JPH07304656A - 活性成分の投与のための生物腐食性デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 活性成分を口腔前庭に投与するための方法に
おいて、ａ 凍結乾燥された固体溶解性の泡及び活性成
分を含み、密度が約０．００１〜約０．１５グラム／ｃ
ｃであり、溶解時間が少なくとも約８時間である水溶性
粘膜付着性デバイスを準備し、ｂ 該デバイスを口腔前
庭内に挿入して口腔前庭の粘膜に付着させ、該デバイス
をそれが自然に溶解するまでの長時間保持する段階を含
み、それによってデバイスが溶解し、活性成分が放出さ
れ、粘膜組織を通って吸収されることを特徴とする方
法。 【効果】 凍結乾燥された泡及び活性成分を含む本発明
のデバイスは、溶解時間が少なくとも約８時間、好まし
くは少なくとも約２４時間であり、最高約２４時間活性
成分の持続性及び／又は制御された放出を与えることが
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願】これは１９９２年９月１０日出願の先行同
時係属出願である出願番号第９４３，３６０号の一部継
続である。

【０００２】

【発明の背景】本発明は活性成分を投与するための生物
腐食性デバイスに関し、該デバイスは体腔内に挿入され
るものである。さらに特定すると本発明は凍結乾燥され
た水溶性粘膜−付着性の泡及び活性成分を含む生物腐食
性デバイス；そのようなデバイスの使用法、及びそのよ
うなデバイスの製造法に関する。本発明のデリバリーデ
バイスは粘膜組織に付着し、従って口腔前庭及び膣腔の
両方に活性成分を投与するのに用いるために特に適して
いる。デリバリーデバイスは活性成分の制御された、及
び持続性の放出を与えるために用いられる。

【０００３】処方及び店頭薬物処置及び他の製薬学的製
品は従来経口的摂取、鼻スプレー、注射及び座薬により
投与されてきた。これらの投与法のそれぞれには欠点が
伴う。

【０００４】例えば薬物の経口的摂取に関し、小児及び
老人の患者を含む多くの患者は丸薬の嚥下が非常に困難
であることが多い。さらに多くの場合薬物の経口投与の
時間とそれが患者の系において所望の治療効果を表す時
間の間に実質的遅延がある。一般に薬物はそれが患者の
血流中に吸収される前に胃から小腸及び大腸に通過しな
ければならない。典型的にこれは約４５分又はそれ以上
を要する。さらに経口的に摂取される多くの薬物はほと
んど直後に代謝され、それによってそれらが所望の治療
効果を表す前に患者の系によって無効とされてしまう。

【０００５】同様に多くの患者は注射又は座薬に対して
少なくとも幾分けぎらいを感ずる。さらにこれらの方法
のいずれも容易に自己−投与に導かない。

【０００６】結局多くの患者は、これらの方法で投与さ
れる薬物の摂取に関してその医師の言い付けに単純に従
わない。

【０００７】活性成分のデリバーのために口腔前庭内に
挿入される圧縮錠剤又は多層製品を含む押し出し薄フィ
ルムは当該技術において既知である。例えばセルロース
エーテルを含む圧縮錠剤を開示している米国特許第４，
５４０，５６６号、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．；ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、又はメチルセルロース
とナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又は他
のメチルセルロースエーテルの混合物を含む圧縮錠剤か
ら成る口腔デリバリー系につき記載している米国特許第
４，３８９，３９３号、Ｓｃｈｏｒ ｅｔ ａｌ．；Ｓ
ｃｈｉｒａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．に与えられた米国特許
第３３，０９３号；水和可能な粘膜−付着性ベース層、
非−付着性溜層及び水−不透過性キャリヤーフィルムを
含む３積層フィルムを開示している米国特許第４，９０
０，５５２号；付着性層及び非水溶性又はほとんど水溶
性でない支持層を含む付着性デバイスが開示されている
Ｙａｎａｇｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．に与えられた米
国特許第４，９００，５５４号；及びやはり非−付着性
層及び付着性層を含む多層製品を開示している英国特許
第２，１０８，８４１号を参照せよ。

【０００８】これらのデバイスは有用であるがそれらの
使用に伴う欠点もあり、デバイスを多くの用途に適さな
い、患者に受け入れられないものとしている。例えばこ
れらのデバイスの多くは余り長く持続しない。米国特許
第４，７１７，７２３号及び第４，８２９，０５６号で
Ｓｕｇｄｅｎはそれぞれプロクロルペラジン又はエトル
フィン（又はそれらの塩）を分配するための圧縮錠剤を
開示している。Ｓｕｇｄｅｎのデバイスは最高２時間位
置に留まり、薬物を分配するためのものである。同様に
欧州特許出願第３７１，４６６号に、非常に急速に（す
なわち約１分で）溶解するように設計されたエストラジ
オールの投与のための口腔錠剤が記載されている。従っ
てこれらのデバイスは、臨床的指示が比較的長い放出時
間を必要とする場合は適していない。

【０００９】さらにデバイスの堅さが口腔前庭に置いた
時にそれを非常に不快なものとする。さらにそれらは適
用が不便であり、嵩高く、適所に保持するのが困難であ
る。泡の領域において、種々の活性成分のデリバーにお
ける泡及び凍結乾燥された泡の使用は周知であるが、そ
のような泡は一般に粘膜−付着性デリバリーデバイスと
して用いるのに適したものとするのに必要な特性を有し
ていない。例えば米国特許第４，６４２，９０３号明細
書において、Ｄａｖｉｅｓは多様な活性成分の分配のた
めの凍結乾燥された泡の使用を開示している。しかしＤ
ａｖｉｓの泡は急速な溶解速度（実際に即時の）を有す
るように設計され、そのためにそれらの泡は長い放出時
間が必要な場合の活性成分分配デバイスとして用いるに
は非常に無効力なものとなっている。さらにＤａｖｉｓ
の発泡法では実質的に等しい性質を有するデバイスのバ
ッチを製造するために重要なエアレーションの程度を制
御することができない。従ってＤａｖｉｓの方法を用い
て製造バッチから製造バッチにデバイスの密度、投薬
量、投薬デリバリー比及び溶解時間を制御することは不
可能である。

【００１０】同様に米国特許第４，２９２，９７２号明
細書においてＰａｗｅｌｃｈａｋｅｔ ａｌ．は、主に
止血剤として用いるためのナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ペクチン、ゼラチン及び薬剤を含む凍結乾
燥された泡スポンジを開示している。不運なことにＰａ
ｗｅｌｃｈａｋの分散液は容易にエアレーションができ
ず、凍結乾燥された泡は脆く、溶解が速すぎる。

【００１１】日本特許出願第７８−１４５１７０号は止
血のための手術用スポンジとして用いるためのポリビニ
ル−アルコール−ベーススポンジ材料の製造法を記載し
ている。デバイスは、非イオン性セルロースエーテルを
その中に分散させたポリビニルアルコール水溶液を発泡
させ、発泡混合物を減圧で凍結乾燥することにより作ら
れる。この方法で製造された泡はいくつかの欠点を有す
る；これらは溶解が速すぎ、凍結乾燥すると製品が堅す
ぎる。さらにデバイスの製造に用いられる方法は上記と
同様の欠点を有する。

【００１２】従って粘膜を通って吸収される活性成分の
放出が持続し、及び／又は制御された生物腐食性粘膜−
付着性デリバリーデバイスが求められている。そのよう
なデバイスは挿入に便利であり、それが挿入された体腔
中の適所に留まり、付けているのが快適で患者に活性成
分を自己−投与する勇気を与えるようでなくてはならな
い。

【００１３】さらに密度、溶解時間及び活性成分デリバ
リー比を含むデバイスの性質を実質的に制御することが
でき、容易に再現することができる、そのようなデバイ
スの製造法が求められている。

【００１４】

【発明の概略】凍結乾燥された水溶性粘膜−付着性泡及
び活性成分を含み、密度が約０．００１−約０．１グラ
ム／ｃｃであり、溶解時間が少なくとも約８時間であ
る、粘膜−内壁体腔に挿入するためのデバイスは、少な
くとも８時間、持続性の、及び／又は制御された活性成
分の放出を与えられることを見いだした。デバイスは少
なくとも約８時間から約２４時間の溶解時間を有するの
が好ましく、従って溶解が非常に遅い。さらに溶解する
とデバイスは粘性のゲルを形成し、それは優れた構造的
一体性を保持する。

【００１５】本発明の粘膜−付着性デリバリーデバイス
は前文で挙げた問題の多くを軽減する。これは患者が容
易に挿入し、扱うことができる。口腔デリバリーデバイ
スとして用いる場合、これは非常に快適な口の感触を有
し、患者はデバイスを用いる時に不快を経験しない。こ
れは湿った粘膜組織に容易に付着し、従って適所に保つ
のが容易である。さらにデバイスは少なくとも数時間、
持続性の、及び／又は制御された活性成分の体腔内への
放出を与えることができる。従ってデバイスは活性成分
の自己−投与のための理想的な手段となる。

【００１６】さらに活性成分を分配する泡の製造のため
の先行技術の方法に伴う欠点は、本発明において克服さ
れる。分散液の発泡に連続密閉ミキサー（Ｏａｋｅｓ発
泡機として知られる）を使用することによりある種の発
泡パラメーターを調節し、それにより発泡された分散液
の液体密度を凍結乾燥の前に制御できることが決定され
た。発明者等は、発泡された分散液の液体密度の制御に
より溶解時間、投薬量、ならびにデバイスの他の性質の
優れた制御が得られることを見いだした。この目的のた
めのＯａｋｅｓ発泡機のような密閉発泡機の利用はこれ
まで未知であった。

【００１７】従って、有効投薬量の活性成分を少なくと
も約８時間粘膜を通ってデリバーし、溶解時間が少なく
とも約８時間である、活性成分のデリバーのための可溶
性デバイスの提供が本発明の目的である。

【００１８】使用者が容易に挿入でき、粘膜−付着性で
あり、長時間適所に留まり、それが挿入された体腔中で
完全に及び自然に溶解し、それによって除去の必要をな
くする、活性成分のデリバーのための可溶性デバイスの
提供が本発明の別の目的である。

【００１９】実質的に等しい密度、溶解時間、投薬量及
び軟質性及び柔軟性を有するデバイスの製造のための、
本文に記載の粘膜−付着性デバイスの製造法の提供は本
発明の他の目的である。

【００２０】本発明のさらに別の目的及び利点は、以下
の好ましい具体化の記載及びクレイムにより知るところ
となるであろう。

【００２１】発明の詳細な説明 本発明のデバイスは、凍結乾燥された水溶性粘膜−付着
性泡及び活性成分を含み、デバイスの密度は約０．００
１−約０．１グラム／ｃｃであり、溶解時間は少なくと
も８時間である。デバイスは持続性の、及び／又は制御
された活性成分の粘膜−内壁体腔への長時間の放出を与
える。“持続性放出”という用語は、活性成分の濃度が
体腔内で比較的一定に保たれることを意味する。“制御
された放出”という用語は活性成分がある時間をかけて
投与されることを意味する。

【００２２】本文で用いられる“粘膜−付着性”という
用語は粘膜−内壁体腔内に挿入するためのものであり、
その粘膜組織に付着するいずれの形のいずれの固体物質
も意味する。“口腔デバイス”又は“口腔デリバリーデ
バイス”という用語は、口腔前庭に挿入することを目的
とした粘膜−付着性デバイスを意味する。“膣デバイ
ス”又は“膣デリバリーデバイス”という用語は、膣内
に挿入することを目的とした粘膜−付着性デバイスを意
味する。

【００２３】本発明のデバイスは使用者が挿入すること
を目的としており、医師による取り付けを必要としな
い。これらは指で、又はアプリケーターを用いて容易に
挿入することができる。さらにこれらは体腔内で完全に
及び自然に溶解する。

【００２４】用いる場合デバイスは頬又は膣の袋内に挿
入し、生体内に置いた後少なくとも８時間その粘膜組織
と直接接触させて保持する。挿入され、湿った粘膜と接
触すると、デバイスは自然に及びゆっくり液体吸収によ
り溶解を開始する。溶解する時にそれは、活性成分の治
療的量又は有効量を維持するのに十分な速度で、ある量
の活性成分を活性形態で体腔領域に継続的に放出する。
挿入後少なくとも約８時間継続的に活性成分が放出され
るのが好ましい。

【００２５】本発明のデバイスは体腔の粘膜（すなわち
内張り）に優れた付着性を有する。粘膜から分泌される
粘液と接触すると粘膜−付着性デバイスは水和し、かく
してデバイスが膜に付着する。これによりデバイスを快
適に付けていることができ、それを正しい位置に保持
し、活性成分のデリバリーが妨げられない。

【００２６】活性成分は粘膜組織を通って吸収すること
ができ、それにより望ましくない肝臓第１通過代謝（ｈ
ｅｐａｔｉｃ ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ）及び胃腸の不適合を避けることができる。しか
し活性成分が体腔内で局所的に作用することも認められ
る。例えば後文で分かる通り、酵母菌感染又は細菌感染
などの膣感染の局所的処置のための殺菌・殺カビ剤又は
他の成分を投与するために膣デリバリーデバイスを用い
ることができる。

【００２７】溶解すると凍結乾燥された泡は最初にゲル
化（すなわちゼリーの稠度を有するコロイド溶液）し、
その後さらに溶解して液体となる。かくして形成された
ゲルはさらに溶解して液体となる前に長時間、優れた構
造的一体性を有する。例えば本発明のデバイスを３７℃
の水溶液中に入れて少なくとも２時間後、実質的量のゲ
ル（少なくとも約１０容積％）がまだ残っているのが裸
眼で見える。この特徴がテバイスの付着を容易にし、快
適に用いることを可能にし、活性成分のデリバリーの速
度の制御を助けている。

【００２８】本発明のデバイスが試験管内で実質的に完
全に溶解して液体となる（すなわち明白なゲルがない）
のに要する時間は、下記の方法により測定され、“溶解
時間”と呼ばれる。本発明の方法を適用することにより
少なくとも約８時間、好ましくは少なくとも約１２時
間、より好ましくは少なくとも約２０時間、最も好まし
くは少なくとも約２４時間の溶解時間が得られる。さら
に、生体内溶解時間はさらに長いようである。

【００２９】Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａからの
ＵＳＰ ＸＸＩＩ，７１１ ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ，
Ａｐｐａｒａｔｕｓ １に記載の方法に従い、溶解時間
を決定した。この方法は覆われたガラス容器（ガラス
鐘）、モーター、駆動軸、バスケット及び定温水浴を含
むアセンブリを用いる。用いた速度調節装置は軸の回転
の選択が可能であり、３５ｒｐｍの速度に保持した。バ
スケットを駆動軸に固定する。容器に４００ｍｌの１％
（重量）食塩水（ｐＨ５−６）を満たす。各試験の最初
にデバイスを乾燥バスケットに入れ、バスケットを食塩
水を含む容器に沈める。その後容器を３７℃に設定した
定温水浴中に沈める。試料を観察し、溶解が起こったら
全体のゲル化の時間を記録する。試験を続け、ゲルの全
体が溶解する時間も記録する。

【００３０】溶解時間、密度及び柔軟性や軟質性などの
デバイスの他の物理的性質は、特定の水溶性ポリマー及
び活性成分の選択、それらのそれぞれの量、及び本文に
記載する新規製造法に起因する。

【００３１】本発明の凍結乾燥された泡デバイスの製造
における第１段階は、少なくとも１種類、好ましくは数
種類の水溶性ポリマー及び活性成分を含む水性分散液の
形成を含む。本文で用いる“水性分散液”という用語
は、溶媒が水及び場合により水−混和性液である分散液
（溶液を含む）を意味する。

【００３２】ポリマー及び活性成分を溶媒に加え、分散
するのが好ましい。別の場合ポリマーを最初に溶媒に加
えて分散し、その後活性成分を加えて分散する。必要な
ら分散を容易にするために混合物を加熱することができ
る。

【００３３】典型的にポリマーは、約０．１％−２０％
（活性成分を含む分散液全体中の重量による）、好まし
くは約１％−約１５％、さらに好ましくは約２％−約１
０％の濃度で分散液に加える。低濃度では丈夫な泡の製
造にポリマーが不十分であり、高濃度では分散液の粘度
が高すぎて正常な条件下で発泡しない。

【００３４】セルロース、セルロースエーテル、それら
の誘導体及びＲｏｂｉｎｓｏｎに与えられた米国特許第
４，６１５，６９７号明細書に記載され、“ポリカーボ
フィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）”という一般名
で商業的に入手可能な種類のポリマーが本発明で用いる
のに適している。

【００３５】他の適したポリマーには、ポリアクリル酸
ポリマー、ポリアルケニルポリエーテルで軽く架橋され
たポリアクリル酸ポリマーを含むポリカルボキシル化ビ
ニルポリマー、（例えばＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，Ｃ
ｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯｈｉｏからＣａｒｂｏｐｏｌ^R
４３４、９３４Ｐ、９４０及び９４１の商標で商業的に
入手可能なもの）、多糖ゴム（例えばカラヤゴム、ガッ
ティ（ｇｈａｔｔｉ）ゴムなどを含む天然の植物浸出
物）及び種子ゴム（ｓｅｅｄ ｇｕｍ）（例えばグアゴ
ム（ｇｕａｒ ｇｕｍ）、いなごまめゴム（ｌｏｃｕｓ
ｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ）、シグリウムシードゴム（ｐｓ
ｉｇｌｌｉｕｍ ｓｅｅｄ ｇｕｍ）などを含む）が含
まれる。Ｅｔｅｓの米国特許第３，６４０，７４１号明
細書に記載されている種類の架橋アルギン酸塩ゴムゲル
も適している。

【００３６】ポリマーはポリウレタン、ゼラチン、セル
ロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエ
チルセルロースを含むセルロースエーテル、カーボポー
ル、ポリビニルアルコール及びそれらの誘導体、デキス
トラン、キトサン及びその誘導体、澱粉及びその誘導
体、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、寒天、コ
ラーゲン、フィブロネクチン、アルギニン酸、ペクチ
ン、ヒアルロン酸又はこれらの混合物からなる群より選
ばれるのが好ましい。

【００３７】セルロースエーテルを含む泡が基本的に好
ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｃ
ＭＣ）又はそれらの混合物を含むデバイスは、優れた付
着性を含む優れた品質を有することが見いだされた。Ｈ
ＰＭＣ又はＨＰＭＣとＣＭＣの混合物から製造された泡
を含むデバイスは、２人の女性のボランティアの口腔前
庭に入れると、挿入後約２時間粘膜と直接接触したまま
であった。

【００３８】一般にセルロースエーテル及び特にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどのある種のポリマー
を用いて優れた安定性及び構造的一体性を有する液体の
泡、ならびに所望の軟質性を有する乾燥された泡を与え
ることができる。ゼラチンなどの他のポリマーを本発明
のデバイスに挿入し、破れたり折れたりすることなくデ
バイスを挿入するのに十分な剛さを与えることができ
る。当該技術における熟練者は適した性質が好ましく組
み合わされたデバイスを与えるポリマー成分及びその量
を容易に決定することができる。

【００３９】ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物を用い
る場合、丈夫だが柔らかくて柔軟な乾燥泡を製造するた
めにポリマーは約４：１から約１：１（乾燥固体中の重
量により）の初期比率で合わせるのが好ましいことが見
いだされた。約３：１から約２：１の比率がさらに好ま
しい。

【００４０】例えば医薬品、栄養剤及び診断薬を含む種
々の活性成分をデバイス中に挿入することができるが、
医薬品を含む活性成分が好ましい。活性成分は鎮痛薬、
食思減退薬、抗関節炎剤、殺バクテリア剤、抗生物質、
抗てんかん薬、抗うつ剤、血糖降下薬、殺菌・殺カビ
剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗炎症剤、抗微生物
剤、抗腫瘍剤、麻酔剤、抗ウィルス剤、心循環器血管拡
張剤、血管収縮剤、脱うっ血剤（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａ
ｎｔ）、利尿薬、ホルモン、筋肉弛緩剤、トランキライ
ザー、ポリペプチド、ビタミンなどの群から選ぶことが
できる。

【００４１】ホルモン及びペプチドが特に好ましい。デ
バイスの特に好ましい具体化において、活性成分はヒス
トレリン又はエストラジオールを含む。

【００４２】活性成分は分散液中で約０．００５％−約
２５％（分散液全体中の重量により）で与えられ、約
０．０１−１０％が好ましい。活性成分は（乾燥）デバ
イスの約０．００５−約９５重量％で存在することがで
き、約０．１−約８０重量％が好ましい。薬物の治療値
（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｌｕｅ）が活性成分の
必要濃度を指示する。

【００４３】デバイス中に挿入される活性成分の量はそ
の治療的効力、その触質及び構造性、ならびに製造の容
易さに影響する。例えば比較的高いパーセンテージの活
性成分を含むデバイスは粘膜組織を通る吸収に利用でき
る活性成分の量を増す。しかし活性成分が多すぎるとそ
のようなデバイスは不適当な溶解時間及び不快な感触を
有する。低いパーセンテージの液体活性成分を含むデバ
イスは脆すぎるが、より望ましい溶解時間を有する。活
性成分が固体の場合、そのようなデバイスは脆すぎて簡
単に挿入できない。従って適した性質が好ましく組み合
わされたデバイスを与える活性成分の量を実験的に決定
することが必要である。

【００４４】本発明のデバイスはさらに防腐剤、充填
剤、賦形剤、結合剤、可塑剤、界面活性剤、湿潤剤又は
浸透剤を含むがこれらに限られない他の材料を含むこと
ができる。

【００４５】デバイスに挿入されるすべての材料は発泡
の前に均一な混合物（水性分散液中の）に配合しなけれ
ばならない。

【００４６】続いて水性分散液が発泡するのを保証する
ために分散液の粘度を、周囲温度にてＢｒｏｏｋｆｉｅ
ｌｄ粘度計により２０ｒｐｍで４番スピンドルを用いて
測定して約３０００−７０００ｃｐｓ、好ましくは約３
５００−６０００ｃｐｓ、最も好ましくは約４０００−
５０００ｃｐｓに保持しなければならない。従って粘度
を保持するために混合しながら好ましくは約３２−３５
℃に分散液を冷却する必要がある。

【００４７】デバイス中に挿入するべきすべての材料を
発泡に適した粘度の水性分散液に配合した後、分散液を
“Ｏａｋｅｓ”発泡機として知られる連続密閉ミキサー
に移す。Ｏａｋｅｓ発泡機は加圧下で運転して分散液を
発泡させることができ、典型的にアイスクリーム及びマ
シュマロなどのクリーム状の滑らかな食品の製造に用い
られる。米国特許第２，５７２，０４９、２，６００，
５６９、２，６７９，８６６及び３，０８１，０６９号
明細書は本発明の方法の実行に有用な種々のＯａｋｅｓ
発泡機につき記載しており、これらの特許の開示をここ
に参照として挿入する。Ｏａｋｅｓ ２” Ｍｉｘｅ
ｒ，Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．＃２ＭＴ．５Ａと呼ばれるモデ
ルが本発明の実行において用いるのに特に好ましい。

【００４８】Ｏａｋｅｓ発泡機は電気系、空気系及び製
品部分を含む。一般にそれはポンプ；混合室；ローター
を有する上部アセンブリ；気体入り口；発泡分散液のた
めの出口；ポンプ速度ならびにローター速度、流量及び
流入気体の圧力を測定するための装置；ならびに発泡分
散液の背圧を測定するための装置を含む。

【００４９】電気系は主入力スイッチ、及び２つの独立
した可変速度調節器及びローターとポンプの速度を測定
するためのデジタル回転速度計を有するモーターを含
む。

【００５０】空気系は手動のオン／オフトグルバルブ、
圧力調整器及びゲージ、調節可能なフローバルブ及びメ
ーターならびに逆止め（チェック）バルブを含む。

【００５１】製品部分は容量形ポンプ；減速機；入り口
管；背圧の監視のための背圧ゲージ；及び混合室を含
む。背圧ゲージはダイヤフラムシールアセンブリにより
製品から隔離されている。

【００５２】分散液はポンプに供給され、管を通って混
合室に伝達され、そこで加圧下で空気と合わされてロー
ターを有する上部アセンブリにより混合される。混合室
で分散液は発泡し、空気と分散液は実質的に一定の均一
な混合物に配合される。発泡分散液はその後混合室から
出口管に送られる。

【００５３】ミキサーの運転パラメーターが液体の泡の
密度、及び結局製造されるデバイスの性質の決定に主に
対応することが決定された。例えば空気の圧力及び／又
は一定の容積の分散液中への流量を増すと、より柔軟で
速く溶解するデバイスを製造する。同様にポンプの速度
及び／又はローターの速度を変えると発泡した分散液の
液体密度が変わる。（Ｏａｋｅｓ発泡機のような）密閉
発泡機の使用により、これらの工程変数のそれぞれを別
々に監視し、制御された方法で独立して変えることがで
きる。従って所望の液体密度を有する発泡分散液、及び
続いて凍結乾燥すると適した品質の生物腐食性粘膜−付
着性デバイスを与える発泡機の設定を実験的に決定する
ことが可能である。さらにそのような発泡機の使用によ
り設定を正確に再現することができ、実質的に同一の性
質及び投薬量を有するデバイスのバッチを各製造順で製
造することができる。

【００５４】本発明のデバイス（水溶性ポリマー及び活
性成分の水溶液又は水性分散液の凍結乾燥により製造さ
れ、水溶液又は水性分散液が凍結乾燥の前に発泡される
場合）の（乾燥）密度は、当該技術における通常の熟練
者により周知の方法を用いて決定して約０．００１−約
０．１５グラム／ｃｃ、好ましくは約０．００１−約
０．０８グラム／ｃｃでなければならないことが見いだ
された。これらの範囲内の密度を有するデバイスは優れ
た溶解時間を有する。さらにそのようなデバイスは十分
に丈夫でありなおかつ柔らかく、柔軟で、デバイスは使
用者に快適でありながら挿入した時に容易に破れたり折
れたりしない。

【００５５】水溶性ポリマーと活性成分の実質的に気体
−非含有、すなわち非発泡溶液又は分散液の凍結乾燥に
より本発明のデバイスを製造する場合、デバイスの乾燥
密度は約０．０６ｇ／ｃｃ−約０．３０ｇ／ｃｃ、好ま
しくは約０．１０ｇ／ｃｃ−約０．１６ｇ／ｃｃの範囲
でなければならない。

【００５６】優れた物理的性質、優れた溶解時間を有
し、長時間十分に有効なデバイスを得るために、典型的
に発泡機条件は以下の通りに設定する；ポンプの速度は
約２５−３０ｒｐｍ、空気の流量は約１００−２２０ｃ
ｃ／分（１００ｐｓｉｇの入り口圧力にて）、及びロー
ターの速度は約１０００−２３００ｒｐｍである。生ず
る泡は押し出しの間に約１０−４０ｐｓｉｇの背圧を生
成する。もちろん発泡機の運転中にメーターの操作にお
ける変動が起こるので条件はおおよそである。さらに分
散液はおそらく分散液の調製段階に起因する空気を含
む。あらかじめ脱気するとおそらく溶液の密度が変わ
り、発泡機における液体／空気比の変更が必要であろ
う。

【００５７】これらの工程変数のいずれも変えることが
でき、それによって泡の液体密度を変えることができ
る。泡の液体密度及びその泡から製造されるデバイスが
どのような影響を受けるかを決定するために、工程変数
の１つだけを変化させ、他のすべてのパラメーターを一
定のままにしたＯａｋｅｓ発泡機を用いて泡を製造す
る。

【００５８】例えば流入気体の流量を変えることにより
液体密度が変化した一連の泡を製造することができる。
得られた泡の液体密度は、当該技術において周知の方法
を用いて決定する。その結果流量に対して発泡した分散
液の密度をプロットすることにより曲線が形成される。

【００５９】各実験からの発泡分散液をその後凍結乾燥
する（すなわち真空下で凍結−乾燥）。凍結乾燥してか
らデバイス（その発泡液体密度は既知）を評価し、それ
が適した溶解時間を含むある性質を有するかどうかを決
定する。この方法で、凍結乾燥すると適した性質の好ま
しい組み合わせを有するデバイスを与える液体密度を決
定することができる。従って所望の液体密度に分散液を
発泡させるのに必要な設定は実験から、又はグラフから
容易に決定することができ、さらに重要なことには発泡
機の運転者が気体流量又は発泡機の他の工程変数を再現
性の良い結果を得るために容易に適した設定に設定しな
おして制御することができる。

【００６０】従って本発明の方法を用いることにより発
泡分散液の液体密度、及び結局製造されるデバイスの投
薬量、投薬デリバリー比及び溶解時間を含む性質を実質
的に制御することができる。

【００６１】背圧ゲージが平衡値に達するまで発泡を繰
り返すことができる。代わりに、当該技術における熟練
者は発泡分散液が押し出される時のその粘度を調べるこ
とにより、十分な発泡が起こった時を容易に決定するこ
とができる。発泡分散液の密度は約０．１−約１．０グ
ラム／ｃｃの範囲が好ましい。約０．４−０．６グラム
／ｃｃの液体の泡の密度がさらに好ましい。

【００６２】次の段階で発泡分散液を既知の容積（単位
投薬量）を有する受け器に入れる。泡の液体密度及び受
け器の容積が既知なので、泡の重量及び各単位投薬量中
に挿入される活性成分の量の決定は簡単な計算である。

【００６３】従って当該技術における熟練者は既知の、
及び実質的に等投薬量の活性成分を含むデバイスのバッ
チを容易に製造することができる。

【００６４】泡は流延してシートの形態とすることがで
きるが、タイゴン（ｔｙｇｏｎ）管を通してプレフォー
ム金型中に押し出すのが好ましい。種々のアルミニウ
ム、プラスチック及び離型ライナー塗布金型を用いるこ
とができる。デバイスが凝集破壊を起こさずに容易に金
型から離型するので離型剤−塗布アルミニウム金型が好
ましい。

【００６５】泡を仕切り付きトレーに押し出し、それに
よって仕切りの１単位の容積を得られるデバイスの容積
と等しくすることも好ましい。これは泡の制御されない
広がり又は流れを防ぎ、従って不定寸法及び投薬量のデ
バイスの製造を防ぐ。

【００６６】その後発泡分散液を凍結乾燥機で凍結乾燥
し、活性成分を含む連続気泡の泡デバイスを生成する。
Ｖｉｒｔｉｓ ８００Ｌ−Ｆｒｅｅｚｅｍｏｂｉｌｅ
１２が好ましい。凍結乾燥機の棚を約−４０℃以下に冷
却する。コンデンサーを約−５０℃以下に冷却する。充
填した金型を棚の上に置き、棚温度まで凍結する。その
後凍結した泡を装置の全真空（１０−９０ミリトール）
にさらす。この真空度に達したら棚温度を大体室温まで
徐々に上げ、好ましくは少なくとも約１５時間、又は試
料温度が約２０−２５℃に達するまで昇華を続ける。

【００６７】熱重量分析を用いて泡の含水量を決定する
ことができる。これは又、分解重量損失を決定すること
によりデバイスの熱安定性の決定にも使用できる。

【００６８】典型的に残留水は最終乾燥製品中に約５重
量％で存在する。

【００６９】溶解した泡の溶液の紫外分析、ＨＰＬＣ又
は他の既知の分析、あるいは乾燥生物腐食性デバイスの
分析を用いてテバイスの活性成分含有率を決定すること
ができる。

【００７０】以下の実施例により本発明をさらに例示
し、これは制限を目的とするものではない。

【００７１】

【実施例】

実施例１−ヒストレリン含有口腔デリバリーデバイスの
製造 段階１．分散液調製 脱イオン水（３３０ｇ）を１９０^oＦに加熱した。これ
に撹拌しながら２０ｇのヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍ−ＤｏｗＣｈｅｍｉ
ｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を加え
た。５分後２０℃に冷却した６５０ｇの脱イオン水を撹
拌しながら加えた。溶液を脱ガスした後にヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが溶解し、７５０ｇを１．８ｇ
のヒストレリンと混合した。ヒストレリンが溶解するま
で混合物を撹拌した。

【００７２】段階２．発泡法 段階１の溶液をＯａｋｅｓ発泡機（Ｍｏｄｅｌ ２Ｍ
Ｔ．５Ａ）のホッパーに加えた。溶液を約２５ｒｐｍの
速度で系を通し、平衡が得られるまでポンプ輸送した。
最初の１００−１５０ｍｌをパージし、捨てた。残りを
再循環した。混合ヘッドアセンブリのローターを１６５
０ｒｐｍに設定し、運転を開始した。空気圧を１００ｐ
ｓｉｇ及び流量を２２０ｃｃ／分に設定した。泡は４０
ｐｓｉｇの背圧で生成し、液体密度は０．５２グラム／
ｃｃと測定された。泡を１／４”のタイゴン管を通して
押し出し、２３ｘ３３ｘ０．５ｃｍの寸法のトレー中に
キャストシートとして集めた。トレーの上部をこすり落
とし、過剰の泡を除去し、滑らかで平らな表面を形成し
た。

【００７３】段階３．凍結乾燥法 その後液体泡試料をＶｉｒｔｉｓ凍結乾燥機（Ｆｒｅｅ
ｚｅｍｏｂｉｌｅ １２を用いたＵｎｉｔｏｐ ８００
Ｌ）の棚の上に置いた。これらの棚を−４５℃に予備冷
却した。凍結した泡を２０℃の停止温度まで全真空（２
０−６０ミリトール）で凍結乾燥した。乾燥時間は約１
６時間であった。

【００７４】試験管内泡溶解研究 前文で記載したＵ．Ｓ．Ｐ．法に従い、製造されたデバ
イスの溶解時間を決定した。デバイス（４００ｍｇ試
料）をバスケット中に入れ、３７℃に設定した水浴中の
４００ｍｌの１％食塩水に沈めた。視覚検査により溶解
時間を記録した。ヒストレリン含有口腔デリバリーデバ
イスの生体内デリバリー研究本発明の溶解性口腔デバイ
スによりデリバーされたヒストレリンが発情ラットにお
いて卵胞破裂を誘起する能力を測定する研究を設計し
た。凍結乾燥された泡を含むトレーから７ｍｍの錠剤を
打ち抜くことによりデバイスを製造した。理論的に各錠
剤は２９７μｇのヒストレリンを含んだ。全部、半分及
び４分の１の錠剤をエーテルで麻酔した発情ラットの口
腔前庭に置いた。１０分後、デバイスは吸収された。翌
日ラットを犠牲にし、卵管を取り出し、卵子の存在を調
べた。

【００７５】下表Ｉに示す通り、錠剤は卵胞破壊の誘起
において投薬量依存的に有効であり、ＥＤ５０投薬量は
約７５μｇ／ラット又は３００μｇ／ｋｇであった。

【００７６】

【表１】 表Ｉ 卵胞破裂ラットの数 口腔錠剤 ヒストレリン、＊μｇ 卵子／ラット ／ラットの合計数 全部 ３００ １３ ６／６ 半分 １５０ ８ ４／５ ４分の１ ７５ ６ ４／６ ＊マイクログラム 実施例２−エストラジオール含有口腔デリバリーデバイ
スの製造 段階１．分散液調製 実施例１と同様にして２％のＨＰＭＣを含む溶液を調製
した。約３０００ｇの２％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース溶液に２５℃にて約０．２ｇのエストラジオー
ルを撹拌しながら加えた。すべての粒子が分散するまで
溶液を数分撹拌した。

【００７７】段階２．発泡法 段階１の溶液をＯａｋｅｓ発泡機（Ｍｏｄｅｌ ２Ｍ
Ｔ．５Ａ）のホッパーに加えた。溶液を約５５ｒｐｍの
速度で系を通し、平衡が得られるまでポンプ輸送した。
最初の１００−１５０ｍｌをパージし、捨てた。残りを
再循環した。混合ヘッドアセンブリのローターを２１５
０ｒｐｍに設定し、運転を開始した。空気圧を１００ｐ
ｓｉｇ及び流量を３４０ｃｃ／分に設定した。泡は背圧
平衡に達するまで生成し、その時点で液体密度は０．４
６グラム／ｃｃと測定された。泡を３／８”のタイゴン
管を通して押し出し、４６．５ｘ２５．６ｘ０．８ｃｍ
の寸法のトレー中に流延した。トレー中の液体の泡の
（平均）重量は３８５ｇであった。液体流量は４７９ｇ
／分であった。予測投薬量は１０μｇ／７ｍｍ直径単位
であった。

【００７８】段階３．凍結乾燥法 実施例１に記載の方法と同一方法を繰り返した。

【００７９】エストラジオール含有口腔デリバリーデバ
イスの生体内デリバリー研究 実施例２で製造されたデバイスを卵巣摘除されたＳｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて評価した。ラッ
トは試験の２週間前に卵巣摘除した。試験の日に動物は
エーテルで麻酔し、ごま油中の１０μｇの１７ Ｂ−エ
ストラジオール［皮下（Ｓ．Ｃ．）又は摂取（Ｉ．
Ｇ．）経路により０．２ｍｌ］、あるいは口腔内に置か
れた等量のエストラジオールを含む溶解性デバイスを投
与した。エストラジオールの投与後約１０分間動物の麻
酔を保持した。その後種々の時間で大血管血（ｔｒｕｎ
ｋ ｂｌｏｏｄ）を集めた。その後１回のラジオイムノ
アッセイで血清の１７ Ｂ−エストラジオール量を測定
し、表ＩＩに報告する。

【００８０】

【表２】 表ＩＩ 卵巣摘除したラットに種々の経路で１０μｇの１７ Ｂ−エストラジオールを投 与した後の血清エストラジオール量 処理後の時間 0.5 1.0 2.0 4.0 ビヒクル 8.3+/-3.8* （ごま油） Ｓ．Ｃ． 1845+/-137 1539+/-264 1286+/-150 607+/-195 Ｉ．Ｇ． 24+/-6 18+/-3 29+/-6 27+/-6.0 口腔 258+/-38 221+/-63 80+/-26 35+/-6 ＊ミリリットル当たりピコグラム 上記の結果に示されている通り、口腔内投与されたエス
トラジオールの生物利用能は経口投与より大であるが注
射による投与より小である。しかし最初の１−２時間に
おいて観察された、口腔デバイスによる投与の生物利用
可能薬物の量が経口投与に対して３−５倍増加したこと
は、有意である。

【００８１】実施例３ 本文に記載の製造法を用い、（生体内）溶解速度が少な
くとも約７．５時間−少なくとも約２３時間の泡を製造
することができる。表ＩＩＩは本発明（実施例４−１
５）及び比較実施例（実施例１−３）で用いられた泡の
代表的ものによって得られた溶解時間に関するデータを
示す。

【００８２】

【表３】 表ＩＩＩ 試料 溶解時間、時間 １．（６％ＰＶＡ溶液）＊ ７．５ ２．（６％ＰＶＡ泡）＊ ４ ３．（３：１：１ゼラチン／ペクチン／ＣＭＣ）＊＊ ４．７５ ４．（２％ＨＰＭＣ溶液） 最低２３ ５．（２％ＨＰＭＣ、１００ｃｃ／分空気） 最低２３ ６．（２％ＨＰＭＣ、２００ｃｃ／分空気） ７．５−２０．５ ７．（２％ＨＰＭＣ、３００ｃｃ／分空気） ７．５−２０．５ ８．（６７／３３ＨＰＭＣ／ＣＭＣ ＨＰ−１２ＨＳ） 最低２０ ９．（７５／２５ＨＰＭＣ／ＣＭＣ ＨＰ−１２ＨＳ） 最低２０ １０．（６７／３３ＨＰＭＣ／ＣＭＣ ＨＰ−５ＨＳ、低分子量） 最低２０ １１．（７５／２５ＨＰＭＣ／ＣＭＣ ＨＰ−５ＨＳ） 最低２０ １２．（６７／３３ＨＰＭＣ／ＨＰ−ＳＢ、低分子量） ７．５ １３．（７５／２５ＨＰＭＣ／ＨＰ−ＳＢ、低分子量） ７．５ １４．（６７／３３ＨＰＭＣ／ＨＰ−ＳＨ、低分子量） ２２ １５．（７５／２５ＨＰＭＣ／ＨＰ−ＳＨ、低分子量） ２２ ＊パーセンテージは（発泡の前に）分散液に加えられた
ポリマーの重量によるパーセンテージを示す。

【００８３】＊＊比率は水性分散液に加えられたポリマ
ーの初期比を示す。

【００８４】比較実施例１及び２の場合、標準溶液及び
泡はポリビニルアルコール（Ａｉｒｖｏｌ ５４０，Ａ
ｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，Ｐｅｎ
ｎｓｙｌｃａｎｉａ）を含み、日本特許出願第７８−１
４５１７０号の方法に従って調製した。実施例３の泡は
米国特許第４，２９２，９７２号、実施例３に示された
記載に従って調製した。実施例４−１５はヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍ、
Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌ
ａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手）を含む泡を含ん
だ。実施例８−１５はさらに、分子量が３３０，００−
３８０，０００のＣｅｌｌｏｇｅｎ ＨＰ−１２ＨＳ、
分子量が２９０，０００−３１５，０００のＣｅｌｌｏ
ｇｅｎ ＨＰ−５ＨＳ、分子量が７５，０００−８３，
０００のＣｅｌｌｏｇｅｎ ＨＰ−ＳＢ、及び分子量が
１４６，０００−１５３，０００のＣｅｌｌｏｇｅｎ
ＨＰ−ＳＨ（それぞれＭｏｎｔｅｌｌｏ，Ｔｕｌｓａ，
Ｏｋｌａｈｏｍａから入手）を含む種々の分子量のナト
リウムカルボキシメチルセルロースを含んだ。好ましい
カルボキシメチルセルロースはＣｅｌｌｏｇｅｎ ＨＰ
−１２ＨＳであった。上記のデータが示す通り、先行技
術の泡は４−７．５時間で溶解した。実施例３の泡は乏
しい構造的一体性を示した。日本特許出願の記載に従っ
て製造した泡は堅すぎた。

【００８５】他方本発明の泡は柔らかくて柔軟であり、
長時間優れた構造的一体性を示し、優れた生物付着性を
有した。さらに上記の通りそれらの溶解時間は約７．５
時間−２３時間以上であった。従って泡は先行技術に従
って製造された泡より優れている。

【００８６】本文にて前に示した通り、種々の活性成分
を本発明のデバイスに挿入し、その後活性成分をデリバ
ーすることができる。例えば殺菌・殺カビ剤を本発明の
デバイスに挿入し、得られたデバイスを膣内座薬として
用いることができる。用いる場合デバイスは膣内に挿入
し、その後殺菌・殺カビ成分が放出されて例えば膣内酵
母菌感染の処置剤として作用する。

【００８７】以下の実施例は、両方とも殺菌・殺カビ剤
であるミコナゾール硝酸塩及びテルコナゾールを含む水
溶性粘膜−付着性膣デリバリーデバイスの製造を示す。

【００８８】実施例１６ ミコナゾール硝酸塩（ＭＮ）を含む水溶性粘膜−付着性
薬物デリバリーデバイスを以下の通りに製造した。最初
にミコナゾール硝酸塩及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）の水性分散液を調製した。電気撹
拌機を付けた３−ガロンのステンレススチール容器に５
１７４グラムの滅菌水を加え、１８０^oＦに加熱した。
４０６グラムのミコナゾール硝酸塩と４２０グラムのＨ
ＰＭＣのドライブレンドを５分かけて撹拌しながら加熱
した水に徐々に加えた。ドライブレンド材料の添加の完
了後５分間、撹拌を続けた。得られた分散液を、撹拌を
続けながら３０分かけて室温に冷却した。冷却された分
散液は乳白色であり、密度が１．０４ｇ／ｃｃであり、
７８^oＦ（２５．６℃）にて１０ｒｐｍの４番スピンド
ルを用いて測定したＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度が約５３
５０センチポアズ（ｃｐｓ）であった。分散液は７．０
重量％のＨＰＭＣ、６．８重量％のミコナゾール硝酸塩
及び８６．２重量％の水を含んだ。分散液は実質的に連
行空気を含まなかった。ＨＰＭＣはＤｏｗ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ＊Ｅ５０
−ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍという指定の下に入手した。供
給者に従うとＭｅｔｈｏｃｅｌ＊Ｅ５０−ＬＶ Ｐｒｅ
ｍｉｕｍは以下の特性を有する： ・メトキシル含有率は２８−３０％（ＡＳＴＭ試験法Ｄ
３８７６） ・ヒドロキシプロピル含有率は７．０−１２．０％（Ａ
ＳＴＭ試験法Ｄ３８７６）；及び ・粘度（２０℃にて水中２％）は４０−６０ｃｐｓ（Ａ
ＳＴＭ試験法Ｄ２３６３）。

【００８９】上記のＨＰＭＣ／ＭＮ水性分散液を実施例
１に記載のＯａｋｅｓ発泡機のホッパーに装填した。Ｏ
ａｋｅｓ発泡機を用い、それぞれ最大直径が約１ｃｍで
深さが約３ｃｍの１２０個の弾丸型金型キャビティを有
する離型剤−塗布アルミニウム割り型中に分散液をポン
プ輸送した。水性分散液中に圧縮気体を導入せずにＯａ
ｋｅｓ機を運転し、すなわち割り型に配達された分散液
はエアレーション又は発泡されなかった。

【００９０】分散液を充填した割り型をその後実施例１
に記載のＶＩＲＴＩＳ凍結乾燥機の棚に置いた。凍結乾
燥機の室を−４４℃に予備冷却した（コンデンサー温度
は−６４℃）。泡を約２時間かけて凍結した。凍結した
泡をその後２０℃の停止温度まで全真空（２０−６０ミ
リトール）で凍結乾燥した（すなわち凍結−乾燥し
た）。凍結乾燥時間は約１５時間であった。凍結乾燥さ
れた円筒形の泡デバイスを金型キャビティから剥離し、
気密容器に保存してさらに試験をするまで待った。得ら
れた膣座薬として用いるのに適した泡デバイスは平均重
量が０．２８８グラムであり、白亜色であり、最大直径
が０．９ｃｍであり、長さが約２．８ｃｍであり、密度
が約０．１４４グラム／ｃｃであった。

【００９１】軸回転を３０ＲＰＭに設定し、イオン強度
が０．１Ｍ ＫＣｌでｐＨ４．０のクエン酸／リン酸二
水素ナトリウム７水和物緩衝液９００ｍｌｓ中に試験試
料を含むバスケットを沈める以外は実施例１に記載の方
法で、６個の泡デバイスの試験管内泡溶解時間を調べ
た。ｐＨ４．０はミコナゾール硝酸塩が最も急速に溶解
し、正常で健康な膣のｐＨ範囲、すなわち３−５の中間
であるという理由で選んだ。

【００９２】６回の測定の平均の溶解時間は約６時間で
あった。標準試料、すなわちミコナゾール硝酸塩を含ま
ない同一のデバイスの平均重量は約１５０ｍｇであり、
平均溶解時間は約６時間であり、密度は約０．０７５グ
ラム／ｃｃであった。標準試料を製造した水性分散液の
泡は７．５％のＨＰＭＣ及び９２．５％の水を含んだ。

【００９３】実施例１７ 別の殺菌・殺カビ成分であるテルコナゾールを含む水溶
性粘膜−付着性薬物デリバリーデバイスを以下の通りに
製造した。最初にテルコナゾール及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの水性分散液を調製した。２６３４
グラムの滅菌水及び３０グラムのベンジルアルコールを
電気撹拌機をつけた４リットルのガラスビーカーに加
え、１８０^oＦに加熱した。１２０グラムのテルコナゾ
ール（ＴＥＲ）及び２１６グラムのＨＰＭＣのドライブ
レンドを５分かけて撹拌しながら加熱した水に徐々に加
えた。ドライブレンド材料の添加の完了後３０分間、撹
拌を続けた。得られた分散液を、撹拌を続けながら４０
分かけて室温に冷却した。冷却された分散液は暗色であ
り、密度が１．０４ｇ／ｃｃであり、７８^oＦにて１０
ｒｐｍの４番スピンドルを用いて測定したＢｒｏｏｋｆ
ｉｅｌｄ粘度が約５１００センチポアズ（ｃｐｓ）であ
った。分散液は７．２重量％のＨＰＭＣ、４．０重量％
のテルコナゾール、１．０重量％のベンジルアルコール
及び８７．８重量％の水を含んだ。分散液は実質的に連
行空気を含まなかった。この実施例１７で用いたＨＰＭ
ＣはＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからＭ
ｅｔｈｏｃｅｌ＊Ｅ５０−ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍという
指定の下に入手した。 上記のＨＰＭＣ、テルコナゾー
ル及びベンジルアルコールを含む水性分散液を実施例１
に記載のＯａｋｅｓ発泡機のホッパーに装填した。Ｏａ
ｋｅｓ発泡機を用い、実施例１６に記載のものと同一の
離型剤−塗布アルミニウム割り型中に分散液をポンプ輸
送した。実施例１６の場合と同様に水性分散液中に圧縮
気体を導入せずにＯａｋｅｓ機を運転し、すなわち割り
型に配達された分散液はエアレーション又は発泡されな
かった。

【００９４】分散液を充填した割り型をその後、実施例
１６と同一の方法でＶＩＲＴＩＳ凍結乾燥機中に置き、
その後凍結乾燥した。実施例１６の場合の凍結乾燥時間
は約１５時間であったが、この実施例１７の場合の凍結
乾燥時間は１７時間半であった。

【００９５】得られた、やはり膣座薬として用いるのに
適した泡デバイスは平均重量が０．２４４グラムであ
り、白亜色であり、最大直径が０．９ｃｍであり、長さ
が約２．８ｃｍであった。デバイスの密度は約０．１２
２グラム／ｃｃであった。

【００９６】実施例１６に記載の方法で、この実施例１
７の６個の泡デバイスの試験管内泡溶解時間を調べた。
実施例１７のデバイスの６回の測定の平均の溶解時間は
約６時間であった。実施例１６で言及したものと同一組
成の標準試料も平均溶解時間は約６時間であった。

【００９７】さて本発明につき十分に記載したが、それ
はその精神又は不可欠の特性から逸脱することなく他の
特定の形態又は変法で具体化することができると理解す
るべきである。従って上記の具体化はすべての点で例示
であって制限ではなく、本発明の範囲は前記の記載でな
く添付するクレイムにより示され、クレイムの同等例の
意味及び範囲内に含まれるすべての変更はその中に含ま
れると理解するべきである。

【００９８】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【００９９】１．活性成分を口腔前庭に投与するための
方法において、（ａ）凍結乾燥された固体溶解性の泡及
び活性成分を含み、密度が約０．００１−約０．１５グ
ラム／ｃｃであり、溶解時間が少なくとも約８時間であ
る水溶性粘膜−付着性デバイスを準備し、（ｂ）該デバ
イスを口腔前庭内に挿入して口腔前庭の粘膜に付着さ
せ、該デバイスをそれが自然に溶解するまでの長時間保
持する段階を含み、それによってデバイスが溶解し、該
活性成分が放出され、粘膜組織を通って吸収されること
を特徴とする方法。

【０１００】２．上記１項に記載の方法において、段階
（ａ）が溶解時間が少なくとも約２０時間のデバイスの
準備を含むことを特徴とする方法。

【０１０１】３．上記１項に記載の方法において、段階
（ａ）が泡及び活性成分の実質的に均一な混合物を含む
デバイスの準備を含むことを特徴とする方法。

【０１０２】４．上記１項に記載の方法において、段階
（ｂ）が溶解して液体となる前にゲル化するデバイスの
準備を含むことを特徴とする方法。

【０１０３】５．上記１項に記載の方法において、該デ
バイスを口腔前庭で完全に溶解し、それにより口腔前庭
からの該デバイスの除去を省略できるようにすることを
含む段階（ｃ）をさらに含むことを特徴とする方法。

【０１０４】６．活性成分の投与のために口腔前庭内に
挿入するための溶解性デバイスにおいて、凍結乾燥され
た水溶性粘膜−付着性の泡及び活性を成分を含み、密度
が約０．００１−０．１５グラム／ｃｃであり、溶解時
間が少なくとも約８時間であることを特徴とするデバイ
ス。

【０１０５】７．上記６項に記載のデバイスにおいて、
該泡が少なくとも１種類の水溶性ポリマーを含むことを
特徴とするデバイス。

【０１０６】８．上記７項に記載のデバイスにおいて、
該ポリマーがゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルエチルセルロース、ポリビニルアルコール及び
これらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とす
るデバイス。

【０１０７】９．上記６項に記載のデバイスにおいて、
該泡がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むこと
を特徴とするデバイス。

【０１０８】１０．上記６項に記載のデバイスにおい
て、該泡がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びナ
トリウムカルボキシメチルセルロースを含むことを特徴
とするデバイス。

【０１０９】１１．上記６項に記載のデバイスにおい
て、該活性成分がホルモンを含むことを特徴とするデバ
イス。

【０１１０】１２．上記６項に記載のデバイスにおい
て、該活性成分がポリペプチドを含むことを特徴とする
デバイス。

【０１１１】１３．上記６項に記載のデバイスにおい
て、該活性成分がヒストレリンを含むことを特徴とする
デバイス。

【０１１２】１４．上記６項に記載のデバイスにおい
て、該活性成分がエストラジオールを含むことを特徴と
するデバイス。

【０１１３】１５．上記６項に記載のデバイスにおい
て、該活性成分がデバイスの約０．００５％−約９５重
量％で存在することを特徴とするデバイス。

【０１１４】１６．上記６項に記載のデバイスにおい
て、該活性成分がデバイスの約０．１％−約８０重量％
で存在することを特徴とするテバイス。

【０１１５】１７．上記６項に記載のデバイスにおい
て、密度が約０．００１−約０．０８グラム／ｃｃであ
ることを特徴とするデバイス。

【０１１６】１８．上記６項に記載のデバイスにおい
て、密度が約０．０１−約０．０８グラム／ｃｃである
ことを特徴とするデバイス。

【０１１７】１９．上記６項に記載のデバイスにおい
て、溶解時間が少なくとも約２０時間であることを特徴
とするデバイス。

【０１１８】２０．上記６項に記載のデバイスにおい
て、該デバイスが泡及び活性成分の実質的に均一な混合
物を含むことを特徴とするデバイス。

【０１１９】２１．凍結乾燥された水溶性の泡及び活性
成分を含む、活性成分を経口投与するための口腔デリバ
リーデバイスの製造のための改良法において、（ａ）少
なくとも１種類の水溶性ポリマー及び少なくとも１種類
の活性成分を含む水性分散液を形成し、（ｂ）加圧下で
運転して分散液を発泡させることができる連続密閉ミキ
サーを準備し、該連続ミキサーはポンプ、混合室、ロー
ターを有するミキサーアセンブリ、気体入り口、発泡し
た分散液の出口、ローター速度、ポンプ速度、流量及び
流入気体の圧力を測定する装置、ならびに発泡した分散
液の背圧を測定する装置を含み、（ｃ）発泡した液体分
散液の目標密度及び該デバイスのための活性成分の目標
投薬量を選択し、（ｄ）ポンプ速度を設定し、（ｅ）ロ
ーター速度を設定し、（ｆ）流入気体のための圧力及び
流量を設定し、（ｇ）段階（ａ）の該分散液の粘度を、
発泡するのに十分な粘度まで増加させ、（ｈ）該分散液
を該ミキサーに移し、その後分散液の密度が実質的に目
標密度と等しくなるまで該分散液を発泡させ、（ｉ）発
泡した分散液の背圧を測定し、（ｊ）発泡した該分散液
を既知の容積の受け器に入れ、（ｋ）該分散液を凍結乾
燥して凍結乾燥された泡を製造する段階を含み、それに
より凍結乾燥された泡中の活性成分の投薬量を目標投薬
量と等しくすることを特徴とする方法。

【０１２０】２２．上記２１項に記載の方法において、
段階（ｈ）の発泡分散液の液体密度が約０．１−約１．
０グラム／ｃｃであることを特徴とする方法。

【０１２１】２３．上記２１項に記載の方法において、
段階（ｈ）の発泡分散液の液体密度が約０．５グラム／
ｃｃであることを特徴とする方法。

【０１２２】２４．上記２１項に記載の方法において、
段階（ａ）がヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ナトリウムカルボキシメチルセルロースを重量により約
４：１から約１：１の比率で含む分散液の準備を含むこ
とを特徴とする方法。

【０１２３】２５．上記２１項に記載の方法において、
段階（ａ）が分散液中で約０．１％−約２０重量％のポ
リマーの準備を含むことを特徴とする方法。

【０１２４】２６．上記２１項に記載の方法において、
段階（ａ）が分散液中で約１％−約１５重量％のポリマ
ーの準備を含むことを特徴とする方法。

【０１２５】２７．上記２１項に記載の方法において、
段階（ａ）が分散液中で約２％−約１０重量％のポリマ
ーの準備を含むことを特徴とする方法。

【０１２６】２８．上記２１項に記載の方法において、
段階（ｊ）が既知の容積の同一単位を含む仕切り付きト
レーに該分散液を押し出し、それにより各単位中の活性
成分の投薬量を目標投薬量と実質的に等しくすることを
含むことを特徴とする方法。

【０１２７】２９．上記２１項に記載の方法において、
発泡分散液を少なくとも１５時間、全真空にて凍結乾燥
機で凍結乾燥するこことを特徴とする方法。

【０１２８】３０．上記２１項に記載の方法により製造
された製品。

【０１２９】３１．活性成分を膣に投与するための方法
において、（ａ）凍結乾燥された固体溶解性の泡及び活
性成分を含み、密度が約０．０６−約０．３０グラム／
ｃｃであり、溶解時間が少なくとも約８時間である水溶
性粘膜−付着性デバイスを準備し、（ｂ）該デバイスを
膣内に挿入して膣の粘膜に付着させ、該デバイスをそれ
が自然に溶解するまでの長時間保持する段階を含み、そ
れによってデバイスが溶解し、該活性成分が放出され、
粘膜組織を通って吸収されることを特徴とする方法。

【０１３０】３２．上記３１項に記載の方法において、
段階（ａ）が水溶性ポリマー及び活性成分の実質的に均
一で実質的に気体−非含有混合物を含むデバイスの準備
を含むことを特徴とする方法。

【０１３１】３３．上記３１項に記載の方法において、
段階（ｂ）が溶解して液体となる前にゲル化するデバイ
スの準備を含むことを特徴とする方法。

【０１３２】３４．上記第３１項に記載の方法におい
て、該デバイスを膣内で完全に溶解させ、それにより該
デバイスを膣から除去する必要を省略できるようにする
ことを含む段階（ｃ）をさらに含むことを特徴とする方
法。

【０１３３】３５．活性成分の投与のために膣内に挿入
するための溶解性デバイスにおいて、凍結乾燥された水
溶性粘膜−付着性の泡及び活性を成分を含み、密度が約
０．０６−０．３０グラム／ｃｃであり、溶解時間が少
なくとも約８時間であることを特徴とするデバイス。

【０１３４】３６．上記３５項に記載のデバイスにおい
て、該泡が少なくとも１種類の水溶性ポリマーを含むこ
とを特徴とするデバイス。

【０１３５】３７．上記３６項に記載のデバイスにおい
て、該ポリマーがゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルエチルセルロース、ポリビニルアルコール
及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴
とするデバイス。

【０１３６】３８．上記３５項に記載のデバイスにおい
て、該泡がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む
ことを特徴とするデバイス。

【０１３７】３９．上記３５項に記載のデバイスにおい
て、該活性成分がミコナゾール硝酸塩を含むことを特徴
とするデバイス。

【０１３８】４０．上記３５項に記載のデバイスにおい
て、該活性成分がテルコナゾールを含むことを特徴とす
るデバイス。

【０１３９】４１．上記３５項に記載のデバイスにおい
て、密度が約０．０７−約０．２０グラム／ｃｃである
ことを特徴とするデバイス。

【０１４０】４２．上記３５項に記載のデバイスにおい
て、密度が約０．１０−約０．１６グラム／ｃｃである
ことを特徴とするデバイス。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリシア・フラナガン アメリカ合衆国イリノイ州60540ネイパー ビル・サウスリバーロード765 (72)発明者 ウイリアム・ピー・ハート アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07728 フリーホールド・ウエリントンロード47 (72)発明者 デボラ・リンキン アメリカ合衆国フロリダ州33708マデイラ ビーチ・メダリオンブールバード315イー

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性成分を口腔前庭に投与するための方
   法において、 （ａ）凍結乾燥された固体溶解性の泡及び活性成分を含
   み、密度が約０．００１−約０．１５グラム／ｃｃであ
   り、溶解時間が少なくとも約８時間である水溶性粘膜−
   付着性デバイスを準備し、 （ｂ）該デバイスを口腔前庭内に挿入して口腔前庭の粘
   膜に付着させ、該デバイスをそれが自然に溶解するまで
   の長時間保持する段階を含み、それによってデバイスが
   溶解し、該活性成分が放出され、粘膜組織を通って吸収
   されることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 活性成分の投与のために口腔前庭内に挿
   入するための溶解性デバイスにおいて、凍結乾燥された
   水溶性粘膜−付着性の泡及び活性を成分を含み、密度が
   約０．００１−０．１５グラム／ｃｃであり、溶解時間
   が少なくとも約８時間であることを特徴とするデバイ
   ス。
3. 【請求項３】 凍結乾燥された水溶性の泡及び活性成分
   を含む、活性成分を経口投与するための口腔デリバリー
   デバイスの製造のための改良法において、 （ａ）少なくとも１種類の水溶性ポリマー及び少なくと
   も１種類の活性成分を含む水性分散液を形成し、 （ｂ）加圧下で運転して分散液を発泡させることができ
   る連続密閉ミキサーを準備し、該連続ミキサーはポン
   プ、混合室、ローターを有するミキサーアセンブリ、気
   体入り口、発泡した分散液の出口、ローター速度、ポン
   プ速度、流量及び流入気体の圧力を測定する装置、なら
   びに発泡した分散液の背圧を測定する装置を含み、 （ｃ）発泡した液体分散液の目標密度及び該デバイスの
   ための活性成分の目標投薬量を選択し、 （ｄ）ポンプ速度を設定し、 （ｅ）ローター速度を設定し、 （ｆ）流入気体のための圧力及び流量を設定し、 （ｇ）段階（ａ）の該分散液の粘度を、発泡するのに十
   分な粘度まで増加させ、 （ｈ）該分散液を該ミキサーに移し、その後分散液の密
   度が実質的に目標密度と等しくなるまで該分散液を発泡
   させ、 （ｉ）発泡した分散液の背圧を測定し、 （ｊ）発泡した該分散液を既知の容積の受け器に入れ、 （ｋ）該分散液を凍結乾燥して凍結乾燥された泡を製造
   する段階を含み、それにより凍結乾燥された泡中の活性
   成分の投薬量を目標投薬量と等しくすることを特徴とす
   る方法。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法により製造された
   製品。
5. 【請求項５】 活性成分を膣に投与するための方法にお
   いて、 （ａ）凍結乾燥された固体溶解性の泡及び活性成分を含
   み、密度が約０．０６−約０．３０グラム／ｃｃであ
   り、溶解時間が少なくとも約８時間である水溶性粘膜−
   付着性デバイスを準備し、 （ｂ）該デバイスを膣内に挿入して膣の粘膜に付着さ
   せ、該デバイスをそれが自然に溶解するまでの長時間保
   持する段階を含み、それによってデバイスが溶解し、該
   活性成分が放出され、粘膜組織を通って吸収されること
   を特徴とする方法。
6. 【請求項６】 活性成分の投与のために膣内に挿入する
   ための溶解性デバイスにおいて、凍結乾燥された水溶性
   粘膜−付着性の泡及び活性を成分を含み、密度が約０．
   ０６−０．３０グラム／ｃｃであり、溶解時間が少なく
   とも約８時間であることを特徴とするデバイス。