JPH07278118A - クロルピリミジンの製法 - Google Patents
クロルピリミジンの製法Info
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- JPH07278118A JPH07278118A JP7051513A JP5151395A JPH07278118A JP H07278118 A JPH07278118 A JP H07278118A JP 7051513 A JP7051513 A JP 7051513A JP 5151395 A JP5151395 A JP 5151395A JP H07278118 A JPH07278118 A JP H07278118A
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- hydrochloride
- solvent
- atoms
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 クロルピリミジンの製法
【構成】 ヒドロキシピリミジン又はその互変異性ケト
型とオキシ三塩化リンとを、アミン又はアミン−塩酸塩
の添加下に反応させ、下記の一般式のクロルピリミジン
を製造し、その際、生じるポリマーのリン化合物を五塩
化リンを用いて、蒸留されるオキシ三塩化リンに戻す。
かつクロルピリミジンをその中に溶かす溶剤を添加し、
次いでアミン−塩酸塩を分離することにより、反応混合
物の後処理を改善する。 【化１】
型とオキシ三塩化リンとを、アミン又はアミン−塩酸塩
の添加下に反応させ、下記の一般式のクロルピリミジン
を製造し、その際、生じるポリマーのリン化合物を五塩
化リンを用いて、蒸留されるオキシ三塩化リンに戻す。
かつクロルピリミジンをその中に溶かす溶剤を添加し、
次いでアミン−塩酸塩を分離することにより、反応混合
物の後処理を改善する。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の目的は、一般式：
【０００２】
【化２】
【０００３】［式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、
Ｈ、非置換の又は置換されたのアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ5、ＳＲ5、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＲ5、ＣＮ又はハロゲンであり、その際、Ｒ5は、
非置換の又は置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
リール又はヘテロアリールであってよいが、置換基Ｒ1
〜Ｒ4の少なくとも１つは、Ｃｌであるべきである］の
クロルピリミジンの改良製法である。
Ｈ、非置換の又は置換されたのアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ5、ＳＲ5、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＲ5、ＣＮ又はハロゲンであり、その際、Ｒ5は、
非置換の又は置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
リール又はヘテロアリールであってよいが、置換基Ｒ1
〜Ｒ4の少なくとも１つは、Ｃｌであるべきである］の
クロルピリミジンの改良製法である。
【０００４】
【従来の技術】これらのクロルピリミジンは、しばしば
アミン又はアミン−塩酸塩の添加下で、ヒドロキシピリ
ミジン又はその互変異性ケト型とオキシ三塩化リンとか
ら製造される。その際、反応の間に生じるポリマーのリ
ン化合物は、水による後処理により除去されるか又は五
塩化リンによりオキシ三塩化リンに再び戻され、次いで
これは蒸留される。
アミン又はアミン−塩酸塩の添加下で、ヒドロキシピリ
ミジン又はその互変異性ケト型とオキシ三塩化リンとか
ら製造される。その際、反応の間に生じるポリマーのリ
ン化合物は、水による後処理により除去されるか又は五
塩化リンによりオキシ三塩化リンに再び戻され、次いで
これは蒸留される。
【０００５】クロルピリミジンは、新規の高活性の農薬
及び医薬品のための中間体として非常に重要である。
及び医薬品のための中間体として非常に重要である。
【０００６】これらのクロルピリミジンの製造の際に、
D.J.Brown、The Pyrimidines、162〜167(1962)の記載に従
い、多くの場合、収率の改善のためにアミン、有利に、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリン又は
アミン−塩酸塩が添加される。通常、この方法では、過
剰のＰＯＣｌ3の留去の後に、得られる反応混合物に氷
水を添加し、かつクロルピリミジンを水相から抽出又は
濾別する。しかし、この方法は、工業的規模での多量の
製造のためには使用できない。水による後処理の際に、
制御不可能な熱発生の危険がある。綿状で粘性の反応副
産物は、生成物の水相からの抽出及び濾過を困難にし、
かついくつかのクロルピリミジンは、水中で容易に分解
する。特に、非常に多くのリン酸、アミン−塩酸塩及び
他の有毒反応副産物を含有する多量の排水が生じるとい
う事実は勿論、不利である。
D.J.Brown、The Pyrimidines、162〜167(1962)の記載に従
い、多くの場合、収率の改善のためにアミン、有利に、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリン又は
アミン−塩酸塩が添加される。通常、この方法では、過
剰のＰＯＣｌ3の留去の後に、得られる反応混合物に氷
水を添加し、かつクロルピリミジンを水相から抽出又は
濾別する。しかし、この方法は、工業的規模での多量の
製造のためには使用できない。水による後処理の際に、
制御不可能な熱発生の危険がある。綿状で粘性の反応副
産物は、生成物の水相からの抽出及び濾過を困難にし、
かついくつかのクロルピリミジンは、水中で容易に分解
する。特に、非常に多くのリン酸、アミン−塩酸塩及び
他の有毒反応副産物を含有する多量の排水が生じるとい
う事実は勿論、不利である。
【０００７】ＰＯＣｌ3の留去の後に、反応混合物を更
に蒸留により後処理しようとする場合には、大きいバッ
チの際にはクロルピリミジンの著しい分解及び同様に、
アミン−塩酸塩の分解又は昇華が認められる。更に、ポ
リマーのリン化合物及び他の分解生成物を含有する、多
量の処理困難な高粘度の残留物が残る。従って、この後
処理方法も、多量のクロルピリミジンの工業的製造のた
めには使用できない。
に蒸留により後処理しようとする場合には、大きいバッ
チの際にはクロルピリミジンの著しい分解及び同様に、
アミン−塩酸塩の分解又は昇華が認められる。更に、ポ
リマーのリン化合物及び他の分解生成物を含有する、多
量の処理困難な高粘度の残留物が残る。従って、この後
処理方法も、多量のクロルピリミジンの工業的製造のた
めには使用できない。
【０００８】クロルピリミジンの製法の本質的な改善
が、ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２２４８７４７号明細書
に記載されている。そこでは、ＰＯＣｌ3又はＰＯＢｒ3
を用いる多量の反応の際に副産物として生じるポリマー
のリン化合物が、その場でも得られる五ハロゲン化リン
を用いて、ＰＯＣｌ3もしくはＰＯＢｒ3に戻される。次
いで、オキシハロゲン化リンの留去の後に、反応生成物
が場合により使用触媒と共に残留する。この方法をクロ
ルピリミジンの製造のために使用する場合には、過剰の
ＰＯＣｌ3の留去の後に、クロルピリミジンとアミン−
塩酸塩との混合物が得られる。前記のドイツ特許公開明
細書中には、このような混合物に水及び酸を６０〜８０
℃で添加し、その生成物を分離し、かつ水相からアミン
を水酸化ナトリウム溶液の添加により分離させ、トルエ
ンを用いて抽出し、次いで抽出物を分留すると、アミン
約６８％が回収される。
が、ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２２４８７４７号明細書
に記載されている。そこでは、ＰＯＣｌ3又はＰＯＢｒ3
を用いる多量の反応の際に副産物として生じるポリマー
のリン化合物が、その場でも得られる五ハロゲン化リン
を用いて、ＰＯＣｌ3もしくはＰＯＢｒ3に戻される。次
いで、オキシハロゲン化リンの留去の後に、反応生成物
が場合により使用触媒と共に残留する。この方法をクロ
ルピリミジンの製造のために使用する場合には、過剰の
ＰＯＣｌ3の留去の後に、クロルピリミジンとアミン−
塩酸塩との混合物が得られる。前記のドイツ特許公開明
細書中には、このような混合物に水及び酸を６０〜８０
℃で添加し、その生成物を分離し、かつ水相からアミン
を水酸化ナトリウム溶液の添加により分離させ、トルエ
ンを用いて抽出し、次いで抽出物を分留すると、アミン
約６８％が回収される。
【０００９】だが、この方法も、なお甚大な欠点を有す
る：この場合にも、抽出のために溶剤を添加しても、ほ
とんど濾別され得ない綿状で粘性の副産物が、水相と生
成物相との分離を殊に困難にする。従って、この場合に
は、不安定なクロルピリミジンの場合に、加水分解によ
る分解の危険が存在する。水酸化ナトリウム溶液の添加
及び引き続く水相からの抽出による、アミンの費用のか
かる回収は、同様に水相の劣悪な分離により困難であ
り、従って有毒な塩素有機化合物及び分解困難で、有毒
なアミンの残部をなお含有する水相が残留する。
る：この場合にも、抽出のために溶剤を添加しても、ほ
とんど濾別され得ない綿状で粘性の副産物が、水相と生
成物相との分離を殊に困難にする。従って、この場合に
は、不安定なクロルピリミジンの場合に、加水分解によ
る分解の危険が存在する。水酸化ナトリウム溶液の添加
及び引き続く水相からの抽出による、アミンの費用のか
かる回収は、同様に水相の劣悪な分離により困難であ
り、従って有毒な塩素有機化合物及び分解困難で、有毒
なアミンの残部をなお含有する水相が残留する。
【００１０】オキシ三塩化リンの留去の後にすぐに引き
続き生成物を蒸留する、この特許明細書中に同様に記載
されている後処理法は、アミン又はアミン−塩酸塩が反
応混合物中に存在する場合には成功しない。この場合に
は、真空蒸留の場合にも著しいスケール化（Verkrustun
g)及び分解が認められる。
続き生成物を蒸留する、この特許明細書中に同様に記載
されている後処理法は、アミン又はアミン−塩酸塩が反
応混合物中に存在する場合には成功しない。この場合に
は、真空蒸留の場合にも著しいスケール化（Verkrustun
g)及び分解が認められる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、クロルピリミジン／アミン−塩酸塩−混合物の分離
のために、困難な相分離を回避し、かつ有毒かつ分解困
難な排水が生じない好適な方法を、多量のクロルピリミ
ジンの工業的製造を可能にするために開発することであ
った。
は、クロルピリミジン／アミン−塩酸塩−混合物の分離
のために、困難な相分離を回避し、かつ有毒かつ分解困
難な排水が生じない好適な方法を、多量のクロルピリミ
ジンの工業的製造を可能にするために開発することであ
った。
【００１２】
【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
り、反応の後にクロルピリミジン／アミン−塩酸塩−混
合物に、クロルピリミジンを溶かす溶剤を添加し、次い
で、アミン−塩酸塩を分離することにより解決される。
り、反応の後にクロルピリミジン／アミン−塩酸塩−混
合物に、クロルピリミジンを溶かす溶剤を添加し、次い
で、アミン−塩酸塩を分離することにより解決される。
【００１３】この溶剤は、ＰＯＣｌ3の留去の前、間又
は後に添加することができる。有利には、溶剤をＰＯＣ
ｌ3の蒸留の後に添加する。
は後に添加することができる。有利には、溶剤をＰＯＣ
ｌ3の蒸留の後に添加する。
【００１４】比較的易揮発性及び低融点のクロルピリミ
ジン、例えば、４，６−ジクロルピリミジンの場合に
は、まず過剰のＰＯＣｌ3を充分に留去し、次いで溶剤
を室温で又は高めた温度で、得られたアミン−塩酸塩／
クロルピリミジン−混合物に添加するのが有利である。
難又は不揮発性のクロルピリミジンの場合には、この方
法では、過剰のＰＯＣｌ3の留去の間に、バッチが完全
に結晶化し、かつ撹拌不可能になることが起こり得る。
従って、溶剤を、既に過剰のＰＯＣｌ3の留去の前又は
間に、室温又は高めた温度で添加するのが有利である。
次いで、室温又は高めた温度でアミン−塩酸塩から濾別
する。こうして得られた溶液から、クロルピリミジンを
常法で、例えば蒸留、昇華、結晶化又はクロマトグラフ
ィーにより単離することができる。
ジン、例えば、４，６−ジクロルピリミジンの場合に
は、まず過剰のＰＯＣｌ3を充分に留去し、次いで溶剤
を室温で又は高めた温度で、得られたアミン−塩酸塩／
クロルピリミジン−混合物に添加するのが有利である。
難又は不揮発性のクロルピリミジンの場合には、この方
法では、過剰のＰＯＣｌ3の留去の間に、バッチが完全
に結晶化し、かつ撹拌不可能になることが起こり得る。
従って、溶剤を、既に過剰のＰＯＣｌ3の留去の前又は
間に、室温又は高めた温度で添加するのが有利である。
次いで、室温又は高めた温度でアミン−塩酸塩から濾別
する。こうして得られた溶液から、クロルピリミジンを
常法で、例えば蒸留、昇華、結晶化又はクロマトグラフ
ィーにより単離することができる。
【００１５】不安定な又は易昇華性のクロルピリミジ
ン、例えば、４，６−ジクロルピリミジンの場合には、
更なる精製のために、次の方法が好適である：抽出のた
めに、クロルピリミジンと同様の沸点を有する溶剤又は
溶剤混合物を使用し、かつアミン−塩酸塩の濾別の後に
得られた抽出物を蒸留する。クロルピリミジンと一緒に
蒸留される溶剤は、容器内でのクロルピリミジンの結晶
化を阻止し、かつ蒸留物として、残りの酸化リン及びＰ
ＯＣｌ3の充分に除かれた溶液が得られる。他の蒸留変
法、例えば、薄膜型蒸発器及び流下薄膜型蒸発器による
生成物保護性蒸留も可能である。
ン、例えば、４，６−ジクロルピリミジンの場合には、
更なる精製のために、次の方法が好適である：抽出のた
めに、クロルピリミジンと同様の沸点を有する溶剤又は
溶剤混合物を使用し、かつアミン−塩酸塩の濾別の後に
得られた抽出物を蒸留する。クロルピリミジンと一緒に
蒸留される溶剤は、容器内でのクロルピリミジンの結晶
化を阻止し、かつ蒸留物として、残りの酸化リン及びＰ
ＯＣｌ3の充分に除かれた溶液が得られる。他の蒸留変
法、例えば、薄膜型蒸発器及び流下薄膜型蒸発器による
生成物保護性蒸留も可能である。
【００１６】蒸留缶中でのスケール化を阻止するため
に、蒸留助剤として、高沸点の液体又は低融点の固体、
例えば、市販のポリエチレングリコール、ポリエチレン
グリコールエーテル、又高沸点のカルボン酸エステル、
例えば、フタル酸ジエチルエステル、炭酸エステル、例
えば、カルボン酸ジフェニル又は無機酸のエステル、例
えば、リン酸トリフェニルを添加するのが有利である。
に、蒸留助剤として、高沸点の液体又は低融点の固体、
例えば、市販のポリエチレングリコール、ポリエチレン
グリコールエーテル、又高沸点のカルボン酸エステル、
例えば、フタル酸ジエチルエステル、炭酸エステル、例
えば、カルボン酸ジフェニル又は無機酸のエステル、例
えば、リン酸トリフェニルを添加するのが有利である。
【００１７】更に、濾別されたアミン−塩酸塩を、場合
による粘着性溶剤残分の除去のための短時間乾燥の後
に、直接、他のバッチに使用し得ることが判明した。遊
離のアミンへ戻す必要はない。
による粘着性溶剤残分の除去のための短時間乾燥の後
に、直接、他のバッチに使用し得ることが判明した。遊
離のアミンへ戻す必要はない。
【００１８】溶剤としては、クロルピリミジンを良好に
溶かし、かつアミン−塩酸塩を良好に溶かさず、かつ出
来るかぎり生成物混合物と反応しない液体が好適であ
る。それらは、クロルピリミジン及び場合により存在す
る残りの酸化リン及びオキシ三塩化リンから容易に蒸留
により分離されて、回収できる。その例は：合計２〜１
０個のＣ−原子を有するエステル、例えば、酢酸メチル
及び−エチル、安息香酸メチル−及び−エチルエステ
ル、６〜１４個のＣ−原子を有するパラフィン炭化水
素、例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン又はデカリ
ン、６〜１４個のＣ−原子を有する芳香族炭化水素、例
えば、キシレン、メシチレン又はテトラリン、１〜６個
のＣ−原子を有するハロゲン炭化水素、例えば、１−ク
ロルブタン又はトリクロルエテン又は４〜１２個のＣ−
原子を有するエーテル、例えば、ｔ−ブチルメチルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテル又はこれらの混合物であ
る。しかし、ここで挙げた物質以外の他の物質の適応性
を、厳密に斥けるべきではない。
溶かし、かつアミン−塩酸塩を良好に溶かさず、かつ出
来るかぎり生成物混合物と反応しない液体が好適であ
る。それらは、クロルピリミジン及び場合により存在す
る残りの酸化リン及びオキシ三塩化リンから容易に蒸留
により分離されて、回収できる。その例は：合計２〜１
０個のＣ−原子を有するエステル、例えば、酢酸メチル
及び−エチル、安息香酸メチル−及び−エチルエステ
ル、６〜１４個のＣ−原子を有するパラフィン炭化水
素、例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン又はデカリ
ン、６〜１４個のＣ−原子を有する芳香族炭化水素、例
えば、キシレン、メシチレン又はテトラリン、１〜６個
のＣ−原子を有するハロゲン炭化水素、例えば、１−ク
ロルブタン又はトリクロルエテン又は４〜１２個のＣ−
原子を有するエーテル、例えば、ｔ−ブチルメチルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテル又はこれらの混合物であ
る。しかし、ここで挙げた物質以外の他の物質の適応性
を、厳密に斥けるべきではない。
【００１９】収率の上昇のための添加物としては、原則
的に、ＰＯＣｌ3中に充分に可溶であり、かつ反応条件
下で不活性である、それぞれのアミン又はアミン−塩酸
塩並びに４級アンモニウム−塩Ｎ（Ｒ6）4 +Ｃｌ~又はこ
れらの混合物が役立てられる。脂肪族アミンの塩酸塩、
例えば、エチルアミン−塩酸塩及びジブチルアミン−塩
酸塩が、特に好適である。３級脂肪族アミンＮ（Ｒ6）3
及びその塩酸塩が、殊に有利である。その際、Ｒ6は、
１〜８個のＣ−原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
又は５〜８個のＣ−原子を有するシクロアルキルであっ
てよい。この例は、トリエチルアミン及びトリメチルア
ミンである。
的に、ＰＯＣｌ3中に充分に可溶であり、かつ反応条件
下で不活性である、それぞれのアミン又はアミン−塩酸
塩並びに４級アンモニウム−塩Ｎ（Ｒ6）4 +Ｃｌ~又はこ
れらの混合物が役立てられる。脂肪族アミンの塩酸塩、
例えば、エチルアミン−塩酸塩及びジブチルアミン−塩
酸塩が、特に好適である。３級脂肪族アミンＮ（Ｒ6）3
及びその塩酸塩が、殊に有利である。その際、Ｒ6は、
１〜８個のＣ−原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
又は５〜８個のＣ−原子を有するシクロアルキルであっ
てよい。この例は、トリエチルアミン及びトリメチルア
ミンである。
【００２０】本発明方法では、アミン又はアミン−塩酸
塩を、ヒドロキシピリミジン１モル当り０．１〜２．０
モルの量で使用するのが有利である。
塩を、ヒドロキシピリミジン１モル当り０．１〜２．０
モルの量で使用するのが有利である。
【００２１】これらのアミンの塩酸塩は、D.J.Brownの
記載に従い、大抵の場合に使用されるＮ，Ｎ−ジメチル
−及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの塩酸塩に比べてより
良好に結晶化し、かつより熱安定である。従って、これ
らは、より良好に濾過でき、かつより高い純度でより良
好な収率で回収することができる。
記載に従い、大抵の場合に使用されるＮ，Ｎ−ジメチル
−及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの塩酸塩に比べてより
良好に結晶化し、かつより熱安定である。従って、これ
らは、より良好に濾過でき、かつより高い純度でより良
好な収率で回収することができる。
【００２２】従って、本方法の長所は、問題の水相及び
生成物相の分離がなくなり、かつ有毒な排水が生じない
ことにある。ＰＯＣｌ3以外に、抽出のために使用され
る溶剤も、高い収率で回収し得る。アミンは、簡単な濾
過及び場合による短時間の乾燥により、高い収率で塩酸
塩として回収でき、かつこの形で他のバッチに使用する
ことができる。アミンを、アルカリ添加、次いで抽出物
の分留により、むだの多い、排水から中程度の収率で回
収する公知方法と比較して、このことは同様に、かなり
の改善である。全ての後処理は、水不含で実施されるの
で、しばしば収率も改善される。
生成物相の分離がなくなり、かつ有毒な排水が生じない
ことにある。ＰＯＣｌ3以外に、抽出のために使用され
る溶剤も、高い収率で回収し得る。アミンは、簡単な濾
過及び場合による短時間の乾燥により、高い収率で塩酸
塩として回収でき、かつこの形で他のバッチに使用する
ことができる。アミンを、アルカリ添加、次いで抽出物
の分留により、むだの多い、排水から中程度の収率で回
収する公知方法と比較して、このことは同様に、かなり
の改善である。全ての後処理は、水不含で実施されるの
で、しばしば収率も改善される。
【００２３】
【実施例】次の実施例は、本方法を詳述する。
【００２４】例１ ２，４−ジクロルピリミジン ウラシル１１２．１ｇ（１モル）、トリエチルアミン−
塩酸塩２７．５ｇ（０．２０モル）及びＰＯＣｌ3４６
０ｇ（３モル）の混合物を、徐々に内部温度１１０〜１
２０℃まで加熱し、かつこの温度を２時間保持する。そ
の後、約３０〜４０℃に冷却された反応混合物を、５０
℃で６０分かけて、ＰＯＣｌ3２００ｍｌ中のＰＣｌ5４
１６．５ｇ（２モル）の懸濁液に滴加し、次いで、更に
５０〜６０℃で３０分間、後反応させた。引き続き、Ｐ
ＯＣｌ3を、２００ｈＰａで、２０−ｃｍ−充填塔を用
いて留去する。こうして得られた２，４−ジクロルピリ
ミジン及びトリエチルアミン−塩酸塩の混合物に、６５
℃で、酢酸エチル３５０ｇを添加し、更に還流まで数分
間加熱し、次いで、室温で濾過する。このトリエチルア
ミン−塩酸塩を、それぞれ酢酸エチル１００ｍｌ（９０
ｇ）を用いて更に３回洗浄し、次いで、６０℃及び２０
０ｈＰａで、短時間乾燥する、収量：２４．３ｇ。集め
た抽出物から、酢酸エチルを２０−ｃｍ−充填塔を用い
て留去する、収量：５７８ｇ（９３．２％）。残留して
いる２，４−ジクロルピリミジンを、４０ｈＰａで空気
冷却された蒸留橋（Destillationsbruecke）を介して蒸
留する、収量：１３６．６ｇ（９１．７％）。
塩酸塩２７．５ｇ（０．２０モル）及びＰＯＣｌ3４６
０ｇ（３モル）の混合物を、徐々に内部温度１１０〜１
２０℃まで加熱し、かつこの温度を２時間保持する。そ
の後、約３０〜４０℃に冷却された反応混合物を、５０
℃で６０分かけて、ＰＯＣｌ3２００ｍｌ中のＰＣｌ5４
１６．５ｇ（２モル）の懸濁液に滴加し、次いで、更に
５０〜６０℃で３０分間、後反応させた。引き続き、Ｐ
ＯＣｌ3を、２００ｈＰａで、２０−ｃｍ−充填塔を用
いて留去する。こうして得られた２，４−ジクロルピリ
ミジン及びトリエチルアミン−塩酸塩の混合物に、６５
℃で、酢酸エチル３５０ｇを添加し、更に還流まで数分
間加熱し、次いで、室温で濾過する。このトリエチルア
ミン−塩酸塩を、それぞれ酢酸エチル１００ｍｌ（９０
ｇ）を用いて更に３回洗浄し、次いで、６０℃及び２０
０ｈＰａで、短時間乾燥する、収量：２４．３ｇ。集め
た抽出物から、酢酸エチルを２０−ｃｍ−充填塔を用い
て留去する、収量：５７８ｇ（９３．２％）。残留して
いる２，４−ジクロルピリミジンを、４０ｈＰａで空気
冷却された蒸留橋（Destillationsbruecke）を介して蒸
留する、収量：１３６．６ｇ（９１．７％）。
【００２５】例２ ４，６−ジクロルピリミジン ４，６−ジヒドロキシピリミジン１１２．１ｇ（１モ
ル）及びＰＯＣｌ3４６０ｇ（３モル）に、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルシクロヘキシルアミン１２７．２ｇ（１モル）を
５０〜６０℃で６０分間かけて滴加し、次いで、９５〜
１００℃で、３時間加熱する。その後、ＰＣｌ5４１
６．５ｇ（２モル）を、５０〜６０℃で９０分間かけて
添加し、かつ更に６０分間後反応させる。引き続き、Ｐ
ＯＣｌ3を、２００ｈＰａで、２０−ｃｍ−充填塔を用
いて留去する。こうして得られた４，６−ジクロルピリ
ミジン及びＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン−塩
酸塩の混合物に、６５℃で、１−クロルブタン３５５ｇ
を添加し、更に、還流まで６０分間加熱する。次いで、
室温で濾過する。この塩酸塩を、それぞれ１−クロルブ
タン１００ｍｌ（＝８８．４ｇ）を用いて更に３回洗浄
する、収量（湿潤）：２１０．８ｇ。１００℃及び常圧
での乾燥の後に、塩酸塩１６３．７ｇ（１００％）及び
更に１−クロルブタン３２ｇが得られた。抽出物から、
１−クロルブタンを常圧で、２０−ｃｍ−充填塔を用い
て留去する、収量：５８０．８ｇ（９３．７％）。粗製
４，６−ジクロルピリミジンに、カルボン酸ジフェニル
４０ｇを蒸留助剤として添加する。次いで、約１５０ｈ
Ｐａで、７０℃に加熱された蒸留橋を用いて蒸留する。
僅かな前流出物の後に、純粋な４，６−ジクロルピリミ
ジン１２９．３ｇ（８６．８％）が得られる、沸点範囲
１２０〜１２５℃。
ル）及びＰＯＣｌ3４６０ｇ（３モル）に、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルシクロヘキシルアミン１２７．２ｇ（１モル）を
５０〜６０℃で６０分間かけて滴加し、次いで、９５〜
１００℃で、３時間加熱する。その後、ＰＣｌ5４１
６．５ｇ（２モル）を、５０〜６０℃で９０分間かけて
添加し、かつ更に６０分間後反応させる。引き続き、Ｐ
ＯＣｌ3を、２００ｈＰａで、２０−ｃｍ−充填塔を用
いて留去する。こうして得られた４，６−ジクロルピリ
ミジン及びＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン−塩
酸塩の混合物に、６５℃で、１−クロルブタン３５５ｇ
を添加し、更に、還流まで６０分間加熱する。次いで、
室温で濾過する。この塩酸塩を、それぞれ１−クロルブ
タン１００ｍｌ（＝８８．４ｇ）を用いて更に３回洗浄
する、収量（湿潤）：２１０．８ｇ。１００℃及び常圧
での乾燥の後に、塩酸塩１６３．７ｇ（１００％）及び
更に１−クロルブタン３２ｇが得られた。抽出物から、
１−クロルブタンを常圧で、２０−ｃｍ−充填塔を用い
て留去する、収量：５８０．８ｇ（９３．７％）。粗製
４，６−ジクロルピリミジンに、カルボン酸ジフェニル
４０ｇを蒸留助剤として添加する。次いで、約１５０ｈ
Ｐａで、７０℃に加熱された蒸留橋を用いて蒸留する。
僅かな前流出物の後に、純粋な４，６−ジクロルピリミ
ジン１２９．３ｇ（８６．８％）が得られる、沸点範囲
１２０〜１２５℃。
【００２６】例３ ４，６−ジクロルピリミジン Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン−塩酸塩１８
０．１ｇ（１．１モル；例２から得られたもの１６３．
７ｇ、未使用品１６．４ｇから成る）及び同様に例２か
ら回収されたＰＯＣｌ3４６０ｇ（３モル）に、４，６
−ジヒドロキシピリミジン１１２．１ｇ（１モル）を、
８０℃で配量導入し、かつ９５〜１００℃まで３時間加
熱する。次いで、更に例２と同様に処理する。例２から
回収された１−クロルブタンの使用下で、塩酸塩１７
８．７ｇ（９９．２％）及び４，６−ジクロルピリミジ
ン１２８．１ｇ（８６．０％）が得られる。
０．１ｇ（１．１モル；例２から得られたもの１６３．
７ｇ、未使用品１６．４ｇから成る）及び同様に例２か
ら回収されたＰＯＣｌ3４６０ｇ（３モル）に、４，６
−ジヒドロキシピリミジン１１２．１ｇ（１モル）を、
８０℃で配量導入し、かつ９５〜１００℃まで３時間加
熱する。次いで、更に例２と同様に処理する。例２から
回収された１−クロルブタンの使用下で、塩酸塩１７
８．７ｇ（９９．２％）及び４，６−ジクロルピリミジ
ン１２８．１ｇ（８６．０％）が得られる。
【００２７】例４ ４，６−ジクロルピリミジン トリエチルアミン−塩酸塩１３７．６５ｇ（１モル）及
びＰＯＣｌ3４６０ｇ（３モル）に、４，６−ジヒドロ
キシピリミジン１１２．１ｇ（１モル）を８０℃で配量
導入し、かつ９５〜１００℃まで３時間加熱する。次い
で、更に例２と同様に処理する。だが、得られた４，６
−ジクロルピリミジン及びトリエチルアミン−塩酸塩の
混合物に、７０〜８０℃で、同重量部の１，３，５−ト
リメチルベンゼン及びｐ−（ｔ−ブチル）−トルエンの
混合物４００ｇを添加し、かつ更に８０℃で１５分間撹
拌する。その後、室温で濾過し、それぞれ前記の混合物
１５０ｇを用いて更に３回、後洗浄し、かつトリエチル
アミン−塩酸塩を、１００℃及び１３ｈＰａで乾燥させ
る、収量：１３５．６ｇ（９８．５％）。集めた濾液及
び洗浄液を７５〜９５℃及び３０〜３６５ｈＰａで蒸留
させる、蒸留物：４，６−ジクロルピリミジン１２．６
％を含有する溶液９８０ｇ（約８３％の収率に相当）。
びＰＯＣｌ3４６０ｇ（３モル）に、４，６−ジヒドロ
キシピリミジン１１２．１ｇ（１モル）を８０℃で配量
導入し、かつ９５〜１００℃まで３時間加熱する。次い
で、更に例２と同様に処理する。だが、得られた４，６
−ジクロルピリミジン及びトリエチルアミン−塩酸塩の
混合物に、７０〜８０℃で、同重量部の１，３，５−ト
リメチルベンゼン及びｐ−（ｔ−ブチル）−トルエンの
混合物４００ｇを添加し、かつ更に８０℃で１５分間撹
拌する。その後、室温で濾過し、それぞれ前記の混合物
１５０ｇを用いて更に３回、後洗浄し、かつトリエチル
アミン−塩酸塩を、１００℃及び１３ｈＰａで乾燥させ
る、収量：１３５．６ｇ（９８．５％）。集めた濾液及
び洗浄液を７５〜９５℃及び３０〜３６５ｈＰａで蒸留
させる、蒸留物：４，６−ジクロルピリミジン１２．６
％を含有する溶液９８０ｇ（約８３％の収率に相当）。
【００２８】例５ ２，４−ジクロル−５−メチルピリ
ミジン チミン１２６．１ｇ（１．０モル）、トリエチルアミン
−塩酸塩２７．５ｇ（０．２０モル）及びＰＯＣｌ3４
６０ｇ（３モル）の混合物を、徐々に、内部温度１０８
〜１１０℃まで加熱し、かつこの温度で３時間保持す
る。その後、６０分かけて５０℃でＰＣｌ5４１６．５
ｇ（２モル）を、螺旋管(Schnecke)を用いて徐々に配量
導入する。次いで、更に５０〜６０℃で更に３０分間、
後反応させる。更なる後処理を、例１と同様に実施する
が、酢酸エチル３５０ｇの代わりに、ｎ−ヘキサン２０
０ｇを使用する。回収されたトリエチルアミン−塩酸
塩：２７．２ｇ（９８．９％）、２，４−ジクロル−５
−メチルピリミジン収量：１４９．２ｇ（９１．５
％）、沸点範囲：２７ｈＰａで１３８〜１４５℃。
ミジン チミン１２６．１ｇ（１．０モル）、トリエチルアミン
−塩酸塩２７．５ｇ（０．２０モル）及びＰＯＣｌ3４
６０ｇ（３モル）の混合物を、徐々に、内部温度１０８
〜１１０℃まで加熱し、かつこの温度で３時間保持す
る。その後、６０分かけて５０℃でＰＣｌ5４１６．５
ｇ（２モル）を、螺旋管(Schnecke)を用いて徐々に配量
導入する。次いで、更に５０〜６０℃で更に３０分間、
後反応させる。更なる後処理を、例１と同様に実施する
が、酢酸エチル３５０ｇの代わりに、ｎ−ヘキサン２０
０ｇを使用する。回収されたトリエチルアミン−塩酸
塩：２７．２ｇ（９８．９％）、２，４−ジクロル−５
−メチルピリミジン収量：１４９．２ｇ（９１．５
％）、沸点範囲：２７ｈＰａで１３８〜１４５℃。
【００２９】例６ ２−フェニル−４，６−ジクロルピ
リミジン ＰＯＣｌ3９２．０ｇ（０．６モル）及びトリエチルア
ミン−塩酸塩２７．５ｇ（０．２モル）に、２−フェニ
ル−４，６−ジヒドロキシピリミジン３７．６ｇ（０．
２モル）を８０℃で少量ずつ添加し、次いで、内部温度
１１０℃まで２時間加熱する。ＰＣｌ5８３．３ｇ
（０．４モル）との次の反応及びＰＯＣｌ3の留去を、
例２と同様に実施する。残留物に、６０℃で酢酸エチル
９０ｇを添加し、かつ３０分間撹拌する。例１と同様
に、トリエチルアミン−塩酸塩２７．３ｇ（９９．２
％）が回収される。酢酸エチルの留去の後に得られた残
留物を、メタノールから再結晶させる、収量：３５．８
ｇ（７９．６％）、融点：９５〜９６℃。
リミジン ＰＯＣｌ3９２．０ｇ（０．６モル）及びトリエチルア
ミン−塩酸塩２７．５ｇ（０．２モル）に、２−フェニ
ル−４，６−ジヒドロキシピリミジン３７．６ｇ（０．
２モル）を８０℃で少量ずつ添加し、次いで、内部温度
１１０℃まで２時間加熱する。ＰＣｌ5８３．３ｇ
（０．４モル）との次の反応及びＰＯＣｌ3の留去を、
例２と同様に実施する。残留物に、６０℃で酢酸エチル
９０ｇを添加し、かつ３０分間撹拌する。例１と同様
に、トリエチルアミン−塩酸塩２７．３ｇ（９９．２
％）が回収される。酢酸エチルの留去の後に得られた残
留物を、メタノールから再結晶させる、収量：３５．８
ｇ（７９．６％）、融点：９５〜９６℃。
Claims (8)
- 【請求項１】 ヒドロキシピリミジン又はその互変異性
ケト型及びオキシ三塩化リンとから、アミン又はアミン
−塩酸塩の添加下に、一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、非置換の又は置
換されたアルキル−、シクロアルキル−、アリール−、
ヘテロアリール−基、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＨ2、ＮＨＲ5、
Ｎ（Ｒ5）2、ＮＯ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ5、ＣＮ
又はハロゲンであり、Ｒ5は、非置換の又は置換された
アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリー
ルであり、かつ基Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つは、Ｃｌで
ある］のクロルピリミジンを製造する方法において、オ
キシ三塩化リンを、反応の後に、五塩化リンを用いて回
収し、次いで蒸留する場合に、 反応の後にクロルピリミジンを溶剤中に入れ、次いでア
ミン−塩酸塩を分離することを特徴とする、クロルピリ
ミジンの製法。 - 【請求項２】 オキシ三塩化リンの蒸留の後に溶剤を添
加する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 溶剤として、合計２〜１０個のＣ原子を
有するエステル、４〜１２個のＣ−原子を有するエーテ
ル、６〜１４個のＣ−原子を有する芳香族又は脂肪族の
炭化水素又は１〜６個のＣ−原子を有するハロゲン炭化
水素を使用する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 脂肪族のアミン−塩酸塩を使用する、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 脂肪族の３級アミンＮ（Ｒ6）3又はその
相応するアミン−塩酸塩を使用し、その際、Ｒ6は、１
〜８個のＣ−原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル又
は５〜８個のＣ−原子を有するシクロアルキルである、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 ヒドロキシピリミジン１モル当り、アミ
ン又はアミン−塩酸塩を０．１〜２．０モルの量で使用
する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 分離されたアミン−塩酸塩を、反応のた
めに再使用する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 アミン−塩酸塩の分離の後に得られた溶
液を、蒸留によりクロルピリミジンと溶剤とに分離し、
かつその際、高沸点液体又は低融点固体を、蒸留助剤と
して添加する、請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4408404.8 | 1994-03-12 | ||
| DE4408404A DE4408404A1 (de) | 1994-03-12 | 1994-03-12 | Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07278118A true JPH07278118A (ja) | 1995-10-24 |
Family
ID=6512614
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|---|---|---|---|
| JP7051513A Pending JPH07278118A (ja) | 1994-03-12 | 1995-03-10 | クロルピリミジンの製法 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH07278118A (ja) |
| AT (1) | AT405179B (ja) |
| DE (1) | DE4408404A1 (ja) |
| GB (1) | GB2287466A (ja) |
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| GB9408270D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| DE4417163A1 (de) * | 1994-05-17 | 1995-11-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Heterocyclylamino- und Heterocyclyloxy-cycloalkyl-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide |
| PT807106E (pt) * | 1995-01-30 | 2002-02-28 | Syngenta Ltd | Processo para a preparacao de 4,6-dicloropirimidina |
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| EP1005343A1 (en) * | 1996-03-08 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Corporation | Use of csaid?tm compounds as inhibitors of angiogenesis |
| US5922726A (en) * | 1996-07-15 | 1999-07-13 | American Cyanamid Company | Herbicidal 6-thienyl pyridines and 4-thienyl pyrimidines |
| DE19651310A1 (de) * | 1996-12-10 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin |
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| GB9709810D0 (en) * | 1997-05-14 | 1997-07-09 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| DK1042303T3 (da) * | 1997-12-19 | 2003-06-10 | Dow Agrosciences Llc | Chlorpyrimidinproces |
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| DE19929353A1 (de) | 1999-06-26 | 2000-12-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlorpyrimidin |
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| TWI355894B (en) * | 2003-12-19 | 2012-01-11 | Du Pont | Herbicidal pyrimidines |
| CA2607934C (en) * | 2005-05-06 | 2013-10-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids |
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| CN103539747B (zh) * | 2013-09-24 | 2016-08-10 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 4,6-二氯嘧啶的制备方法 |
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1994
- 1994-03-12 DE DE4408404A patent/DE4408404A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-27 US US08/394,750 patent/US5525724A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 GB GB9504711A patent/GB2287466A/en not_active Withdrawn
- 1995-03-10 JP JP7051513A patent/JPH07278118A/ja active Pending
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