JPH07173069A - アジュバント作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明の目的は、医薬として有用なアジュバ
ント作用剤を提供することである。 【構成】 本発明は、インフルエンザウイルスワクチン
に対するアジュバント作用等を有し医薬として有用なア
ジュバント作用剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、インフルエンザウイル
スワクチンに対するアジュバント作用等を有する医薬に
関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】インフルエンザは、毎年流行
を繰り返し、今なお２０万人〜３００万人を超す患者の
発生がある最大感染症であり、人類にとって依然として
脅威となっている。インフルエンザによる死亡も毎年報
告され、その大部分は、６５歳以上の慢性心肺疾患、そ
の他の基礎疾患を持つ人々で、これらの人々にとっては
危険な感染症である。我が国では今世紀末には、６５歳
以上の高齢者が人口の２０％以上を占めるといわれ、そ
の対策が問題化すると思われる。

【０００３】一方、米国においては、ＨＩＶ感染により
ＡＩＤＳを発症した患者のインフルエンザによる死亡が
急増しており、その予防のため、新聞等のマスコミによ
りワクチン接種のキャンペーンが大々的に行われてい
る。

【０００４】従来、インフルエンザの治療方法は、対症
療法および二次的細菌感染の予防しかないとされ、安
静、保温、カロリー補給、ビタミン等の栄養素の保持に
代表される一般療法または化学療法剤、抗生物質、鎮咳
剤、去痰剤、気道粘液溶解剤、解熱鎮痛剤等の薬剤投与
による治療方法が広く用いられている。

【０００５】しかしながら、これらの薬剤のなかには、
副作用が強い等の問題点があるものもある。

【０００６】また、現在、インフルエンザの予防には、
ワクチンが唯一の有効な手段として用いられている。ま
た、インフルエンザウイルスの抗原性の変異に対抗する
ためや、ワクチンの安全性をより高めるため、抗原部位
を精製したコンポーネントワクチンや経鼻接種ワクチン
の開発が検討されている。

【０００７】しかし、これらは抗原性が弱いため、これ
らの薬剤のワクチン作用を増強するアジュバント作用剤
の開発が求められていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、インフル
エンザウイルスの予防および治療に有用な薬剤を見い出
すべく、種々の漢方薬について検索していたところ、小
青竜湯がワクチンに対する優れたアジュバント活性を有
することを見出し、本発明を完成した。

【０００９】すなわち、本発明は、小青竜湯またはその
抽出物を有効成分として含有するアジュバント作用剤を
提供するものである。

【００１０】本発明において有効成分として用いられる
小青竜湯は、半夏、甘草、桂枝、五味子、細辛、芍薬、
麻黄および乾姜（生姜でもよい）などの生薬を含む漢方
薬であり、気管支炎、喘息、感冒、鼻炎、上気道アレル
ギー等の疾患の治療に用いられているものである。

【００１１】この小青竜湯は、若干の差異はあるが、一
般に次の配合範囲のものである。 半 夏 ３．０〜８．０ 甘 草 ２．０〜３．５ 桂 枝 ２．０〜３．５ 五味子 １．０〜３．０ 細辛 ２．０〜３．５ 芍薬 ２．０〜３．５ 麻黄 ２．０〜３．５ 乾姜 ２．０〜３．０

【００１２】本発明のアジュバント作用剤は、上記配合
の小青竜湯をそのまま、もしくはその抽出物を有効成分
とし、これを公知の医薬用担体と組合せ製剤化すれば良
い。

【００１３】小青竜湯の抽出物としては小青竜湯の各種
水形溶剤抽出物が挙げられるが、水抽出物を用いること
が望ましい。

【００１４】具体的な小青竜湯の抽出物の調製例として
は、上記組成の小青竜湯を１０〜２５倍量の熱水で抽出
し、得られた抽出液を濾過する方法が挙げられる。この
抽出物は、必要に応じて乾燥させ、乾燥粉末とすること
もできる。

【００１５】本発明のアジュバント作用剤は、前記の如
くして得られた小青竜湯を、そのまま公知の医薬用担体
とともに配合し医薬組成物とすることにより、錠剤、粉
剤、顆粒剤、液剤等の経口剤や注射剤、点滴用剤等の非
経口剤等とすることにより調製することができる。

【００１６】医薬用担体は、上記投与形態および剤型に
応じて選択することができ、経口剤の場合は、例えばデ
ンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセ
ルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いることが
できる。また経口剤の調製にあたっては、さらに結合
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味
剤、着色剤、香料等を配合してもよい。これらの具体例
は、以下に示す如くである。

【００１７】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００１８】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００１９】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００２０】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００２１】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００２２】また、経口用の液剤として、懸濁剤、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることがで
き、これらの各種剤型には、矯味矯臭剤、着色剤を含有
してもよい。

【００２３】一方、非経口剤の場合は、本発明の有効成
分である小青竜湯を、希釈剤としての注射用蒸留水、生
理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラ
ッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール等に溶解または懸濁
させ、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることにより調製される。

【００２４】このアジュバント作用剤の投与量は、投与
経路、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
一般には経口投与の場合、大人１日当たり小青竜湯乾燥
エキス量として１〜１０ｇ程度の量を１〜３回に分けて
投与すればよい。

【００２５】なお、本発明で用いる小青竜湯はすでに漢
方薬として長い歴史を有し、安全性が確認されたもので
あり、副作用等の心配なく使用することができる。例え
ばマウスおよびラットに対し、投与限界である１５ｇ／
ｋｇの経口投与で死亡例が認められないことから明らか
なように、極めて安全性の高いものである。

【００２６】次に実験例および実施例を挙げ、本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明は、これら実施例等に
何ら制約されるものではない。

【００２７】［実験例１］ （１）インフルエンザＨＡワクチンに対するアジュバン
ト作用の検討 実施例１で得た小青竜湯の熱水抽出エキスを精製水に懸
濁し、ＢＡＬＢ／ｃマウス（メス、７週令）にワクチン
接種７日前より１３日後まで１回２ｇ／ｋｇの用量で、
計１８回経口投与した。その後、インフルエンザＨＡワ
クチン（５μｇ／マウス）を経鼻接種した後、６日目お
よび１３日目に血清を採取した。血清についてはインフ
ルエンザウイルスによる赤血球凝集反応に対する阻害活
性により、抗ＨＡ抗体価（ＨＩ価）を測定した。陽性対
照としては、大腸菌のエンテロトキシンＢサブユニット
（ＬＴＢ，５μｇ／マウス）をワクチンと混合して経鼻
接種した。その結果を第１表に示す。 第１表

【００２８】実験例１より、小青竜湯を経口投与するこ
とにより、インフルエンザＨＡワクチンの経鼻接種に対
してワクチン作用を増強することが示された。

【００２９】［実施例１］ 小青竜湯の抽出物の製造例１：半夏６ｇ、麻黄３ｇ、五
味子３ｇ、桂枝３ｇ、芍薬３ｇ、細辛３ｇ、甘草２ｇお
よび乾姜１ｇ（小青竜湯；２４ｇ）に６００ｍｌの精製
水を加え、ほぼ半量になるまで（３０分〜４０分程度）
煎出を行い、濾過により生薬残渣を除去し、濾液を得
た。濾液を室温まで冷却した後、７，０００ｒｐｍで３
０分間遠心分離を行い、得られた上清を凍結乾燥して熱
水抽出エキスとした（収量４．２ｇ）。

【００３０】［実施例２］ 小青竜湯の抽出物の製造例２：小青竜湯（半夏６部、甘
草３部、桂枝３部、五味子３部、細辛３部、芍薬３部、
麻黄３部、乾姜３部）の処方生薬１０ｋｇに精製水１０
０ｌを加え、１００℃で１時間加熱抽出した。得られた
抽出液を濾過後、スプレードライして１５００ｇの乾燥
エキス粉末を得た。

【００３１】［実施例３］ 小青竜湯の抽出物の製造例３：小青竜湯（半夏６部、甘
草３部、桂枝３部、五味子３部、細辛３部、芍薬３部、
麻黄３部、乾姜３部）の処方生薬３０ｋｇに精製水３６
０ｌを加え、１００℃で６０分間抽出した。得られた抽
出液を遠心分離により固液分離し、得られた分離液を１
５０℃でスプレードライして５７００ｇの乾燥エキス粉
末を得た。

【００３２】［実施例４］ 小青竜湯の抽出物の製造例４：小青竜湯（半夏６部、甘
草３部、桂枝３部、五味子３部、細辛３部、芍薬３部、
麻黄３部、乾姜３部）の処方生薬１０ｋｇに精製水１０
０ｌを加え、加熱し、１００℃になってから１時間抽出
した。得られた抽出液を遠心分離にかけ、残渣を分離し
て溶液８０ｌを得る。

【００３３】この溶液２０ｌを０．３μｍのメンブラン
フィルター（東洋濾紙社製）により無菌精澄濾過する。
得られた濾液をダイアフィルターＧ−１０Ｔ（バイオエ
ンジニアリング社製；分画分子量１００００）を用いて
限外濾過する。この限外濾過は、内容積２．０ｌの容器
の下面に直径１５２ｍｍの膜をセットし、圧力３ｋｇ／
ｃｍ²で行い、容器内の液が濃縮されるにつれ精製水約
２ｌ添加する方法で実施した。この結果、限外濾過液２
０ｌを得た。

【００３４】［実施例５］ 顆粒剤の調製：実施例３により調製した小青竜湯の乾燥
エキス粉末１０００ｇを乳糖９８０ｇおよびステアリン
酸マグネシウム２０ｇと混合し、この混合物を単発式打
錠機にて打錠し、直径２０ｍｍ、重量２．３ｇのスラッ
グ錠をオシレーターで粉砕し、整粒後篩別し、粒径２０
〜５０メッシュの顆粒剤を得た。

【００３５】［実施例６］ 錠剤の調製：実施例３により調製した小青竜湯の乾燥エ
キス粉末２５０ｇを結晶セルロース４７ｇおよびステア
リン酸マグネシウム３ｇと混合し、この混合物を単発式
打錠機にて打錠し、直径９ｍｍ、重量３００ｍｇの錠剤
を製造した。本錠剤１錠中には、小青竜湯の乾燥エキス
粉末を２５０ｍｇ含有する。

【００３６】［実施例７］ カプセル剤の調製：実施例３により調製した小青竜湯の
乾燥エキス粉末５００ｍｇを硬カプセルに充填し、カプ
セル剤を調製した。

【００３７】［実施例８］実施例４で得た限外濾過液２
０ｌにアラントイン（発熱物質不含）３００ｇを添加、
溶解した。これを９００本のバイアル瓶に分注した後、
凍結乾燥し、粉末注射剤を得た。この注射剤１バイアル
には、凍結乾燥物４０６ｍｇが含まれており、１０ｍｌ
の精製水に容易に溶解した。また、溶解後の注射液は、
９２％（５５０ｎｍ）の透過度を有しており、日本薬局
方の発熱性物質試験法に適合していた。

【００３８】

【発明の効果】本発明の、小青竜湯を有効成分とするア
ジュバント作用剤は、インフルエンザ等のワクチンの作
用を増強する効果を有し、さらに副作用が少ないので安
心して用いることができるものである。 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 小青竜湯またはその抽出物を有効成分と
   するアジュバント作用剤。