JPH07304793A - メドロゲストンの製造 - Google Patents
メドロゲストンの製造Info
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- JPH07304793A JPH07304793A JP7105298A JP10529895A JPH07304793A JP H07304793 A JPH07304793 A JP H07304793A JP 7105298 A JP7105298 A JP 7105298A JP 10529895 A JP10529895 A JP 10529895A JP H07304793 A JPH07304793 A JP H07304793A
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- dimethylpregnane
- dimethylpregna
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- trihydroxy
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 メドロゲストンの新規な製造方法およびそれ
に用いる新規な中間体を提供する。 【構成】 ３β,５α-ジヒドロキシ-１７α-メチル-１
７β-カルボメトキシアンドロスタン-６-オンから、グ
リニャール反応、メタノールによる溶媒置換、モノメタ
ノラートの酸化、脱水、ディールス・アルダー反応、付
加物の加水分解などを経て、６,１７α-ジメチルプレグ
ナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオンを製造する方法および
中間体の６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグ
ナ-４-エン-３,２０-ジオン。 【効果】 新規な製造方法は、非常に純粋なメドロゲス
トンを高収率で与える。新規な中間体は、平滑筋細胞の
増殖を効果的に阻害し、関連する疾患の治療に有用であ
る。
に用いる新規な中間体を提供する。 【構成】 ３β,５α-ジヒドロキシ-１７α-メチル-１
７β-カルボメトキシアンドロスタン-６-オンから、グ
リニャール反応、メタノールによる溶媒置換、モノメタ
ノラートの酸化、脱水、ディールス・アルダー反応、付
加物の加水分解などを経て、６,１７α-ジメチルプレグ
ナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオンを製造する方法および
中間体の６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグ
ナ-４-エン-３,２０-ジオン。 【効果】 新規な製造方法は、非常に純粋なメドロゲス
トンを高収率で与える。新規な中間体は、平滑筋細胞の
増殖を効果的に阻害し、関連する疾患の治療に有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、メドロゲストン（６,
１７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオ
ン）の新規な製造方法およびそれに用いる新規な中間体
に関する。
１７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオ
ン）の新規な製造方法およびそれに用いる新規な中間体
に関する。
【０００２】
【従来の技術】メドロゲストンは、（不規則な月経周
期、続発無月経、希発月経などから）正常な月経周期を
誘導・回復させたり、規則的な子宮内膜の脱落を確実に
したり、機能不全性子宮出血（月経過多、不正子宮出血
など）を停止・調節したりするホルモン置換療法に有用
な公知のプロゲストゲンである。メドロゲストンは、単
独で、ならびに、エストロゲンによる連続治療に関連し
て用いられてきた。
期、続発無月経、希発月経などから）正常な月経周期を
誘導・回復させたり、規則的な子宮内膜の脱落を確実に
したり、機能不全性子宮出血（月経過多、不正子宮出血
など）を停止・調節したりするホルモン置換療法に有用
な公知のプロゲストゲンである。メドロゲストンは、単
独で、ならびに、エストロゲンによる連続治療に関連し
て用いられてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来、メドロゲストン
は、臭化メチルマグネシウムと３β-アセトキシ-５α-
ヒドロキシ-１７α-メチル-１７β-カルボメトキシアン
ドロスタン-６-オンとのグリニャール反応で、３β,５
α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチル-１７β
-カルボメトキシアンドロスタンを得ることによって製
造される。さらに臭化メチルマグネシウムと反応させる
と、対応するプレグナン-２０-オンが得られる。こうし
て製造されたプレグナン-２０-オンは、８Ｎクロム酸で
酸化すると、５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジ
メチルプレグナン-３,２０-ジオンを与える。これは、
酸触媒下で脱水して、メドロゲストンに変換される（米
国特許第3,170,936号、実施例３〜６）。この方法は、
生成物の約５％に達する３種類の不純物の生成をもたら
す。これらの不純物は、メドロゲストンから除去するこ
とができるが、多少の困難を伴い、しかも、かなりの費
用がかかる。したがって、メドロゲストン製造の間に、
これら副生成物の生成を回避することは、この貴重な医
薬化合物の著しく改善された製造方法を与えることにな
る。
は、臭化メチルマグネシウムと３β-アセトキシ-５α-
ヒドロキシ-１７α-メチル-１７β-カルボメトキシアン
ドロスタン-６-オンとのグリニャール反応で、３β,５
α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチル-１７β
-カルボメトキシアンドロスタンを得ることによって製
造される。さらに臭化メチルマグネシウムと反応させる
と、対応するプレグナン-２０-オンが得られる。こうし
て製造されたプレグナン-２０-オンは、８Ｎクロム酸で
酸化すると、５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジ
メチルプレグナン-３,２０-ジオンを与える。これは、
酸触媒下で脱水して、メドロゲストンに変換される（米
国特許第3,170,936号、実施例３〜６）。この方法は、
生成物の約５％に達する３種類の不純物の生成をもたら
す。これらの不純物は、メドロゲストンから除去するこ
とができるが、多少の困難を伴い、しかも、かなりの費
用がかかる。したがって、メドロゲストン製造の間に、
これら副生成物の生成を回避することは、この貴重な医
薬化合物の著しく改善された製造方法を与えることにな
る。
【０００４】現在、メドロゲストン製造の間に形成され
る３種類の主要な夾雑物は：(１）６,１７α-ジメチル-
１７β-イソプロペニルアンドロスタ-４,６-ジエン-３-
オン（１７β-メトキシカルボニル基をメチル化して、
１７β-１-ヒドロキシ-１-メチルエチル置換基を与え、
これを最後の製造工程に用いる通常の酸触媒法で５α-
および６β-ヒドロキシル基と共に脱水することによっ
て生成する）；６-メチレン-１７α-メチルプレグナ-４
-エン-３,２０-ジオンおよび（３）６,１７α-ジメチル
プレグナ-６,８(１４)-ジエン-３,２０-ジオンであると
考えられ、その各々は、５α,６β-ジヒドロキシ中間体
が酸触媒下で脱水する際の転移生成物として形成され
る。
る３種類の主要な夾雑物は：(１）６,１７α-ジメチル-
１７β-イソプロペニルアンドロスタ-４,６-ジエン-３-
オン（１７β-メトキシカルボニル基をメチル化して、
１７β-１-ヒドロキシ-１-メチルエチル置換基を与え、
これを最後の製造工程に用いる通常の酸触媒法で５α-
および６β-ヒドロキシル基と共に脱水することによっ
て生成する）；６-メチレン-１７α-メチルプレグナ-４
-エン-３,２０-ジオンおよび（３）６,１７α-ジメチル
プレグナ-６,８(１４)-ジエン-３,２０-ジオンであると
考えられ、その各々は、５α,６β-ジヒドロキシ中間体
が酸触媒下で脱水する際の転移生成物として形成され
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、６,１
７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオン
の製造方法が提供される。かかる製造方法は以下の工程
からなる：
７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオン
の製造方法が提供される。かかる製造方法は以下の工程
からなる：
【０００６】（ａ）３β,５α-ジヒドロキシ-１７α-メ
チル-１７β-カルボメトキシアンドロスタン-６-オンと
ハロゲン化メチルマグネシウムとのグリニャール反応生
成物の溶液から、メタノールによる溶媒置換によって、
３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチル
プレグナン-２０-オン・モノメタノラートを単離する；
チル-１７β-カルボメトキシアンドロスタン-６-オンと
ハロゲン化メチルマグネシウムとのグリニャール反応生
成物の溶液から、メタノールによる溶媒置換によって、
３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチル
プレグナン-２０-オン・モノメタノラートを単離する；
【０００７】（ｂ）３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６
α,１７α-ジメチルプレグナン-２０-オン・モノメタノ
ラートを酸化して、５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７
α-ジメチルプレグナン-３,２０-ジオンを得る；
α,１７α-ジメチルプレグナン-２０-オン・モノメタノ
ラートを酸化して、５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７
α-ジメチルプレグナン-３,２０-ジオンを得る；
【０００８】（ｃ）５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７
α-ジメチルプレグナン-３,２０-ジオンをアルカリ性条
件下で脱水して、６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチ
ルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオンを得る； （ｄ）約６５℃以下の反応・処理温度で、６β-ヒドロ
キシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エン-３,２０-
ジオンを三フッ化ホウ素・エーテル和物で脱水する；
α-ジメチルプレグナン-３,２０-ジオンをアルカリ性条
件下で脱水して、６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチ
ルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオンを得る； （ｄ）約６５℃以下の反応・処理温度で、６β-ヒドロ
キシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エン-３,２０-
ジオンを三フッ化ホウ素・エーテル和物で脱水する；
【０００９】（ｅ）工程（ｄ）の反応生成物の混合物中
に存在するジエン副生成物の６-メチレン-１７α-メチ
ルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオンから、無水マレイ
ン酸との反応によって、６α,１７α-ジメチルプレグナ
-４,６-ジエン-３,２０-ジオンを単離して、
に存在するジエン副生成物の６-メチレン-１７α-メチ
ルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオンから、無水マレイ
ン酸との反応によって、６α,１７α-ジメチルプレグナ
-４,６-ジエン-３,２０-ジオンを単離して、
【００１０】
【化３】
【００１１】を得、このディールス・アルダー付加物を
塩基の存在下で加水分解して、ジカルボン酸塩：
塩基の存在下で加水分解して、ジカルボン酸塩：
【００１２】
【化４】
【００１３】を形成し、この塩を、水層の分離によっ
て、６,１７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２
０-ジオンを含む非水性溶媒から分離する。
て、６,１７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２
０-ジオンを含む非水性溶媒から分離する。
【００１４】ここでは、３β,５α-ジヒドロキシ-１７
α-メチル-１７β-カルボメトキシアンドロスタン-６-
オンのメチル化で得られる反応溶液に由来の３β,５α,
６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナン
-２０-オンをグリニャール条件下に付し、こうして形成
された結晶性の生成物を乾燥させることによって、メチ
ル化された不純物を含まない安定なモノメタノール溶媒
和物が得られることが見い出された。さらに、アルカリ
性条件下における５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α
-ジメチルプレグナン-３,２０-ジオンの脱水をメタノー
ルの存在下で注意深く調節すると、新規な中間体である
６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エ
ン-３,２０-ジオンが収率よく得られる。この中間体
は、５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプ
レグナン-３,２０-ジオンとは異なり、低級アルカノー
ル（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなど）から容易に結晶化して、純粋な中間体生成物を
与える。この新規な中間体は、さらに精製しなくても、
不純物が非常に少なく、そのまま脱水を受けてメドロゲ
ストンに変換されるほど充分に純粋である。６β-ヒド
ロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エン-３,２
０-ジオンからメドロゲストンへの変換を、ＳＯＣｌ2／
ピリジン、ＰＯＣｌ3／ピリジンまたはＭｓＣｌ／Ｅｔ3
Ｎ／ＤＭＡＰ／ＣＨ2Ｃｌ2などのごく普通の試薬ではな
く、ルイス酸である三フッ化ホウ素・エーテル和物を用
いて実施すると、約６５℃以下の反応温度が可能にな
り、６,１７α-ジメチルプレグナ-６,８(１４)-ジエン-
３,２０-ジオンへの異性化がかなり回避される。本発明
に従って製造されたメドロゲストンは、同定可能な量の
６-メチレン-１７α-メチルプレグナ-４-エン-３,２０-
ジオンを含有しておらず、これはディールス・アルダー
付加物を生成する不純物（ジエン）と無水マレイン酸
（ジエノフィル）との反応によって容易に除去される。
このディールス・アルダー付加物は、次いで、塩基の存
在下で加水分解して、二塩基酸塩を与える。この二塩基
酸塩は、水性抽出によって所望の生成物から容易に除去
される。本発明の方法に従って製造されたメドロゲスト
ンは、９９.２％程度のＨＰＬＣ強度を示すのに対し、
全不純物は約０.０８％である。こうして、非常に純粋
な治療薬が提供される。
α-メチル-１７β-カルボメトキシアンドロスタン-６-
オンのメチル化で得られる反応溶液に由来の３β,５α,
６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナン
-２０-オンをグリニャール条件下に付し、こうして形成
された結晶性の生成物を乾燥させることによって、メチ
ル化された不純物を含まない安定なモノメタノール溶媒
和物が得られることが見い出された。さらに、アルカリ
性条件下における５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α
-ジメチルプレグナン-３,２０-ジオンの脱水をメタノー
ルの存在下で注意深く調節すると、新規な中間体である
６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エ
ン-３,２０-ジオンが収率よく得られる。この中間体
は、５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプ
レグナン-３,２０-ジオンとは異なり、低級アルカノー
ル（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなど）から容易に結晶化して、純粋な中間体生成物を
与える。この新規な中間体は、さらに精製しなくても、
不純物が非常に少なく、そのまま脱水を受けてメドロゲ
ストンに変換されるほど充分に純粋である。６β-ヒド
ロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エン-３,２
０-ジオンからメドロゲストンへの変換を、ＳＯＣｌ2／
ピリジン、ＰＯＣｌ3／ピリジンまたはＭｓＣｌ／Ｅｔ3
Ｎ／ＤＭＡＰ／ＣＨ2Ｃｌ2などのごく普通の試薬ではな
く、ルイス酸である三フッ化ホウ素・エーテル和物を用
いて実施すると、約６５℃以下の反応温度が可能にな
り、６,１７α-ジメチルプレグナ-６,８(１４)-ジエン-
３,２０-ジオンへの異性化がかなり回避される。本発明
に従って製造されたメドロゲストンは、同定可能な量の
６-メチレン-１７α-メチルプレグナ-４-エン-３,２０-
ジオンを含有しておらず、これはディールス・アルダー
付加物を生成する不純物（ジエン）と無水マレイン酸
（ジエノフィル）との反応によって容易に除去される。
このディールス・アルダー付加物は、次いで、塩基の存
在下で加水分解して、二塩基酸塩を与える。この二塩基
酸塩は、水性抽出によって所望の生成物から容易に除去
される。本発明の方法に従って製造されたメドロゲスト
ンは、９９.２％程度のＨＰＬＣ強度を示すのに対し、
全不純物は約０.０８％である。こうして、非常に純粋
な治療薬が提供される。
【００１５】
【実施例】本発明の新規な方法を以下の実施例によって
詳しく説明する。
詳しく説明する。
【００１６】実施例１ ３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチル
プレグナン-２０-オン窒素雰囲気下で０〜５℃に冷却し
た、テトラヒドロフラン中における塩化メチルマグネシ
ウムの３Ｍ溶液（１.７７７Ｌ、５.３３モル）と、移し
替え時のすすぎ液として用いたテトラヒドロフラン５０
ｍＬとに、テトラヒドロフラン（１.５２Ｌ）中におけ
る３β,５α-ジヒドロキシ-１７α-メチル-１７β-カル
ボメトキシアンドロスタン-６-オン（２００ｇ、０.５
２８モル）のスラリーを、温度を２５℃以下に維持しな
がら、３０分間かけて添加した。スラリーの添加は、テ
トラヒドロフラン（１２０ｍＬ）のすすぎによって完了
した。激しく撹拌した反応混合物の温度を６０℃にし
た。約１時間後、暗色の溶液が粘稠になり、撹拌が困難
になった。約２時間後、反応混合物は撹拌可能な灰色の
スラリーになり、６０℃で合計１９時間保持した。この
混合物を０〜５℃に冷却し、水（７００ｍＬ）中におけ
る塩化アンモニウム（１７６.０ｇ）の溶液を、温度を
３０℃以下に維持しながら、注意深く１時間かけて添加
した。得られたスラリーに、水（８８０ｍＬ）を添加
し、この混合物を１０分間撹拌した。冷却した混合物
に、５００ｍＬの１２Ｎ塩酸を、温度を１５〜２０℃に
維持しながら、１５分間かけて添加した。この混合物
を、次いで、室温（２３〜２７℃）で１時間撹拌した。
得られた清澄な二層を分離し、有機層を８０％飽和食塩
水（２×４８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を８０％飽和
食塩水（４８０ｍＬ）で３回目洗浄したが、この３回目
の洗浄液のｐＨは、洗浄の間、５％重炭酸ナトリウム溶
液でｐＨ７に調節した。得られた有機層および水層の混
合物を濾過して、残存している固形物を除去し、これら
の層を再び分離した。有機層（３,２００ｍＬ）を容量
１,２００ｍＬまで蒸留した。メタノール（２,４００
Ｌ）を滴下して、容量を１,２００ｍＬに維持すると共
に、大部分のテトラヒドロフラン溶媒を共沸・除去しな
がら、蒸留を続けた。得られたメタノール中の結晶スラ
リーは、３０分間にわたって３０℃に冷却した後、３０
分間にわたって０〜５℃に冷却した。０〜５℃で４５分
間後、これらの結晶を濾紙上に採取し、０〜５℃のメタ
ノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。油真空ポンプに
よる減圧下、４５〜５０℃で２時間乾燥させて、３β,
５α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレ
グナン-２０-オンを９９％純粋で安定なモノメタノラー
トとして得た。ｍ.ｐ.＝２３５.０〜２４０.５℃。高速
液体クロマトグラフィーによって、この生成物の純度が
強度＝１０１.６％であり、不純物＝０.８２％であるこ
とが判明した。
プレグナン-２０-オン窒素雰囲気下で０〜５℃に冷却し
た、テトラヒドロフラン中における塩化メチルマグネシ
ウムの３Ｍ溶液（１.７７７Ｌ、５.３３モル）と、移し
替え時のすすぎ液として用いたテトラヒドロフラン５０
ｍＬとに、テトラヒドロフラン（１.５２Ｌ）中におけ
る３β,５α-ジヒドロキシ-１７α-メチル-１７β-カル
ボメトキシアンドロスタン-６-オン（２００ｇ、０.５
２８モル）のスラリーを、温度を２５℃以下に維持しな
がら、３０分間かけて添加した。スラリーの添加は、テ
トラヒドロフラン（１２０ｍＬ）のすすぎによって完了
した。激しく撹拌した反応混合物の温度を６０℃にし
た。約１時間後、暗色の溶液が粘稠になり、撹拌が困難
になった。約２時間後、反応混合物は撹拌可能な灰色の
スラリーになり、６０℃で合計１９時間保持した。この
混合物を０〜５℃に冷却し、水（７００ｍＬ）中におけ
る塩化アンモニウム（１７６.０ｇ）の溶液を、温度を
３０℃以下に維持しながら、注意深く１時間かけて添加
した。得られたスラリーに、水（８８０ｍＬ）を添加
し、この混合物を１０分間撹拌した。冷却した混合物
に、５００ｍＬの１２Ｎ塩酸を、温度を１５〜２０℃に
維持しながら、１５分間かけて添加した。この混合物
を、次いで、室温（２３〜２７℃）で１時間撹拌した。
得られた清澄な二層を分離し、有機層を８０％飽和食塩
水（２×４８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を８０％飽和
食塩水（４８０ｍＬ）で３回目洗浄したが、この３回目
の洗浄液のｐＨは、洗浄の間、５％重炭酸ナトリウム溶
液でｐＨ７に調節した。得られた有機層および水層の混
合物を濾過して、残存している固形物を除去し、これら
の層を再び分離した。有機層（３,２００ｍＬ）を容量
１,２００ｍＬまで蒸留した。メタノール（２,４００
Ｌ）を滴下して、容量を１,２００ｍＬに維持すると共
に、大部分のテトラヒドロフラン溶媒を共沸・除去しな
がら、蒸留を続けた。得られたメタノール中の結晶スラ
リーは、３０分間にわたって３０℃に冷却した後、３０
分間にわたって０〜５℃に冷却した。０〜５℃で４５分
間後、これらの結晶を濾紙上に採取し、０〜５℃のメタ
ノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。油真空ポンプに
よる減圧下、４５〜５０℃で２時間乾燥させて、３β,
５α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレ
グナン-２０-オンを９９％純粋で安定なモノメタノラー
トとして得た。ｍ.ｐ.＝２３５.０〜２４０.５℃。高速
液体クロマトグラフィーによって、この生成物の純度が
強度＝１０１.６％であり、不純物＝０.８２％であるこ
とが判明した。
【００１７】実施例２ ５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグ
ナン-３,２０-ジオン氷／アセトン浴中で０〜５℃に冷
却したアセトン（７５０ｍＬ）中における実施例１で製
造した化合物（７５.０ｇ、０.１８３モル）の撹拌懸濁
液に、温度を１０℃以下に維持しながら、ジョーンズ試
薬［リーエイジェンツ・フォア・オーガニック・シンセ
シス（Reagents for Organic Synthesis），ワイリー・
インターサイエンス（Wiley Interscience），第１巻，
142頁，1967年］の２.６７Ｍ溶液１５８ｍＬ（０.４２
２モル）を、１時間かけて添加した。この添加は、水の
すすぎ（８ｍＬ）によって完了した。得られた混合物
を、クロロホルム-メタノール（１００：８）を展開剤
（硫酸による炭化で可視化）とするシリカゲルＧＦ254
（イー・メルク（E．Merck））プレート上での薄層クロ
マトグラフィーによって判定して反応が完結するまで
（約２時間）、０〜５℃で撹拌した。撹拌した緑色の混
合物を、温度を５℃以下に維持しながら、６％ｗ／ｗ水
酸化ナトリウム約２１０ｍＬを滴下することによって、
ｐＨ２.５に中和した。この混合物を周囲温度で半時間
撹拌した。水（５６５ｍＬ）を添加し、この混合物をジ
クロロメタン（４５０ｍＬおよび２２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を、酸性にした水［まず、１２
Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを添加したＨ2Ｏ ５６５ｍＬ；次
に、ＨＣｌ １５ｍＬを添加したＨ2Ｏ ３００ｍＬ；最
後に、ＨＣｌ １５ｍＬを添加したＨ2Ｏ ３００ｍＬ］
で３回洗浄した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄した
が、洗浄の間、水層のｐＨは１０％ＮａＨＣＯ3溶液で
ｐＨ７に調節した。このジクロロメタン溶液を、水（３
００ｍＬ）でもう１回洗浄し、洗浄液のｐＨが中性であ
ることを調べた。この溶液を容量３００ｍＬまで蒸留
し、濃厚な結晶スラリーを得た。トルエン（１５０ｍ
Ｌ）を添加し、容量を４５０ｍＬにした。この混合物を
蒸留し、トルエン（３００ｍＬ）を滴下することによっ
て、容量を４５０ｍＬに維持した。トルエンを全部添加
した後、容量を３００ｍＬに減少させ、撹拌したスラリ
ーを２時間にわたって室温に冷却した。このスラリーを
室温で２時間撹拌した後、結晶を濾紙上に採取し、０〜
５℃のトルエン（３×５５ｍＬ）で洗浄した。６５℃で
１８時間乾燥させ、６３.７０ｇ（理論の９２.７％）の
５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグ
ナン-３,２０-ジオンを、融点２３４.８〜２３７.２℃
の淡黄色の生成物として得た。この生成物は、ＨＰＬＣ
によると９５.５％純粋であり、６β-ヒドロキシ-６α,
１７α-ジメチルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオンに変
換するのに充分に純粋であるとみなした。
ナン-３,２０-ジオン氷／アセトン浴中で０〜５℃に冷
却したアセトン（７５０ｍＬ）中における実施例１で製
造した化合物（７５.０ｇ、０.１８３モル）の撹拌懸濁
液に、温度を１０℃以下に維持しながら、ジョーンズ試
薬［リーエイジェンツ・フォア・オーガニック・シンセ
シス（Reagents for Organic Synthesis），ワイリー・
インターサイエンス（Wiley Interscience），第１巻，
142頁，1967年］の２.６７Ｍ溶液１５８ｍＬ（０.４２
２モル）を、１時間かけて添加した。この添加は、水の
すすぎ（８ｍＬ）によって完了した。得られた混合物
を、クロロホルム-メタノール（１００：８）を展開剤
（硫酸による炭化で可視化）とするシリカゲルＧＦ254
（イー・メルク（E．Merck））プレート上での薄層クロ
マトグラフィーによって判定して反応が完結するまで
（約２時間）、０〜５℃で撹拌した。撹拌した緑色の混
合物を、温度を５℃以下に維持しながら、６％ｗ／ｗ水
酸化ナトリウム約２１０ｍＬを滴下することによって、
ｐＨ２.５に中和した。この混合物を周囲温度で半時間
撹拌した。水（５６５ｍＬ）を添加し、この混合物をジ
クロロメタン（４５０ｍＬおよび２２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を、酸性にした水［まず、１２
Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを添加したＨ2Ｏ ５６５ｍＬ；次
に、ＨＣｌ １５ｍＬを添加したＨ2Ｏ ３００ｍＬ；最
後に、ＨＣｌ １５ｍＬを添加したＨ2Ｏ ３００ｍＬ］
で３回洗浄した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄した
が、洗浄の間、水層のｐＨは１０％ＮａＨＣＯ3溶液で
ｐＨ７に調節した。このジクロロメタン溶液を、水（３
００ｍＬ）でもう１回洗浄し、洗浄液のｐＨが中性であ
ることを調べた。この溶液を容量３００ｍＬまで蒸留
し、濃厚な結晶スラリーを得た。トルエン（１５０ｍ
Ｌ）を添加し、容量を４５０ｍＬにした。この混合物を
蒸留し、トルエン（３００ｍＬ）を滴下することによっ
て、容量を４５０ｍＬに維持した。トルエンを全部添加
した後、容量を３００ｍＬに減少させ、撹拌したスラリ
ーを２時間にわたって室温に冷却した。このスラリーを
室温で２時間撹拌した後、結晶を濾紙上に採取し、０〜
５℃のトルエン（３×５５ｍＬ）で洗浄した。６５℃で
１８時間乾燥させ、６３.７０ｇ（理論の９２.７％）の
５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグ
ナン-３,２０-ジオンを、融点２３４.８〜２３７.２℃
の淡黄色の生成物として得た。この生成物は、ＨＰＬＣ
によると９５.５％純粋であり、６β-ヒドロキシ-６α,
１７α-ジメチルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオンに変
換するのに充分に純粋であるとみなした。
【００１８】実施例３ ６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エ
ン-３,２０-ジオン実施例２で製造した化合物（６２０.
００ｇ）、メタノール（８.００Ｌ）および５００ｍＬ
の５Ｎ ＮａＯＨの混合物を機械的に撹拌し、窒素雰囲
気下で１時間還流（６９〜７０℃）加熱した。得られた
溶液を６５℃に冷却し、水（３,２５０ｍＬ）を３５分
間かけて添加しながら、その温度で維持した。得られた
結晶スラリーを１時間にわたって２０℃に冷却した。白
色の結晶を濾紙上に採取し、３：７メタノール−水（３
×１Ｌ）および水（２×１Ｌ）で順次洗浄した。減圧
下、８０〜９０℃で４２時間乾燥させて、５１４.９８
ｇ（理論の８７.２％）の粗生成物を得た。粗生成物
（３１４.６２ｇ）を２-プロパノールから再結晶して、
２９２.８３ｇ（理論の９３.１％）の純粋な表題化合物
を得た。融点＝２３５〜２３７.８℃、［α］D＝２６.
４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）；Ｍ+（ＤＥＩ）３５８，λ
max（ＫＢｒ）１６６８，１６９１ｃｍ-1，ｐｍｒ（Ｄ
ＭＳＯ-ｄ6）δ５.７８（Ｃ-４におけるビニルプロト
ン） 元素分析の結果（Ｃ23Ｈ34Ｏ3） 計算値：Ｃ，７７.０５；Ｈ，９.５６ 実測値：Ｃ，７６.８４；Ｈ，９.４９
ン-３,２０-ジオン実施例２で製造した化合物（６２０.
００ｇ）、メタノール（８.００Ｌ）および５００ｍＬ
の５Ｎ ＮａＯＨの混合物を機械的に撹拌し、窒素雰囲
気下で１時間還流（６９〜７０℃）加熱した。得られた
溶液を６５℃に冷却し、水（３,２５０ｍＬ）を３５分
間かけて添加しながら、その温度で維持した。得られた
結晶スラリーを１時間にわたって２０℃に冷却した。白
色の結晶を濾紙上に採取し、３：７メタノール−水（３
×１Ｌ）および水（２×１Ｌ）で順次洗浄した。減圧
下、８０〜９０℃で４２時間乾燥させて、５１４.９８
ｇ（理論の８７.２％）の粗生成物を得た。粗生成物
（３１４.６２ｇ）を２-プロパノールから再結晶して、
２９２.８３ｇ（理論の９３.１％）の純粋な表題化合物
を得た。融点＝２３５〜２３７.８℃、［α］D＝２６.
４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）；Ｍ+（ＤＥＩ）３５８，λ
max（ＫＢｒ）１６６８，１６９１ｃｍ-1，ｐｍｒ（Ｄ
ＭＳＯ-ｄ6）δ５.７８（Ｃ-４におけるビニルプロト
ン） 元素分析の結果（Ｃ23Ｈ34Ｏ3） 計算値：Ｃ，７７.０５；Ｈ，９.５６ 実測値：Ｃ，７６.８４；Ｈ，９.４９
【００１９】実施例４ ６,１７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジ
オン（メドロゲストン） 塩化メチレン（６５０ｍＬ）中における実施例３で製造
した乾燥した非結晶化６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジ
メチルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオン（７２.００
ｇ、０.２００８モル）の溶液を、５０ｍＬの蒸留液が
採取されるまで、蒸留した。撹拌・冷却（２２℃）した
溶液に、窒素雰囲気下で、三フッ化ホウ素・エーテル和
物（５０ｍＬ、０.４０６５モル、２.０２モル過剰）を
滴下した。この混合物を１時間にわたって還流するまで
加温した（この間、白色の結晶性錯体が沈殿した）。こ
の混合物を、塩化メチレン：酢酸エチル（１：１）を展
開剤とするシリカゲル（イー・メルク）プレート上での
薄層クロマトグラフィーで判定して反応が完結するまで
（約１時間）、還流状態で維持した。得られた撹拌した
暗赤色の溶液を、氷浴を用いて１０〜１５℃に冷却し、
Ｈ2Ｏ（４５０ｍＬ）中におけるＮａＨＣＯ3（１００
ｇ）のスラリーを５分間かけて注意深く添加した。二層
混合物を１０〜１５℃で１時間、１５〜２０℃で１時
間、そして２０〜２５℃で３０分間、激しく撹拌した。
これらの層を分離し、有機層を水（２５０ｍＬ）で３回
洗浄した。塩化メチレン溶液を容量１５０ｍＬまで蒸留
し（最終的な反応容器の温度５０℃）、トルエン（１０
０ｍＬ）を添加した。この溶液を、水流吸引器による減
圧下で、容量１５０ｍＬまで再び蒸留した。トルエン
（４５０ｍＬ）を添加し、この溶液を、水流吸引器によ
る減圧下で、容量４８０ｍＬまで蒸留した。この低温合
成および処理は、熱力学的に生成する副生成物であると
考えられる６,１７α-ジメチルプレグナ-６,８(１４)-
ジエン-３,２０-ジオンの生成を回避する。
オン（メドロゲストン） 塩化メチレン（６５０ｍＬ）中における実施例３で製造
した乾燥した非結晶化６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジ
メチルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオン（７２.００
ｇ、０.２００８モル）の溶液を、５０ｍＬの蒸留液が
採取されるまで、蒸留した。撹拌・冷却（２２℃）した
溶液に、窒素雰囲気下で、三フッ化ホウ素・エーテル和
物（５０ｍＬ、０.４０６５モル、２.０２モル過剰）を
滴下した。この混合物を１時間にわたって還流するまで
加温した（この間、白色の結晶性錯体が沈殿した）。こ
の混合物を、塩化メチレン：酢酸エチル（１：１）を展
開剤とするシリカゲル（イー・メルク）プレート上での
薄層クロマトグラフィーで判定して反応が完結するまで
（約１時間）、還流状態で維持した。得られた撹拌した
暗赤色の溶液を、氷浴を用いて１０〜１５℃に冷却し、
Ｈ2Ｏ（４５０ｍＬ）中におけるＮａＨＣＯ3（１００
ｇ）のスラリーを５分間かけて注意深く添加した。二層
混合物を１０〜１５℃で１時間、１５〜２０℃で１時
間、そして２０〜２５℃で３０分間、激しく撹拌した。
これらの層を分離し、有機層を水（２５０ｍＬ）で３回
洗浄した。塩化メチレン溶液を容量１５０ｍＬまで蒸留
し（最終的な反応容器の温度５０℃）、トルエン（１０
０ｍＬ）を添加した。この溶液を、水流吸引器による減
圧下で、容量１５０ｍＬまで再び蒸留した。トルエン
（４５０ｍＬ）を添加し、この溶液を、水流吸引器によ
る減圧下で、容量４８０ｍＬまで蒸留した。この低温合
成および処理は、熱力学的に生成する副生成物であると
考えられる６,１７α-ジメチルプレグナ-６,８(１４)-
ジエン-３,２０-ジオンの生成を回避する。
【００２０】得られた粗生成物のトルエン溶液に、無水
マレイン酸（１１.０ｇ、０.１１２２モル）を添加し、
この混合物を、窒素下、ディールス・アルダー条件下で
１時間加熱還流した（反応容器の温度１１４〜１１５
℃）。冷却した（２２℃）溶液を、やはり２２℃の水
（７２０ｍＬ）中における炭酸ナトリウム（４０ｇ）の
撹拌溶液に添加し、この撹拌混合物を５０℃に加熱し、
５０℃で１時間維持した。この混合物を室温（２５℃）
に冷却し、層を分離した。有機層を２００ｍＬ（×２）
および１００ｍＬ（×１）の１.５Ｎ水酸化ナトリウ
ム、３００ｍＬの飽和食塩水および２００ｍＬ（×２）
の水で順次洗浄した。この段階で、水性洗浄液は中性で
あった。この溶液を、水流吸引器による減圧下で、ほぼ
蒸発乾固させた。ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加し、こ
の撹拌混合物を窒素下で加熱還流した（９８〜９９
℃）。得られた溶液を冷却し、表題化合物を適当な播種
によって結晶化した。結晶化は７８℃から始まった。撹
拌した結晶スラリーの温度が３５℃に達したとき、氷／
水による冷却法を用いて、温度を０〜５℃に低下させ
た。結晶を濾紙上に採取し、ヘプタン（２×７５ｍＬ）
で洗浄した；５５.２ｇ（理論の８０.８％）。
マレイン酸（１１.０ｇ、０.１１２２モル）を添加し、
この混合物を、窒素下、ディールス・アルダー条件下で
１時間加熱還流した（反応容器の温度１１４〜１１５
℃）。冷却した（２２℃）溶液を、やはり２２℃の水
（７２０ｍＬ）中における炭酸ナトリウム（４０ｇ）の
撹拌溶液に添加し、この撹拌混合物を５０℃に加熱し、
５０℃で１時間維持した。この混合物を室温（２５℃）
に冷却し、層を分離した。有機層を２００ｍＬ（×２）
および１００ｍＬ（×１）の１.５Ｎ水酸化ナトリウ
ム、３００ｍＬの飽和食塩水および２００ｍＬ（×２）
の水で順次洗浄した。この段階で、水性洗浄液は中性で
あった。この溶液を、水流吸引器による減圧下で、ほぼ
蒸発乾固させた。ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加し、こ
の撹拌混合物を窒素下で加熱還流した（９８〜９９
℃）。得られた溶液を冷却し、表題化合物を適当な播種
によって結晶化した。結晶化は７８℃から始まった。撹
拌した結晶スラリーの温度が３５℃に達したとき、氷／
水による冷却法を用いて、温度を０〜５℃に低下させ
た。結晶を濾紙上に採取し、ヘプタン（２×７５ｍＬ）
で洗浄した；５５.２ｇ（理論の８０.８％）。
【００２１】２-プロパノールから結晶化を３回行い、
融点＝１４５〜１４７℃、［α］D＝７７.７°（ｃ＝
１，ＣＨＣｌ3），Ｍ+（ＰＢＥＩ）３４０およびλmax
（ＫＢｒ）１６６５，１６９１ｃｍ-1の純粋な物質（３
８.０３ｇ、５５.６％）を得た。 元素分析の結果（Ｃ23Ｈ32Ｏ2） 計算値：Ｃ，８０.９４；Ｈ，９.２６ 実測値：Ｃ，８０.９０；Ｈ，９.２８
融点＝１４５〜１４７℃、［α］D＝７７.７°（ｃ＝
１，ＣＨＣｌ3），Ｍ+（ＰＢＥＩ）３４０およびλmax
（ＫＢｒ）１６６５，１６９１ｃｍ-1の純粋な物質（３
８.０３ｇ、５５.６％）を得た。 元素分析の結果（Ｃ23Ｈ32Ｏ2） 計算値：Ｃ，８０.９４；Ｈ，９.２６ 実測値：Ｃ，８０.９０；Ｈ，９.２８
【００２２】新規な方法に加えて、新規な中間体である
６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エ
ン-３,２０-ジオンが平滑筋細胞の増殖を阻害するのに
有用であることが見い出された。この有用性は、かかる
化合物を以下の標準的な実験的試験法に付すことによっ
て確立された。
６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エ
ン-３,２０-ジオンが平滑筋細胞の増殖を阻害するのに
有用であることが見い出された。この有用性は、かかる
化合物を以下の標準的な実験的試験法に付すことによっ
て確立された。
【００２３】１０％ウシ胎児血清（ギブコ（Gibco））
を加えた培地１９９（ギブコ）で増殖させた初期ラット
大動脈平滑筋細胞培養物を、カルシウムやマグネシウム
を含まないダルベッコのリン酸緩衝食塩水で洗浄し、５
分間トリプシン処理した。ゴム片を付けたポリスマンを
用いて、培養皿から細胞をかき取り、遠心分離にかけ
た。細胞を、3Ｈ-チミジン（０.５μＣｉ／ｍＬ）を含
む１０％ウシ胎児血清を加えたＭ１９９培地に、８〜１
５,０００細胞／ｍＬの割合で再懸濁し、プレートのウ
ェル中に入れた。新規な中間体を各ウェルに添加し、こ
れらのプレートを、５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃で２４
時間インキュベートした。培養した細胞をトリクロロ酢
酸で処理して、酸可溶性タンパクを除去し、細胞超構造
体およびＤＮＡのみを残した。これらの細胞を可溶化
し、シンチレーションでカウントし、結果を対照と比較
して、ウェルあたりの細胞数を決定した。細胞の差は、
対照のパーセントとして表した。この研究によると、６
β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エン
-３,２０-ジオンが２６.４５μＭのＩＣ50を示したのに
対し、メドロゲストンは１４.８４μＭのＩＣ50を示し
た。
を加えた培地１９９（ギブコ）で増殖させた初期ラット
大動脈平滑筋細胞培養物を、カルシウムやマグネシウム
を含まないダルベッコのリン酸緩衝食塩水で洗浄し、５
分間トリプシン処理した。ゴム片を付けたポリスマンを
用いて、培養皿から細胞をかき取り、遠心分離にかけ
た。細胞を、3Ｈ-チミジン（０.５μＣｉ／ｍＬ）を含
む１０％ウシ胎児血清を加えたＭ１９９培地に、８〜１
５,０００細胞／ｍＬの割合で再懸濁し、プレートのウ
ェル中に入れた。新規な中間体を各ウェルに添加し、こ
れらのプレートを、５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃で２４
時間インキュベートした。培養した細胞をトリクロロ酢
酸で処理して、酸可溶性タンパクを除去し、細胞超構造
体およびＤＮＡのみを残した。これらの細胞を可溶化
し、シンチレーションでカウントし、結果を対照と比較
して、ウェルあたりの細胞数を決定した。細胞の差は、
対照のパーセントとして表した。この研究によると、６
β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エン
-３,２０-ジオンが２６.４５μＭのＩＣ50を示したのに
対し、メドロゲストンは１４.８４μＭのＩＣ50を示し
た。
【００２４】したがって、平滑筋増殖の阻害剤である化
合物６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-
４-エン-３,２０-ジオンは、再発狭窄症およびアテロー
ム性動脈硬化症の治療に有用であり、かかる化合物およ
びそれを含有する医薬組成物は、本発明の別の実施態様
を与える。かかる医薬組成物は、ステロイドに対して従
来から採用されている経路、例えば、経皮的、経口的、
非経口的、鼻腔内などの経路によって投与すればよい。
このステロイドは、そのまま投与しても、医薬上許容さ
れる担体と組み合わせて投与しもよい。
合物６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-
４-エン-３,２０-ジオンは、再発狭窄症およびアテロー
ム性動脈硬化症の治療に有用であり、かかる化合物およ
びそれを含有する医薬組成物は、本発明の別の実施態様
を与える。かかる医薬組成物は、ステロイドに対して従
来から採用されている経路、例えば、経皮的、経口的、
非経口的、鼻腔内などの経路によって投与すればよい。
このステロイドは、そのまま投与しても、医薬上許容さ
れる担体と組み合わせて投与しもよい。
【００２５】固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができる；それはカプセル化材料とす
ることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕され
た固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混
合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性
を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状およ
び寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９
９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体は、例
えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点
ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができる；それはカプセル化材料とす
ることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕され
た固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混
合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性
を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状およ
び寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９
９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体は、例
えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点
ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００２６】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例は、水（上記の添加剤、
例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）、ア
ルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例え
ば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならび
に油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を含む。非
経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリ
スチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることも
できる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組
成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲ
ン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とする
ことができる。
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例は、水（上記の添加剤、
例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）、ア
ルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例え
ば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならび
に油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を含む。非
経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリ
スチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることも
できる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組
成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲ
ン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とする
ことができる。
【００２７】無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬
組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射
によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投
与することもできる。上記化合物は、液状または固形の
いずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射
によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投
与することもできる。上記化合物は、液状または固形の
いずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
【００２８】用量に関する必要条件は、投与の経路、発
現した症状の重篤度および治療中の特定の患者によって
変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基
づいて、６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグ
ナ-４-エン-３,２０-ジオンの計画的な一日量は、０.０
０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０５〜１０ｍｇ
／ｋｇである。
現した症状の重篤度および治療中の特定の患者によって
変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基
づいて、６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグ
ナ-４-エン-３,２０-ジオンの計画的な一日量は、０.０
０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０５〜１０ｍｇ
／ｋｇである。
【００２９】治療は、一般的に、この化合物の適量より
少ない用量から開始する。その後、かかる状況下で至適
な効果に達するまで用量を増大させる；経口的、非経口
的、鼻腔内、または経皮的な投与に対する正確な用量
は、治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投
与する医師が決定する。
少ない用量から開始する。その後、かかる状況下で至適
な効果に達するまで用量を増大させる；経口的、非経口
的、鼻腔内、または経皮的な投与に対する正確な用量
は、治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投
与する医師が決定する。
【００３０】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、ホルモン置
換療法に有用なメドロゲストンが高純度で収率よく得ら
れる。また、本発明の新規な中間体は、平滑筋細胞の増
殖を阻害する活性を有し、再発狭窄症やアテローム性動
脈硬化症の治療に有用である。
換療法に有用なメドロゲストンが高純度で収率よく得ら
れる。また、本発明の新規な中間体は、平滑筋細胞の増
殖を阻害する活性を有し、再発狭窄症やアテローム性動
脈硬化症の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・デンプスター・ミッチェル アメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ド イルスタウン、レナピー・レイン26番
Claims (12)
- 【請求項１】 ３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６α,
１７α-ジメチルプレグナン-２０-オンの溶液から有機
溶媒をメタノールで置き換えることからなる３β,５α,
６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナン
-２０-オン・モノメタノラートの製造方法。 - 【請求項２】 前記３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６
α,１７α-ジメチルプレグナン-２０-オン・モノメタノ
ラートを、メタノール中のスラリーから結晶性の生成物
として採取し、乾燥雰囲気に曝して、過剰のメタノール
を除去する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６α,
１７α-ジメチルプレグナン-２０-オンからメタノール
によって置き換えられる溶媒が、共沸混合物としてのテ
トラヒドロフランである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記乾燥雰囲気が、周囲温度と約６０℃
との間の温度で低い気圧によって作られる請求項２記載
の方法。 - 【請求項５】 前記低い気圧が油真空ポンプで作った雰
囲気である請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 溶媒和物である３β,５α,６β-トリヒ
ドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナン-２０-オン
・モノメタノラート。 - 【請求項７】 （ａ）３β,５α-ジヒドロキシ-１７α-
メチル-１７β-カルボメトキシアンドロスタン-６-オン
とハロゲン化メチルマグネシウムとのグリニャール反応
生成物の溶液から、メタノールによる溶媒置換によっ
て、３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジメ
チルプレグナン-２０-オン・モノメタノラートを単離
し； （ｂ）３β,５α,６β-トリヒドロキシ-６α,１７α-ジ
メチルプレグナン-２０-オン・モノメタノラートを酸化
して、５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジメチル
プレグナン-３,２０-ジオンを得； （ｃ）５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-ジメチル
プレグナン-３,２０-ジオンをアルカリ性条件下で脱水
して、６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ
ン-４-エン-３,２０-ジオンを得； （ｄ）約６５℃以下の反応・処理温度で、６β-ヒドロ
キシ-６α,１７α-ジメチルプレグナ-４-エン-３,２０-
ジオンを三フッ化ホウ素・エーテル和物で脱水し； （ｅ）工程（ｄ）の反応生成物の混合物中に存在するジ
エン副生成物の６-メチレン-１７α-メチルプレグナ-４
-エン-３,２０-ジオンから、無水マレイン酸との反応に
よって、６α,１７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-
３,２０-ジオンを単離し、このディールス・アルダー付
加物を塩基の存在下で加水分解して、ジカルボン酸塩を
形成し、この塩を、水層の分離によって、６,１７α-ジ
メチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオンを含有す
る非水性溶媒から分離すること、 からなる６,１７α-ジメチルプレグナ-４,６-ジエン-
３,２０-ジオンの製造方法。 - 【請求項８】 ディールス・アルダー付加物の加水分解
に採用される塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項
７記載の方法。 - 【請求項９】 ５α,６β-ジヒドロキシ-６α,１７α-
ジメチルプレグナン-３,２-ジオンおよび６,１７α-ジ
メチルプレグナ-４,６-ジエン-３,２０-ジオンを含まな
い化合物６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチルプレグ
ナ-４-エン-３,２０-ジオン。 - 【請求項１０】 ６β-ヒドロキシ-６α,１７α-ジメチ
ルプレグナ-４-エン-３,２０-ジオンである化合物。 - 【請求項１１】 構造式： 【化１】 で示される、６-メチレン-１７α-メチルプレグナ-４-
エン-３,２０-ジオンと無水マレイン酸とのディールス
・アルダー付加物。 - 【請求項１２】 構造式： 【化２】 で示される、６-メチレン-１７α-メチルプレグナ-４-
エン-３,２０-ジオンと無水マレイン酸との加水分解し
たディールス・アルダー付加物。
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