JPH07163650A - 外科用の新規な接着剤組成物 - Google Patents

外科用の新規な接着剤組成物

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JPH07163650A
JPH07163650A JP6191153A JP19115394A JPH07163650A JP H07163650 A JPH07163650 A JP H07163650A JP 6191153 A JP6191153 A JP 6191153A JP 19115394 A JP19115394 A JP 19115394A JP H07163650 A JPH07163650 A JP H07163650A
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biomaterial
group
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polymer
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JP6191153A
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Alain Constancis
コンスタンシス アラン
Gerard Soula
スーラ ジェラール
Jean-Louis Tayot
タイヨ ジャン−ルイ
Jerome Tiollier
ティオリエ ジェローム
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IMUDETSUKUSU
Imedex SA
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IMUDETSUKUSU
Imedex SA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔化１〕で表される外科用、特に組織
結合用の生体適合性と生物分解性とを有する無毒な接着
性組成物： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルボン酸ジアシッドと
硫化アミノ酸またはその誘導体とを縮合させて得られる
新規な接着剤組成物に関するものである。この組成物は
反応性チオールＳＨ基を有し、このチオールＳＨ基が酸
化されて生じるＳＳ架橋によってポリマー（架橋性ポリ
マーまたは非架橋ポリマー）になる。
【０００２】
【従来の技術】生物分解性の合成ポリマーおよびオリゴ
マーは既に公知である。それらの多くは分解によって代
謝物質を生じる化合物の加水分解が可能な簡単なチェー
ン（エステルまたはアミド）で構成されている。ヨーロ
ッパ特許第 0,332,530号にはクエン酸とリジン、シスタ
ミン、シスチン等のジアミンとの縮合で得られるポリア
ミドからなる重合度が1000以下、好ましくは20〜300 の
親水性ポリマーが記載されているが、このポリアミドは
クエン酸の保護とこの保護を外す方法が難しいため実際
に合成するのは困難である。このポリアミドは医薬の担
体、縫合材、連結材、人工補整器(protheses) 材料や外
科用接着剤として使用できる。
【０００３】質量が比較的大きいポリマー、例えば上記
ヨーロッパ特許出願第 0,332,530号に記載のようなポリ
マーはある種の用途では重要であるが、他の用途では反
応性または重合性の基（プレポリマー）を有するモノマ
ーまたはオリゴマーを用いるのが好ましい。すなわち、
整形外科〔骨埋込み (comblement osseux)、外科用セメ
ント、生物接着剤等〕や歯科外科（歯科用セメント等）
の場合には、モノマーまたはプレポリマーが被修復組織
内に容易に拡散し、間隙空間に侵入して、その場(in si
tu) で充填、凝集または接着能を有するポリマー鎖を生
じることが重要である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は生
物適合性と生物分解性を有する無害な有機化合物をベー
スとした外科用接着剤を提供することにある。本発明の
別の目的は生体組織内に容易に拡散できその場(in sit
u) でインビボ(in vivo) に重合して接着機能を十分に
発揮するプレポリマーおよび／またはモノマーの形をし
た有機化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の第１の対象は、
少なくとも２つのチオール基またはその誘導体と、保護
され又は保護されていないカルボキシル基および／また
はカルボニル基とを有する有機化合物（Ｉ）を含むこと
を特徴とする外科用、特に生体組織間の結合および生体
組織と移植したバイオ材料との結合に用いられる生物適
合性と生物分解性のある無毒な接着性組成物にある。こ
の有機化合物（Ｉ）は一般式〔化９〕で表される：
【０００６】
【化９】 〔ここで、ｘ、ｙ、ｚは１または２であり、Ｒは１〜50
個の炭素原子を有する炭化水素鎖、好ましくはアルキル
鎖、さらに好ましくは１〜10個の炭素原子を有する脂肪
族鎖であり、Ｒ1 とＲ2 〔化１０〕の群の中から選択さ
れ：
【０００７】
【化１０】 Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は水素または脂肪族
および／または脂環族および／または芳香族の基、好ま
しくは低級アルキル基および／または芳香族基、さらに
好ましくは〔化１１〕の群の中から選択される基：
【０００８】
【化１１】 （ここで、φは芳香族環である）〕
【０００９】本明細書中では芳香族環をギリシャ文字φ
で単純化して表すことにする。「低級アルキル」とは１
〜６個の炭素原子を含む基を表すものとする。上記〔化
９〕に対応する生物学的化合物は、組織を構成する蛋白
質（コラーゲン、エラスチン等）や糖蛋白の網状構造を
通って容易に拡散することができるようにするために、
比較的低い分子量（2,000 以下) を有するのが好まし
い。これは接着剤の開発で重要な特性である。
【００１０】本発明化合物の第１のサブグループは〔化
９〕のＲ1 とＲ2 がＯＲ5 のものである。そのＲ3 とＲ
4 が水素の場合には、システイン基またはその誘導体に
支持されたＳＨ基を両端に有するオリゴマー（「ジＳ
Ｈ」オリゴマー) になる。このＳＨ基を互いに反応させ
てジスルフィド架橋を形成させることによって長い鎖と
することができる。この特性を利用して生物分解可能な
繊維、フィルムまたは粘性溶液等の各種の接着性製品を
製造することができる。このジＳＨ化合物はカルボキシ
ル基を有するので、他の分子（例えば天然高分子）との
相互作用が期待でき、従って、接着性が向上する。ま
た、このカルボキシル基によって親水性が与えられ、固
定能力が向上する。
【００１１】本発明化合物の典型的な第２のサブグルー
プは〔化９〕のＲ1 が〔化１２〕の基を表し、Ｒ2 は−
Ｏ−Ｒ5 −を表すか、この逆のものである。
【００１２】
【化１２】
【００１３】Ｒ5 とＲ6 が水素の場合、この化合物は
「トリＳＨ」オリゴマーとよぶことができ、各末端ＳＨ
基がジスルフィド架橋を形成できるので、このオリゴマ
ーは３次元的な架橋網を形成する。この架橋網は本発明
化合物の接着性および生物分解性は損なわずに機械特性
を向上させる。
【００１４】本発明化合物の第３のサブグループは〔化
９〕のＲ1 とＲ2 とが〔化１３〕の基を表すものであ
る。
【００１５】
【化１３】 Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ6 が水素の場合、この化合物は末端
に４つのＳＨ基を有するテトラオリゴマーとなる（「テ
トラＳＨ」オリゴマー）。このオリゴマーの潜在的に増
加した架橋点をバイオ材料の分野で有利に利用すること
ができる。その性質は上記のジ−、トリ−ＳＨオリゴマ
ーの延長上にある。
【００１６】〔化９〕の化合物中のシステイン性の基は
シスチイン自体（ｘ、ｙ、ｚ＝１）またはホモシステイ
ン（ｘ、ｙ、ｚ＝２）にすることができる。これらはシ
ステインまたはホモシスチンから作ることもできる。
〔化９〕の化合物の下記〔化１４〕の基：
【００１７】
【化１４】 を定義するＲは置換されていてもよいアルキル鎖であ
り、ポリ酸（クエン酸は除く）、好ましくはジカルボン
酸の残基である。このＲは下記〔化１５〕の基の残基の
中から選択するのが好ましい：
【００１８】
【化１５】 〔ここで、 ｐはｐ≦５、好ましくは２（琥珀酸）または３グルタル
酸） ｑはｑ≦５、好ましくは１（アスパラギン酸）または２
（グルタミン酸） ｒはｒ≦５、好ましくは１（リンゴ酸）〕。
【００１９】Ｒは低分子量のポリ乳酸および／またはポ
リグリコールおよび／またはポリアミノ酸の鎖で構成す
ることもできる。
【００２０】本発明の各オリゴマーはＳＨ基に起因する
重合特性および／または架橋特性を有し（この重合およ
び／または架橋を酸化剤の存在下で行うこともでき
る）、酸化によって得られる架橋または未架橋のポリマ
ーは自然の代謝物（すなわち哺乳類の生体サイクルにと
り入れることができる代謝物質）へ分解することができ
るバイオ材料として使用することができる。また、本発
明のオリゴマーは哺乳類の生体組織内に容易に移入・侵
入可能なの寸法および構造にすることができる。従っ
て、本発明のオリゴマーは目標の生体部位まで簡単に接
近してその場(in situ) で重合してポリマーの鎖および
／または架橋物を形成することができる。
【００２１】本発明のオリゴマーは本発明の組成物また
は接着材料の成分として用いることができる。また、本
発明のオリゴマーのＳＨを酸化してジスルフィド架橋さ
せる重合はインビトロ(in vitro)で行うことができるの
で、フィルムまたは成形品にして接着性バイオ材料とし
て使用することができる。
【００２２】本発明の他の対象は、上記オリゴマーから
製造可能な一般式〔化１６〕に対応するポリマー（II)
を含む接着性バイオ材料にある：
【００２３】
【化１６】 〔ここで、Ｒ1 とＲ2 は〔化１７〕の基の中から選択さ
れる基であり、
【００２４】
【化１７】 （ここで、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 は水素または脂肪族および
／または脂環族および／または芳香族の基、好ましくは
低級アルキル基および／または芳香族基、さらに好まし
くは〔化１８〕の基を表す）：
【００２５】
【化１８】 Ｒは〔化１６〕中の下記〔化１９〕の基：
【００２６】
【化１９】 がクエン酸以外のポリ酸、好ましくはジカルボン酸の一
部、好ましくは下記〔化２０〕の基の中から選択され：
【００２７】
【化２０】 （ここで、 ｐ≦５、好ましくは２または３ ｑ≦５、好ましくは１または２ ｒ≦５、好ましくは１） ｎは１〜100 、好ましくは２〜50、特に好ましくは４〜
30の範囲の数、ｘとｙは１または２である〕
【００２８】Ｒは低分子量のポリ乳酸および／またはポ
リグリコールおよび／またはポリアミノ酸の鎖で構成す
ることもできる。このポリマーは琥珀酸とシステインと
を結合させて得られる繰り返し単位を有するポリ硫化物
であるのが好ましい。
【００２９】これらのポリマーは架橋物(III) で構成さ
れる本発明の接着剤を製造するためのベースとして用い
ることができる。この場合の架橋は、少なくとも１つの
架橋剤、例えば、好ましくはシスチン、リジン、シスタ
ミンおよびこれらの誘導体、単糖類およびこれらの水素
化誘導体と、そ他のポリオール (グリセロール) の中か
ら選択される架橋剤を用いたアミド化および／またはエ
ステル化で行うことができる。本発明のさらに他の対象
は、少なくとも１つの上記の架橋剤に由来する架橋を有
する架橋物(III) を含む新規な接着性バイオ材料にあ
る。本発明の上記対象物は全て同じ製造ラインで得られ
るので、本発明は、上記ポリマーまたは架橋物と上記定
義の非固体生成物との混合物や上記ポリマーまたは架橋
物を上記定義の非固体生成物で含浸した物を含めて、上
記の対象物の少なくとも２つの混合物で構成される生物
接着性の組成物を含むものであることは明らかである。
【００３０】本発明の接着剤は生物適合性があり、バイ
オ材料の組成物に含めるのに適していることは明らかで
ある。従って、本発明のさらに別の対象は少なくとも１
つのオリゴマー(I) および／またはポリマー(II)および
／または架橋物(III) および／または上記組成物と、生
物高分子、生物分解性の合成または天然のポリペプチド
との混合物および／または組み合わせ物で形成される全
ての接着性バイオ材料にある。生物高分子、生物分解性
の合成または天然のポリペプチドとしては下記を挙げる
ことができる： (1) 多糖類、例えばアミドン、セルロース、キトサン、
デキストラン、ヒアルロン酸または硫酸コンドロイチン
等のムコ多糖類 (2) 蛋白質、例えばコラーゲン、ゼラチン、アルブミ
ン、グロブリン (3) ポリアミノ酸 (4) ポリエステル（特に乳酸および／またはグリコール
のポリエステル）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、
ポリホスファゼン (5) 脂質およびリン脂質
【００３１】このれら混合物および／または組み合わせ
物では、上記生物高分子を本発明の対象物Ｉ、II、III
および組成物を物理的および／または化学的に結合する
のに用いることができる。本発明の接着性バイオ材料は
固体を含めた任意の物理形態の接着剤または付着剤にす
ることができる。本発明の組成物は生体組織間の接合ま
たは生体組織と移植された生体材料の接合にインビトロ
またはインビボで使用することができる。この場合、生
体組織は著しく水和されていてもよい。
【００３２】本発明の第１の実施例では、組成物は液体
（例えば散布ビンまたはスプレー容器に入れた溶液）ま
たは液体類似物（例えばゲルまたは極めて小寸法の粒
子）の形をしている。この実施形態では、多機能モノマ
ー（多ＳＨおよび多ＣＯＯＨ）が被接合生体組織内に拡
散して接着する機能が使われる。接合を確実に行わせる
ために、上記モノマーの重合を促進する酸化剤を導入す
ることができる。この酸化剤は例えば沃素、過酸化水素
水、酸化酵素（オキシダーゼ）、純粋な酸素、さらには
空気にすることができる。本発明組成物は、例えば１つ
の容器内に接着組成物を入れ、別の容器に酸化剤を入れ
たキットの形にすることができる。
【００３３】２つの被接合表面を互いに押圧して生体組
織間を接合する場合または生体組織と移植したバイオ材
料との間を接合する場合には、少なくとも１方の被接合
表面に本発明組成物および／または酸化剤を、これらの
被接合表面が互いに押付けられた時に酸化剤によって組
成物の重合が開始するような状態で塗布または拡散させ
る。例えば、組成物を１方の被接合表面に塗布し、酸化
剤を他方の被接合表面に塗布したり、先ず、酸化剤のみ
を１方または両方の被接合表面に塗布した後に組成物を
２つの生体組織間に塗布することができる。また、例え
ば複式注射器やその他の瞬間混合装置を用いて、使用時
またはその直前に組成物と酸化剤とを混合することもで
きる。被接合表面に塗布する方法と順序は任意で、要
は、酸化剤と組成物とが２つの被結合表面の所にしっか
りと接触すればよく、好ましくは組成物および／または
酸化剤が表面から組織内部まで拡散できるようにする。
【００３４】本発明の別の実施例では組成物が固体の形
をしており、その幾何的形状は種々で、例えばフィル
ム、テキスタイル、スポンジ、パッチ、その他任意の形
態にすることができる。組成物が固体であるこの実施例
では本発明の有機化合物は接着特性を有する〔化１６〕
のポリマーであるのが好ましい。本発明組成物をバイオ
材料、好ましくは吸収性のバイオ材料と組み合せて、表
面にまたは内部に本発明の接着性組成物を有する複合バ
イオ材料にすることもできる。この場合には、組成物を
バイオ材料の製造時に入れるか、含浸、塗布、その他任
意の方法でバイオ材料内または上に存在させる。
【００３５】本発明の組成物を結合したバイオ材料は生
物吸収可能な担体 (vecteur)、例えばコラーゲンのみで
形成することができる。この場合には任意の物理形状、
例えば懸濁液、超微粉末、ゲル、フィルム、スポンジ、
パッチにして組成物と一緒に生体組織間に塗布する複合
バイオ材料にすることができる。また、別の実施例で
は、人工補整器(protheses) や持続性のある要素、例え
ば充填材料の形のバイオ材料と本発明の組成物とを組み
合わせて、生体組織に取付けることもできる。これらの
複合バイオ材料は酸化剤と一緒に生体組織の内部または
生体組織間に取付けることができる。
【００３６】また、本発明組成物を含まず、表面上にま
たは内部に本発明組成物と反応する酸化剤を有するバイ
オ材料も本発明に含まれる。この場合には、例えば液体
またはゲル状の組成物をバイオ材料に塗布するか、バイ
オ材料が押圧される生体組織の表面に塗布し、酸化剤と
組成物との間に反応を起させて接着を行う。本発明の接
着性組成物と組み合わせて完全な接着性バイオ材料を形
成するのに用いる非接着性バイオ材料は、生物適合性の
ある任意の材料、好ましくはコラーゲンで構成するか、
コラーゲンを含むことができる。しかし、重要な変形実
施例では、バイオ材料の全部または一部を(II)のポリマ
ー (接着性でも非接着性でもよい) または架橋物(III)
で構成し、これらに本発明組成物または接着剤を (混
合、その他任意の手段で) 組み合せたものにすることが
できる。(II)のポリマーは接着性官能基をほとんどまた
は全く残さないような条件で重合することができる。
【００３７】接着性の生成物 (I)、(II)および(III) は
フランス企業：フラメル テクノロジー社 (FLAMEL TEC
HNOLOGIES SA) が公開した反応方式で製造できる。この
反応方式の第１段階では式(II)に対応するポリマーを製
造し、それから(1) の化合物を作り、それから再度ポリ
マー(II)を作るか、架橋物(III) にする。
【００３８】この反応の好ましい製造工程は下記ａとｂ
で構成させれる： a) 〔化２１〕の反応物Ａと〔化２３〕の反応物Ｂとの
間の重縮合：
【００３９】
【化２１】 〔ここで、ＸとＹはハロゲン、好ましくは塩素である
か、−ＯＲ8 基（ここで、Ｒ8 は水素あるいは脂環式基
または脂肪族基であり、好ましくは〔化２２〕の中から
選択される）であり、互いに同一でも異なっていてもよ
く、
【００４０】
【化２２】 Ｒは１〜50個の炭素原子を有する炭化水素、好ましくは
アルキル鎖であり、より好ましくは１〜10個の炭素原子
を有する脂肪族鎖である〕
【００４１】
【化２３】 （ここで、Ｒ1 とＲ2 は上記と同じ意味を有し、Ｒ9 と
Ｒ10は水素、脂肪族基、好ましくはアルキル基、さらに
好ましくは水素の中から選択され、互いに同一でも異な
ってもいてもよく、ｘとｙは１または２である) b) 得られたポリマーの還元とその後加工。
【００４２】実際には、反応物Ａとしては酸ハロゲン化
物、例えば、酸塩化物を用い、反応物Ｂとしはシステイ
ン的特性を有する化合物 (アルキル基Ｒ1 とＲ2 、好ま
しくメチル基でエステル化されたもの) を用いることが
できる。式(II)のポリマーは２つの重縮合法、溶液重縮
合と界面重縮合とで作ることができる。これらの方法に
ついては下記実施例で詳細に説明する。ポリマーが得ら
れたら、ポリマーに付いているエステル基を加水分解す
る。この加水分解はポリマーのエステル基以外の基を保
護するために弱アルカリ性の水中で行う（鹸化）。
【００４３】上記方法の第１の変形例は、ポリマー (エ
ステル基を加水分解したものでもしないものでもよい)
のジスルフィド架橋を還元して、末端にＳＨ基を有する
２官能オリゴマーを作る方法である。ここで用いる還元
法は従来のものであり、例えば、METHOD IN ENZYMOLOG
Y、第143 巻の「硫黄と硫黄アミノ酸」、W.B.JAKOBY、
O.W.GRIFFITH、Academic PressInc., Orlando (1980)に
記載の方法を用いることができる。
【００４４】上記方法の第２の変形例は鹸化を部分的ま
たは完全に行ったポリマーを架橋させる方法である。こ
のポリマーは重縮合物そのものか、第１の変形例の方法
で還元したもの (ジＳＨの２官能オリゴマーに対応) に
することができる。架橋は少なくとも１種の架橋剤を用
いて、好ましくはカップリング剤の存在下で行う。架橋
剤は少なくとも１つの結合−Ｓ−Ｓ−を有するジオール
またはジアミン、例えばシスチンジアルキルエステル
（メチルまたはエチル）が好ましい。カップリング架橋
剤はエチルジアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）
またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）にするのが
好ましい。架橋率はポリマーの酸基の数に対して架橋剤
の使用量を変えることによって調節することができる。
架橋剤の濃度は下記の比で定義される： 架橋剤の官能基ＮＨ2 、ＯＨ・・・の数／ポリマーのＣ
ＯＯＨ官能基の数 この比は0.01〜１の範囲にある。得られる架橋物(III)
は下記〔式２４〕で概念的に表すことができよう。
【００４５】
【化２４】 （ここで、ＺはＯまたはＮＨである）この構造での−Ｚ
−Ｐ−Ｚ−はポリオール（Ｚ＝０）：ＨＯ−Ｐ−ＯＨに
由来する架橋か、ポリアミド（Ｚ＝ＮＨ）：Ｈ2 Ｎ−Ｐ
−ＮＨ2 に由来する架橋である。この架橋物の還元はジ
チオトレイトールまたはトリブチルホスフィンの存在下
で行うことができる。得られるものは−ＳＨ基数が異な
る複数の分子の混合物である。これらの分子は単離で
き、凍結乾燥で０℃以下の温度で窒素下で保存すること
ができる。次に、弱酸化条件下でジスルフィド架橋を再
形成すれば、(III)に類似の架橋物にすることができ
る。
【００４６】架橋剤としてシスタミンまたはシスチンま
たはホモシスチンのエステルを選択した場合、架橋物(I
II) の基Ｐもジスルフィド架橋を有し、この架橋物を還
元すると主として〔化９〕のジ、トリおよびテトラ−Ｓ
Ｈの分子で構成される混合物になる。
【００４７】上記の２つの変形例に共通な最後の段階
は、前段階で得られたＳＨオリゴマーを酸化してジスル
フィド架橋を（再）形成し、ポリマー、特に(II)のポリ
マーおよび／または架橋物(III) にする段階である。こ
の酸化は少なくとも１つの酸化系、好ましくは例えば沃
素および／またはその誘導体および／または過酸化水素
水を含む酸化系または酵素系の存在下か、電気化学的ま
たは空気で直接行うことができる。
【００４８】本発明のさらに別の対象は上記(I) および
／または(II)および／または(III)の少なくとも２つの
混合物で形成される任意の接着性組成物にある。特に重
要な組成物はオリゴマー (I)の混合物である。これを再
酸化すると上記のバイオ材料、ゲル、被覆剤、マルチ−
ＳＨになる。再酸化された化合物は用途に関連したいく
つかの機械的特性を有する必要がある。機械的特性は主
として形成された架橋網の構造と、オリゴマーの多官能
基、特にマルチ−ＳＨの架橋程度で決まる。理論的に
は、ＳＨの平均官能基数が２以上であるマルチ−ＳＨの
組成物は不溶性の架橋物になる。上記のＳＨの平均官能
基数「Ｆ（平均）」は下記の〔式１〕で定義される：
【００４９】〔式１〕： Ｆ（平均）＝１分子当たりの
ＳＨ基数＝Ａ／Ｂ （ここで、 Ａ＝１×モノ−ＳＨ分子の数＋２×ジ−ＳＨ分子の数＋
３×トリ−ＳＨ分子の数＋４×テトラ−ＳＨ分子の数、 Ｂ＝モノ−ＳＨ分子の数＋ジ−ＳＨ分子の数＋トリ−Ｓ
Ｈ分子の数＋テトラ−ＳＨ分子の数）
【００５０】分子間反応によって架橋点が消費されるこ
とによって架橋網の形成が妨害される危険性を考慮に入
れると、オリゴマー混合物のＦ（平均）を約 2.1〜2.5
にして架橋網を確実に形成するのが好ましい。一般に、
Ｆ (平均) が大きくなると架橋物の弾性および膨張性
(ゲル的性質) が小さくなる。上記の好ましい平均官能
基数（例えば 2.3) は直接法または間接法で得られる。
【００５１】直接法では、ジ−ＳＨに対するモノ−ＳＨ
の相対比率を予測するために、シスチンジメチルエステ
ル等の架橋剤を適当量用いて長さの分かっている直鎖の
重縮合物を架橋する。得られた架橋物を還元して所望の
Ｆ (平均) に近いモノ、ジ、トリ、テトラＳＨの混合物
にする。しかし、架橋剤の全反応性とＳＳ架橋の全還元
数を知る必要がある。
【００５２】間接法では理論的なＦ (平均) 、例えば３
に近いＦ (平均) を目標にして直鎖ポリマーに上架橋し
(sur-reticuler) 、架橋物を還元し、定量でＦ (平均)
を測定し、直鎖重縮合物の還元で２に近いモノおよびジ
−ＳＨの混合物を作り、２つの組成物を所望比率で混合
して所望の最適特性に対応するＦ (平均) を得る。
【００５３】ゲルの形成が必要なバイオ材料の用途で
は、Ｆ (平均) が２以上、好ましくは2.6 以下、より好
ましくは 2.3以下の組成物すなわちオリゴマー混合物を
出発原料にするのが好ましいであろう。より硬い接着性
バイオ材料では、Ｆ (平均) を2.3 以上、好ましくは2.
5 以上にするのが好ましいであろう。
【００５４】上記のオリゴマー (I)、ポリマー(II)、特
に架橋体(III) は直接毒も間接毒も全く示さない化合物
である。すなわち、これらは発癌性、催奇形性、免疫原
性ではなく、突然変異源でもない。これらは完全に生物
分解性である。すなわち、ヒトまたは動物の代謝系路
（特にクレブズ(Krebs) 回路）に完全に組み込まれる化
合物で構成され、これらの化合物の分解生成物は完全に
許容される。特に、オリゴマー(I) は低い分子量 (1,00
0 Da未満) を有するので生体組織内部に拡散でき、そこ
で重合および／または架橋できるという点に注目された
い。このオリゴマー(I) が糖蛋白質と一緒に形成する結
合は硬い接着結合になる。
【００５５】還元した形や酸化系と組み合せた形の本発
明化合物および／またはその混合物は、接着性バイオ材
料または生物学的糊として極めて好都合である。これら
の成分も本発明の範囲に含まれる。これらの成分を酸化
したものはジスルフィド架橋を所々に有する接着性の架
橋網を有し、その機械特性および生物特性は変えること
ができる。本発明はのさらに別の対象は、上記 (I)、
(II) または(III) を用いた生物適合性と生物分解性と
を有する無毒な外科用の接着性組成物にある。
【００５６】以下、本発明の各種接着剤の特性と、接着
性組成物を含む本発明製品の構造および製造方法を示す
実施例１〜20を説明する。
【実施例】実施例１ ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）中でのシスチンジメチ
ルエステル塩酸と塩化スクシチルとの溶液重縮合による
ポリマー(1) の合成
【００５７】
【化２５】 25ｇ (0.073mol) のシスチンジメチルエステル塩酸と、
400 mlのＤＭＡＣとを容量１リットルの反応装置に入
れ、次いで、41.2 ml (0.293mol)のトリエチルアミンを
添加する。蒸留したばかりの塩化スクシニル 8.1mlをＤ
ＭＡＣ 100mlに希釈したものを添加フラスコを介して反
応混合物へ添加する。反応混合物を24時間室温で攪拌す
る。沈澱したトリエチルアンモニウム塩を濾過で除去し
た後、反応混合物を水５リットルの中で沈澱させる。ポ
リマーを濾過によって回収し、真空オーブンで乾燥する
と、白色（僅かにピンクがかった）粉末13ｇが得られ
る。1ＨＮＭＲ（重水素化したトリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）中）とＩＲスペクトルとは一致した。モル質量 (Ｄ
ＭＡＣで立体配置除外クロマトグラフィ（ＳＥＣ）で測
定し、ポリスチレン当量で表示) は下記の通り： Ｍa ＝6,200 、 Ｍw ＝9,600
【００５８】実施例２ シスチンジメチルエステル塩酸と塩化スクシニルとの水
／トルエン界面重縮合に よるポリマー(1) の合成 25ｇ(0.073 mol) の塩酸シスチンジメチルエステルと、
200ml のＤＭＡＣとを容量１リットルの反応装置に入れ
る。次に、31.06 ｇ(0.293mol)を無水炭酸ナトリウムを
添加し、トルエン 100mlを添加してプレエマルジョンを
形成する。蒸留したばかりの塩化スクシニル 8.1mlをト
ルエン 100ml中に希釈したものを添加フラスコを介して
反応混合物に添加する。次に、反応混合物を４時間室温
で攪拌する。反応中に沈澱したポリマーを濾過で回収
し、アセトン、次に水で洗浄する。真空オーブンで乾燥
させると、白色（僅かにピンクがかった）粉末14ｇが得
られる。1ＨＮＭＲスペクトル（ＴＦＡ中）とＩＲスペ
クトルとは実施例１のポリマーで得られたスペクトルと
類似している。モル質量 (ＤＭＡＣ中でＳＥＣで測定し
ポリスチレン当量で表示) は下記の通り： Ｍa ＝5,700 、 Ｍw ＝11,500
【００５９】実施例３ ポリマー(1) のエステル基の加水分解：ポリマー(2) の
調製
【００６０】
【化２６】 溶液重縮合または界面重縮合で得られたポリマー(1) ５
ｇを水１リットル中に懸濁する。１ＭソーダでｐＨを1
0.5に調整し、加水分解中この値に維持する。溶液が透
明になった時にソーダの添加を止める。溶液を酸性イオ
ン交換樹脂でｐＨ３以下になるまで酸性化する。溶液を
濃縮し、冷凍し、凍結乾燥すると白色粉末4.6 ｇが得ら
れる。1 ＨＮＭＲスペクトル（ＴＦＡ中およびＤ2 Ｏ
中）とＩＲスペクトルとは一致し、エステル基が完全に
加水分解されたことが確認された。
【００６１】実施例４ ジチオトレイトールによるポリマー(2) の還元：分子
(3) の調製
【００６２】
【化２７】 ３ｇのポリマー(2) と、2.87ｇのジチオトレイトール
(dithiothreitol、ＤＴＴ）とを窒素雰囲気下で水70ml
中に溶解させる。１Ｍソーダを添加してｐＨ 8.5に調節
し、溶液を３時間窒素気泡下で攪拌する。混合物を酢酸
エチル 100mlで２回抽出する。次に、水相を酸性イオン
交換樹脂によって酸性化し、過剰アセトン中で沈澱させ
る。得られた付着性沈澱物を再度最小限の水に溶解さ
せ、アセトン中で再沈澱させる。最後に水に再度溶解
し、凍結乾燥するき僅かに黄色がかった生成物２ｇが回
収される。得られた 1ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ中）
は式(3)〔化２７〕と一致し、カルボキシル基はイオン
化されている。
【００６３】実施例５ トリ（Ｎ−ブチル）ホスフィンによるポリマー(2) の還
元：分子(3) の調製 2.4ｇのポリマー(2) を窒素雰囲気下で水30ml中に溶解
させる。次に、予め脱気したメタノール 120mlを添加す
る。次に、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン２mlを反応混
合物に注入する。３時間反応させた後、回転式蒸発器を
使用してメタノールを蒸発させる。残った水溶液に水50
mlを再度添加した後、酢酸エチル 200mlで２回抽出す
る。次に、実施例４に記載の方法で水溶液を酸性化し、
アセトン中で沈澱させる。Ｄ2 Ｏ中で得られた 1ＨＮＭ
Ｒスペクトルは実施例４で得られたものと同じである。
【００６４】実施例６ シスチンジメチルエステルによるポリマー(2) の架橋 ５ｇのポリマー(2) と、 5.3ｇのシスチンジメチルエス
テル塩酸とを水 100ml中に溶解させる。６ｇのＮ−ジメ
チルアミノプロピルと、Ｎ'-エチルカルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）を水５ml中に溶解し、すぐに反応混合物に添加す
る。混合物は直ちに濃い赤色に着色し、数秒後には、桃
色の沈澱物が生成する。反応を３時間後に停止させ、水
200ml を添加する。沈澱物を濾過して回収し、水で数回
洗浄し、真空オーブンで乾燥させる。
【００６５】実施例７ シスチンジメチルエステルによるポリマー(2) の架橋 ５ｇのポリマー(2) と、5.73ｇのシストンジエチルエス
テル塩酸とを水 100ml中に溶解させる。６ｇのＮ−ジメ
チルアミノプロピル、Ｎ'-エチルカルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）を水５ml中に溶解させ、すぐに反応混合物に添加す
る。反応を３時間後に停止させ、水 200mlを添加する。
沈澱物を濾過によって回収し、水で数回洗浄し、真空オ
ーブンで乾燥する。
【００６６】実施例８ 実施例６の架橋ポリマーのジチオトレイトールによる還
元 実施例７の架橋されたポリマー１ｇと、ジチオトレイト
ール 1.1ｇとを予め窒素流でパージした水 50ml 中に溶
解させる。１ＭソーダでｐＨを9.5 に調節すると反応混
合物は透明になる。反応を１時間後に停止する。酢酸エ
チル 50ml で６回抽出した後、イオン交換樹脂によって
水溶液をｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチル 50ml で２回
再抽出した後、凍結乾燥する。得られた生成物は主とし
て下記分子 (3)、(4) および(5) 〔化２８〕〔化２９〕
〔化３０〕) の混合物である：
【００６７】
【化２８】
【００６８】
【化２９】
【００６９】
【化３０】 カルボキシル基はイオン化された形（−ＣＯＯ- 、N
a+ ) をしている。ｐＨ＜３では混合物は完全には可溶
性ではなくなる。
【００７０】実施例９ 実施例６の架橋ポリマーのジチオトレイトールによる還
元：得られた生成物のエステル基の加水分解 実施例８に記載の方法で反応させるが、還元溶液は24時
間35℃でｐＨを9.5 に維持する。酢酸エチル50mlで６回
抽出した後、イオン交換樹脂によって水溶液をｐＨが５
になるまで酸性化し、酢酸エチル50mlで２回再抽出した
後、凍結乾燥する。得られた生成物は主として下記分子
(3)、(6) 、(7) 〔化３１〕〔化３２〕〔化３３〕の混
合物である：
【００７１】
【化３１】
【００７２】
【化３２】
【００７３】
【化３３】 カルボキシル基はイオン化された形（−ＣＯＯ- 、N
a+ ）をしている。混合物をイオン交換樹脂を通過させ
ると酸性化できる（ｐＨ＝2.5 まで）。この場合、水へ
の可溶性は保持される。
【００７４】実施例１０ 実施例７の架橋ポリマーのジチオトレイトールによる還
元 実施例７の架橋されたポリマー１ｇと、ジチオトレイト
ール 1.1ｇとを予め窒素流でパージした水 50ml 中に溶
解させる。１ＭソーダでｐＨを9.5 に調節すると反応混
合物は透明になる。反応を１時間後に停止する。酢酸エ
チル 50ml で６回抽出した後、１ＮＨCl溶液でｐＨが４
になるまで酸性化すると僅かに栗色の付着性の沈澱物が
得られる。これは主として下記分子(3) 、(8) 、(9)
〔化３４〕〔化３５〕〔化３６〕の混合物である：
【００７５】
【化３４】
【００７６】
【化３５】
【００７７】
【化３６】
【００７８】実施例11 生体組織の接着評価(EX VIVO ) 本発明組成物の接着特性をウサギの筋肉組織（背肉）に
測定した。組織は最大で48時間、生理的食塩水中に４℃
で保持した後、ウサギの組織を電動ナイフによって繊維
方向に切断（切断片の厚さ： 2.5±0.5mm)し、切断片か
ら25mm×25mmの正方形断片を切り出した。引張り試験は
通常の引張り装置、例えば 100Ｎの力のセンサーを備え
たアダメルローマジィ(Adamel Lhomargy) のＤＹ34型の
引張り装置で行った。この引張り装置では力−移動距離
曲線が得られ、また、最大剥離力（Ｆmax ) とヤング(Y
oung) 係数が得られる。使われたエネルギーは曲線の下
の面積から計算した。試験では、シアノアクリル系接着
剤（例えば、商品名「ロクタイト スーパーグリュ(Loc
tite superglue) 」で市販、液体またはゲル) によって
２つのウサギの組織サンプルをそれより寸法の大きな不
活性な剛性のあるガラスまたはボール紙の支持体に固定
し、４Ｎの圧力を加えて３分後に測定した。
【００７９】用いた組成物は実施例３のポリマー(2) の
溶液（濃度20〜25％）で、サンプル当たり 100μl 用い
た。別のサンプルでは溶液ではなく粉末をウサギの組織
に直接塗布した。加圧下に３分間接着した後の接着値
（Ｆmax ）は 1.5〜２Ｎの範囲であった。この値は線維
素をベースとする従来の生物接着剤の値 1.5〜2.5 Ｎと
同じである。ポリアクリル酸、アルギン酸ナトリウムの
ような市販のカルボキシルポリマーを用いて同じ試験を
行って得られた接着力はこれより低い（Ｆmax ＜１Ｎ、
接着エネルギー＜１Ｊ）。
【００８０】実施例12 マルチ−ＳＨ化合物 マルチ−ＳＨ化合物 (−ＣＯＯＨ形) 、すなわち実施例
４、５、８、９および10の化合物 (3)、(4) と (5)、
(6) 、(7) 、(8) 、(9) で試験を実施した。サンプルの
組織をヨウ素ハイドロアルコール溶液に予め浸した後、
上記組成物をサンプル当たり 100μｌの割合の水溶液で
塗布した。測定された剥離強度は1.12〜3.46Ｎの範囲
で、平均は2.04±0.62Ｎである。この値は線維素をベー
スにした従来の接着剤に匹敵し、平均ではそれを上回っ
ている。また、曲線の下の面積すなわち使われたエネル
ギーは線維素系接着剤の良いものよりも大きいか、それ
に等しかった。１時間接触させた後に行った試験結果か
ら、接着力は時間と共に増大することことが分かった
（１時間後の値は３〜４Ｎの範囲）。
【００８１】実施例13 水４mlに 0.1ｇのIV型ヒトコラーゲン (イメデックス(I
MEDEX)) を溶かした溶液を、不活性雰囲気下でジチオト
レイトール（ＤＴＴ）10mlでｐＨ９で18時間還元する。
溶液を透析（３回、８時間) した後、実施例９で調製し
た「マルチ−ＳＨ」型誘導体 80mg を添加する。濃縮ソ
ーダを添加して溶液のｐＨを９とし、35重量％の過酸化
水素水20μｌを溶液に添加して混合物を部分的還元す
る。30分後に実施例12に記載の方法でウサギの組織に塗
布して反応混合物の接着力を測定した。 ４Ｎの力で３分接触させた後に下記値が得られた： 平均接着力 1.9 ±0.4 Ｎ 接着エネルギー 2.9 ±1.2 ｍＪ
【００８２】以下の実施例は生体組織間または生体組織
と移植したバイオ材料との間の接合力を測定した実施例
である。これらの実施例では、２つの表面を重ね、その
少なくとも１方の表面に本発明の組成物および／または
酸化剤を、両方の表面が互いに押圧された時に酸化剤が
組成物の重合を引き起こすような条件で、塗布または拡
散させた。例えば本発明組成物をスプレーするか、両方
の表面に本発明組成物を含浸させるか、酸化剤を含んだ
本発明の生体吸収性バイオ材料を２つの表面の間に挟む
か、本発明のバイオ材料の形の組成物を結合すべき２つ
の表面の間にを介在させた。
【００８３】実施例14 実施例４、５、８、９および10の接着性モノマー (3),
(4), (5), (6), (7)、(8) または(9) (60mg)の溶液 150
μｌをとり、酸化剤溶液、例えばヨウ素溶液または過酸
化水素水溶液を含む湿布または圧定布(compresse) 上に
塗布し、湿布を２つの生体組織の間に置き、数分間圧力
を保持したまま湿布の両側の２つの生体組織をコラーゲ
ンで結合させる。湿布はコラーゲンの代わりに例えばア
ルギン酸塩、ヒアルロン酸または酸化セルロースにして
もよい。
【００８４】実施例15 形成外科および整形外科での皮膚の接着 筋肉面に酸化剤溶液を塗り、圧定布を用いて過剰な溶液
を除去した後、本発明の液体組成物を筋肉面にスプレー
して２つの生物組織を結合させる。この実施例は２つの
組織を結合状態に保持するための全ての外科治療に応用
でき、生体表面の１方または両方に酸化剤溶液または本
発明組成物のいずれかを塗布し、その後に組成物または
酸化剤溶液をスプレーして組織を結合させることができ
る。
【００８５】実施例16 吻合保護 本発明は血管、内蔵、婦人科または泌尿器科の外科手術
の際の吻合の保護に使用できる。本発明の接着性モノマ
ー組成物の溶液を吻合表面に噴霧した後に、接着性モノ
マーを塗布した組織上に酸化剤溶液を含浸させた圧定布
または吻合圧迫パッチを取付ける。別の変形例では、接
着性モノマーを予め含浸させた圧定布または吻合パッチ
で吻合を囲み、この材料に酸化剤を噴霧してその材料を
組織に接着する。
【００８６】実施例17 組織埋め込み 軟質組織または骨を切除して生じた空洞を埋め込むため
に、実施例９の接着剤で空洞を被覆し、次に、酸化剤溶
液で部分的に含浸されたコラーゲンの超微粉サスペンジ
ョンを塗布して空洞を埋める。変形例では先ず接着性モ
ノマーを含浸したコラーゲンの超微粉のサスペンジョン
または溶液で空洞を埋め、次いで、埋めた部分にヨウ素
の酸化剤水溶液を注入する。
【００８７】実施例18 組織の修復 硬い膜の外科手術で病理組織を切除した後に、切除した
組織の代わりに例えばコラーゲンのパッチを置いて新し
い組織を形成させる。この場合にはパッチの周りに接着
性モノマー組成物を付けた後にパッチを取付け、パッチ
上に酸化剤溶液を噴霧して、コラーゲンを接着・密閉す
る。
【００８８】実施例19 組織の保護 粘膜等の内部組織や外部組織を保護するため、または瘢
痕形成を向上させるために、組織に酸化剤調製物を含浸
し、過剰な酸化剤溶液を除去した後、接着性モノマ組成
物を噴霧する。必要に応じて例えばコラーゲンの保護圧
定布をさらに取付ける。
【００８９】実施例20 止血方法 心臓血管、腹部または胸郭外科手術、例えば肝切除術等
での大量の出血の場合に、組織の切断面に本発明接着性
モノマー溶液を噴霧し、酸化溶液で予め含浸した圧定布
を貼り付け、止血が得られるまで圧迫を保持する。あま
り大量ではない出血の場合には、接着性モノマーと酸化
剤溶液を順次または同時に噴霧・塗布するだけで止血で
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−ルイ タイヨ フランス国 69890 ラ トゥール ドゥ サルバニィ リュ デ グルフィエール １ (72)発明者 ジェローム ティオリエ フランス国 69009 リヨン ケ ジャイ ール41

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔化１〕： 【化１】 〔ここで、ｘ、ｙ、ｚは１または２であり、 Ｒは１〜50個の炭素原子を有する炭化水素鎖、好ましく
    はアルキル鎖、さらに好ましくは１〜10個の炭素原子を
    有する脂肪族鎖であり、 Ｒ1 とＲ2 〔化２〕の群の中から選択され： 【化２】 Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は水素または脂肪族
    および／または脂環族および／または芳香族の基、好ま
    しくは低級アルキル基および／または芳香族基、さらに
    好ましくは〔化３〕の群の中から選択される基： 【化３】 （ここで、φは芳香族環である）〕で表される、少なく
    とも２つのチオール基またはその誘導体と、保護され又
    は保護されていないカルボキシル基および／またはカル
    ボニル基とを有する有機化合物を含むことを特徴とする
    外科用、特に生体組織間の結合および生体組織と移植し
    たバイオ材料との結合に用いられる生物適合性と生物分
    解性のある無毒な接着性組成物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 とＲ2 とが−Ｏ−Ｒ5 である請求項
    １に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が〔化４〕： 【化４】 を表し、Ｒ2 が−Ｏ−Ｒ5 を表すか、その逆である請求
    項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 とＲ2 が〔化５〕の基である請求項
    １に記載の組成物： 【化５】
  5. 【請求項５】 〔化１〕中の〔化６〕： 【化６】 の基がクエン酸を以外のポリ酸、好ましくはジカルボン
    酸残基であり、Ｒが好ましくは〔化７〕： 【化７】 （ここで、 ｐ≦５、好ましくは２または３ ｑ≦５、好ましくは１または２ ｒ≦５、好ましくは１） の中から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載
    の組成物。
  6. 【請求項６】 Ｒはが低分子量のポリ乳酸および／また
    はポリグリコールおよび／またはポリアミノ酸の鎖で構
    成される請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 生物吸収性の液体溶液、スプレー、ゲ
    ル、粒子または固体材料の形をしている請求項１〜６の
    いずれか一項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の組
    成物を表面または内部に有することを特徴とする生体組
    織に接着が可能なバイオ材料。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の組
    成物と反応が可能な酸化剤、好ましくはヨウ素および／
    またはその誘導体および／または過酸化酸素水を表面ま
    たはその内部に有することを特徴とする生体組織に接着
    が可能なバイオ材料。
  10. 【請求項１０】 血管、骨、組織または靱帯用のパッ
    チ、圧定布、埋め込み材料、外科用セメントまたは人工
    補整器あるいはインプラントの形をした請求項８または
    ９に記載のバイオ材料。
  11. 【請求項１１】 少なくとも一部分が一般式〔化８〕に
    対応するポリマーで構成される請求項８〜10のいずれ一
    項に記載のバイオ材料： 【化８】 （ここで、 ｎは１〜100 の数であり、 Ｒ1 とＲ2 は請求項１〜４のいずれか一項に記載の定義
    を有し、 Ｒは請求項５または６に記載の定義を有する）
  12. 【請求項１２】 請求項８〜10のいずれか一項に記載の
    ポリマーを、少なくとも１つの架橋剤、好ましくはポリ
    オールおよび／またはポリアミン、さらに好ましくはシ
    スチンとその誘導体、単糖類とその水素化誘導体および
    その他のポリオール（グリセロール）の中から選択され
    る架橋剤を用いて架橋した架橋物を少なくとも一部分に
    有する請求項８〜10のいずれか一項に記載のバイオ材
    料。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜12のいずれか一項に記載の
    組成物、材料の少なくとも２つの混合物で構成されるバ
    イオ材料。
  14. 【請求項１４】 成分モノマーの平均ＳＨ数が２以上で
    ある請求項13に記載のバイオ材料。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜７の少なくとも一項に記載
    の少なくとも１つの化合物および／またはポリマーおよ
    び／または架橋物および／または組成物と、下記： (1) 多糖類、例えばアミドン、セルロース、キトサン、
    デキストラン、ヒアルロン酸または硫酸コンドロイチン
    等のムコ多糖類、(2) 蛋白質、例えばコラーゲン、ゼラ
    チン、アルブミン、グロブリン、(3) ポリアミノ酸、
    (4) ポリエステル（特に乳酸および／またはグリコール
    酸のポリエステル）、ポリオルトエステル、ポリ無水
    物、ポリホスファゼン、(5) 脂質およびリン脂質のよう
    な生物高分子または生物分解性の合成または天然のポリ
    マーとを組み合わせたことを特徴とする接着材。
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