JPH069524A - ４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基または
アラルキル基を表す。）で示される４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘導体を溶媒
中、亜鉛で還元することを特徴とする４−デジメチルア
ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造方法。 【効果】 ４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテ
トラサイクリンを高収率かつ高純度で製造することがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は４−デジメチルアミノ−
１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造方法および該
製造方法において使用する合成中間体に関する。本発明
により得られる４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキ
シテトラサイクリンは、リウマチ性関節炎、歯周病等の
過度のコラ−ゲン破壊によって特徴づけられる疾患の治
療に有用である（特開昭６１−２４３０２３号公報参
照）。

【０００２】

【従来の技術】テトラサイクリン系抗生物質またはその
塩酸塩などの塩（以下、これらをテトラサイクリン類と
略称する）は抗菌スペクトルの広い抗生物質として汎用
されているが、抗菌作用以外の作用も検討され、１９８
３年には、ミノサイクリンの歯周病における抗コラゲナ
−ゼ作用が報告された［ジャ−ナル・オブ・ペリオドン
タル・リサ−チ (J. Periodontal Res.)、第１８巻、第
５１６頁参照］。それ以後、コラ−ゲンの破壊を特徴と
する種々の疾患に関する研究の成果と相俟って、テトラ
サイクリン類についてこれら疾患の治療を目的とした臨
床応用の検討がなされてきている。一方、テトラサイク
リン類のコラゲナ−ゼ阻害作用に注目し、その骨格を有
する種々の誘導体の合成も検討されている。例えば、４
−デジメチルアミノテトラサイクリン等のテトラサイク
リン骨格に化学修飾を施した化合物は、抗菌活性がな
く、抗コラ−ゲン破壊酵素活性もしくは抗コラゲナ−ゼ
活性を有するため、薬剤の長期投与が避けられないリウ
マチ性関節炎、歯周病等の、過度のコラ−ゲン破壊によ
って特徴づけられる疾患の治療に有用であることが知ら
れている（特開昭６１−２４３０２３号公報参照）。上
記の４−デジメチルアミノテトラサイクリンと類似の構
造を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテ
トラサイクリンは、テトラサイクリンを酢酸水溶液中、
亜鉛で還元することによって得られることが報告されて
いる［A. Greenら、ジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティ（J. Amer. Chem. Soc.) 、第８
２巻、第３９４６頁（１９６０年）参照］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記文献に記載された
方法によれば、収率よく、純度の高い４−デジメチルア
ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを得ることは
できない。すなわち、上記文献に記載された方法により
４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイク
リンの合成を試み、単離した生成物を高速液体クロマト
グラフィー（以下、ＨＰＬＣと称することがある）によ
り分析した結果、主生成物は４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン（含有率５９％）であり、その他の生成物
は４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリン（含有率１３％）および４−デジメチルアミノア
ンハイドロテトラサイクリン（含有率２３％）であった
（後述の比較例参照）。また、文献に記載された方法に
従い、再結晶により粗生成物の精製を試みたが、４−デ
ジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを
高純度で得ることはできなかった。しかして、本発明の
目的の１つは、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキ
シテトラサイクリンを高収率かつ高純度で製造する方法
を提供することにある。また、本発明の他の１つの目的
は４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリンを高収率かつ高純度で与える新規な合成中間体を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記の一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはアラルキル基を表す。）で示される４−デ
ジメチルアミノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘
導体（以下、これをエステル誘導体（Ｉ）と略称する）
を溶媒中、亜鉛で還元することを特徴とする４−デジメ
チルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造
方法および上記のエステル誘導体（Ｉ）を提供すること
によって達成される。

【０００７】上記一般式（Ｉ）においてＲが表すアルキ
ル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。アリール
基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル
基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロルフェニル基な
どが挙げられ、アラルキル基としては、例えば、ベンジ
ル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、フェネ
チル基などが挙げられる。

【０００８】エステル誘導体（Ｉ）の具体例としては、
例えば、４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテト
ラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチ
ルテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−１２ａ−
プロピオニルテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ
−１２ａ−ベンゾイルテトラサイクリン、４−デジメチ
ルアミノ−１２ａ−トルオイルテトラサイクリンなどが
挙げられる。

【０００９】亜鉛の使用量は亜鉛の形状、活性化の程度
によって異なるが、一般に原料であるエステル誘導体
（Ｉ）に対して１〜１００モル当量の範囲で使用するこ
とが好ましい。また、亜鉛は、原料であるエステル誘導
体（Ｉ）が消失するまで適宜追加して使用してもよい。

【００１０】反応溶媒としては、エステル誘導体（Ｉ）
の溶解性が高く、かつ反応の進行を妨げない溶媒が好ま
しく、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの低級脂
肪酸、塩酸などの鉱酸およびアンモニア水が使用され
る。基質の溶解性を高めるためにメタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコ−ルと上記の低級脂肪
酸または鉱酸との混合溶媒を使用することがより好まし
い。該低級アルコ−ルは低級脂肪酸または鉱酸に対して
容量比で０．１〜１００倍量の範囲で使用するのが好ま
しい。また、溶媒の使用量は原料であるエステル誘導体
（Ｉ）１ｇ当り１〜５００ｍｌの範囲で使用することが
好ましく、１０〜２００ｍｌの範囲で使用することがよ
り好ましい。

【００１１】反応は、通常−３０℃〜１００℃の範囲の
温度で行うのが好ましく、副生成物である４−デジメチ
ルアミノアンハイドロテトラサイクリンの生成を抑制す
る観点から−２０℃〜４０℃の範囲の温度で行うのがよ
り好ましい。

【００１２】このようにして得られる４−デジメチルア
ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの反応混合物
からの単離・精製は、例えば、次のようにして行うこと
ができる。すなわち、反応混合物を濾過し、濾液を氷水
中に注ぎ、析出した沈澱を濾別し、次いで水洗すること
により、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテト
ラサイクリンを得ることができる。

【００１３】また、反応混合物を濾過し、濾液に水を加
え、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、得られた抽出
液を濃縮して４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシ
テトラサイクリンの粗生成物を得、該粗生成物を再沈
澱、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶など
により精製し、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキ
シテトラサイクリンを得ることもできる。

【００１４】本発明により得られる４−デジメチルアミ
ノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンは下記構造式

【００１５】

【化４】

【００１６】および

【００１７】

【化５】

【００１８】で示される２種類の異性体の混合物であ
る。

【００１９】原料となるエステル誘導体（Ｉ）は公知物
質である４−デジメチルアミノテトラサイクリンをエス
テル化することにより得ることができる。４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリンのエステル化は、有機化合物
をエステル化するに際して通常採用される反応条件下で
行うことができる。例えば、４−デジメチルアミノテト
ラサイクリンを塩化メチレン、クロロホルム等の不活性
溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤
の存在下に、ギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸と
縮合させることにより得ることができる。

【００２０】また、４−デジメチルアミノテトラサイク
リンをピリジン中、またはジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中でピリジン、トリエチルアミンなどの
塩基共存下に、酸ハライドまたは酸無水物と反応させる
ことによりエステル誘導体（Ｉ）を得ることもできる。

【００２１】４−デジメチルアミノテトラサイクリン
は、テトラサイクリンをヨウ化メチルを用いて４級アン
モニウム塩としたのち、該４級アンモニウム塩を酢酸水
溶液中、亜鉛で還元することにより得られる［J.H.Boot
heら、ジャ−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティ（J. Amer. Chem. Soc.) 、第８０巻、第１６
５４頁（１９５８年）参照］。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。実施例中、４−デジメチルアミノ−１２ａ
−デオキシテトラサイクリンの純度はＨＰＬＣにて決定
した。

【００２３】参考例 テトラヒドロフラン６ｌ中にテトラサイクリン３００ｇ
とヨウ化メチル７０５ｍｌを加え、得られた反応混合物
を室温で６日間撹拌し、次いで０℃にて２日間静置し
た。反応混合物を濾過し、得られた固体から減圧下に溶
媒を除去することによりテトラサイクリンの４級アンモ
ニウム塩４０２．６ｇを得た。テトラサイクリンの４級
アンモニウム塩４０２．６ｇを５０％酢酸水溶液１１．
７ｌに溶解し、激しく撹拌しつつ、得られた溶液に亜鉛
１９５ｇを加え、さらに１５分間撹拌した。得られた反
応混合物から亜鉛を濾過することにより除去し、濾液を
濃塩酸を１０％含有する水溶液３９ｌに注ぎ、２時間氷
冷した。析出した沈殿を濾過し、水洗し、乾燥すること
により４−デジメチルアミノテトラサイクリンを１８
６．９ｇ得た（収率６９％）。

【００２４】実施例１ ジシクロヘキシルカルボジイミド１１１０ｇを塩化メチ
レン３０ｋｇに溶解し、得られた溶液に酢酸１６２ｍｌ
を加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチルアミ
ノピリジン３．３ｇを加えた。得られた懸濁液を氷冷
し、この懸濁液に４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ン１０８０ｇを１，４−ジオキサン４ｌに溶解して得ら
れた溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、温度を室温
まで戻し、次いで同温度で９０時間攪拌した。得られた
反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮したのち、得られ
た粗生成物からジシクロヘキシルウレアを再沈澱により
除去し、次いでエタノ−ルから再結晶することにより、
下記の物性を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−ア
セチルテトラサイクリンを３７５ｇ得た（収率３１
％）。 ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．５０（３Ｈ，ｓ），１．８３〜１．９２（１Ｈ，
ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），
２．４３〜２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７７〜２．８１
（１Ｈ，ｍ），３．１４〜３．１９（２Ｈ，ｍ），４．
９５（１Ｈ，ｂｓ），６．８９〜６．９４（１Ｈ，
ｍ），７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｍ），７．５０〜
７．５７（１Ｈ，ｍ），８．９９（２Ｈ，ｂｓ），１
１．７２（１Ｈ，ｂｓ） ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ４４３

【００２５】実施例２ ジシクロヘキシルカルボジイミド１２．４ｇを塩化メチ
レン４８０ｍｌに溶解し、得られた溶液にギ酸１．１３
ｍｌを加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチル
アミノピリジン３０．７ｍｇを加えた。得られた懸濁液
を氷冷し、この懸濁液に４−デジメチルアミノテトラサ
イクリン１２．０ｇを１，４−ジオキサン１２０ｍｌに
溶解して得られた溶液をゆっくり滴下した。滴下終了１
０分後、温度を室温まで戻し、次いで同温度で１３．５
時間攪拌した。得られた反応液を濾過し、濾液を減圧下
に濃縮したのち、得られた粗生成物からジシクロヘキシ
ルウレアを再沈澱により除去することにより、下記の物
性を有する４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテ
トラサイクリンを７．５ｇ得た（収率５８％）。 ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ４２９

【００２６】実施例３ 氷浴中で無水酢酸１９ｍｌに純度９８％以上のギ酸９．
５ｍｌをゆっくり滴下し、得られた混合物を５０℃の油
浴中で２０分間攪拌し、次いで氷浴中で冷却することに
より酢酸−ギ酸無水物を調製した。４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン１００ｍｇをピリジン０．２ｍｌに
溶解し、得られた溶液を氷浴中で攪拌した。該溶液に上
記の酢酸−ギ酸無水物０．２ｍｌをゆっくり滴下し、得
られた反応混合物を０℃で攪拌した。８時間後、反応液
をテトラヒドロフランで希釈し、減圧下に濃縮し、得ら
れた残渣にヘキサン−塩化メチレン（容量比４：１）の
混合液５ｍｌを加えた。析出した固体を濾別し、テトラ
ヒドロフランに溶解し、得られた溶液を減圧下に濃縮
し、４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテトラサ
イクリンを８４ｍｇ得た（収率７８％）。

【００２７】実施例４ ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０３ｇを塩化メチ
レン２０ｍｌに溶解し、得られた溶液に安息香酸３１９
ｍｇを加え、室温で1時間攪拌したのち、４−ジメチル
アミノピリジン３ｍｇを加えた。得られた懸濁液を氷冷
し、４−デジメチルアミノ−テトラサイクリン１．００
ｇを１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解して得られた溶液
をゆっくり滴下した。滴下終了１０分後、温度を室温に
戻し、次いで同温度で１０時間攪拌した。得られた反応
液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮したのち、得られた粗
生成物からジシクロヘキシルウレアを再沈澱により除去
することにより、下記の物性を有する４−デジメチルア
ミノ−１２ａ−ベンゾイルテトラサイクリンを６０４ｍ
ｇ得た（収率４８％）。 ＦＤ質量スペクトル： ［Ｍ］↑+ ５０５

【００２８】実施例５ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチルテトラサイク
リン１２５ｇを酢酸４ｌに溶解し、得られた溶液にメタ
ノール６ｌを加え、０℃以下に冷却した。得られた溶液
を−５〜−３℃で攪拌し、該溶液に温度が上がらないよ
う注意しながら亜鉛１２５ｇをゆっくり加えた。氷浴中
で反応混合物を攪拌し、反応開始１．５時間後および反
応開始３時間後に、亜鉛１２５ｇを反応液の温度が上が
らないようにゆっくりと追加した。反応開始５時間後、
ＨＰＬＣにて原料が消失したことを確認した。反応液を
濾過し、濾液を氷水１００ｌ中に注ぎ、析出した固体を
水で洗浄したのち、減圧下に乾燥することにより４−デ
ジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを
８４ｇ得た（収率７７％、純度９８％以上）。得られた
４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイク
リンは２種類の異性体の混合物であり、ＨＰＬＣにより
２種類の異性体を分離した。それぞれの物性値を下記に
示す。 異性体１： ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚおよび１２．
０Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ，
ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚおよび
１４．３Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚおよび４．５Ｈｚ），２．
７３（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２
８（１Ｈ，ｓ），１２．２３（１Ｈ，ｓ），１４．８５
（１Ｈ，ｓ），１７．９４（１Ｈ，ｓ） ↑13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
２７．６，３０．６，３２．０，３８．６，４５．７，
５１．１，７１．３，１００．１，１０５．１，１１
３．４，１１５．６，１１７．４，１３８．０，１４
８．１，１６３．０，１６７．６，１７３．４，１９
０．０，１９４．８，１９９．０ 異性体２： ↑1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
１．５６（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚおよび１１．５Ｈ
ｚ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１８．６Ｈｚおよび１．７Ｈｚ），２．８９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚおよび６．５Ｈｚ），３．
０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚおよび６．２Ｈ
ｚ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．８
２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，
ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｓ），１５．０５（１Ｈ，
ｓ），１８．００（１Ｈ，ｓ） ↑13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 ） δ：
２２．２，２５．６，２９．３，３７．４，４３．０，
５１．１，６９．５，１００．８，１０４．２，１１
４．２，１１５．０，１１８．３，１３６．６，１４
６．６，１６３．０，１７３．４，１７６．３，１９
１．７，１９３．１，１９３．８

【００２９】実施例６ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチルテトラサイク
リン１ｇを酢酸５０ｍｌに溶解し、さらにメタノール５
０ｍｌを加え、０℃に冷却した。得られた溶液を氷浴中
で攪拌し、該溶液に温度が上がらないよう注意しながら
亜鉛１．０ｇをゆっくり加えた。氷浴中で反応混合物を
攪拌し、反応開始１．５時間後および反応開始３時間後
に、それぞれ亜鉛１．０ｇを反応液の温度が上がらない
ようにゆっくりと追加した。反応開始５時間後、ＨＰＬ
Ｃにて原料が消失したことを確認した。反応液を濾過
し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより４−
デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリン
を７９０ｍｇ得た（収率９１％、純度９８％以上）。

【００３０】実施例７ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチルテトラサイク
リン１２５ｍｇを酢酸３．５ｍｌに溶解した。得られた
溶液を室温で攪拌し、該溶液に亜鉛２５０ｍｇを加え
た。室温で攪拌を続け、反応開始２２時間後、反応液を
濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成
物をＨＰＬＣにて分取することにより４−デジメチルア
ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを４３ｍｇ得
た（収率４０％、純度９８％以上）。

【００３１】実施例８ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチルテトラサイク
リン１００ｍｇをメタノ−ル５ｍｌに溶解し、さらにギ
酸１ｍｌを加え、０℃に冷却した。得られた溶液を氷浴
中で攪拌し、該溶液に亜鉛１００ｍｇを反応液の温度が
上がらないようにゆっくり加えた。氷浴中で反応混合物
を攪拌し、反応開始２．５時間後に亜鉛１００ｍｇを反
応液の温度が上がらないようにゆっくりと追加した。反
応開始５時間後、ＨＰＬＣにて原料が消失したことを確
認した。反応液を濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した
のち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除
去することにより４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオ
キシテトラサイクリンを７９ｍｇ得た（収率９１％、純
度９８％以上）。

【００３２】実施例９ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−アセチルテトラサイク
リン５０ｍｇをプロピオン酸２ｍｌおよびメタノ−ル２
ｍｌの混合溶媒に溶解した。得られた溶液を氷浴中で攪
拌し、該溶液に亜鉛５０ｍｇを加えた。氷浴中で反応混
合物を攪拌し、反応開始２時間後に亜鉛５０ｍｇを追加
した。反応開始５時間後、反応液を濾過し、濾液を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を除去することにより４−デジメチルアミ
ノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを４０ｍｇ得た
（収率９２％、純度９６％）。

【００３３】実施例１０ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−ホルミルテトラサイク
リン１ｇを酢酸５０ｍｌに溶解し、さらにメタノ−ル５
０ｍｌを加えた。得られた溶液を氷浴中で攪拌し、該溶
液に温度が上がらないよう注意しながら亜鉛１．０ｇを
ゆっくり加えた。氷浴中で反応混合物を攪拌し、反応開
始１．５時間後および反応開始３時間後に、亜鉛１．０
ｇを反応液の温度が上がらないようにゆっくりと追加し
た。反応開始５時間後、ＨＰＬＣにて原料が消失したこ
とを確認した。反応液を濾過し、濾液を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗
浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣで分取することに
より４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンを５６０ｍｇ得た（収率６３％、純度９８％以
上）。

【００３４】実施例１１ ４−デジメチルアミノ−１２ａ−ベンゾイルテトラサイ
クリン１００ｍｇを酢酸５ｍｌに溶解した。得られた溶
液を氷浴中で攪拌し、該溶液に温度が上がらないよう注
意しながら亜鉛１００ｍｇをゆっくり加えた。氷浴中で
反応混合物を攪拌し、反応開始１．５時間後に亜鉛１．
０ｇを反応液の温度が上がらないようにゆっくりと追加
した。反応開始５時間後、反応液を濾過し、濾液を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣで分取
することにより４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキ
シテトラサイクリンを５０ｍｇ得た（収率６６％、純度
９８％以上）。

【００３５】比較例 テトラサイクリン５ｇを酢酸７０ｍｌおよび水３０ｍｌ
の混合溶媒に溶解した。得られた溶液に亜鉛末３．３ｇ
を加え、窒素雰囲気下、２５℃で攪拌した。反応開始２
４時間後および反応開始４８時間後に、亜鉛末３．３ｇ
を加えた。反応開始７２時間後、反応混合物を濾過し、
濾液を、氷冷下に０．５％希塩酸３５５ｍｌに加えて１
時間静置し、析出した沈澱を濾取、乾燥し、粗生成物を
２．８ｇ得た。該粗生成物は４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン（含有率５９％）、４−デジメチルアミノ
アンハイドロテトラサイクリン（含有率２３％）および
４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサイク
リン（含有率１３％）の混合物であった。

【００３６】

【発明の効果】本発明によれば、４−デジメチルアミノ
−１２ａ−デオキシテトラサイクリンを高収率かつ高純
度で製造することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基または
   アラルキル基を表す。）で示される４−デジメチルアミ
   ノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘導体を溶媒
   中、亜鉛で還元することを特徴とする４−デジメチルア
   ミノ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの製造方法。
2. 【請求項２】 下記の一般式 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基または
   アラルキル基を表す。）で示される４−デジメチルアミ
   ノテトラサイクリン−１２ａ−エステル誘導体。