JPH0733358B2

JPH0733358B2 - 固定化生体触媒を用いたアミド結晶の製造法

Info

Publication number: JPH0733358B2
Application number: JP10940186A
Authority: JP
Inventors: 潔川上; 豊治田辺
Original assignee: 軽質留分新用途開発技術研究組合
Priority date: 1986-05-15
Filing date: 1986-05-15
Publication date: 1995-04-12
Anticipated expiration: 2010-04-12
Also published as: JPS62267255A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、固定化生体触媒を用いて、ニトリル基質から
アミドを製造する方法に関し、さらに詳しくは、反応
器、晶析槽および固液分離器からなる反応装置を用い、
ニトリル基質を反応器に連続逐次添加することにより生
成するアミドを、その溶解度の温度依存性を利用し、連
続的に結晶として製造する方法に関する。

本発明を有効に利用できる方法としては、炭素数４以上
の水に対する溶解度の低いアミド、たとえば、メタクリ
ルアミド、イソブチルアミド、ｎ−ブチルアミド、クロ
トアミド、コハク酸アミド、グルタロアミド、アジポア
ミド、ベンズアミド、フタルアミドおよびニコチン酸ア
ミドなどの生成反応があげられる。

（従来の技術）固定化生体触媒を用いて、ニトリル基質からアミドを製
造する方法としては、特公昭57−1234号および特公昭58
−35077号に、アクリロニトリルまたはメタクリロニト
リルからアクリルアミドまたはメタクリルアミドを製造
するに際し、基質阻害を避けるため、基質を多段にフイ
ードする方法および反応循環液で基質を希釈する方法
が、また、特開昭56−1888号に、反応液を凍結濃縮し、
高濃度アクリルアミド水溶液を得る方法が開示されてい
るが、いずれもアミドを結晶として製造することを狙つ
たものではない。したがつて、固定化生体触媒を用い
て、結晶性の有用生産物を製造する方法に関しては、従
来知られた例が少なく、特開昭61−5789号に、触媒充填
反応槽と過機能を有する晶析槽を組合わせた反応方法
が開示されているにすぎない。

（発明が解決しようとする問題点）固定化生体触媒による反応方法（特開昭61−5789号）
は、晶析槽に溶液状、懸濁状またはスラリー状基質を仕
込む方法であり、特に懸濁状またはスラリー状基質の場
合には、晶析槽に基質と生産物の結晶が共存しているた
め、基質が生産物に変換してしまわない限り、生産物を
取り出すことができない。また、溶液状の基質の場合で
も、晶析槽に高濃度基質を仕込むため、基質の付着して
いない生産物の結晶を取り出す場合には、反応液を晶析
槽と反応器の間を循環し、ほとんどの基質を生産物に変
換しなければならず、バツチ型で反応を行なわざるを得
ない方法であつた。ところで、ニトリルからアミドを製
造する方法においては、基質のニトリルは一般に毒性が
高いため、アミド結晶中へのニトリルの混入を防止する
という意味において、運転性、操作性およびアミド品質
の均一性を向上させるため、実質的に連続的な製造法が
望まれていた。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、このように、ニトリルからアミド結晶を
製造する方法において、バツチ型反応では、運転性、操
作性およびアミド品質の均一性が必ずしもよくないとい
う問題点の解決を目標にして、ニトリルからアミド結晶
を連続的に製造する方法について鋭意研究を行なつた結
果、基質ニトリルが溶液状で、生産物アミドが結晶であ
る場合に、晶析槽で得られたスラリー状の反応液を固液
分離器にかけ、結晶を連続的に抜き出すと共に、得られ
た反応母液に基質を連続逐次添加後、反応器で反応さ
せ、その後、反応液を晶析槽に循環させる方法が運転
性、操作性およびアミド品質の均一性の向上の面で極め
て有効な方法となることを見出し、本発明を完成するに
至つた。

すなわち、本発明は、炭素数４以上のニトリル基質を固
定化生体触媒を用いて水和反応させ、対応するアミドを
製造するに際し、反応器から出た反応液を晶析槽へ導
き、該アミド結晶を、氷点より高く、かつ該ニトリル基
質が事実上晶析しない温度で行ない、得られたスラリー
液を固液分離器に導通し、該アミド結晶を連続的に抜き
出すと共に、固液分離器出口循環液に該ニトリル基質と
水を連続逐次添加し、反応器へ循環させることを特徴と
する固定化生体触媒を用いたアミド結晶の製造法に関す
るものである。

以下、本発明方法を詳細に説明すると、本発明の反応装
置は、反応器、晶析槽および固液分離器から成り、固定
化生体触媒を反応器に充填した上で、ニトリル基質と水
を固液分離器出口循環液に連続逐次添加し反応を実施す
る。

本発明に使用できる固体化生体触媒としては、ニトリル
基質との連続反応に耐えうるものであればいずれをも使
用できる。好ましい固体化生体触媒としては、例えば、
アルギン酸塩のゲル、カラギーナンゲル、ポリアクリル
アミドゲルなどに包括された微生物、酵素や、イオン交
換樹脂などに化学結合した酵素、シリカゲルやゼオライ
トなどに吸着した酵素などを挙げることができる。

また、用いる微生物は、ニトリルを水和し、アミドを生
成する能力を有するものであれば、微生物の分類学的位
置づけに関係なくいずれをも利用することができ、例え
ば、特公昭56−38118号公報記載のコリネバクテリウム
属およびノカルジア属、特願昭60−119761号記載のロド
コツカス属等より選定される。好適な微生物としては、
例えば、特願昭60−119761号記載のロドコツカス属AK−
32菌株（微工研菌寄第8269号）およびAK−33菌株（微工
研菌寄第8270号）などを挙げることができる。また、該
微生物由来の酵素は、通常の超音波法、凍結融解法また
はリゾチーム法等により抽出して得られる酵素溶液を必
要により精製して用いる。

本発明に用いる反応器は、熱交換機能を備えたものであ
れば、完全混合槽型、流動槽型、固定層型および移動層
型など従来知られているいずれの型式をも用いることが
でき、基質の流通方向も、下降流型、上昇流型などいず
れでもよい。反応器は、通常１基または２基であるが、
必要に応じて、それ以上に直列に連結して用いることが
できる。晶析槽は熱交換機能を備えたものであれば、い
ずれの型式のものでもよいが、温度勾配をゆるやかに
し、結晶粒径を大きくするためには、複数の槽を直列に
連結したものが望ましい。固液分離器は、スラリー状の
反応液からアミド結晶を分離する機能を備えていれば、
いずれの型式のものでもよい。例えば、遠心分離器、沈
降槽および過器などを挙げることができるが、連続的
に使用できる構造のものを用いることは、運転性、操作
性を向上させる上で大切なことである。

本発明の実施にあたつては、反応器内温は、固定化生体
触媒の活性と安定性を考慮して、好ましくは０〜30℃、
より好ましくは５〜25℃に設定し、晶析槽内温は、反応
液を凍結させてしまわないために、氷点より高くし、ま
た、原料であるニトリル基質を生成アミド結晶に混入さ
せないという意味において、ニトリル基質が事実上晶析
しない温度とすればよい。固液分離器も、晶析槽と同様
な温度に保持しておくことは、結晶を溶解させないため
に必要である。

反応器から出る反応液は、反応器の連続運転が可能な範
囲において、溶液状、懸濁状またはスラリー状でもよい
が、反応液中アミド濃度を上げるほど、また、反応器内
温と晶析槽内温との温度差を可能な限り大きくするほ
ど、反応液の循環量に対するアミド結晶の取得量が向上
し、経済的に有利なプロセスとなる。原料であるニトリ
ル基質と水の添加は、通常、固液分離器出口循環液に連
続逐次的に行なうものであるが、溶解しにくいニトリル
基質を添加する場合に、より温度の高い反応器出口液の
方が溶解し易いときには、反応器から出た反応液の一部
に、該ニトリル基質と水を連続逐次添加し、固液分離器
出口循環液と合流させて反応器へ循環させることができ
る。

次に、このような発明方法を適用した実施態様の一つを
図面に基いて説明すると、第１図において、１は熱交換
機能を備えた反応器であり、ライン６および７より供給
されたニトリル基質および水が水和反応し、生成アミド
を含んだ反応液は、ライン８を通りポンプ２により、熱
交換機能を備えた晶析槽３へ送液される。晶析槽３では
アミド結晶が析出し、スラリー液となつてライン９を通
り、ポンプ４により固液分離器５へ送液され、ライン10
よりアミド結晶が抜き出され、反応母液はライン11を通
り、反応器１へ循環する。

第２図は、反応槽１より抜き出された反応液の一部を、
晶析槽を経由しないで反応器へ循環させるプロセスであ
り、反応母液循環ライン11より液温の高い反応液に、ラ
イン６および７よりニトリル基質および水を供給したも
のである。

かくて、第１図、第２図共に、ライン６および７よりニ
トリル基質および水を連続逐次添加し、ライン10より生
成アミド結晶を連続的に抜き出すことのできる連続プロ
セスの概略ブロツク図である。

（発明の効果）本発明にしたがえば、炭素数４以上のニトリル基質から
対応するアミドを製造する場合に、実質的に連続的な製
造法となるため、毒性の高いニトリル基質の場合に重要
な点となる運転性、操作性が大巾に改善されると共に、
得られるアミド品質の均一性をも向上させることができ
る。また、アミドを結晶として製造するという点では、
固定化生体触媒で高濃度アミド溶液が製造できるため、
従来用いられている減圧濃縮等にエネルギーを多量に消
費することなく、晶析という比較的少ないエネルギーで
結晶化を可能としたものであり、工業的にも極めて有利
なアミド結晶の製造法である。

（実施例）次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明する
が、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。

実施例１グルコース１％、肉エキス0.3％、ペプトン0.5％、食塩
0.1％、イソブチルニトリル0.25％を含む培地（pH7.0）
により好気的に培養して調製したAK−32菌株の洗浄菌体
（乾燥菌体濃度４％）40部、アルギン酸ナトリウム２
部、水58部を混合して均一な懸濁液とした後、この液を
大加剰２％塩化カルシウム水溶液中に滴々添加し、２〜
3mmφの球状のアルギン酸カルシウムゲル固定化菌体92
部を得た。

反応装置としては、反応器、晶析槽には共に二重管ジヤ
ケツト付30撹拌槽を用い、固液分離器としては、横型
遠心分離器を用いた。反応器には上記固定化菌体10kgと
純水（pH8）20kgを、晶析槽には純水（pH8）30kgを仕込
むと共に、20kg/Hrで純水を反応器から抜き出し、晶析
槽、固液分離器を経由して反応器へ戻る循環系を作ると
共に、固液分離器出口循環液にメタクリロニトリルを80
0g/Hr、純水215g/Hrで連続的に添加し、反応を行なつ
た。反応器内温を17℃、晶析槽内温を５℃に保ち、メタ
クリロニトリルを添加開始８時間経過した頃より、固液
分離器から結晶の抜き出しが始まり、その後10時間で9.
9kgの結晶が連続的に得られた。この結晶は、ガスクロ
マトグラフにより分析したところ、メタクリルアミドで
あることが確認された。なお、この結晶中には、未反応
のメタクリロニトルは検出されなかつた。

比較例１実施例１と同一の固定化菌体および反応装置を用い、同
様に純水を反応器から抜き出し、晶析槽、固液分離器を
経由して反応槽へ戻る循環系を作つた後、晶析槽にメタ
クリロニトリルを800g/Hr、純水215g/Hrで連続的に添加
し、反応を行なつた。反応器および晶析槽内温を実施例
１と同一温度に保つたところ、メタクリロニトリル添加
開始８時間経過した頃より、固液分離器から結晶の抜き
出しが始まり、その後10時間で9.8kgの結晶が連続的に
得られた。この結晶は、ガスクロマトグラフにより分析
したところ、メタクリルアミドであることが確認された
が、同時に未反応メタクリロニトリルを0.2％含有して
いた。

実施例２グルコース１％、肉エキス１％、ペプトン１％、イソブ
チロニトリル0.25％、食塩0.1％、リン酸第一カリウム
0.1％、硫酸マグネシウム0.05％、硫酸第一鉄0.005％、
硫酸マンガン0.005％、硫酸アンモニウム0.1％、硝酸カ
リウム0.1％を含む培地（pH7.0）により、好気的に培養
したAK−33菌株の洗浄菌体（乾燥菌体濃度５％）30部、
アクリルアミド９部、N,N′−メチレンビスアクリルア
ミド１部および生理食塩水48部を混合して均一な懸濁液
とした。これに５％β−ジメチルアミノプロピオニトリ
ル水溶液６部および2.5％ペルオクソ二硫酸カリウム水
溶液６部を加え、30℃に30分間保つて重合させた。かく
して得られた塊状の菌体含有ゲルを３〜5mm角に成形
し、生理食塩水で十分洗浄し、固定化菌体100部を得
た。

反応装置は、内径20mm、長さ1mの二重管ガラスカラム３
本から成る反応器、３二重管ジヤケツト付晶析槽およ
びガラスフイルターを用いた固液分離器から成る。反応
器には上記固定化菌体750gを充填し、晶析槽に0.05M塩
化カリウム水溶液３を仕込み、この液を３/Hrで晶
析槽から固液分離器、反応器を経て晶析槽へ戻る循環系
を作つた。固液分離器出口循環液にｎ−ブチロニトリル
を110g/Hr、水を28g/Hrで連続的に供給し、反応器内温
を17℃、晶析槽内温を１℃に保ち、反応を行なつた。ｎ
−ブチロニトリルを添加開始４時間経過した頃より、固
液分離器に結晶が分離され始めた。その後、１時間ごと
に結晶の抜き出しを行ないつつ、連続的に10時間反応を
行なつたところ、1.3kgの結晶が得られた。この結晶を
水に溶解させてガスクロマトグラフにより分析したとこ
ろ、ｎ−ブチルアミドであることが確認された。なお、
この結晶中には未反応のｎ−ブチロニトリルは検出され
なかつた。

実施例３実施例１と同一条件でAK−32菌株を培養すると共に固定
化し、アルギン酸カルシウムゲル固定化菌体を得た。ま
た、実施例１と同一の反応装置を用い、反応器に固定化
菌体10kgと純水（pH8）20kgを、晶析槽には純水（pH8）
30kgを仕込むと共に、20kg/Hrで純水を反応器から抜き
出し、晶析槽、固液分離器を経由して反応器へ戻る循環
系を作つた。固液分離器出口循環液にニコチノニトリル
を170g/Hr、純水29g/Hrで連続的に添加し、反応器内温
を15℃、晶析槽内温を１℃に保ち、反応を行なつた。ニ
コチノニトリルを添加開始60時間経過した頃より、固液
分離器から結晶の抜き出しが始まり、その後10時間で1.
95kgの結晶が連続的に得られた。この結晶を水に溶解
し、ガスクロマトグラフにより分析したところ、ニコチ
ン酸アミドであることが確認された。なお、この結晶中
には、未反応のニコチノニトリルは全く検出されなかつ
た。

実施例４実施例３において、反応器抜き出し液量20kg/hrのうち2
kg/Hr分を、晶析槽を経由しない反応器出口一部循環液
とし、この液にニコチノニトリルを170g/Hr、純水を29g
/Hrで連続的に添加し、固液分離器出口循環液と合流さ
せて反応器へ循環させたこと以外は、実施例３と同一の
条件で反応を行なつた。実施例３と同様に、ニコチノニ
トリルを添加開始60時間経過した頃より、固液分離器か
ら結晶の抜き出しが始まり、その後10時間で、ニコチン
酸アミドの結晶が1.92kg連続的に得られた。

実施例５実施例２と同様にしてAK−33菌株の固定化菌体を調製
し、実施例２と同一の反応器に固定化菌体を750g充填す
ると共に、晶析槽に0.05Mリン酸バツフアー液（pH8.0）
を３仕込み、この液を１/Hrで晶析槽から、固液分
離器、反応器を経て晶析槽へ戻る循環系を作つた。

固液分離器出口循環液にコハク酸ニトリルを5g/Hr、水
を2g/Hrで連続的に供給し、反応器内温を20℃、晶析槽
内温を１℃に保ち、反応を行なつた。コハク酸ニトリル
を添加開始12時間経過した頃より、固液分離器に結晶が
分離され始めた。その後、１時間ごとに結晶の抜き出し
を行ないつつ、連続的に10時間反応を行なつたところ、
69gの結晶が得られた。この結晶を水に溶解させて、液
体クロマトグラフにより分析したところ、コハク酸アミ
ドであることが確認された。なお、この結晶中には、未
反応のコハク酸ニトリルは検出されなかつた。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はそれぞれ本発明を実施するために
用いる反応装置の実施態様の概略ブロツク図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】炭素数４以上のニトリル基質を固定化生体
触媒を用いて水和反応させ、対応するアミドを製造する
に際し、反応器から出た反応液を晶析槽へ導き、該アミ
ドの晶析を、氷点より高く、かつ該ニトリル基質が事実
上晶析しない温度で行ない、得られたスラリー液を固液
分離器に導通し、該アミド結晶を連続的に抜き出すと共
に、固液分離器出口循環液に該ニトリル基質と水を連続
逐次添加し、反応器へ循環させることを特徴とする固定
化生体触媒を用いたアミド結晶の製造法。
【請求項２】反応器から出た反応液の一部に該ニトリル
基質と水を連続逐次添加し、固液分離器出口循環液と合
流させて反応器へ循環させることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。