（gel
lan）およびその類似物もまたゲル形成数分として使用
できる。
アガロースゲルは特に好ましい、そしてゲル化／溶媒温
度の低いアガロースゲルは生物学的に活性な物質に関す
るゲル含有マトリックスの用途において特に使用価値が
ある。アガロースは約１重量％より少ないアガロース使
用量において良好な結果をもたらす。あるマトリックス
構造物の場合、0.1重量％未満のアガロースでも使用可
能なゲル含有マトリックスをもたらす。ただし、ここで
の重量はすべて破砕と脱水前における元来のヒドロゲル
の重量に基くものである。
ゲル形成成分の中でアガロースが特に好ましいものであ
るが、このゲル形成成分はアフィニティークロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水的相互作
用クロマトグラフィーまたはゲル浸透クロマトグラフィ
ーなどにおいて用いられる誘導体化基を与えるため誘導
体化剤で処理されることである。ゲル形成成分はマトリ
ックス構造物中にヒドロゲルを形成する前に誘導体化剤
で処理されるのが望ましい。あるい場合にはヒドロゲル
をゲル含有マトリックス中に形成した後に、そのヒドロ
ゲルを処理することによってゲル形成成分の誘導体化を
行ない得ると考えられる。
ゲル含有マトリックス中のヒドロゲルは上述した溶解し
た成分または添加物のみでなく、さらにあるいはその代
わりとして、該ゲル中に固定化され、捕捉または包み込
まれた未溶解成分を含むことができる。ヒドロゲル内に
固定化されるこのような未溶解成分は固体成分或いは分
散状態の滴またはそれに類似の不混和性の液体であって
もよい。
生物学的に活性な成分もまたゲル含有マトリックスのゲ
ルで固定化される。このような成分には多細胞構造物、
細胞、ビールス、蛋白質、酵素、DNAのような核酸およ
び類似物が含まれる。ゲル含有マトリックスのこの具体
例は例えば細胞培養、バイオリアクターおよびその類似
物のような多くの分野において利用されると考えられ
る。
ゲル含有マトリックスのマトリックスは破砕されたヒド
ロゲルを支持する３次元の多孔性構造物である。マトリ
ックス構造物は骨組みの役割を果たすものであって、こ
れは破砕されたヒドロゲルの完全性を独立体として維持
する。そしてこの独立体の外部寸法はマトリックス構造
物の寸法に相応している。すなわちマトリックス構造物
の大きさと形状と同一の広がりをもつ。ゲル含有マトリ
ックスに用いられるマトリックス構造物の性質がゲル含
有マトリックス内の網目状亀裂溝の気孔率および他の特
性に影響することは明らかである。したがって多孔性の
３次元マトリックス構造物の選定はゲル含有マトリック
スに要求される機能を考慮して行なわれなければならな
い。
マトリックスは秩序のある、規則的な構造物、例えば格
子造りのようなものでもよいし、任意の構造例えば不織
繊維の集まりであってもよい。多種類のマトリックス構
造物が必要な機能、すなわち本発明のゲル含有マトリッ
クスに使用するのに不可欠の支持、保護および気孔率を
提供しうることは明白である。必要な支持機能を提供す
るため、マトリックスの有する孔または開口部はその平
均の特性寸法例えば直径が約2mm未満でなければならな
い。マトリックス構造物の組み合わせ、すなわち積層物
またはその類似物もまた用いてよい。
マトリックスに用いられる物質はゲル含有マトリックス
内のヒドロゲルに対して殆んど不活性でなければならな
い。マトリックス材料はヒドロゲル内に存在する添加物
または非ゲル成分に対して同様に不活性であるか非反応
性のものであることが望ましい。
ヒドロゲルはゲル形成水溶液からマトリックス構造物の
中で造られるのが望ましいのでマトリックス材料は通常
水に不溶性の物質から選ばれる。しかし、マトリックス
構造物が水膨潤性物質から造られることがある。
マトリックス材料に関してはこれらの制約以外には問題
になるような制限事項はない。
マトリックス材料は親水性であることが好ましい。とい
うのはこの特性が多孔性のマトリックス構造物中にゲル
形成水溶液を導入するのを容易にするからである。この
性質はマトリックス材料の生来の特性であってもよい
し、またはマトリックスの構造、物質または表面などの
処理によって成されてもよい。
ゲル含有マトリックスは、薄板または厚板、一重または
多重のらせん、栓または円板、円筒の環、ビーズ、また
はその類似物の形状をとるがマトリックス構造物とその
特性が形状に影響する。
所望する特定の形状を持つあらかじめ成形されたマトリ
ックス構造物内にゲルをはさみ込み破砕することによっ
て、ゲル含有マトリックスは最終的なゲル含有マトリッ
クスに所望する形状を持つマトリックス構造物から製造
される。ゲル含有マトリックスの形状と厚さおよびマト
リックスの弾力性はゲルの効果的な破砕に用いられる機
械的方法を決定する時に考慮すべき重要事項であること
は明白である。代案として、ゲル含有マトリックスに所
望する形状はゲル含有マトリックスの大きなかたまりま
たは集団から特定の形を切り出すか、像形することによ
って得ることができる。
マトリックス構造物は剛性のものであっても柔軟なもの
であってもよい。柔軟な構造では機械的な圧縮による亀
裂溝の形成が容易である。剛性の構造物はゲル含有マト
リックス内の破砕ゲルに対し特に良好な支持体となる。
多孔性の発泡体はマトリックス構造物として使用するの
に特に好ましい。多孔性の発泡プラスチック、特に発泡
ポリウレタンが好ましい。発泡ポリオレフィン、および
発泡ポリ塩化ビニルのような他の発泡プラスチックもま
た満足すべきものである。多孔性の発泡セルロースもま
たマトリックス構造物として用いられる。
発泡体は所望により剛性のあるものであっても柔軟なも
のであってもよい。発泡体は多孔性でなければならな
い、そしてそれ故に、開放セル発泡体であってそのよう
に成形されているかまたは成形後処理されたものである
かの何れでなければならない。網目状の開放セル発泡体
が特に好ましく中でも発泡ポリウレタンが好ましい、そ
してこれらは柔軟であって弾力性のある発泡体であるの
が好ましい。
約１乃至0.02mmの孔直径に対応してcmあたり約８乃至78
（inchあたり約20乃至200）の孔を持つ発泡体が本発明
のゲル含有マトリックスに通常望まれる特性を持つ。cm
あたり約12乃至59（inchあたり約30乃至150）の孔を持
つ発泡体が非常に好ましい。cmあたり12（inchあたり3
0）の孔を持つ発泡体は粗い発泡体と通常考えられてお
り、一方cmあたり30（inchあたり100）の孔を持つ発泡
体が微細な発泡体であると通常考えられている。
柔軟性がある粗い発泡体は一般に良好な弾力性を示す。
そして未処理のヒドロゲルと共に其の場所で圧縮された
後でもその元来の大きさと形状を回復する。この望まし
い挙動は微細な発泡体と対照的であって、微細な発泡体
は未処理のヒドロゲルと共に其の場所で圧縮、減圧され
るとそれらの元来の大きさと形状を回復し難い。
多孔性の非発泡プラスチック、多孔性セラミックスまた
は多孔性金属で連通した内部多孔を持つものもまたマト
リックス構成物として用いることができる。マトリック
ス構成物はまたプラスチック、セルロースまたは他の適
当な材料から造られた不織繊維の集合体であってもよ
い。
単一または多層の織物構造または編むか縒った繊維など
の３次元マトリックス構造物もまた用いられる。開放セ
ル発泡体の層の間にはさまれた不織布または織物のマト
リックスのような積層構造物もまたある状況においては
使用できる。
本発明に基いて製造されたゲル含有マトリックス製品は
多くの用途を有し、その用途はまったく無関係の広範囲
の分野にまでわたる。
ゲル含有マトリックスは並み外れた気孔率と高い構造的
強度（すなわちその見掛けゲル強度）という通常互に相
容れない特性をあわせ持つので広範囲に利用される。
以下に各種の実施例を挙げて本発明のゲル含有マトリッ
クスを説明する。さらに本発明が用いられる可能性のあ
る分野のいくつかを示す。
実施例 １ 網目状の粗い開放セル〔cmあたり12孔（inchあたり30
孔）〕の柔軟な発泡ポリウレタン〔大きさ2.54×1.27×
1.27cm（１×1/2×1/2inch）〕の２つのブロックに１重
量％のシーケム〔登録商標（Seakem ）〕MEアガロース
〔FMCバイオプログクツ社製、ロックランド、メイン
州〕及び１重量％のカオポライト〔商標（Kaopolit
eTM）〕陶土を含む高温の水溶液を飽和させて発泡体中
の有効なすべてのセルに充満させ、そしてこのゲル水溶
液を冷却することにより発泡ブロック内でゲル化させ
た。陶土の添加物は次の手順によるアガロースゲルの視
覚的観察を容易にするために用いられた。
ゲル含有発泡ブロックの１つを注意深く半分に切断し
て。このブロックは圧搾されたり、手荒い取扱いを受け
ていない。40倍の顕微鏡下で切断面を観察すると表面は
アガロースゲルの連続した表面のようであった。視認で
きる表面上の発泡マトリックス部分はアガロースゲルで
取囲まれているようであった。アガロースゲル表面には
ゲル内に空隙または亀裂が存在する形跡な見られなかっ
た。
もう１つのゲル含有発泡ブロックを２枚のアクリルプラ
スチック板の間で人力により圧搾したところ、この操作
によって元のゲルに含まれる水の約75乃至80％がしぼり
出された。しぼり出された液体中なアガロースゲルの破
片または一部の存在は視認できなかった。圧縮圧力を開
放し、アクリルプラスチック板を取り除くと、部分脱水
されたゲル含有マトリックスはふたゝび膨張し、その元
の容積と形状を実質的にすべて取戻した。
次にこのブロックをブロックの圧搾面に直角方向に半分
に切断する。減圧した発泡ブロックの切断表面を40倍の
顕微鏡下に観察すると、表面上で視認されるゲルマトリ
ックス内にアガロースゲルの微少粒子が密に含まれてい
た。観察したゲル含有マトリックス表面上でアガロース
粒子の間に空隙と亀裂が明らかに視認され、部分脱水さ
れたゲル含有マトリックス内の網目状亀裂溝の存在を立
証した。
水による再水和を示すために、部分脱水されたゲル含有
発泡ブロックの切断表面に約１分間多量の蒸留水を注
ぎ、その後検査した。この間に、ゲル含有発泡ブロック
はほゞその元来の大きさを保持している。40倍の顕微鏡
で観察すると切断表面上に見られるアガロース粒子は大
きさの比較的均一な球形のビーズ様粒子に膨潤してい
た。光学的な顕微鏡検査によってアガロースのビーズ様
粒子間の溝の存在もまた確認された。
実施例 ２ 実施例１の発泡ポリウレタンの代わりに本実施例では３
次元のマトリックス材として不織プラスチック繊維でで
きた研磨パッドの１片を用いた。不織プラスチックパッ
ドは大きさ2.54×5.08×0.64cm（１×２×1/4inch）の
ブロックであった。１重量％のシーケルMEアガロースを
含有する高温溶液を不織パッドと接触させてマトリック
スの有効空隙空間をすべて満たすようにした。アガロー
スゲル溶液を冷却させてマトリックス内にゲルを形成さ
せ、その後マトリックスのゲルを手入れしてマトリック
スの外部表面上のアガロースを除去した。
それから、ゲル含有マトリックスを２枚のアクリルプラ
スチック板の間に置き、作業台用の小さい万力で徐々に
圧搾した。圧縮によってしぼり出された液体は透明であ
り、アガロースが混入した形跡は視認できなかった。マ
トリックス材および圧搾前後のゲル含有マトリックスの
重量測定によれば脱水されたゲル含有マトリックスは圧
搾前の元のゲル中に存在する水の25％しか含有していな
かった。圧搾圧力を開放した後、部分脱水されたゲル含
有マトリックスは元の容積および形を実質上すべて取り
戻した。このことは部分脱水されたゲル含有マトリック
スの約75％の空隙率がこの機械的処理によって造られる
亀裂溝の網目構造に依るものであることを証明する。
実施例 ３ 実施例３はゲル含有発泡マトリックスを遠心分離するこ
とによって脱水された部分脱水ゲル含有マトリックスの
例である。この実施例はまた部分脱水ゲル含有マトリッ
クスにおいて生物学的に活性な成分が脱水処理中にもゲ
ル内に捕捉されたまま残留することを実証する。
ヒト全血〔血液凝固防止用にエチレンジアミン四酢酸
（EDTA）を含有する〕を１重量％のシーケムMEアガロー
ス及び0.7重量％の塩化ナトリウム（水溶液中での全血
液細胞の溶解を防止するため）を含む高温溶液と約55℃
において等量混合した。本実施例において用いられたマ
トリックスは剛性のある多孔性〔中程度の大きさの孔、
約70μｍ〕ポリエチレンプラスチックであった。栓形の
多孔性ポリエチレンプラスチック小片に血液含有高温ア
ガロース溶液を飽和させ、そしてこのゲル溶液を含んだ
剛性プラスチックマトリックスを冷却させてゲルを形成
させた。
ゲル含有マトリックスを管の底からある距離を置いて保
持するためにスペーサーが取付けられた試験管の中にゲ
ル含有多孔性プラスチックマトリックスを入れた。この
試験管を実験室の遠心分離機に入れ、約2000回転／分で
約５分間遠心した。この遠心分離処理によって栓形マト
リックス内のゲル中にもともと含まれていた液体の約30
乃至40％が試験間底部の液だめにしぼり出された。
しぼり出された液体は淡黄色で、赤血球の混入が極く僅
かであることを実証した。ゲル液体のかなりの部分がし
ぼり出されたにもかゝわらず赤血球は実質上無傷のまゝ
で部分脱水されたゲル含有マトリックス構造物中に固定
化されていた。剛性のある栓形片は遠心分離後にもその
元来の容積と形状を保持していたので、上記の事実は多
孔性の栓形片内の空隙率が約1/3であることを実証す
る。
実施例 ４ 実施例４で記述する操作は、発泡マトリックス内のヒド
ロゲル内にこわれ易い細胞を捕捉または固定化するとそ
の細胞は、圧縮または圧搾によるゲルの部分的脱水に殆
んど破砕されずに耐えることができることを示す。
網目状開放セル〔cmあたり39（inchあたり100）の孔を
有する〕の柔軟な栓形発泡ポリウレタン片を本例のマト
リックスとして用いた。EDTAを含むヒトの全血10％およ
びNaCl0.7重量％およびシープラク〔登録商標（SeaPlaq
ue ）〕アガロース１重量％を含む高温溶液を用いて発
泡マトリックス片を飽和させた。それからゲルを含む片
を４℃で2,3時間冷蔵してゲルを含む片中の溶液を冷却
し、それによってゲルを形成させた。
これらの栓形ゲル含有発泡体の１つである高さ×直径が
約5.08×1.27cm（２×1/2inch）の円筒形の栓を入力に
より縦軸方向に引張り発泡マトリックス内のゲルを破砕
した。引張りの間に液体が発泡マトリックス内のゲルか
らしぼり出された。引張りの後、部分脱水されたゲルを
含む栓はその元来の大きさと形状を取戻した。
それからこの引張られたゲルを含む栓を要量5mlのシリ
ンジの筒に入れた。その後遊離の赤血球およびゲル粒子
をカラムから流出させるため0.7重量％のNaClを含有す
る洗滌水溶液をシリンジに流してゲルを含む栓を洗滌し
た。洗滌溶液がカラムを流れる抵抗は微小であった。そ
して２乃至３分後にはシリンジを出る洗滌溶液は透明と
なり、固体による汚濁は殆んど目視できなかった。
洗滌工程の後に部分脱水されたゲル含有マトリックスを
処理して部分脱水されたゲル含有マトリックス内の網目
状亀裂溝の存在を実証した。塩溶液を用いた洗滌処理の
後に、蒸留水をシリンジに流した。この処理を開始する
と殆んど同時に流出する液体は明赤色となり、全赤血球
が蒸留水で溶解したことを示した。部分的に脱水された
発泡体内ゲルの中での細胞の溶解（赤血球の溶解は蒸留
水と接触する時に起こる）が速いことは捕捉された細胞
が、部分脱水されたゲル含有マトリックス内の網目状亀
裂溝を通して水溶液、または他の液体媒体と容易に接触
するに到ることを示している。
実施例 ５ 本実施例は多孔性マトリックス内で機械的に破砕された
ヒドロゲルを造る手段としての凍結／融解を例証する。
網目状の開放型セル〔cmあたり39（inchあたり100）の
孔を有する〕の柔軟なポリウレタン発泡体の小ブロック
で大きさ約2.54×1.27×1.27cm（１×1/2×1/2inch）の
ものを３次元マトリックスとして用いた。２重量％のシ
ーケムMEアガロースを含有する高温溶液を用いて発泡ブ
ロックを飽和させ、その後冷却してゲルを形成させた。
ゲル含有発泡ブロックを一晩中−20℃の温度の冷凍庫の
中に入れそれからそれを取出して室温で融解させた。
凍結／融解処理されたゲル含有発泡ブロック内を水が容
易に流れるのでこの凍結／融解サイクルによってゲル含
有発泡ブロックは良好な多孔性を示す。ブロックの頂部
に潅がれた水は自由にブロックを通り底部から流れ出
て、ゲル含有マトリックス全体にわたって網目状亀裂溝
が存在することを実証した。
実施例 ６ 本実施例は部分的に脱水されたゲル含有発泡マトリック
スを用いて酵母細胞を固定化し、それからこのゲル含有
発泡マトリックスを用いてその中に固定された細胞と接
触するグリコース供給溶液からエタノールを製造するこ
とを例証する。
乾燥パン酵母（14グラム）を１重量％のシーケムLEアガ
ロースを含有するアガロース水溶液（120ml）中に45℃
において溶解させた。網目状開放セル〔cmあたり39（in
chあたり100）の孔を有する〕形の柔軟な発泡ポリウレ
タンから成る円柱状の栓〔5.08×1.42cm（２×9/16inc
h）〕をアガロース溶液で飽和させた。そしてその後冷
凍庫に入れ冷却によって溶液のゲル化を行なわせた。
冷凍庫からゲル含有発泡体の栓を取出し、アクリルプラ
スチックの２枚の板の間で人力により圧搾して発泡体内
のゲルを破砕し、水をしぼり出した。破砕後、この部分
脱水されたゲル含有発泡体を蒸留水と接触させた。それ
からゲル含有プラグを圧搾した。そしてさらに２回蒸留
水と接触させた。
再水和したゲル含有発泡体の栓を10mlシリンジの筒に挿
入した。なおこのシリンジにはその管内のゲル含有栓を
液体の媒体から通過できるように流入口と流出口に管が
取付けてある。流出口の液体が透明となり、酵母細胞が
見られなくなるまでシリンジ内のゲル含有栓に蒸留水を
流した。これに要した蒸留水は約150mlであった。
滅菌グリコース溶液（10重量％）をシリンジの筒内のゲ
ル含有栓に毎分約2.2mlの速度で流した。殆んど直ちに
ガスの発生が実証された。300mlの液だめに収容された
グリコース溶液をシリンジの筒内のゲル含有栓を通して
約３−3/4時間再循環させた。流出口の液体からサンプ
ルを周期的に集めてこれらのサンプル中のエタノール濃
度を測定した。時 間 エタノール濃度 （分） （g/） 10 1 120 1.8 225 3.4 10分後に採取したサンプルの結果はグルコース溶液がシ
リンジの筒内のゲル含有発泡体を１回だけ通過する時に
予測される結果とほゞ一致した。
実施例 ７ 本実施例はイオン交換媒体としての用途を有する部分脱
水されたゲル含有マトリックスの使用法を例証する。
0.25重量％のカルボキシメチルアガロースと0.75重量％
のシーケムMEアガロースを含有する高温の水溶液を用い
て網目状開放セル〔cmあたり39（inchあたり100）の孔
を有する〕の柔軟な発泡ポリウレタンの小ブロックを飽
和させた。発泡体中のゲル溶液を冷却することによって
ゲル化させ、それから２枚のアクリルプラスチック板の
間で人力により圧搾して発泡マトリックス中に含まれる
ゲルを破砕し水をしぼり出した。それからこの部分脱水
されたゲル含有発泡マトリックスを水と接触させて、ゲ
ル含有発泡体を再水和した。
室温において１％のチトクロムＣを含む蛋白質溶液を、
このゲル含有発泡マトリックスがこの赤色の蛋白質溶液
で飽和されるまで発泡体内のゲル中を滴下させた。それ
から水を滴下して発泡体内のゲルを洗滌しアガロースに
イオン結合していない蛋白質を除去した。ゲル含有発泡
体から流出する液体が透明になるまで滴下を継続した。
その後塩の水溶液（1M NaCl）をゲル含有発泡体に流し
て蛋白質とのイオンを解いた。この操作開始後間もなく
流出液の色が非常に赤くなっているのが認められた。こ
のことはイオン結合した蛋白質が部分脱水されたゲル含
有マトリックス中のイオン交換媒体内の網目状亀裂溝を
流れる塩類溶液によって容易に溶離されることを示すも
のであった。
実施例 ８ 本実施例はゲル浸透クロマトグラフィーにおいて用いら
れる、発泡マトリックス内の部分的に脱水されたゲルを
保証する。
４重量％のシーケムLEアガロースを含有する高温溶液を
用いて網目状開放セル〔cmあたり39（inchあたり100）
の孔を有する〕の柔軟な発泡ポリウレタンから成る円筒
形発泡体の栓（長さ150mm直径12mm）のものを飽和させ
た。冷却によって発泡体のマトリックス中でゲル化さ
せ、その後２枚のアクリルプラスチック板の間で人力に
よりその発泡体の栓を圧搾し発泡マトリックス中に含有
されているゲルを破砕して水をしぼり出した。蒸留水を
用いてこの部分的に脱水された発泡マトリックス内のゲ
ルを再水和させた。圧搾／圧縮／再水和の操作を水を用
いてさらに２回くり返した。それからゲル含有円筒形発
泡体の栓に流入口用と流出口用のニップルを取付け、そ
の栓とニップルを防水性のエポキシの中に植え込むこと
によってこの栓をカラムの中に収納した。
次の条件によってゲル浸透クロマトグラフィー処理を行
なった。
サンプル−0.1％のブルーデキストラン及び0.1％のアデ
ノシン三リン酸を0.1ml 溶出液−0.2重量％NaCl 溶出液流出速度−16ml/時間 カラム高さ−160cm この処理中の流れおよび流出速度の観察によればこのカ
ラムの空隙率は約６％であることが明らかとなった。
ゲル浸透クロマトグラフィーの実験によってブルーデキ
ストランがアデノシン三リン酸から明確に分離された。

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】３次元多孔性支持マトリックス中に固定さ
    れた多孔性破砕ヒドロゲルからなるゲル含有マトリック
    スにして、上記破砕ヒドロゲルの空隙容積が10〜90％で
    あって、かつ上記破砕ヒドロゲルが平均特性寸法0.1〜1
    000μｍの孔からなる複数の多孔性亀裂溝を有すること
    を特徴とするゲル含有マトリックス。
  2. 【請求項２】請求項１記載のゲル含有マトリックスにお
    いて、前記破砕ヒドロゲルの空隙容積が50〜90％である
    ことを特徴とするゲル含有マトリックス。
  3. 【請求項３】請求項１又は請求項２記載のゲル含有マト
    リックスにおいて、前記破砕ヒドロゲルの多孔性亀裂溝
    の平均特性寸法が１〜100μｍであることを特徴とする
    ゲル含有マトリックス。
  4. 【請求項４】請求項１乃至請求項３のいずれが１項記載
    のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲルが液
    体への熱可塑性を有することを特徴とするゲル含有マト
    リックス。
  5. 【請求項５】請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載
    のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲルが多
    糖であることを特徴とするゲル含有マトリックス。
  6. 【請求項６】請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載
    のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲルがア
    ルギン酸、カラジーナン、寒天、アガロース、カードラ
    ン、プルラン、ゲラン、これらのいずれかの誘導体化組
    成物又はこれらの混合物であることを特徴とするゲル含
    有マトリックス。
  7. 【請求項７】請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載
    のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲルがア
    ルギン酸、カラジーナン、寒天、アガロース、これらの
    いずれかの誘導体化組成物又はこれらの混合物であるこ
    とを特徴とするゲル含有マトリックス。
  8. 【請求項８】請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載
    のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲルがア
    ガロース又は誘導体化アガロースであることを特徴とす
    るゲル含有マトリックス。
  9. 【請求項９】請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載
    のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲルがゲ
    ルの全体量を基準にして0.05〜10重量％のゲル形成成分
    を含んでいることを特徴とするゲル含有マトリックス。
  10. 【請求項１０】請求項１乃至請求項９のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲルが
    ゲルの全体量を基準にして0.5〜４重量％のゲル形成成
    分を含んでいることを特徴とするゲル含有マトリック
    ス。
  11. 【請求項１１】請求項１乃至請求項10のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記マトリックス
    が前記ヒドロゲルに対して不活性な物質からなり、平均
    特性寸法2mm未満の孔を有することを特徴とするゲル含
    有マトリックス。
  12. 【請求項１２】請求項１乃至請求項11のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記マトリックス
    が親水性であることを特徴とするゲル含有マトリック
    ス。
  13. 【請求項１３】請求項１乃至請求項12のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記多孔性支持マ
    トリックスが、プラスチック、セラミックス、金属、柔
    軟性プラスチック発泡体、剛性プラスチック発泡体、又
    は不織繊維からなることを特徴とするゲル含有マトリッ
    クス。
  14. 【請求項１４】請求項１乃至請求項13のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記マトリックス
    が網目状の開放セルプラスチック発泡体からなることを
    特徴とするゲル含有マトリックス。
  15. 【請求項１５】請求項１乃至請求項14のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記マトリックス
    がポリウレタン発泡体からなることを特徴とするゲル含
    有マトリックス。
  16. 【請求項１６】請求項１乃至請求項15のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記マトリックス
    が１立方インチ当り約20〜200個の孔を有することを特
    徴とするゲル含有マトリックス。
  17. 【請求項１７】請求項１乃至請求項13のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記マトリックス
    が不織繊維の集まりからなることを特徴とするゲル含有
    マトリックス。
  18. 【請求項１８】請求項１乃至請求項17のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、当該ゲル含有マト
    リックスが、薄板、らせん、円筒形の栓、円筒形の環、
    円板又はビーズ様の形状をしていることを特徴とするゲ
    ル含有マトリックス。
  19. 【請求項１９】請求項１乃至請求項18のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲル
    が、ヒドロゲルを形成するのに使用した水性媒体と混合
    し得る量及び／又は種類の少なくとも１種類の緩衝液も
    しくは従来のヒドロゲル添加剤もしくは有機溶媒をさら
    に含んでいることを特徴とするゲル含有マトリックス。
  20. 【請求項２０】請求項１乃至請求項19のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲル
    が、ヒドロゲル中に固定化された固体成分又は不混和性
    液体をさらに含んでいることを特徴とするゲル含有マト
    リックス。
  21. 【請求項２１】請求項１乃至請求項20のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスにおいて、前記ヒドロゲル
    が、ヒドロゲル中に固定化された少なくとも１種類の生
    物学的に活性な成分をさらに含んでいることを特徴とす
    るゲル含有マトリックス。
  22. 【請求項２２】請求項１乃至請求項21のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスを製造する方法にして、前記
    亀裂溝を、マトリックス中におけるその場所でヒドロゲ
    ルを部分的に脱水することによって、ヒドロゲル中に生
    じさせることを特徴とする方法。
  23. 【請求項２３】請求項22記載の方法において、前記ヒド
    ロゲルを、その脱水前の元の重量の10〜90％となるまで
    脱水することを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】請求項22又は請求項23記載の方法におい
    て、前記ヒドロゲルを、その脱水前の元の重量の15〜50
    ％となるまで脱水することを特徴とする方法。
  25. 【請求項２５】請求項１乃至請求項21のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスを製造する方法にして、前記
    亀裂溝を、マトリックス及びその中に固定されたヒドロ
    ゲルを圧縮することによって、ヒドロゲル中に生じさせ
    ることを特徴とする方法。
  26. 【請求項２６】請求項１乃至請求項21のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスを製造する方法にして、前記
    亀裂溝を、マトリックス及びその中に固定されたヒドロ
    ゲルに遠心力を加えることによって、ヒドロゲル中に生
    じさせることを特徴とする方法。
  27. 【請求項２７】請求項１乃至請求項21のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスを製造する方法にして、前記
    亀裂溝を、前記支持マトリックス及びその中に固定され
    たヒドロゲルを凍結及び融解することによって、ヒドロ
    ゲル中に生じさせることを特徴とする方法。
  28. 【請求項２８】請求項１乃至請求項21のいずれか１項記
    載のゲル含有マトリックスを製造する方法にして、前記
    亀裂溝を、マトリックス及びその中に固定されたヒドロ
    ゲルを加圧ガスに暴露してガスをヒドロゲル内に拡散さ
    せた後、ガス圧を急激に開放することによって、ヒドロ
    ゲル中に生じさせることを特徴とする方法。
  29. 【請求項２９】請求項22乃至請求項28のいずれか１項記
    載の方法で製造されたゲル含有マトリックス。
  30. 【請求項３０】メンブランクロマトグラフィー法にし
    て、請求項１乃至請求項21又は請求項29のいずれか１項
    記載のゲル含有マトリックスをクロマトグラフィー用メ
    ンブランとして利用することを特徴とする方法。
  31. 【請求項３１】マフィニティークロマトグラフィー、イ
    オン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィ
    ー又はゲル浸透クロマトグラフィーの方法にして、請求
    項１乃至請求項21又は請求項29のいずれか１項記載のゲ
    ル含有マトリックスをクロマトグラフィー担体として利
    用することを特徴とする方法。
  32. 【請求項３２】原料の酵素触媒法にして、請求項１乃至
    請求項21又は請求項29のいずれか１項記載のゲル含有マ
    トリックスのヒドロゲル内に少なくとも１種類の生物学
    的に活性な成分を固定化して、そのヒドロゲルを通して
    上記原料を流すことを特徴とする方法。
  33. 【請求項３３】請求項32記載の酵素触媒法において、前
    記生物学的に活性な成分が酵素を産生するものであるこ
    とを特徴とする方法。
  34. 【請求項３４】請求項32又は請求項33記載の酵素触媒法
    において、前記生物学的に活性な成分が酵母であること
    を特徴とする方法。
  35. 【請求項３５】請求項32乃至請求項34のいずれか１項記
    載の酵素触媒法において、前記生物学的に活性な成分が
    パン酵母であることを特徴とする方法。
  36. 【請求項３６】請求項32乃至請求項35のいずれか１項記
    載の酵素触媒法において、前記原料が糖水溶液であるこ
    とを特徴とする方法。
  37. 【請求項３７】請求項32乃至請求項36のいずれか１項記
    載の酵素触媒法において、前記原料がデキストロース水
    溶液であることを特徴とする方法。
  38. 【請求項３８】請求項32乃至請求項37のいずれか１項記
    載の酵素触媒法において、当該触媒による生成物がエタ
    ノールであることを特徴とする方法。
  39. 【請求項３９】クロマトグラフィー装置にして、請求項
    １乃至請求項21のいずれか１項記載のゲル含有マトリッ
    クスと共に支持部材を含んでなるクロマトグラフィー装
    置。
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