JPH068316B2 - 新規ペプチド誘導体 - Google Patents

新規ペプチド誘導体

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JPH068316B2
JPH068316B2 JP59010362A JP1036284A JPH068316B2 JP H068316 B2 JPH068316 B2 JP H068316B2 JP 59010362 A JP59010362 A JP 59010362A JP 1036284 A JP1036284 A JP 1036284A JP H068316 B2 JPH068316 B2 JP H068316B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規リポペプチド、特に式(I)： （式中、 ▲Ｒ1 a▼および▲Ｒ1 b▼の各々は、互いに独立に、炭素
原子数７〜21個を有する脂肪族炭化水素基を表すか、 又は 基▲Ｒ1 a▼−CO−および▲Ｒ1 b▼−CO−の一方は、水素
を表し、基▲Ｒ1 a▼−CO−および▲Ｒ1 b▼−CO−の他方
は、脂肪族炭化水素基を表し、ここで▲Ｒ1 a▼および▲
Ｒ1 b▼は上記の意味を有し、 Ｒ２は炭素原子数１〜21個を有する脂肪族炭化水素基を
表し、 ｎは０又は１であり、 Ａs0はＤ−アラニン基を表し、 Ａs1はアラニン、Ｎ−メチル−アラニン、セリン、α−
アミノ−酪酸及びバリンから選択されたＬ−α−アミノ
酸の基を表し、 Ｚ１はアミノ又はヒドロキシを表し、 Ｚ２はアミノもしくはヒドロキシを表すか、又はＬ−ア
ラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジル−Ｌ−リジン、グ
リシル−タウリンもしくはＬ−リジル−Ｄ−アラニンの
Ｎ−末端基を表し、そして、 Ｚ３は水素又はカルボキシ基を表す） により表されるリポペプチド及びカルボキシル基を有す
る該化合物の低級アルキルエステル又はベンジルエステ
ル（ここで、＊，**或いは***を付けた不整中心が示さ
れた絶対配置を有し、基Ｚ３を有する不整炭素原子のと
ころの立体配置がＲ又はＳであってよい）、並びに対応
するジアステレオマー混合物、並びに少なくとも１個の
塩形成基を有する前記化合物の塩、及びこれらの化合物
の錯塩、並びにこれを含む免疫防御刺激剤に関する。以
下の記載において、特に断りのない限り、「式(I)のリ
ポペプチド」という表現は前記の誘導体、デアステレオ
マー混合物及び塩をすべて意味するものとする。
本発明は特に、▲Ｒ1 a▼及び▲Ｒ1 b▼が同一のものを表
し、それぞれ場合により酸素官能基で置換された炭素原
子数７〜２１個の脂肪族若しくは脂肪族−脂環式炭化水
素基を表し、Z1及びZ2がそれぞれ独立にヒドロキシ基又
はＤ−若しくはＬ−α−アミノ酸のＮ−末端基又はＤ−
若しくはＬ−α−アミノ酸を最高６個含むペプチドのＮ
−末端基を表し、Z3が水素又は-CO-Z4（式中Z4はヒドロ
キシ基又はＤ−若しくはＬ−α−アミノ酸のＮ−末端基
又はＤ−若しくはＬ−α−アミノ酸を最高６個含むペプ
チドのＮ−末端基を表す）を表す前記化合物に関する。
α−アミノ酸は天然に存在するＬ−アミノ酸又はそのＤ
−系列の対掌体であるのが好ましい。アミノ酸As1はグ
リシン（Gly）、アラニン（Ala）、α−メチル−アラニ
ン（αMeAla）、メチルアラニン（MeAla）、セリン（Se
r）、α−アミノ−酪酸（Abu）、バリン（Val）及びロ
イシン（Leu）から成る群から選択されるのが好まし
く、Z1基中のアミノ酸はリジン（Lys）、オルニチン（O
rn）、ａ，ａ′−ジアミノ−ピメリン酸（Dpm）、Gly、
Ala、D-Ala及びＤ−アルパラギン（D-Asn）から成る群
から選択されるのが好ましく、基Z2又はZ4中のアミノ酸
はLys、Orn、Dpm、ランチオニン（Lan）、Gly、Ala又は
D-Alaから成る群から選択されるのが好ましく、ペプチ
ド基Z1、Z2又はZ4はこのように選択されたアミノ酸か
ら、特に、このようなアミノ酸２個から構成されている
のが好ましい。
本明細書においてアミノ酸に関する記号、例えば前記の
記号は、国際的に認められている命名法により、遊離酸
及び特に断らない限りＬ−配置を示す。α−アミノ基は
その記号の左側に、カルボキシル基は右側にあるものと
考える。α−アミノ基中の１個のＨ−原子の欠如はアミ
ノ酸に関する記号の左に存在する結合手によって示さ
れ、２個のＨ−原子の欠如は左に存在する２本の結合手
によって示される。カルボキシル基中のHO−基の欠如は
右側に存在する結合手によって表される。アミノ酸の側
鎖中の置換基はアミノ酸の記号の直ぐ後ろの括弧内に示
す。従って、例えば、パルミトイル−Gys(２〔Ｒ〕，３
−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu(OtBu)-
NH2は、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−（２〔Ｒ〕，３−ジラ
ウロイルオキシ−プロピル）−システィニル−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル−tert−ブチルエステルを表
す。
アミノ−低級アルカンスルホン酸は特にω−アミノ−低
級アルカンスルホン酸、好ましくは炭素原子数２〜３個
のω−アミノ−アルカンスルホン酸、例えば特にタウリ
ン又は更にホモタウリンである。
本発明においては、As1が基Gly、Ala、Ser、Abu、Val、
MeAla、αMeAla及びLeuから成る群から選択され、Z1及
びZ2がそれぞれ独立にヒドロキシル基又は天然に存在す
るアミノ酸の残基を表し、Z3がヒドロキシル基又は天然
に存在するアミノ酸の残基を表す式(I)のリポペプチド
並びにそのアミド及びエステル（化合物グループＩＡ）
及び特に、アミノ酸残基Z1がLys、Orn、Dpm、Gly、Al
a、D-Ala及びD-Asn）から成る群から選択され、アミノ
酸残基Z2及びZ4がそれぞれ独立にLys、Orn、Dpm、Lan
（ランチオニン）、Gly及びAlaから成る群から選択され
るリポペプチド並びにそのエステル及びアミド（化合物
グループＩＢ）が好ましい。
欧州特許第００００３３０号明細書には、式： 〔式中R1及びR2はそれぞれ飽和又は不飽和、脂肪族又は
混成脂肪族脂環式の、場合により酸素官能基で置換され
た炭素原子数１１〜２１個の炭化水素基で置換された炭
素原子数１１〜２１個の炭化水素基を表し、Ｒ３は水素
又は基R1-CO−Ｏ−CH2−（式中R1は前記のものを表す）
を表し、Ｘは遊離、エステル化又はアミド化されたカル
ボキシル基を有するペプチド結合した天然脂肪族アミノ
酸、又は末端カルボキシル基が遊離、エステル化若しく
はアミド化された形で存在する２〜１０個の天然脂肪族
アミノ酸のアミノ酸配列を表す〕のリポペプチドが記載
されている。これらの化合物は、免疫増強特性を有し、
高濃度でもリンパ細胞毒ではない。この場合、ペプチド
鎖Ｘは天然アミノ酸の任意の配列から成るが、大腸菌の
細胞外壁のリポ蛋白から分解によって得られる天然リポ
ペプチド〔例えば、Eur.J.Biochem.３４環284〜296頁
（1973）参照〕においては、「グリセリルシステイン」
−部に配列-Ser-Ser-Asn-Ala-Lys-OHだけが結合してい
る。
前記の欧州特許明細書においてペプチド配列Ｘを構成す
るアミノ酸はペプチド及び蛋白質のＬ−系列に属する天
然の公知典型的成分である。これに反して、前記の式
(I)から明らかなとおり、本発明によるリポペプチドに
おける対応する配列は、特徴としてＤ−アミノ酸、即
ち、Ｄ−グルタミン酸（D-Glu）又はＤ−γ−カルボキ
シ−グルタミン酸（D-Gla）又はそのエステル及びアミ
ドを含む。本発明により、このような化合物が前記の欧
州特許明細書の化合物より優れた薬理作用を有すること
が判明した。式(I)の化合物並びにその前記誘導体、塩
及び錯塩は0.０１μｇ／mの投与量ですでに、試験管
内でチミジン−組み込みによって測定されるマウスのＢ
−リンパ球の増殖を未刺激対照リンパ球に比べて１００
倍まで刺激するが、前記の欧州特許の化合物では増殖は
0.５μｇ／ｍで初めて刺激され、刺激の程度は対照の
僅か２０〜５０倍になるにすぎない。本発明による新規
リポペプチドは従来公知のＢ−細胞マイトジェン（例え
ば精製蛋白誘導体＝PPD又は大腸菌のリポ蛋白及びリポ
多糖類）がまだ作用を全く示さない濃度で既に活性であ
る。
更に、これらの化合物は、試験管内でラット及びマウス
の肺胞マクロファージを活性化することができ、マクロ
ファージはその物質と２４時間インキュベートした後腫
瘍細胞を死滅させることができる。これらの化合物をリ
ポソーム（多層小胞）中に取り込んで肺胞マクロファー
ジを添加すると、該化合物は0.２μｇ／0.2m培養液の
濃度で既に抗腫瘍性マクロファージを誘発させることが
できるが、前記欧州特許明細書の化合物は１０倍高い投
与量で初めてそれを可能にする。
生体内モデルにおいても新規化合物は高い生物学的活性
を示す点で優れている。NMRIマウスを０日に１０μｇの
ウシ血清アルブミン（BSA）を腹腔内注射によって免疫
処理する。８，１８及び２８日後に血清試料を採取し、
抗−BSAの含有量を受身赤血球凝集法で試験する。試験
した投与量で受血動物のBSAはサブ免疫原である、即
ち、抗体を全く産生しないか又は僅かしか産生しない。
この試験において本発明による化合物は、0.１mg／kgの
腹腔内投与（免疫処理の日に投与）でBSAに対する抗体
産生を著しく増加することができる。特に、前記欧州特
許明細書に記載されているリポペプチドに比べて、新規
化合物の良好な作用は皮下投与で顕著であり、５mg/kg
で既に有効である。
本発明による新規リポペプチドはあまり毒性でなく、連
続する５日間に１０mg/kg／日の投与量で５回腹腔内に
投与してもマウスは充分、症状なく耐え、皮下投与の場
合、該化合物は３００mg/Kgの投与量まで無毒性であ
る。免疫刺激に必要な投与量は極めて少ないので、新規
化合物の治療範囲は極めて大きい。
本発明による新規リポペプチドは、ワクチンと混合して
アジュバントとして、接種効果を改善し、体液抗体及び
／又は細胞免疫によって媒介される、細菌、ウイルス又
は寄生病原体に対する感染保護を改善するために利用す
ることができる。
新規リポペプチドを、人及び動物における免疫反応を促
進するために利用することができる。従って、これらの
化合物は特に、例えば癌、慢性及び急性感染又は選択的
（抗原特異的）免疫不全、並びに先天性及び後天性の一
般（即ち、抗原特異的でない）免疫不全状態（老年、重
い一次疾患の経過中及び特に、イオン化光線又は免疫抑
制作用剤での治療後に起こる）の場合に身体自体の防御
機能を刺激とするのに好適である。前記化合物は、免疫
学的障害に拮抗するために、抗生物質、化学療法剤又は
他の物質と組合せて投与することができる。最後に、前
記化合物は人及び動物における感染症の一般的予防にも
好適である。
式（Ｉ）のリポペプチドは、例えばマウスにおいて決定
されるように、感染性生物、例えば大腸菌（Escherichi
a coli）、クレブシーラ・ニューモニア（Klebsiella p
neumoniae）、ストレプトコッカス・ニューモニア（Str
eptococcus pneumo-niae）、スタフィロコッカス・アウ
レウス（Staphylococcus aureus） 、ストレプトコッカス・ピ
オゲネス（Streptococcus pyogenes）、又はシュードモ
ナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）により
惹起される感染に対して強い予防活性を示す。
クレプシラ・ニューモニア又はストレプトコッカス・ニ
ューモニアにより惹起される下部呼吸器感染に対する予
防活性を決定するための典型的な試験においては、0.0
5、0.1又は1.0mg／kgの式（Ｉ）のリポペプチド、例え
ばパルミトイル−Cys（２−〔Ｒ〕，３−ジラウロイル
オキシープロピル）−Ala-D-Glu(Gly−タウリン−ナト
リウム塩）−NH2により、チャレンジ感染の24又は48時
間前に、マウスの群を鼻内処理する。非処理対照群にお
いては、重い肺炎感染によりすべてのマウスが２〜４日
以内に死ぬが、処理したマウスの70％までが感染の40日
後にも生存している。
大腸菌、シュードモナス・アエルギノサ又はスタフィロ
コッカス・アウレウスにより惹起される全身感染に対す
る予防活性を決定するための典型的な試験において、１
又は10mg／kgの式（Ｉ）のリポペプチド、例えばパルミ
トイル−Cys(2−〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プ
ロピル）−Ala-D-Glu-NH2又はパルミトイル−Cys(2−
〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-
Glu-(Glu−タウリン−ナトリウム塩）−NH2を、チャレ
ンジ感染の24又は48時間前に、マウスの腹腔内に、ある
いはさらに大腸菌の場合には皮下又は静脈内に投与す
る。非処理の対照群においてはすべてのマウスが重い感
染により１〜２日間で死ぬが、処理マウスの70〜100％
が感染後50日において生存している。
式(I)の化合物及びその誘導体並びに他の前記の化合物
グループ、特にグループ(IA)及び(IB)のアシル基▲Ｒ1 a
▼−CO-、▲Ｒ1 b▼−CO-及びR2-CO-において、▲Ｒ
1 a▼、▲Ｒ1 b▼及びR2は飽和又は不飽和の、炭素原子数
７〜２１個又は（R2の場合には）１〜２１個の脂肪族炭
化水素基である。即ち、アシル基は脂肪族部分に８〜２
２個又は２〜２２個の炭素原子、好ましくは８〜１６個
又は（R2-CO-の場合には）２〜１６個の炭素原子を有す
る飽和又は不飽和の、脂肪族カルボン酸から誘発された
ものである。このようなアシル基としては、例えば炭素
原子数２〜２２個の、特に直鎖、即ち非分枝炭素鎖を有
する飽和又は不飽和脂肪酸、例えば、酢酸、プロピオン
酸、エナント酸、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラ
ルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、ミ
リスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン
酸、アラキン酸、ベヘン酸、油酸、エライジン酸、リノ
ール酸、α−若しくはβ−エレオステアリン酸、ステア
ロール酸およびα−リノレン酸が挙げられる。
R2は７〜２１個の炭素原子を有するのが好ましい。
式(I)において、基▲Ｒ1 a▼、▲Ｒ1 b▼及びR2は相互に
同一であるか、又は相互に異なっていてもよい。
特に、▲Ｒ1 a▼及び▲Ｒ1 b▼がR2とは異なる式(I)の化
合物及びその誘導体並びに他の特に挙げた化合物グルー
プ、特にグループ(IA)及び(IB)、特に、▲Ｒ1 a▼-CO-、
▲Ｒ1 b▼-CO-及びR2-CO-がそれぞれ独立にカプリロイル
基、カプリノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、
パルミトイル基又はステアロイル基を表す化合物が好ま
しい。
本発明による化合物の更に好ましいグループは末端及び
／又は側鎖にカルボキシル基を含むリポペプチドのエス
テルであり、これらのうちでは、前記の特に記載したグ
ループ、特に化合物グループ(IA)及び(IB)のエステルが
好ましい。このようなエステルは、特に、場合により置
換された脂肪族、芳香脂肪族、芳香族又はヘテロ環式ア
ルコール、特に炭素原子数１〜７個の低級脂肪族アルコ
ール、例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イ
ソプロピルアルコール又はブチルアルコールから誘導さ
れる。置換基は遊離、エステル化又はエーテル化ヒドロ
キシ基であるのが好ましく、エステル化基は炭素原子数
１〜１２個のカルボン酸、特に炭素原子数１〜７個の脂
肪族カルボン酸から誘導されるのが好ましく、エーテル
化基は炭素原子数１〜７個の低級脂肪族アルコールから
誘導され、これらの基は任意の位置、例えばアルコール
官能基に対してα−、β−又はγ−位に存在していてよ
い。芳香脂肪族アルコールは特に脂肪族部分に１〜７個
の炭素原子を有する単環式低級脂肪族アルコール、例え
ばベンジルアルコールである。芳香族エステルは特に単
環式の、このましくは置換されたフェノール類、例えば
低級アルキル基が炭素原子数１〜７個の基を表すｐ−低
級アルコキシフェノール、ｐ−低級アルキルアミノフェ
ノール又は−ジ−アルキルアミノフェノール又はハロゲ
ンフェノール、例えばプロモフェノール、又は炭素原子
数１〜７個のアルキル基で、例えばｐ−位が置換された
フェノールである。ヘテロ環式アルコールは例えばテト
ラヒドロフラノール又はテトラヒドロピラノールであ
る。エステル基は、例えばアセトキシ基、プロピオニル
オキシ基、ブチリルオキシ基又はピバロイルオキシ基で
あり、エーテル基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基又はブトキシ基である。エステル基のアル
コール成分に、このような置換基が１個以上存在しても
よい。即ち、該当するエステル基は、例えば多価アルコ
ール又は前記のエステル基或いはエーテル基を有する半
エステル又は半エーテルから誘導される。従って、エス
テルを、特にアシルオキシメタノール、例えばアシル基
に１〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチ
ルアルコール、例えばピバロイルオキシ−メチルアルコ
ール、プロピレングリコール又はグリセリン、又は炭素
原子数３〜８個のシクロアルキルカルボニルオキシ−メ
チルアルコール、又は前記の半エステル又は半エーテル
から誘導することもできる。
ペプチド鎖の全部又は一部のカルボキシル基がエステル
化された形で存在してもよい。従って、式(I)中の置換
基Z1-Z2の性質に応じて、例えばモノ−、ジ−、トリ
−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−（Z1＝Z2＝Z3＝Dpm-
OAcylの場合）又はノナ−エステル（Z1＝Z2＝Z3＝Dpm-D
pm OAcylの場合）を製造することができる。該当するア
ミノ酸のα−カルボキシル基がそれぞれエステル化され
ている化合物を製造するのが好ましい。
(I)の化合物のアミド（ペプチド鎖の末端のカルボキシ
ル基がアミド化された形で存在しても側鎖のカルボキシ
ル基がアミド化された形で存在してもよい）のうち、特
に非置換アミドが挙げられ、この場合にもモノ−、ジ
−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−及びノナア
ミドを製造することができる。エステルの場合と同様
に、α−カルボキシル基がそれぞれアミド化されている
アミドが好ましい。非置換アミドの他に、特に、低級脂
肪族、環式若しくは非環式の一級或いは二級アミン、殊
に置換するアルキル基がそれぞれ１〜７個の炭素原子を
有するか、又は置換するアルキレン基（環式塩基の場
合）２〜６個の炭素原子を有するアミン、例えばメチル
アミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン又はピロリ
ジン、ピペリジン若しくはピペラジンから誘導される置
換アミドが挙げられる。特に記載した化合物グループ、
特にグループ(IA)及び(IB)から成る、同様に強調したア
ミドがこの場合にも好ましい。
As0の説明に関連して挙げた炭化水素基Kwは、好ましく
は炭素原子数２〜６個の、直鎖又は特に分枝鎖で、好ま
しくは置換されていないアルキレン基又はアルキリデン
基、例えば、メチレン基、ジ−、トリ−若しくはテトラ
メチレン基、及び特にエチリデン基、プロピリデン基、
２，２−ジメチルエチリデン基、ブチリデン基、３，３
−ジメチルプロピリデン基又はペンチリデン基である。
基-NH-Kw-COは、Kw＝アルキリデン基の場合、α−アミ
ノ酸の残基、例えば天然アミノ酸であるグリシン、アラ
ニン、α−アミノ酪酸、バリン、ノルバリン、ロイシ
ン、イソロイシン、ノルロイシンの残基であるが、Ｄ−
系列の対応するアミノ酸、例えばＤ−アラニンをも含
む。基As0について上に例示した基を有する特に記載し
た化合物グループ、特にグループ(IA)及び(IB)の化合物
が好ましい。
本発明による新規リポペプチドは、ペプチド配列におい
て、アミノ酸As1にＤ−グルタミン酸(D-Glu)又はγ−カ
ルボキシ−Ｄ−グルタミン酸(D-Gla)又はそのアミド、
例えばモノアミドであるグルタミン〔Glu(NH2)〕、イン
グルタミン〔Glu(NH2〕、Gla(NH2)又はGla-NH2又はジ−
若しくはトリアミド、例えばGlu-NH2-NH2若しくは〔Gla
(NH2)2〕-NH2が続くことを特徴とする。
これらのアミノ酸の末端側鎖−カルボキシル基は、場合
により特にエステル化又はアミド化されていてよく、或
いはZ1及び／又はZ2又はZ4の定義に応じて別のアミノ酸
とペプチド結合によって結合されていてもよい。
前記式Ｉ〔前記▲Ｒ1 a▼および▲Ｒ1 b▼は同じ意味を有
し、更に各々はＣ7〜21アルキルを表し、Ｒ２はＣ7〜21
アルキルを表し、ｎは０又は１であり、Ａs0はＤ−Ａla
であり、Ａs1はアラニン、Ｎ−メチル−アラニン、セリ
ン、α−アミノ−酪酸およびバリンから成る群から選ば
れるアミノ酸の基を表し、Ｚ１はアミノを表し、Ｚ２は
ヒドロキシ、アミノ、又はＬ−アラニン、Ｌ−アルギニ
ン、Ｌ−リシル−Ｌ−リジン、グルシル−タウリンもし
くはＬ−リシル−Ｄ−アラニンのＮ−末端基を表し、更
にＲ３は水素又はカルボキシを表す化合物、並びにカル
ボキル基を含有するそのような化合物の低級アルキルも
しくはベンジルエステル、および少なくとも一個の塩形
成基を有する前記化合物の塩が特に好ましい。
式(I)の化合物及びその誘導体、並びに特に記載した化
合物グループ、特にグループ(IA)及び(IB)中の好ましい
ペプチド配列は、ｎ＝０のもの、即ちグリセリルシステ
イン部分とアミノ酸As1との間に成分As0が存在しない配
列であり、これらのうち、特に、 -Ala-D-Glu、 -Ala-D-Glu-NH2、 -Ala-D-Glu(NH2)、 -Ala-D-Glu-D-Ala-NH2、 -Ala-D-Glu(NH2)-NH2、 -Ala-D-Glu(Ala)-OH、 -Ala-D-Glu(NH2)D-Ala-NH2 -Ala-D-Glu(Ala)-NH2 及び最初のアラニン基の代わりに-Gly-、-Sey-、-Abu-
又は-Val-が存在する対応する配列、更に、As0（例えば
Ｄ−又はＬ−アラニン、Ｄ−又はＬ−乳酸、グリコール
酸又はグリシン、或いは-NH-Kw-CO-若しくは-O-Kw-CO-
に関して挙げた前記の基の残基であってよい）が先行す
る対応する配列が好ましい。
不整中心**のところでＲ−配置を有し、基▲Ｒ1 a▼-CO-
及び▲Ｒ1 b▼-CO-が８〜１６個の炭素原子を有し、R2-C
O-が２〜１６個の炭素原子を有し、前記好ましいペプチ
ド鎖を有する化合物グループ(IB)のリポペプチドが、特
に好ましい。アシル基▲Ｒ1 a▼-CO-及び▲Ｒ1 b▼-CO-が
R2-CO-とは異なり、アシル基▲Ｒ1 a▼-CO-、▲Ｒ1 b▼-C
O-及びR2-CO-が特にカプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸又は油
酸の基を表すのが有利である。
本発明による特に重要なリポペプチドは下記のとおりで
ある： パイミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ
−プロピル）-Ala-D-Glu-NH2、パルミトイル-Cys(２
〔Ｒ〕，３−ジパルミトイルオキシ−プロピル）-Ala-D
-Glu(Ala)-NH2、パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラ
ウロイルオキシ−プロピル）-Ala-D-Glu(NH2)、パルミ
トイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロ
ピル）-Abu-D-Glu-NH2、パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，
３−ジラウロイルオキシ−プロピル〕-Ala-D-Glu(NH2)-
OnBu、パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイル
オキシ−プロピル）-Ala-D-Glu(OnBu)-NH2、パルミトイ
ル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピ
ル）-D-Ala-Ala-D-Glu-NH2、パルミトイル-Cys(２
〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）− パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ
−プロピル）-O-CH2CO-Ala-D-Glu-NH2、パルミトイル-C
ys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）-Al
a-D-Glu-(NH2)-O-CH2-O-CO-C(CH3)3、パルミトイル-Cys
(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）-Ser-
D-Glu(OCH3)-OCH3、パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−
ジラウロイルオキシ−プロピル）-Ala-D-Gla-NH2、パル
ミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プ
ロピル）-Abu-D-Glu、パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３
−ジラウロイルオキシ−プロピル）-Val-D-Glu-NH2、パ
ルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−
プロピル）-αMeAla-D-Glu-NH2、パルミトイル-Cys(２
〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）-Ala-D-G
lu-(Lys-OCH3)-NH2、パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−
ジラウロイルオキシ−プロピル）-Ala-D-Glu-(Lys-Lys-
OCH3)-NH2、パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロ
イルオキシ−プロピル）Ala-D-Glu-(Arg)、そのモノ−
及びジメチルエステル並びにそのモノ−及びジアミド、
パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ
−プロピル）− そのモノ−及びジメチルエステル並びにそのモノ−及び
ジアミド、パルミトイル-Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウロ
イルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu(Tly)、(Tly＝４−
チア−リジン）、そのモノ−及びジメチルエステル並び
にそのモノ−及びジアミド、並びにシステイン基の窒素
のところのパルミトイル基の代わりに、ラウロイル基、
カプリノイル基、カプリロイル基又はミリストイル基が
存在する対応するリポペプチド、並びにこれら及び前記
リポペプチドに対応するが、ジアシルオキシ−プロピル
基におけるラウロイル基の代わりにパルミチン酸、カプ
リル酸、カプリン酸及びミリスチン酸の基が存在する化
合物、ジアシルオキシプロピル基のキラール原子のとこ
ろの立体配置がＲでなくＳである、前記リポペプチドす
べてに対応する化合物、並びにＲ及びＳ−化合物の対応
するジアステレオマー混合物、例えば、ラウロイル−Cy
s(２〔Ｒ〕，３−ジデカノイルオキシ−プロピル）−Al
a-D-Glu-NH2、デカノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジ
ラウロイルオキシ−プロピル）-Ala-D-Glu-NH2、ミリス
トイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジラウロイルオキシ−
プロピル）-Ala-D-Glu-NH2、パルミトイル−Cys(２
〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジデカノイルオキシ−プロピル）-Ala
-D-Glu-NH2、パルミトイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジ
デカノイルオキシ−プロピル）-Abu-D-Glu(OCH3)-OC
H3、並びに場合によりこれらの炭素原子数１〜７個のア
ルキル基を有する低級脂肪族アミン、特にメチルアミ
ン、若しくはエチルアミン、又はピロリジン、ピペリジ
ン若しくはピペラジンから誘導された非置換又は置換ア
ミド、更に、１価又は多価アルコール、例えばアルカノ
イル基に１〜７個の炭素原子を有するアルカノイルオキ
シメチルアルコール、アルカノイル基に１〜７個の炭素
原子を有するアルカノイルオキシエチルアルコール、シ
クロアルキル基に３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル−カルボニルオキシ−メチルアルコール、シクロ
アルキル基に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル−カルボニルオキシ−エチルアルコール、又は前記の
置換フェノールから誘導されたエステルである。本発明
によるリポペプチドのこの種のエステルとしては、例え
ば前記及び実施例に詳細に記載するリポペプチドのメチ
ル−、エチル−、ブチル−及びプロピレングリコールエ
ステルが挙げられる。低級カルボン酸から誘導されるＮ
−アシル基R2-COを有する本発明によるリポペプチドの
うち、例えばアシル−Cys(２〔R〕,３−ジラウロイルオ
キシ−プロピル）-Ala-D-Glu-NH2が挙げられる。
本発明は、特に式(I)の実施例に挙げた化合物に関す
る。
本発明による新規リポペプチドはその置換基の種類に応
じて中性、酸性又は塩基性の化合物である。過剰の酸性
基が存在する場合には、該化合物は塩基と塩、例えばア
ンモニウム塩、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又
はマグネシウム塩を形成する。しかし、過剰の塩基性基
が存在する場合には、その化合物は酸付加塩を形成す
る。
酸付加塩は、特に医薬に使用しうる無毒性酸付加塩、例
えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸若し
くは燐酸、又は有機酸、例えば有機カルボン酸、例えば
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マサイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル
酸、４−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息
香酸、エンボン酸、ニコチン酸若しくはイソニコチン酸
又は有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エタ
ン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸若しくはナフタリン−２−スルホン
酸との付加塩、更に例えば中間生成物として、例えば遊
離化合物の精製又は他の塩の製造に、並びに特性決定に
使用される他の酸付加塩、例えばピクリン酸、ピクロロ
ン酸、フラビアン酸、リンタングステン酸、リンモリブ
デン酸、クロロ白金酸、ライネッケ酸若しくは過塩素酸
との酸付加塩である。
錯塩は、金属塩、例えば重金属塩、例えば銅塩、亜鉛
塩、鉄塩若しくはコバルト塩により生成する化合物であ
る。このような錯塩を形成するため、これらの金属の燐
酸塩、ピロ燐酸塩及びポリ燐酸塩を、場合により酸性有
機物質、例えば酸性基を含む多糖類、例えばカルボキシ
メチルセルロース、没食子酸、ポリグルタミン酸又は部
分的に加水分解されたゼラチン、更にアルカリ金属ポリ
燐酸塩、例えば「カルゴン（Calgon）Ｎ」、「カルゴン
３２２」、「カルゴン１８８」又は「プリロン（Plyro
n）Ｂ１２」と組合せて使用するのが好ましい。
新規リポペプチドは自体公知の方法で製造することがで
きる。好ましい方法によれば、式(I)の化合物、そのア
ミド及び／又はエステル又はジアステレオマー混合物並
びにそれらの塩及び錯塩は、下記のa)〜f)の方法で製造
される。即ち、 a)ペプチド鎖(II)： が少なくとも１個の保護された官能基を含む以外は、置
換基が前記のものを表す式(I)に対応する化合物又はそ
の塩中の保護基を脱離させるか、又はｂ）基▲Ｒ1 a▼-C
O-、▲Ｒ1 b▼-CO-及びR2-CO-の少なくとも１個が水素を
表し、残りの置換基が前記のものを表すが、出発原料中
に存在する遊離官能基が、反応に関与するヒドロキシ基
及び／又はアミノ基を除いて、必要に応じて保護された
形で存在する式(I)の化合物又はその塩を酸▲Ｒ1 a▼-CO
OH、▲Ｒ1 b▼-COOH或いはR2-COOH又はその反応性カルボ
ン酸誘導体でアシル化し、存在する保護基を脱離させる
か、又は c)遊離カルボキシル基を有する式(I)の化合物の対応す
る断片或いはその反応性酸誘導体を遊離アミノ基を有す
る補充断片或いはその活性アミノ基を有する反応性誘導
体と反応させることによって式(I)の化合物のアミド結
合を作り、その際反応成分中に存在する遊離官能基は、
反応に関与する基を除いて、必要に応じて保護された形
で存在し、反応後、存在する保護基を脱離させるか、又
は d)少なくとも１個の遊離カルボキシル基が存在する式
(I)の化合物中の遊離カルボキシル基をエステル化又は
アミド化し、及び／又は少なくとも１個のエステル基が
存在する式(I)の化合物中のエステル基をけん化する
か、又は e)式(III)： 〔式中▲Ｒ1 a▼及び▲Ｒ1 b▼は前記のものを表し、Ｙは
ニュークレオフェーガル（nucleofugal，離核性）基を
表す〕の化合物を式(IV) 〔式中置換基は前記のものを表し、反応に関与するメル
カプト基を除いて遊離官能基は、必要に応じて、容易に
脱離されうる保護基で保護されている〕の化合物又は式
(IV)の化合物の反応性誘導体と反応させ、存在する保護
基を脱離させるか、又は ｆ）式(V) 〔式中▲Ｒ1 a▼及び▲Ｒ1 b▼は前記のものを表す〕の化
合物又はその反応性誘導体を式(VI) 〔式中Ｙはニュークレオフューガル基を表し、残りの置
換基は前記のものを表し、遊離官能基は必要に応じて保
護された形で存在する〕の化合物と反応させ、存在する
保護基を脱離させ、必要に応じ、方法ａ〜f)を実施した
後に得られた、少なくとも１個の塩形成基を有する式
(I)の化合物を塩或いは錯塩に変えるか、又は得られた
塩或いは錯塩を遊離化合物に変え、必要に応じ、得られ
た異性体混合物を分離することによって製造することが
できる。
方法ａ）： 方法a)の出発原料中の保護基は特に、ペプチド合成にア
ミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基の保護のため
公知のもので、例えば加水分解、還元、アミノリシス又
はヒドラジノリシスによって脱離される保護基である。
例えばアミノ基の保護基はアシル基又はアルアルキル
基、例えばホルミル基、トリフルオロアセチル基、フタ
ロイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホ
ニル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、２，４−
ジニトロフェニルスルフェニル基、場合により置換され
た、例えば低級アルコキシ基、特にｏ−若しくはｐ−メ
トキシ基で置換されたベンジル−、又はジフェニル−も
しくはトリフェニルメチル基又は炭酸から誘導された
基、例えば場合により芳香環が例えばハロゲン原子、た
とえば塩素若しくは臭素、ニトロ基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基又は発色性基、例えばアゾ基で置換
されたアリールメチルオキシカルボニル基（メチレン基
は更に別のアリール基及び／又は１個若しくは場合によ
り２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）、例
えばべンジル-、ベンズヒドリル−若しくは２−フェニル
−イソプロピルオキシカルボニル基、例えばカルボベン
ゾキシ基、ｐ−ブロモ−若しくはｐ−クロロカルボベン
ゾキシ基、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ基又はｐ−メト
キシカルボベンゾキシ基、ｐ−フェニルアゾ−ベンジル
オキシカルボニル基及びｐ−（ｐ′−メトキシ−フェニ
ルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル基、２−トリル−
イソプロピルオキシカルボニル基及び特に２（ｐ−ビフ
ェニリル）−イソプロピルオキシカルボニル並びに脂肪
族オキシカルボニル基、例えばアダマンチルオキシカル
ボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、トリク
ロロエチルオキシカルボニル基、tert−アミルオキシカ
ルボニル基又は殊にtert−ブチルオキシカルボニル基で
ある。
アミノ基は、アミノ基と１，３−ジケトン、例えばベン
ゾイルアセトン、アセチルアセトン又はジメドンとの反
応によって得られるエナミンの形成によって保護するこ
ともできる。
カルボキシル基は、例えばアミド結合、ヒドラジド結合
又はエステル化によって保護される。アミド基又はヒド
ラジド基は置換されているのが好ましく、アミド基は例
えば３，４−ジメトキシベンジル基又はビス-(ｐ−メト
キシフェニル）−メチル基で置換され、ヒドラジド基は
例えばベンジルオキシカルボニル基、トリクロロエチル
オキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、トリチ
ル基、tert−ブチルオキシカルボニル基又は２−（ｐ−
ビフェニリル）−イソプロピルオキシカルボニル基で置
換されているのが好ましい。エステル化には、例えば場
合により置換された低級アルカノール、例えばメタノー
ル、エタノール、シアノメチルアルコール、ベンゾイル
メチルアルコール又は特にtert−ブタノール、更にアル
アルカノール、例えばアリール低級アルカノール、例え
ば場合により低級アルキル基、低級アルコキシ基若しく
はハロゲン原子によって置換されたベンジルアルコール
又はベンズヒドロール類、例えばベンズヒドロール、ｐ
−ニトロベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルア
ルコール、２，４，６−トリメチルベンジルアルコー
ル、場合により電子吸引性置換基で置換されたフェノー
ル及びチオフェノール、例えばチオフェノール、チオク
レゾール、ｐ−ニトロチオフェノール、２，４，５−及
び２，４，６−トリクロロフェノール、ｐ−シアノフェ
ノール若しくはｐ−メタンスルホニルフェノール、更に
例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、８−ヒドロ
キシキノリンが適当である。
例えばセリン基又はスレオニン基中のヒドロキシ基、例
えばエステル化又はエーテル化によって保護することが
できる。
エステル化する場合のアシル基としては、殊に炭酸から
誘導される基、例えばベンジルオキシカルボニル基又は
エチルオキシカルボニル基が適当である。エーテル化に
適当な基は、例えばベンジル基、テトラヒドロピラニル
基又はtert−ブチル基である。更に、ヒドロキシ基の保
護には、Chem.Ber.１００巻（1967）、3838〜3849に記
載されている2,2,2-トリフルオロ−１−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−又は−１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル基〔ウェイガンド（Weygand）〕が
適当である。
中性条件下で脱離しうるカルボキシル基の特別の保護基
はドイツ連邦共和国特許出願公開第2706490号公報に記
載されているヒドロカルビル−シリル−エチル基、例え
ば２−（トリメチルシリル）−エチル基である。
例えばシステインに含まれるようなメルカプト基は、特
に場合により置換されたアルキル基でのＳ−アルキル
化、チオアセタール形成、Ｓ−アシル化又は非対称ジス
ルフィド結合の形成によって保護することができる。好
ましいメルカプト保護基は、例えば場合によりフェニル
基が例えばメトキシ基若しくはニトロ基で置換されたベ
ンジル基、例えば４−メトキシベンジル基、場合により
フェニル部分が例えばメトキシ基で置換されたジフェニ
ルメチル基、例えば４，４′−ジメトキシジフェニル−
メチル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル
基、ベンジル−チオメチル基、テトラヒドロピラニル
基、アシルアミノメチル基、ベンゾイル基、ベンジルオ
キシカルボニル基又はアミノカルボニル基、例えばエチ
ルアミノカルボニル基である。
本発明による保護基の脱離は自体公知の方法、例えばペ
プチド化学に常用の方法により行う。従って、前記のア
ミノ保護基、例えばアシル保護基を適当な溶剤、例えば
エステル、例えば酢酸エステル、又は塩素化脂肪族炭化
水素、例えばクロロホルム、塩化メチレン若しくは塩化
エチレン中で例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素又は臭
化水素を用いて酸性加水分解によって脱離させることが
できる。スルフェニル基の場合には、親核試薬、例えば
スルファイト又はチオスルファイトを作用させることに
よって脱離を達成することができる。アルアルキル基
は、例えばパラジウム触媒、例えばパラジウム／硫酸バ
リウム、パラジウム黒又はロジウム触媒を用いて接触水
素添加によって除去するのが有利であり、その際文献か
ら公知の溶剤、例えば環状エーテル、例えばテトラヒド
ロフランを場合により他の不活性溶剤、例えば低級脂肪
族酸アミド、例えばジメチルホルムアミドと混合して使
用する。
カルボキシル保護基の脱離は、同様に加水分解（前記の
中性又は緩和な酸性条件下）により実施し、例えばアミ
ノ保護基の除去について上に記載したのと同じ酸性試薬
を用いて実施する。しかしアルアルキルエステル、例え
ばベンジルエステルは、アリールアルキルアミンの前記
の脱離の場合と同様に接触水素添加によって脱離するこ
とができる。前記の２−（トリメチルシリル）−エチル
基は中性条件下に、例えば弗化水素酸の塩、例えば特に
第四級窒素塩基と弗化水素酸の塩、例えばテトラエチル
アンモニウムフルオリドを適当な溶剤中で作用させるこ
とによって脱離させることができる。
適当なアシル基、有機シリル基又は場合により置換され
た１−フェニル低級アルキル基で保護されたヒドロキシ
基又はメルカプト基に、対応する保護されたアミノ基と
同様にして遊離させる。
2,2−ジクロロアセチル基で保護されたヒドロキシ基又
はメルカプト基は、例えば塩基性加水分解によって遊離
され、tert−低級アルキル基又は２−オキサ−若しくは
２−チオ−脂肪族或いは−脂環式炭化水素基でエーテル
化されたヒドロキシ基又はメルカプト基は、例えば鉱酸
又は強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理する
ことによりアシドリシスによって遊離される。２個のヒ
ドロキシ基が一緒に、好ましくは置換されたメチレン
基、例えば低級アルキリデン基、例えばイソプロピリデ
ン基、シクロアルキリデン基、例えばシクロヘキシリデ
ン基又はベンジリデン基で保護されている場合、これは
酸性加溶媒分解によって特に鉱酸又は強有機酸の存在で
遊離させることができる。
方法a)による出発原料において、エステル化によって保
護されたカルボキシル基は、特にtert−ベンジルオキシ
カルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
例えばオルニチン又はリジンのアミノ基は、特にtert−
ブチルカルボニル基（Boc）で保護されている。例えばA
s1におけるセリン中のヒドロキシ基は、殊にtert−ブチ
ルエーテル基で保護される。これらの基の脱離は、公知
の条件下に前記の酸性試薬で、例えば室温でトリフルオ
ロ酢酸で処理することによって行うのが有利であり、カ
ルボキシル基並びにアミノ基及び場合によりセリンの保
護基を１工程で除去することができる。
方法b)： 出発原料中の遊離官能基は、特にアミノ基、メチルカプ
ト基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基であり、これらの
基は反応に関与すべきでない限り、保護された形で存在
すのが好ましい。遊離カルボン酸のエステル化反応は適
当な脱水剤の存在で行う。反応性カルボン酸誘導体は特
に無水物、例えば混成無水物又は分子内無水物、例えば
ハロゲン化水素酸との無水物、即ち対応する酸ハロゲニ
ド、特にクロリド、更にシアン化水素酸との無水物又は
適当な炭酸半誘導体、例えば対応する半エステルとの無
水物（例えばハロゲン−ギ酸−低級アルキル、例えばク
ロロギ酸エチルエステル又はイソブチルエステルを用い
て形成される混成無水物）又は場合により置換された、
例えばハロゲン、例えば塩素を含む低級アルカンカルボ
ン酸との無水物（例えばピパリン酸クロリド又はトリク
ロロ酢酸クロリドを用いて形成される混成無水物）であ
る。分子内無水物は、例えば有機カルボン酸の分子内無
水物、即ちケテン類、例えばケテン若しくはジケテン、
又はカルバミン酸若しくはチオカルバミン酸の分子内無
水物、即ちイソシアネート若しくはイソチオシアネート
である。有機カルボン酸の、アシル化剤として使用しう
る反応性誘導体は、更に活性化エステル、例えば適当な
置換低級アルキルエステル、例えばシアノメチルエステ
ル、又は適当な置換フェニルエステル、例えばペンタク
ロロフェニルエステル又は４−ニトロフェニルエステル
である。エステル化を、必要に応じて、遊離カルボン酸
を使用する場合には、適当な縮合剤の存在で、例えばカ
ルボジイミド化合物、例えばジシクロヘキシルカルポジ
イミド、又はカルボニル化合物、例えばジイミダゾリル
カルボニルの存在で実施することができ、反応性酸誘導
体を使用する場合には、例えば塩基性試薬、例えばトリ
低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又はヘ
テロ環式塩基、例えばピリジン又は４−ジメチルアミノ
ピリジンの存在で実施する。アシル化反応は、必要に応
じて、密閉容器中及び／又は不活性ガス雰囲気、例えば
窒素ガス雰囲気中で、溶剤又は溶剤混合物の存在又は不
存在で冷却しながら或いは室温で又は加温しながら実施
することができる。適当な溶剤は、例えば場合により置
換された、特に場合により塩素化された脂肪族、脂環式
又は芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエンであ
り、その際適当なエステル化試薬、例えば酢酸無水物を
希釈剤として使用することもできる。
保護基は、例えば方法a)の場合に挙げたものである。
方法c)： 遊離カルボキシル基を有する式(I)の化合物の断片は、
例えば下記の式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)又は(XI)のカ
ルボン酸である： 前記の式中置換基は前記のものを表し、その際反応する
関与するカルボキシル基を除いて遊離官能基は必要に応
じて保護された形で存在する。このような断片中の、好
ましくは保護された形で存在する官能基は、殊にアミノ
基又は別のカルボキシル基、更に例えばヒドロキシ基又
はメルカプト基である。遊離アミノ基を有する補充断片
は、例えば式(VII)のカルボン酸の場合、式(XII)のアミ
ノ化合物、式(VIII)のカルボン酸の場合式(XIII)のアミ
ノ化合物、式(IX)のカルボン酸の場合式(XIV)のアミノ
化合物、式(X)のカルボン酸の場合式(XV)のアミノ化合
物、式(XI)のカルボン酸の場合式(XVI)のアミノ化合物
である： H-Z2 (XVI) 式(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)及び(XVI)中の置換基は
前記のものを表すが、式(XII)〜(XVI)の化合物中に存在
する遊離官能基は、反応に関与するアミノ基を除いて、
必要に応じて保護された形で存在する。
このような補充断片中の官能基は、好ましくは保護され
た形で存在し、殊にカルボキシル基又は別のアミノ基、
更に例えばヒドロキシ基又はメルカプト基である。
方法c)の好ましい実施態様は遊離アミノ基を有する補充
断片と反応性酸誘導体とを反応させることであり、その
際酸の活性化をその場で行ってもよい。更に、酸をアミ
ノ基が活性化された形で存在する補充断片と反応させる
ことができる。
反応性酸誘導体は、例えば酸アジド、無水物、−イミダ
ゾリド、−イソオキサゾリド又は活性化エステル、例え
ばシアノメチルエステル、カルボキシメチルエステル、
チオフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステ
ル、チオクレジルエステル、ｐ−メタンスルホニルフェ
ニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−
ジニトロフェニルエステル、２，４，５−若しくは2,4,
6−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシ−フタルイミド、８−ヒドロキシ−キノリン、
２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−１−エトキシカル
ボニル−キノリン若しくはＮ−ヒドロキシピペリジンと
のエステルであるか、又はＮ−エチル−５−フェニル−
イソオキサゾリウム−３−スルホネートを用いて得られ
るエノールエステル〔ウッドワード・リアジェント（Wo
odward Reagent)〕又は酸とカルボジイミドとの反応に
より（場合によりＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドの添
加下に）、又は非置換若しくは例えばハロゲン、メチル
基或いはメトキシ基で置換された１−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４
−ジヒドロベンゾ〔ｄ〕−１，２，３−トリアジン或い
はＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとの反応によっ
て場合によりその場で形成することができるエノールエ
ステルである。
活性化アミノ基を有する反応性誘導体は、例えばアミノ
化合物とホスファイトとの反応によって形成することが
できる。
最も慣用される縮合方法としては、ワイガンド−ビュン
シュ（Weygand-Wｎｓｃｈ）法（Ｎ−ヒドロ−チオカ
ルボキシ無水物法、活性化エステル法及び無水物法が挙
げられる。特に、これらの縮合をメリフィールド（Merr
ifield）法によって実施することもできる。
方法d)： 方法d)によれば、式(I)の化合物のアミノ酸配列の末端
カルボキシル基をアミド化又はエステル化することがで
きる。これらの反応は自体公知の常法で実施される。例
えばカルボン酸をアンモニア又はアミンと反応させる
か、又はカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸ハロゲニ
ド若しくは酸エステルを前記の試薬と反応させることに
よって製造することができる。特に、ペプチド化学に常
用のアミド化法を適用する、例えば方法c)について記載
した方法による活性化カルボン酸誘導体と所望のアミン
又はアンモニアとの反応を適用する。エステル化は、例
えば自体公知の方法により行う。例えば遊離酸を該当す
るアルコールの反応性官能性誘導体、例えばアルキルハ
ロゲニド、例えばアルキルブロミド若しくはクロリド、
又はジアルキル硫酸、例えばジメチル硫酸と塩基、例え
ばピリジン又は重炭酸ナトリウムの存在で反応させる
か、又は適当な脱水剤を添加して直接アルコール反応さ
せる。酸をジアゾアルカン、例えばジアゾメタンと、好
ましくはエーテル中で、−５℃〜＋３０℃の温度で反応
させるか又は酸を該当するＯ−アルキル−Ｎ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシル−イソチオ尿素と、好ましくは非プロト
ン溶剤中で２５〜100℃の温度で自体公知の方法で反応
させる。しかし、カルボン酸の金属塩、特にアルカリ金
属塩から出発し、これを製造すべきエステルに対応する
ハロゲン炭化水素と反応させるのが極めて有利である。
例えばハロゲンアルキル、例えば臭化メチル、塩化エチ
ル若しくは塩化ベンジル又はジアルキル硫酸、例えばジ
メチル硫酸を使用し、極性溶剤、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン又はジメチルホルムアミド中で好ましく
は２５〜１００℃の温度で操作する。金属塩としては、
ナトリウム若しくはカリウムの塩又は特にセシウムの塩
を使用するのが好ましい。前記のハロゲンアルキルの代
わりに、その第三級アミンとの付加生成物、即ち第四級
テトラアルキルアンモニウム塩を使用することができ
る。
最後に、エステルを、カルボン酸の官能性誘導体、例え
ば場合によりそのハロゲニドから所望のアルコールとの
反応によって製造するか又は他のエステルからエステル
交換によって製造することができる。
方法d)によりエステル基をカルボン酸基に変換する反応
は、同様に自体公知の方法により行われる。
けん化するには、酸性又は塩基性試薬を用いる加水分解
法又は場合により還元法を使用することができる。例え
ば、自体公知の方法で、例えばパラジウム触媒を用いて
接触還元することによりベンジルエステルをカルボン酸
に分解することができる。
方法e)： ニュークレオフューガル基Ｙは、求核置換の際の脱離
基、例えば好ましくはエステル化されたヒドロキシ基で
あり、その際ヒドロキシは特に強い無機酸又は有機酸、
例えば鉱酸又はスルホン酸でエステル化されている。ニ
ュークレオフューガル基Ｙは、従って例えばクロリド、
ブロミド、ヨージド、モノ−若しくはジアルキル硫酸又
はトルエンスルホネートである。
式(IV)の化合物中の官能基は、好ましくは容易に脱離し
うる保護基で保護されており、殊に他のメルカプト基、
更にヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシル基であ
る。式(IV)の化合物の反応性誘導体は反応に関与する硫
黄原子の求核性が高められている化合物、例えばメルカ
プト基のプロトンの脱離によって反応に関与する硫黄原
子の求核性が高められている化合物である。このような
反応性誘導体を、場合によりその場合で形成することが
できる。
反応を例えば欧州特許第0000330号明細書又はウィ−ス
ミュラ−(K.H.Wiesmｌｌｅｒ）、ベスラー(W.Bessle
r)及びユング(G.Jung)著Hoppe-SeylerのZ.Physiol.Che
m、364巻、５９３〜６０６（１９８３）に記載されてい
るのと同様にして実施することができる。
方法f)： 式(V)の化合物の反応性誘導体は、反応に関与する硫黄
原子の求核性が高められている化合物、例えばメルカプ
ト基のプロトンの脱離によって反応に関与する硫黄原子
の求核性が高められている化合物である。このような反
応性を、場合によりその場で形成することができる。
ニュークレオフューガル基Ｙは、例えば方法e)において
挙げた基である。
式(VI)の化合物中の官能基は、好ましくは保護された形
で存在し、殊にメルカプト基、更に、ヒドロキシ基、ア
ミノ基又はカルボキシル基である。
特に記載しなかった場合、方法a)〜f)は不活性溶剤又は
溶剤混合物中で約−２０℃〜約＋１２０℃の温度で、必
要に応じて保護ガス下に実施する。
本発明による前記方法の出発原料は、例えば欧州特許第
0000330号明細書から公知であるか、又は自体公知の方
法で、例えば前記方法と同様にして製造することができ
る。
式(I)において基R2-COが水素を表す出発原料は、例えば
アミノ基が容易に脱離されうる保護基で保護され、カル
ボキシル基が活性化された形で存在するグリセリルシス
テインを所望のペプチドと、方法c)と同様の方法で反応
させ、その後、アミノ保護基を除去することによって得
ることができる。また、アミノ基に容易に脱離されうる
保護基を有するＳ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−システインをまずアシル化し、次にペプチドと縮合さ
せ、その後アミノ保護基を脱離させる方法で実施するこ
ともできる。この脱離を弱酸性又は中性媒体中で好適に
実施することができる。
方法a)の出発原料は、アミノ酸中の官能基、即ち、アミ
ノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基の少なくとも１
個の保護された形で存在すること以外は、方法c)と同じ
方法で得ることができる。
式(XII)のペプチド又はそのフラグメントはペプチド化
学に公知の方法、特に方法c)に関して記載した方法によ
り製造することができる。その骨格、特にＤ−グルタミ
ン酸又はＤ−γ−カルボキシ−グルタミン酸及びそのア
ミドは公知化合物である。出発原料として使用すべきＮ
−アシル−グリセリル−システイン又はそのグリセリン
基がアシル化された誘導体は、天然のＬ−システイン
（立体配置Ｒ）の誘導体である。ジアステレオマーの混
合物を必要に応じて自体公知の方法により個々のジアス
テレオマーに分離することができる。
末端又は側鎖のカルボキシル基は、出発原料を製造する
際の任意の工程で自体公知の方法により所望の態様を変
化する、例えばエステル化又はアミド化することができ
る。
得られたリポペプチドを自体公知の方法で、例えば得ら
れた酸性化合物をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の
水酸化物と反応させるか又は得られた塩基性化合物を酸
と反応させることにより塩に変えることができる。塩を
その溶液から例えば凍結乾燥することによって医薬に使
用するのに好適な形にすることができる。
遊離形の新規化合物とその塩及び錯塩の形の新規化合物
との間には密接な関係があるので、前記の記載及び以下
において遊離化合物の代わりに意味及び目的に応じて場
合により対応する塩を使用することができる。
得られた異性体混合物を成分の物理化学的相違に基づい
て公知方法で、例えばクロマトグラフィー及び／又は分
別結晶によって分離することができる。有効な方の異性
体を単離するのが有利である。
前記方法は、例えば自体公知の方法で、希釈剤又は溶剤
の不存在又は好ましくは存在で、必要に応じて冷却又は
加熱しながら、加圧下及び／又は不活性ガス雰囲気、例
えば窒素雰囲気中で実施する。この場合分子中に存在す
るすべての置換基を考慮して、必要に応じて、特に易加
水分解性Ｏ−アシル基の存在で、特に緩和な反応条件、
例えば短い反応時間、低濃度の緩和な酸性試薬の使用、
化学量論的量割合、適当な触媒、溶剤、温度及び／又は
圧力条件の選択を適用すべきである。
本発明は、任意の操作工程で中間生成物として得られる
化合物から出発し、残りの操作工程を実施するか、又は
操作を任意の工程で中断するか、又は出発原料を反応条
件下に形成させるか又は反応性誘導体若しくは塩の形で
使用する実施態様にも関する。これらの場合、操作によ
り、特に有用であると、以上に記載した化合物を生じる
ような出発原料から出発するのが好ましい。
本発明は、同様に、本発明の前記新規リポペプチド、そ
の混合物、塩又は錯塩を含む医薬製剤に関する。本発明
による医薬製剤とは、薬学的活性成分を単独又は医薬に
使用しうる賦形剤と一緒に含み、温血動物に腸管内、例
えば経口若しくは直腸に、及び特に腸管外又は局所、例
えば鼻内若しくは膣内に投与する製剤である。活性成分
の投与量は、温血動物の種、年齢及び個体の状態並びに
投与方法に左右される。従って、例えば体重の少ない温
血動物、例えばマウスに免疫増強効果を達成するには皮
下投与で約１〜３０mg/kg体重の範囲の投与量、腹腔内
投与で0.０３〜３mg/kg体重の範囲の投与量を投与す
る。投与量と作用との関係があまり明瞭でないので、体
重の比較的多い温血動物、例えば体重約７０kgの人間の
場合の投与量は0.０１〜約５mg／人である。この投与量
を治療すべき病気に応じて病気の期間の間にただ１回だ
け又は約４週間の期間にわたって毎週約２回、例えば皮
下に投与する。
経口投与又は直腸内投与形の新規医薬製剤は活性成分を
約１％〜約９５％、好ましくは約１０％〜約９５％、特
に約２０％〜９０％含む。これらの製剤は、例えば単位
投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤、座剤又はア
ンプル剤の形で存在してよく、自体公知の方法、例えば
常用の混合、造粒、糖衣がけ、溶解又は凍結乾燥操作に
よって、製造することができる。
経口投与形に適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖
類、例えば乳糖、蔗糖、マンニット若しくはソルビッ
ト、セルロース製剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば
燐酸三カルシウム若しくは燐酸水素カルシウム、更に結
合剤、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉若し
くはバレイショ澱粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラ
ガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
及び／又はポリビニルピロリドン、及び／又は必要に応
じて崩壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボキシメチル
澱粉、架橋カルシウムポリビニルピロリドン、寒天、ア
ルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム
である。助剤は、特に流動性調節剤及び滑沢剤、例えば
珪酸、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えばス
テアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、
及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コア
に適当な、場合により耐胃液性皮膜を施すことができ、
その際、殊に、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は
二酸化チタンを含む濃厚糖溶液、又は適当な有機溶剤又
は溶剤混合物に溶かしたラッカー溶液、又は耐胃液性皮
膜を製造するために、適当なセルロース製剤、例えば微
晶性セルロース（アビセル）、エチルセルロースフタレ
ート若しくはヒドロキシピロピレンメチルセルロースフ
タレートの溶液を使用する。例えば活性物質の異なる投
与量を示すため、錠剤または糖衣錠の皮膜に色素又は顔
料を添加することができる。
他の経口投与に使用しうる医薬製剤は硬質ゼラチンカプ
セル及びゼラチン及び軟化剤、例えばグリセリン若しく
はソルビットから成る軟質閉鎖カプセルである。硬質カ
プセルは活性成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えば
乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び／又は滑沢剤、例えば
タルク若しくはステアリン酸マグネシウム及び場合によ
り安定剤を含むことができる。軟質カプセルにおいては
活性成分を適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油又
は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁しておく
のが好ましく、その際同様に安定剤を添加してもよい。
腸管外投与には、特に水溶性活性成分、例えば水溶性塩
の水溶液、更に活性成分の懸濁液、例えば相応する油性
注射用懸濁液（適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば
脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例え
ばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドを使用す
る）又は水性注射用懸濁液（粘度上昇性物質、例えばナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビット及び
／又はデキストラン及び場合により安定剤を含む）が適
当である。
腸管外投与用の医薬製剤は、活性成分を0.１％〜７５
％、特に１％〜５０％含むのが好ましい。
局所に適用しうる製剤としては、例えばクリーム、軟
膏、ペースト剤、発泡剤、チンキ剤及び液剤が該当し、
これらは活性物質を約0.０２％〜約２％含むのが好まし
い。
クリームは水を５０％より多量に含む水中油型エマルジ
ョンである。油性基剤としては、特に脂肪アルコール、
例えばラウリルアルコール、セチルアルコール若しくは
ステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸若
しくはステアリン酸、液体〜固体ロウ、例えばミリスチ
ン酸イソプロピル、羊毛ロウ若しくはミツロウ、及び／
又は炭化水素、例えばワセリン（Petrolatum）若しくは
パラフィン油を使用する。乳化剤としては、著しい親水
性を有する表面活性物質、例えば相応する非イオン性乳
化剤、例えばポリアルコール又はそのエチレンオキシド
付加物の脂肪酸エステル、例えばポリグリセリン脂肪酸
エステル又はポリオキシエチレンソルビタン−脂肪酸エ
ステル（ツイーン）、更にポリオキシエチレン−脂肪ア
ルコールエーテル又は脂肪酸エステル、又は相応するイ
オン性乳化剤、例えば脂肪アルコールスルフェートのア
ルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル
硫酸ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリウムが挙げら
れ、これらのアルカリ金属塩は通常脂肪アルコール、例
えばセチルアルコール又はステアリルアルコールの存在
で使用する。水相への添加物は、殊にクリームの乾燥を
減少する薬剤、例えばポリアルコール、例えばグリセリ
ン、ソルビタン、プロピレングリコール及び／又はポリ
エチレングリコール、更に保存剤、香料等である。
軟膏は、７０％以下、好ましくは約２０％〜約５０％の
水又は水相を含む油中水型エマルジョンである。脂肪相
としては、特に水結合力の改善に好適なヒドロキシ化合
物、例えば脂肪アルコール又はそのエステル、例えばセ
チルアルコール又は羊毛ロウアルコール、或いは羊毛ロ
ウを含む炭化水素、例えばワセリン、パラフィン油及び
／又は固形パラフィンが該当する。乳化剤は相応する親
和油性物質、例えばソルビタン−脂肪酸エステル（スパ
ン）、ソルビタンオレエート及び／又はソルビタンイソ
ステアレートである。水相への添加物は、例えば水分保
有剤、例えばポリアルコール、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、ソルビット及び／又はポリエチレン
グリコール、例えば保存剤、香料等である。
脂肪軟膏は無水であり、基剤として特に炭化水素、例え
ばパラフィン、ワセリン及び／又は液体パラフィン、更
に天然又は部分合成脂肪、例えばヤシ油脂肪酸トリグリ
セリド、又は好ましくは硬化油、例えば水素添加した落
下生油又はヒマシ油、更にグリセリンの脂肪酸部分エス
テル、例えばグリセリンモノ−及びジステアレート、並
びに例えば軟膏に関連して挙げた水分吸収加を増強する
脂肪アルコール、乳化剤及び／又は添加剤を含む。
ペーストは、分泌物を吸収する粉末成分、例えば存在す
る水分又は分泌物を結合する金属酸化物、例えば酸化チ
タン又は酸化亜鉛、更にタルク及び／又は珪酸アルミニ
ウムを含むクリーム及び軟膏である。
発泡製剤は、耐圧容器から投与され、エーロゾルの形で
存在する液体水中油型エマルジョンであり、起泡剤とし
てハロゲン化炭化水素、例えばクロロフルオロ低級アル
カン、例えばジクロロジフルオロメタン及びジクロロテ
トラフルオロエタンが使用される。油相としては、特に
炭化水素、例えばパラフィン油、脂肪アルコール、例え
ばセチルアルコール、脂肪酸エステル、例えば、ミリス
チン酸イソプロピル、及び／又は他のロウを使用する。
乳化剤としては、特に著しい親水性を有するもの、例え
ばポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル
（ツイーン）、及び著しい親油性を有するもの、例えば
ソルビタン脂肪酸エステル（スパン）の混合物を使用す
る。常用の添加物、例えが保存剤等も使用する。
チンキ剤及び液剤は、多くの場合水−エタノール性基剤
を有し、これに特に、蒸発を減少するための水分保有剤
としてポリアルコール、例えばグリセリン、グリコール
及び／又はポリエチレングリコール、及び皮膚からエタ
ノールと共に抽出される脂肪物質の代用物としての脂肪
返還物質、例えば低級ポリエチレングリコールとの脂肪
酸エステル、即ち、水性混合物に可溶性の親油性物質、
及び必要に応じて他の助剤及び添加剤が添加されていて
もよい。
局所に使用しうる医薬製剤の製造は、自体公知の方法、
例えば有効成分を基剤又は必要に応じてその一部に溶解
又は懸濁することによって行われる。有効成分を溶液と
して投与する場合、一般に有効成分を乳化前に２つの相
の一方に溶解する。懸濁液として投与する場合、乳化後
に基剤の一部と混合し、次に残りの配合成分に添加す
る。
医薬製剤をリポソームの形で使用するのが特に有利であ
る。リポソームを形成する際にリポペプチドを添加す
る。リポソームの製造及び活性成分の封入は種々の方法
で行うことができ、カイェ（Kaye,St.B.）の文献、キャ
ンサー・トリートメント・レビュー（Cancer Treatment
Reviews)（1981）８巻、２７〜５０頁に記載されてい
る。
活性成分の担持物質としてのリポソームを製造する他の
方法は、同様にバレンホルツ(Barenholz)ら著、バイオ
ケミストリィ(Biochemistry）１６巻No.１２、2806〜28
10頁並びにドイツ連邦共和国特許出願公開第2819655
号、同第2902672号、同第2532317号及び同第2842608号
公報、米国特許第4,053,585号明細書及び欧州特許出願
第36676号明細書に記載されている。
例えば、脂質成分、例えば燐脂質、例えばホスファチド
酸、レシチン又はセファリン及び中性脂質、例えばコレ
ステリンをリポペプチドと一緒に有機溶剤、例えばクロ
ロホルム／メタノールに溶解させる。蒸発させると、均
質なフィルム層が残留する。これを水相に例えば振盪に
よって分散させる。こうして多層リポソームが得られ
る。次いで超音波で処理すると、その処理時間後に活性
成分を含む単層リポソームが形成される。リポソーム懸
濁液は、特に抗ウイルス剤として新規リポペプチドを使
用する場合、特に腸管外、例えば皮下又は腹腔内投与又
は局所、例えば鼻内投与に使用することができる。
式(I)の新規リポペプチド及びその前記誘導体を免疫刺
激効果を達成する処置に、又は感染症の予防剤若しくは
治療剤として、又は人及び動物における抗ウイルス剤と
して使用することも本発明に属し、新規化合物を前記の
医薬製剤の形で投与する。
本発明は、式(I)の化合物又はその誘導体、特に、化合
物グループ(IA)又は(IB)の１種以上及び抗生物質１種以
上から成る複合物を包含する。このような複合物は、例
えば前記のように、種々の感染状態において高い抗生作
用を達成するために適用される。これらの複合物はβ−
ラクタム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、マク
ロリド、リンコマイシン、ポリエン−又はポリペプチド
抗生物質、アントラサイクリン、クロロ−又はチアムフ
ェニコール、シクロセリン、リファマイシン又はフシジ
ン酸の群から成る抗生物質を含んでいてよい。このよう
な複合物は、両方の成分を特に前記のような医薬担持物
質と一緒に含む医薬製剤の形で使用するのが好ましい。
本発意はまた、抗生物質の抗生活性の増強方法に関し、
式(I)のリポペプチド又は前記誘導体と一緒に抗生物質
を投与するが、その際投与は別々に又は同時に（例えば
前記の複合製剤の形で）行うことができる。この方法
で、抗生物質の種類に応じて例えば１回約５０mg〜約５
００mgの有効量又はサブ有効量の抗生物質を使用する。
この方法では本発明のリポペプチドを約５mgから抗生物
質量の約半量までの１回量で使用する。この場合リポペ
プチドを抗生物質の投与前２４時間以内、又は抗生物質
の投与後、好ましい抗生物質と同時に投与することがで
きる。
この方法において、１種の抗生物質並びに抗生物質混合
物を使用することができる。好ましい抗生物質として
は、β−ラクタム類のうちペニシリン、セファロスポリ
ン、ペネム、ノカルジシン、チエナマイシン及びクラブ
ラン酸が挙げられる。ペニシリン系抗生物質としては、
特にアモキシンリン、アンピシリン、カルベニシリン、
クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、メ
シリナム、メチシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、
ピバムピシリン、スルベニシリン、アズロシリン、チカ
ルシリン、メズロシリン、ピプメシリナム又は６−（４
−エンド−アザトリシクロ〔5.2.2.0〕ウンデク−８−
エニル）−メチレンアミノペニシリン酸が挙げられる。
セファロスポリン類には、例えばセファクロル、セファ
ザフルル、セファゾリン、セファドロキシル、セファシ
チン、セフロキシム、セファセトリル、セファレキシ
ン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチ
ン、セファマンドール、セファノン、セファピリン、セ
ファトリジン、セフラジン、セフロキサジン（７β−
〔Ｄ−２−アミノ−２−（１，４−シクロヘキサジエニ
ル）アセトアミド〕−３−メトキシ−３−セフェム−４
−カルボン酸）、セフスロジン、セフォタキシム、セフ
ォチアム、セフテゾール又はセフォゼドンが挙げられ
る。ノカルジシン類としては、例えばノカルジシンＡが
挙げられ、チエナマイシン類及びクラブラン酸として
は、例えばチエナマイシン又はクラブラン類が挙げられ
る。アミノグリコシド類のうちでは、特にストレプトマ
イシン類、例えばストレプトマイシン及びストレプトマ
イシンＡ、ネオマイシン類、例えばネオマイシンＢ、ト
ブラマイシン類、例えばトブラマイシン又はジベカシ
ン、カナマイシン類（例えばカナマイシンＡ、Ｂ及びＣ
の混合物）、並びにアミカシン類、ゲンタマイシン類
（例えばゲンタマイシンＡ、C1、C2又はC1aの混合物)、
又はシソミシン類、例えばシソミシン又はネチルミシ
ン、更にリビドマイシン、リボカマイシン及びパロモマ
イシンが挙げられる。テトラサイクリン類としては、特
にテトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラ
サイクリン、オキシテトラサイクリン又はメタサイクリ
ンが挙げられる。マクロリド類としては、例えばマリド
マイシン、スピラマイシン類、例えばスピラマイシン
Ｉ、II及びIII、エリスロマイシン類、例えばエリスロ
マイシン、オレアンドマイシン類、例えばオレアンドマ
イシン及びテトラアセチルオレオンドマイシンが挙げら
れ、リンコマイシンとしては、例えばリンコツイシン及
びクリンダマイシンが挙げられる。
ポリエン−抗生物質としては、特にアムフォテリシンＢ
及びそのメチルエステル又はニスタチンが挙げられる。
ポリペプチド抗生物質としては、例えばコリストリン、
グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、ビルギナマイシン、
チロスリシン、ピオマイシン又はバンコマイシンが特に
挙げられる。リファマイシン類としては、特にリファマ
イシンＳ、リファマイシンＳＶ又はリファマイシンＢ又
はその半合成誘導体、特にリファマイシンが該当する。
下記の実施例は前記の発明を説明するものであるが、本
発明の範囲を限定するものではない。温度は摂氏で示
す。ＲＦ値はシリカゲル薄層板（ドイツ連邦共和国ダル
ムシュタットのメルク社製）上で測定する。溶剤混合物
の組成は特に記載しない限り、容量部で示す。旋光度の
場合、溶剤（混合物）中の物質の濃度ｃは％（重量／容
量）で示す。
記号： Boc tert−ブチルオキシカルボニル Bz ベンジル DMA ジメチルアセトアミド DMF ジメチルホルムアミド EEDQ ２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニ ル−１，２−ジヒドロ−キノリン Et エチル Me メチル nBu ｎ−ブチル Rotavap回転蒸発器 Rt 室温 mp 融点 Su スクシンイミジル tBu tert−ブチル Ｚ ベンジルオキシカルボニル 例１ a)パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオ
キシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu(OtBu)−NH24.1ｇ（3.
８９ミリモル）をトリフルオロ酢酸１８mと塩化メチ
レン４２mとの混合物に溶解する。室温で６時間後、
真空下に蒸発させてシロップを得、これをエーテルと擦
り合わせ、無色の結晶性残渣を得る。残渣を再度エーテ
ルで抽出し、エタノールから２回再結晶すると、パルミ
トイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プ
ロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH2が得られる。
RF＝0.２３（CHCl3：EtOH＝９：１）、融点１５８〜１
６１℃、〔α〕20 D＝１２°（CHCl3：MeOH＝１：１、ｃ
＝1.０４）。
出発原料は下記のようにして得られる： b)パルミトイル−Cys（（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイル
オキシ−プロピル）5.４ｇ（6.６７ミリモル）、Ala−
Ｄ−Glu（OtBu）−NH2×HCl 2.２ｇ（7.１ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１
２０mlと塩化メチレン１８０mlとの混合物に溶解させ、
ジシクロヘキシルカルボジイミド1.６７ｇ（8.１ミリモ
ル）を添加し、溶液のpHをトリエチルアミン１mlで約７
に調節する。室温で１６時間後、真空中で蒸発乾涸す
る。残渣を水で抽出し、抽出液を捨て、残渣をメタノー
ルから２回再結晶する。パルミトイル−Cys（２
〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala−
Ｄ−Glu（OtBu）−NH2の無色の結晶が得られる。
融点１９６〜１９８℃、〔α〕20 D＝−１１° （CHCl3：MeOH＝１：１、ｃ＝0.９８）、RF＝0.４４（C
HCl3：EtOH＝９：１）。
c)出発原料として使用したパルミトイル−Cys（２
〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）は対応す
るベンズヒドリルエステルからトリフルオロ酢酸を用い
て得られる。
ベンズヒドリルエステル８ｇをトリフルオロ酢酸２０ml
と塩化メチレン８０mlとの混合物中に室温で３時間放置
し、真空中で蒸発させてシロップとし、これを氷水で抽
出する。物質をシリカゲル（メルク社製）３００ｇで、
下記の溶離剤を用いてクロマトグラフィーにより精製す
る。
塩化メチレン／エタノール＝９５：５ 塩化メチレン／エタノール＝ ９：１ クロロホルム／メタノール＝ ７：３ カラムに物質を入れる前にトリエチルアミンでpH値を約
５にする。蒸発後、始めはシロップ錠のＲ＝0.２２（CH
Cl3：MeOH＝９：１）の精製物質のフラクションはメタ
ノールを添加すると結晶し、パルミトイル−Cys（２
〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）が得られ
る。融点５２〜５５℃、〔α〕20 D＝−７°（ジオキサ
ン、ｃ＝0.６５)。 例２ a)パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジパルミトイル
オキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（Ala−OBz）−NH2
３００mgをジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン
（７：３）５０ml中でPd黒２００mgを用いて４５℃で５
０時間還元する。触媒は濾去し、温溶剤混合物３０ml
で抽出する。溶液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル（メルク社製）１０ｇで、溶離剤としてクロロホルム
−メタノール（９：１）を用いて精製する。純粋なフラ
クションを蒸発した後、２２４〜229℃の分解温度範囲
を有するパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジパルイ
トイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（Ala）−NH2
の無色の結晶が得られる。〔α〕20 D＝−１２°（CHC
l3：MeOH＝１：１、ｃ＝0.９１）、RF＝0.３１(CHCl3：
MeOH＝８：２）。
出発原料は下記のようにして得られる： b)パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジパルミトイル
オキシ−プロピル）0.６ｇ（0.６５９ミリモル）、Ala
−Ｄ−Glu（Ala−OBz）−NH2×HCl２５7.６mg（0.６５
９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール１
０6.９mg（0.７９ミリモル）及びトリエチルアミン９２
μを無水ジメチルホルムアミド２０mlと塩化メチレン
５０mlとの混合物に溶解させ、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１６４mg（0.７９ミリモル）を添加する。室温
で１６時間後、反応溶液を真空中で蒸発乾涸し、残渣を
５０℃でメタノール５０mlと共に攪拌する。第一の結晶
フラクションを得、母液から第二のフラクションを結晶
させる。２つのフラクションを再度、酢酸エステルから
再結晶させる。こうして、パルミトイル−Cys（２
〔Ｒ〕，３−ジパルミトイルオキシ−プロピル）−Ala
−Ｄ−Glu（Ala-OBz）−NH2の無色の結晶が得られる。
融点１８０〜１８４℃、RF＝0.６１（CHCl3：EtOH＝
９：１）。
c)トリペプチドと結合させるため使用するパルミトイル
−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジパルミトイルオキシ−プロピ
ル）は例１ｃと同様にして対応するベンズヒドリルエス
テルから融点７１〜７５℃の無色の結晶性物質として得
られる。RF＝0.４５（CHCl3：MeOH＝９：１）、〔α〕
20 D＝−４°（ジオキサン、ｃ＝0.８９）。
例３ リポペプチドであるパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３
−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH
2３mgをレシチン２７mgと一緒にクロロホルムとメタノ
ールとの２：１混合物に溶解させる。次に、混合物を回
転蒸発器中で真空で蒸発させ、脂質のフィルムを得る。
これに発熱物質を含まない滅菌0.９％NaCl溶液である、
ジュネーブのVIFOR S.A.社の「フレック−フラック（fl
ec-flac）」0.２mlを添加する。溶液を室温で２分間超
音波処理すると、リポペプチドを含む直径約１〜５ミク
ロンの脂質小胞（リポソーム）の懸濁液が生じる。この
懸濁液をマウスに体重１０ｇ当たり0.１mlの投与量で例
えば皮下又は腹腔内に投与することができる。
人に投与するための同様の医薬製剤は、同様の方法で製
造することができる。
例４ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu{Lys（Boc）−Lys（Bo
c）−OMe｝−NH2５００mg（0.３４ミリモル）を無水酢
酸エチルエステル中の1.７Ｎ塩酸5.３ml及び無水塩化メ
チレン１２mlの混合物に溶解させる。室温で１時間後、
蒸発乾涸し、この工程を毎回メチルtert−ブチルエーテ
ル１０mlを用いて３回繰り返す。残渣をアセトンと擦り
合わせ、沈澱を吸引過し、この工程を、吸引過前に
同容量部のアセトンを添加した温酢酸エチルエステルを
用いて繰り返すと、パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３
−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu{Lys
−Lys−OMe｝−NH2×２HClが結晶水0.５モルを含む無色
の結晶の形で得られる。融点２５０〜２６０℃（分
解）、〔α〕20 D＝−１８±１°（ｃ＝0.８４９、CHC
l3：MeOH＝１：１）、RF＝0.２２（CHCl3：MeOH：H
2Ｏ：酢酸＝７５：２５：２：２）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程4.１： パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）Ala−Ｄ−Glu−NH2１ｇ（1.００２ミリ
モル）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール0.１５
ｇ、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド0.１５ｇ及びジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.５ｇをジメチルホルムア
ミド５ml、クロロホルム２０ml及びアセトニトリルの混
合物中で室温で３時間攪拌する。その後、{Lys（Boc）−
Lys（Boc）−OMe｝を−NH2×HCl0.５５ｇ（1.０５ミリ
モル）及びトリエチルアミン0.３mlを添加する。室温で
４０分後、真空中で蒸発させ、残渣を水２０mlと共に攪
拌し、吸引過する。これをメタノールを用いて繰り返
し、残留する沈澱をメタノールから再結晶させる。こう
して、パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイ
ルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu｛Lys（Boc）−Ly
s（Boc）−OMe｝−NH2の無色の結晶が得られる。融点１
８０〜１８２℃、〔α〕＝−２５°±１°（ｃ＝1.３９
５、CHCl3）、Ｒ20 D＝0.６９（CHCl3：MeOH＝９：
１）。
例５ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）Ala−Ｄ−Glu−NH2１ｇ（1.００２ミリ
モル）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド0.２３ｇ、Ｎ
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール0.０７ｇ及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド0.５２ｇを無水ジメチルアセ
トアミド１５mlに溶解させ、室温で５時間放置する。そ
の後、ジメチルアセトアミド１０ml中のグリシルタウリ
ン0.２７４ｇ及びテトラメチルグアニジン１７３μの
溶液を添加する。室温で２４時間後、更にジシクロヘキ
シルカルボジイミド１００mg、Ｎ−ヒドロキシ−スクシ
ンイミド１００mg、グリシルタウリン５０mg及びテトラ
メチルグアニジン９０μを添加する。室温で更に２４
時間後、後処理する。真空中で蒸発し、残渣をヘキサン
５０ml、次にアセトニトリル３０mlで洗浄し、その後４
０℃で毎回２０mlの飽和NaCl溶液で３回浸出し、得られ
た残渣を４０℃でCHCl3−MeOH−水（８５：１５：１）
に溶解し、シリカゲル上でクロマトグラフィーする。CH
Cl3−MeOH−H2O（７０：３０：３）で溶離し、真空中で
蒸発させると、パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジ
ラウロイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（Gly−
タウリン−ナトリウム塩）−NH2×0.８２H2Oが得られ
る。分解点２５０℃、〔α〕20 D＝−２４°（ｃ＝1.０
５２、CHCl3：MeOH＝１：１）、RF＝0.２５６（CHCl3：
MeOH＝８：１）。
使用したグリシルタウリンは公知方法でトリフルオロ酢
酸でＮ−（Boc−Gly）−タウリン−ナトリウム塩を加水
分解することによって得られる。Ｎ−（Boc−Gly）−タ
ウリン−ナトリウム塩自体は、９０％水性メタノール中
のBoc−Gly−Ｏ−Su及びタウリン−ナトリウム塩から得
られる。
例６ オクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジデカノイル
オキシ−プロピル）Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2５２１m
g（0.５８８ミリモル）を２０容量％トリフルオロ酢酸
を含む塩化メチレン５ml中で室温で６時間攪拌する。引
き続き、溶剤を回転蒸発器で４０℃の浴温で溜去し、残
渣を水と擦り合わせ、ヌッチェ過器で過し、ヌッチ
ェ上で中性になるまで洗浄し、４０℃／0.１mmHgで４時
間乾燥する。こうして得られた粗製生成物をエチルメチ
ルケトンから再結晶させると、オクタノイル−Cys（２
〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジデカノイルオキシ−プロピル）Ala
−Ｄ−Glu−NH2が得られる。融点１７０〜１７１℃、
〔α〕20 D＝１３°（ｃ＝1.７２３、CHCl3：メタノール
＝１：１）、RF＝0.２５６（CHCl3：MeOH＝８：１）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程6.１ ピリジン１５０ml及び塩化メチレン１２０ml中のＬ−シ
ステイン２０ｇ（0.１６モル）に窒素雰囲気下に塩化メ
チレン３０ml中のカプリル酸クロリド２6.８ｇ（0.１６
モル）を滴加し、次いで室温で１７時間攪拌する。真空
中で約４０℃で反応混合物から塩化メチレンを溜去し、
ピリジン１５０ml、DMA１５０ml及び水１５０mlを加え
ると、均一な溶液が生じる。反応混合物を３０％水酸化
ナトリウムでpH９に調節し、酢酸エチルエステルで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で
４０〜４５℃で蒸発させると、オクタノイル−Cysが黄
色粘稠油として残留する。RF＝0.３１（クロロホルム：
メタノール＝７：３）、〔α〕20 D＝−１６°（ｃ＝1.
０６、CHCl3：MeOH＝１：１） 工程6.２ エタノール３７５ml中のオクタノイル−Cys４0.４ｇ
（0.１６３モル）及び炭酸カリウム５2.８ｇ（0.３８３
モル）に窒素窒素気流下にグリセリングリシド１3.９ｇ
（0.１８９モル）を加える。弱い窒素気流下に７５〜８
０℃で４時間攪拌し、室温で冷却し、懸濁液に水１５０
mlを加え、２Ｎ HClでpH＝３に調節し、酢酸エチルエ
ステルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、液を蒸発させると、オクタノイル−Cys
（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）が黄色
油として残留する。RF＝0.２３（CHCl3：MeOH：H2O＝６
５：３５：２）、〔α〕20 D＝−６°（ｃ＝0.９９５、C
HCl3：MeOH＝１：１） 工程6.３ ジメチルアセトアミド４０ml中のオクタノイル−Cys
（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）2.０１
ｇ（6.３２ミリモル）をEEDQ 2.２８ｇ（9.２２ミリモ
ル）、Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2×HCl1.９５ｇ（6.３
２ミリモル）及びトリエチルアミン0.７７ml（6.３２ミ
リモル）を加えると、反応混合物はpH７を示す。４０〜
４５℃で１６時間攪拌した後、溶剤を高度真空で４５〜
５０℃で溜去する。残渣をジエチルエーテルと３回、酢
酸エチルエステルと３回擦り合わせ、その都度液相をデ
カントする。不溶性残渣を４０℃で１mmHgで１時間乾燥
し、THF−H2O（９：１）３０mlに室温で溶解し、攪拌し
ながら水１００mlで再び沈澱させる。この沈澱を吸引
過し、４０℃で１mmHgで乾燥した後、オクタノイル−Cy
s（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ala
−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2が得られる。融点１８４〜１８
６℃、RF＝0.６１（塩化メチレン：メタノール＝８：
２）、〔α〕20 D＝−４°（ｃ＝0.４７９、CHCl3：MeOH
＝１：１）。
工程6.４ ピリジン１8.９ml（0.２３モル）及び四塩化炭素１8.９
mlの混合物中のオクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３
−ジヒドロキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−
NH22.５ｇ（3.６ミリモル）を５５〜６０℃に加温し、
この温度で４−ジメチルアミノピリジン３7.８mg（0.３
１ミモル）及びカプリン酸クロリド1.７ml（8.１ミリモ
ル）を添加する。反応混合物を５５〜６０℃で２０時間
攪拌し、冷却し、塩化メチレン２００mlで希釈し、毎回
５０mlの２Ｎ塩酸と３回振盪し、次に水で中性になるま
で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させる。褐
色樹脂状残渣をシリカゲル（0.０４０〜0.６４mm）上で
展開剤としてCH2Cl2：メタノール＝９６：４を用いて低
圧クロマトグラフィーによって精製すると、オクタノイ
ル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジデカノイルオキシ−プ
ロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2が得られる。融
点１４４〜１４６℃、〔α〕20 D＝−１０°（ｃ＝1.０
１７、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.６４（CHC
l3：メタノール＝９：１）。
例７ オクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジドデカノイ
ルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH20.
９７２ｇ（1.０３ミリモル）を例１ａと同様にして反応
させてオクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジドデ
カノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH2を得
た。融点１６２℃、〔α〕20 D＝−１０°（ｃ＝0.８５
５、クロロホルム：メタノール＝１：１）、RF＝0.２
（クロロホルム：メタノール＝９２：８）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程7.１ オクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ
−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH21.１ｇ（1.
９０ミリモル）を工程6.４と同様にしてラウリン酸クロ
リドと反応させて、オクタノイル−Cys（２〔Ｒ，
Ｓ〕，３−ジドデカノイルオキシ−プロピル）−Ala−
Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を得た。融点１４０〜１４１℃、
〔α〕20 D＝−９°（ｃ＝1.３５２、クロロホルム：メ
タノール＝１：１）、RF＝0.３７（クロロホルム：メタ
ノール＝９２：８）。
例８ オクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジテトラデカ
ノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH
2９００mg（0.９０２ミリモル）を例１ａと同様にして
反応させてオクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジ
テトラデカノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−
NH2を得た。融点１６６℃、〔α〕20 D＝−１１°（ｃ＝
1.４５７、CHCl3：メタノール＝９２：８）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程8.１ オクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ
−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH21.１ｇ（1.
９０ミリモル）を工程6.４と同様にしてミリストイルク
ロリド1.０３ｇ（4.１８ミリモル）と工程6.４と同様に
反応させて、オクタノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−
ジテトラデカノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu
（OtBu）−NH2を得た。融点１４０〜１４１℃、〔α〕
20 D＝−１０°（ｃ＝0.６４８、CHCl3：メタノール＝
１：１）、RF＝0.５（CHCl3：メタノール９２：８）。
例９ デカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジテトラデカノ
イルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2
９９5.３mg（0.９７１ミリモル）を例１ａと同様にして
反応させてデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジテ
トラデカノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH
2を得た。融点１５４〜１５５℃、〔α〕20 D＝−１２°
（ｃ＝0.９２２、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝
0.４１（CHCl3：メタノール＝１：１）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程9.１ Ｌ−システイン２０ｇ（0.１６５２モル）をカプリン酸
クロリド２8.２ｇ（0.１４８７モル）と工程6.１と同様
にして反応させて、デカノイル−Cysを得た。RF＝0.２
１（CHCl3：メタノール＝８５：１５）、〔α〕20 D＝−
１５°（ｃ＝0.８１４、CHCl3：MeOH＝１：１）。
工程9.２ デカノイル−Cys6.１ｇ（２2.２ミリモル）を工程6.２
と同様に反応させて、デカノイル−Cys（２〔Ｒ，
Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）にする。RF＝0.２
５（CHCl3：MeOH＝６５：３５）、〔α〕20 D＝−４°
（ｃ＝0.９４６、CHCl3：MeOH＝１：１）の粘稠な黄色
油が得られる。
工程9.３ デカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−
プロピル）2.６２ｇ（7.４９ミリモル）を例１ｂと同様
にしてAla−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2×HCl2.３１ｇ（1.４
９ミリモル）と反応させて、デカノイル−Cys（２
〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ala−Ｄ
−Glu（OtBu）−NH2を得た。
融点１６６〜１６７℃、〔α〕20 D＝−２７°（ｃ＝0.
８０４、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.４８（C
H2Cl2：メタノール＝８５：１５）。
工程9.４ デカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−
プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2９０７mg（1.
５ミリモル）をミリストイルクロリド８１４mg（3.３ミ
リモル）と反応させて、デカノイル−Cys（２〔Ｒ，
Ｓ〕，３−ジテトラデカノイルオキシ−プロピル）−Al
a−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を得た。融点１３８〜１３９
℃、〔α〕20 D＝−９°（ｃ＝1.２３４、CHCl3：メタノ
ール＝１：１）、RF＝0.５１（CHCl3：メタノール＝
９：１）。
例１０ デカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジドデカノイル
オキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2９９
5.３mg（0.９７１ミリモル）を例１ａと同様にして反応
させてデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジドデカ
ノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH2を得
た。融点１８０℃、〔α〕20 D＝−１２°（ｃ＝1.０６
６、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.４（CHCl3：
メタノール＝９２：８）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程１0.１ デカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−
プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2６０４mg（１
ミリモル）を工程6.４と同様にしてラウリン酸クロリド
４８０mg（2.２ミリモル）と反応させて、デカノイル−
Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジドデカノイルオキシ−プロ
ピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を得た。融点１４
６〜１４７℃、〔α〕20 D＝−８°（ｃ＝1.２４６、CHC
l3：メタノール＝１：１）、RF＝0.６２（CHCl3：メタ
ノール＝９：１）。
例１１ デカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジオクタノイル
オキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH21.５
ｇ（1.７５ミリモル）を例１ａと同様にして反応させて
デカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジオクタノイル
オキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH2を得た。融点
１５４〜１５５℃、〔α〕20 D＝−１５°（ｃ＝0.９５
８、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.３７５（CHC
l3：メタノール：H2O＝８０：２０：１）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程１1.１ デカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−
プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2９５5.５mg
（1.５８ミリモル）を工程6.４と同様にしてカプリル酸
クロリド５６５mg（3.４７５ミリモル）と反応させてデ
カノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジオクタノイルオ
キシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を得
た。融点１６５〜１６７℃、〔α〕20 Ｄ＝−１２°（ｃ
＝0.９３０、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.４
５４（トルエン：エタノール＝８５：１５）。
例１２ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジドデカ
ノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH
22.９１２ｇ（2.８４１ミリモル）を例１ａと同様にし
て反応させテトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３
−ジドデカノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−
NH2を得た。融点１６０〜１６２℃、〔α〕20 Ｄ＝−１
２°（ｃ＝1.３３３、CHCl3：メタノール＝１：１）、R
F＝0.３９（CHCl3：メタノール：H2O＝８０：２０：
１）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程１2.１ Cys２０ｇ（0.１６５２モル）を工程6.１と同様にして
ミリストイルクロリド３6.６ｇ（0.1487モル）と反応さ
せてテトラデカノイル−Cysを得た。融点６３〜６５
℃、RF＝0.１３（CH2Cl2：アセトン：８：２）。
工程１2.２ テトラデカノイル−Cys３1.０ｇ（９3.５ミリモル）を
工程6.２と同様にしてグリセリングリシド8.３ｇ（１０
８ミリモル）と反応させてテトラデカノイル−Cys（２
〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）（樹脂）を
得た。RF＝0.１９（CHCl3：メタノール＝６５：３
５）、〔α〕20 Ｄ＝＋３°（ｃ＝1.１８３、CHCl3：MeO
H＝１：１）。
例１2.３ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロ
キシ−プロピル）3.０ｇ（7.３９ミリモル）を工程6.３
と同様にしてAla−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2×HCl2.２８ｇ
（7.３９ミリモル）と反応させてテトラデカノイル−Cy
s（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ala
−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を得た。融点１６１〜１６２
℃、RF＝0.５２（トルエン：酢酸エチルエステル：イソ
プロパノール：２Ｎ酢酸＝１０：３５：３５：２０）、
〔α〕20 Ｄ＝−１９°（ｃ＝1.１１２、CHCl3：メタノ
ール＝１：１）。
工程１2.４ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロ
キシ−プロピル）Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH23.２９ｇ
（5.２１ミリモル）を工程6.４と同様にしてラウリン酸
クロリド2.５ｇ（１1.４ミリモル）と反応させて、テト
ラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジドデカノイ
ルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を
得た。融点１２９〜１３１℃、〔α〕20 D＝−７°（ｃ
＝1.１９４、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.５
５（CHCl3：メタノール＝９：１）。
例１３ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジデカノ
イルオキシ−プロピル）Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH21.
０２ｇ（1.０６ミリモル）を例１ａと同様にして反応さ
せてテトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジデ
カノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH2を得
た。融点１６６〜１６７℃、〔α〕20 D＝−１３°（ｃ
＝1.１３、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.３（C
HCl3：メタノール：H2O＝７５：２５：１）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程１3.１ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロ
キシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2９９
７．７mg（1.５モル）を工程6.４と同様にしてカプリン
酸クロリド６２９mg（3.３ミリモル）と反応させてテト
ラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジデカノイル
オキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を得
た。融点１３２〜１３３℃、〔α〕20 Ｄ＝−１０°（ｃ
＝0.９４３、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.６
４（CHCl3：メタノール＝９：１）。
例１４ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジオクタ
ノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH
21.３１１ｇ（1.４１ミリモル）を例１ａと同様にして
反応させてテトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３
−ジオクタノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−
NH2を得た。融点１７０℃、〔α〕20 Ｄ＝−１３°（ｃ
＝1.２０１、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.４
３（CHCl3：メタノール：H2O＝８０：２０：0.５）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程１4.１ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロ
キシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH2９９8.２mg（1.
５８ミリモル）を工程6.４と同様にしてカプリル酸クロ
リド５６５mg（3.４７ミリモル）と反応させてテトラデ
カノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジオクタノイルオ
キシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を得
た。融点１３６〜１３８℃、〔α〕20 D＝−９°（ｃ＝
0.９９０、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.５４
（CHCl3：メタノール＝９：１）。
例１５ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヘキサ
ノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH
2５６５mg（0.６５９ミリモル）を例１ａと同様にして
反応させてテトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３
−ジヘキサノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−
NH2を得た。
融点１７６〜１７７℃、〔α〕20 Ｄ＝−１４°（ｃ＝1.
１３０、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.３１（C
HCl3：メタノール＝８：２）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程１5.１ テトラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジヒドロ
キシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2１ｇ
（1.５８ミリモル）を工程6.４と同様にしてカプロン酸
クロリド４６６mg（3.４８ミリモル）と反応させてテト
ラデカノイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕、３−ジヘキサノイ
ルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2を
得た。融点１４４〜１４５℃、〔α〕20 Ｄ＝−１２°
（ｃ＝1.２８１、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝
0.４３（CHCl3：メタノール＝９５：５）。
例１６ 例１ａと同様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３
−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Abu−Ｄ−Glu（Ot
Bu）−NH2を塩化メチレン７容量部中のトリフルオロ酢
酸３容量部の溶液で室温で３時間けん化する。同様に後
処理した後、パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラ
ウロイルオキシ−プロピル）−Abu−Ｄ−Glu−NH2が無
色の結晶の形で得られる。融点１７６〜１７９℃、
〔α〕20 Ｄ＝−１５°（ｃ＝0.８１８、CHCl3：メタノ
ール＝１：１）、RF＝0.１５５（CHCl3：メタノール＝
９：１）。
出発原料は下記のようにして製造される。
工程１6.１ Abu−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2×HCl及びパルミトイル−Cy
s（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）か
らEEDQを用いて例１ｂと同様にしてパルミトイル−Cys
（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ab
u−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2が無色結晶の形で得られる。
融点１３９〜１４１℃、〔α〕20 Ｄ＝−１４°（ｃ＝0.
８６５、CHCl3：メタノール＝１：１）、RF＝0.７（CHC
l3：メタノール＝９：１）。
例１７ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）−Val−Ｄ−Glu(OtBu)−NH2を例１ａと
同様にしてトリフルオロ酢酸３容量部及び塩化メチレン
７容量部の溶液で室温で３時間けん化する。同様に後処
理した後、パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウ
ロイルオキシ−プロピル）−Val−Ｄ−Glu−NH2が無色
の結晶の形で得られる。融点１７３〜１７５℃、〔α〕
20 Ｄ＝−１６°（ｃ＝0.９８５、CHCl3：MeOH＝１：
１）、RF＝0.２５（CHCl3：MeOH＝９：１）。
出発原料は下記のようにして製造される。
工程１7.１ Val−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2×HCl及びパルミトイル−Cy
s（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）か
らEEDQを用いて例１ｂと同様にして、パルミトイル−Cy
s（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−V
al−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2が無色の結晶の形で得られ
る。融点１４２〜１４４℃、〔α〕20 Ｄ＝−１０°（ｃ
＝0.７９１、CHCl3：MeOH＝１：１）、RF＝0.７７（CHC
l3：MeOH＝９：１）。
例１８ 塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いてドデカノイ
ル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジデカノイルオキシ−プロピ
ル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2から例１ａと同様に
してドデカノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジデカノイル
オキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH2が無色の結晶
の形で得られる。融点１５２〜１５４℃、〔α〕20 Ｄ＝
−１６°（ｃ＝1.１８５、CHCl3：MeOH＝１：１）、RF
＝0.３５（CHCl3：MeOH＝８５：１５）。
出発原料は下記のようにして製造される。
工程１8.１ ドデカノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プ
ロピル）及びAla−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2×HClから工程
6.３と同様にしてドデカノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−
ジヒドロキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH
2が無色の結晶の形で得られる。融点１７７〜１７９
℃、〔α〕20 Ｄ＝−２７°（ｃ＝0.８６４、CHCl3：MeO
H＝１：１）、RF＝0.６０５（CHCl3：MeOH＝５：１）。
工程１8.2 ピリジン中のデカノイルクロリドと共にドデカノイル−
Cys（２〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ala−
Ｄ−Glu（OtBu）−NH2から工程6.４と同様にしてドデカ
ノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジデカノイルオキシ−プ
ロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2が無色の結晶で
得られる。融点１２９〜１３２℃、〔α〕20 Ｄ＝−１３
°（ｃ＝0.８８２、CHCl3：MeOH＝１：１）、RF＝0.５
９（CHCl3：MeOH＝９：１）。
例１９ 塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と共にドデカノイル
−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジドデカノイルオキシ−プロピ
ル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2から例１ａと同様に
してドデカノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジドデカノイ
ルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH2が無色の結
晶の形で得られる。融点１４９〜１５０℃、〔α〕20 Ｄ
＝−１５°（ｃ＝1.０１９、CHCl3：MeOH＝１：１）、R
F＝0.４４（CHCl3：MeOH＝８５：１５）。
出発原料は下記のようにして製造される。
工程１9.１ ピリジン中のドデカノイルクロリドと共にドデカノイル
−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ala
−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2から工程6.４と同様にしてドデ
カノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジドデカノイルオキシ
−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2が無色の結
晶の形で得られる。融点１２５〜１２８℃、〔α〕20 Ｄ
＝−１２°（ｃ＝0.９５１、CHCl3：MeOH＝１：１）、 RF＝0.４２５（CHCl3：MeOH＝９５：５）。
例２０ ドデカノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジオクタノイルオ
キシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2から例
１ａと同様にしてドデカノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−
ジオクタノイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu−NH
2が無色の結晶の形で得られる。融点１５６〜１５８
℃、〔α〕20 Ｄ＝−１７°（ｃ＝0.９６９、CHCl3：MeO
H＝１：１）、RF＝0.３５５（CHCl3：MeOH＝８５：１
５）。
出発原料は下記のようにして製造される。
工程２0.１ ピリジンの中のオクタノイルクロリドと共にドデカノイ
ル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）−A
la−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2から工程6.４と同様にしてド
デカノイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジオクタノイルオキ
シ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu（OtBu）−NH2が無色の
結晶の形で得られる。融点１３０〜１３２℃、〔α〕20
Ｄ＝−１３°（ｃ＝0.８７４、CHCl3：MeOH＝１：
１）、RF＝0.５６５（CHCl3：MeOH＝９５：５）。
例２１ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）及びAla−Ｄ−Glu(Arg-OMe)−NH2×2HCl
から例１ｂと同様にしてパルミトイル−Cys（２
〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala−
Ｄ−Glu(Arg-OMe)−NH2×2HClが得られる。〔α〕20 Ｄ
＝−８°（ｃ＝0.４９３、クロロホルム：メタノール＝
１：１）、RF＝0.３９（クロロホルム：メタノール：水
＝７０：３０：５）、Ｒ＝0.７４（クロロホルム：メタ
ノール：水：酢酸＝５５：４７：１３：５）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程２1.１ Boc−Ala−Ｄ−Glu−NH2２9.７９ｇ（７５ミリモル）、
Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド9.４９ｇ（８2.５ミリ
モル）及びArg−OMe×2HCl１9.５９ｇ（７５ミリモル）
を無水ジメチルホルムアミド３００mlに溶解させ、次に
冷時にまずＮ−メチル−モルホリン8.26ml（７５ミリモ
ル）、最後にジシクロヘキシルカルボジイミド１8.５７
ｇ（９０ミリモル）を加える。室温で２２時間攪拌した
後、黄色懸濁液を酢酸エチルエステル１５０mlで希釈
し、不溶性沈澱を吸引過し、液を蒸発乾涸する。残
渣を冷時蒸留水300中に懸濁し、ジシクロヘキシル尿素
を吸引過し、液を蒸発乾涸する。粗製生成物をｎ−
ブタノール：水＝１：１の系で向流分配（下相及び上
相、それぞれ２５ml）により精製する。Ｋ−値（分配係
数）＝0.４０。分配工程３２６回の後、容器８４〜１２
０に含まれる物質を集め、溶剤を真空中３０℃で蒸発さ
せ、残渣をイソプロパノール及び酢酸エチルエステル−
ジエチルエーテル（１：２）から２回結晶させて精製す
る。Boc−Ala−Ｄ−Glu（Arg−OMe）−NH2×HClが無色
の結晶の形で得られる。融点７１℃，〔α〕20 Ｄ＝−１
８°（ｃ＝0.５４９、メタノール）、RF＝0.２８（酢酸
エチルエステル：ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水
＝４２：２１：２１：６：１０）、RF＝0.６４（クロロ
ホルム：メタノール：水：酢酸＝５５：４７：１３：
５）。
工程２1.２ Boc−Ala−Ｄ−Glu（Arg−OMe）−NH2×2HClから酢酸エ
チルエステル中で５Ｎ HClで分解することによりAla−
Ｄ−Glu（Arg−OMe）−NH2×2HClが得られる。〔α〕20
546＝−４°（ｃ＝0.４０７、メタノール）、RF＝0.１
６（クロロホルム：メタノール：水：酢酸＝５５：４
７：１３：５）、Ｒ＝0.０３（酢酸エチルエステル：ｎ
−ブタノール：ピリジン：酢酸：水：４２：２１：２
１：６：１０）。
例２２ 塩化メチレン中のパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−
ジラウロイルオキシ−プロピル）−N(CH3)−CH(CH3)−
ＣＯ−Ｄ−Glu(OtBu)−NH2から例１ａと同様にしてパル
ミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−
プロピル）−MeAla−Ｄ−Glu−NH2が得られる。〔α〕
20 D＝−１２°（ｃ＝0.５９２、クロロホルム：メタノ
ール＝１：１）、RF＝0.６７（クロロホルム：メタノー
ル：水＝７０：３０：５）、RF＝0.３６（クロロホル
ム：イソプロパノール：酢酸＝７０：８：２）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程２2.１ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）及びMe−Ala−Ｄ−Glu(OtBu)−NH2から
例１ｂと同様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３
−ジラウロイルオキシ−プロピル）−MeAla−Ｄ−Glu(O
tBu)−NH2が得られる。RF＝0.３１（クロロホルム：ジ
メトキシエタン＝４：１）、RF＝0.９０（クロロホル
ム：メタノール：水＝７０：３０：５）。
例２３ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）及びSer−Ｄ−Glu(OMe)−OMeから例１ｂ
と同様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラ
ウロイルオキシ−プロピル）−Ser−Ｄ−Glu(OMe)−OMe
が得られる。〔α〕20 Ｄ＝−１２°（ｃ＝0.４７０、ク
ロロホルム）、RF＝0.９１（クロロホルム：メタノー
ル：水＝７０：３０：５）RF＝0.２７（クロロホルム：
ジメトキシエタン＝４：１）。
例２４ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジラウロイル
オキシ−プロピル）及び−Ala−Ｄ−Glu(NH2)−OnBuか
ら例１ｂと同様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，
３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Glu(N
H2)−OnBuが得られる。〔α〕20 Ｄ＝８°（ｃ＝0.６３
１、クロロホルム）、 RF＝0.８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５：７．
５：２１）、RF＝0.１２（クロロホルム：ジメトキシエ
タン＝４：１）。
例２５ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）−Ala−Ｄ−Gla{(OtBu)2}−NH2を塩化メ
チレン中でトリフルオロ酢酸と例１ａと同様にして反応
させる。得られた残渣を少量のピリジンに溶解させ、溶
液を２回蒸溜した水で１：１０の割合で希釈し、ミリポ
ールフィルタ（0.４５μ）で過し、凍結乾燥すると、
パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）−Ala−Ｄ−Gla-NH2が得られる。融点１
７２〜１７４℃、〔α〕20 Ｄ＝−７°（ｃ＝0.８１８、
ピリジン）、RF＝0.２６（クロロホルム：メタノール：
水＝７０：３０：５）、RF＝0.４０−（ｎ−ブタノー
ル：酢酸：水：７５：7.５：２１）、RF＝（酢酸エチル
エステル：ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝４
２：２１：２１：６：１０）。
得られた酸を無水ピリジンに溶解させ、水分を排除しな
がら２当量の0.１Ｍメタノール性ナトリウムメチラート
で滴定する。２回蒸留した水で１：１０の割合で希釈
し、ミリポールフィルタ（0.４５μ）で過し、凍結乾
燥すると、パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウ
ロイルオキシ−プロピル）−Ala−Ｄ−Gla-NH2ジナトリ
ウム塩が得られる。
出発物質は下記のようにして製造される。
工程２5.１ Z-Ala及びＤ，L-Gla{(OtBu)2}−NH2からEEDQ法によりZ-
Ala-D，L-Gla{(OtBu)2}−ＮＨ２が無色の針状晶の形で
得られる。融点１１９〜１２０℃、〔α〕20 Ｄ＝−１３
°（ｃ＝0.８９１、メタノール）、RF＝0.７４（クロロ
ホルム：メタノール：水＝７０：３０：５）、RF＝0.６
８（ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝３８：２
４：８：３０）。
工程２5.２ メタノール３００ml中のZ-Ala-D．L-Gla{(OtBu)2}−NH2
１0.２ｇ（２０ミリモル）をPb／Ｃ（１０％）の添加後
に常圧で水素添加する。触媒を去し、液を蒸発さ
せ、得られたジアステレオマー混合物をシリカゲル（６
０、メルク、１：１００、１５mlのフラクション）でク
ロロホルム：メタノール＝９：１の系で「遊離塩基」と
してクロマトグラフィーする。フラクション６０〜１０
５はAla-L-Gla{(OtBu)2}−NH2を無色油として含む。
〔α〕20 Ｄ＝＋１°（ｃ＝0.９４４、メタノール）、RF
＝0.５２（クロロホルム：メタノール）、ＲＦ＝０．５
２（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：
５）。フラクション１０６〜２００に含まれるジアステ
レオマーはジメトキシエタン（１９ml）から注意深く結
晶させることによって純粋に得ることができる。３時間
−１０℃で放置した後、結晶物質を吸引過し、最初は
冷ジメトキシエタンで、次に石油エーテル−ジエチルエ
ーテル（９：１）で洗浄する。乾燥した後、Ala-D-Gla
{(OtBu)2}−NH2が無色の針状晶の形で得られる。融点１
３９〜１４０℃、〔α〕20 Ｄ＝＋１°（ｃ＝0.９４４、
メタノール）、RF＝0.６０（ｎ−ブタノール：ピリジ
ン：酢酸：水＝３８：２４：８：３０）、RF＝0.３８
（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：５）。
工程２5.３ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プ
ロピル）1.０８ｇ（2.５ミリモル）、Ala-D-Gla{(OtBu)
2}−NH21.１３ｇ（2.７５ミリモル）及びEEDQ0.８０ｇ
（3.２５ミリモル）をジメチルホルムアミド4.５ml及び
クロロホルム1.５mlの混合物を溶解させ、室温で窒素雰
囲気下に２２時間放置する。反応溶液を蒸発乾涸する。
残渣の６０倍量のシリカゲル〔６０、メルク、粒系0.０
６３〜0.２００mm（７０〜２３０メッシュウASTM）でク
ロロホルム：メタノール＝９５：５（フラクション５０
ml）の系でクロマトグラフィーする。生成物を含むフラ
クションを集める。易揮発性分を蒸発させた後無色の油
の形で残留するパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジ
ヒドロキシ−プロピル）−Ala-D-Gla{(OtBu)2}−NH2を
冷所に放置すると、晶洞状に結晶する。〔α〕20 Ｄ＝−
３０°（ｃ＝1.００４、クロロホルム）、RF＝0.４２
（クロロホルム：メタノール＝９：１）、RF＝0.８８
（クロロホルム：メタノール：水：酢酸＝５５：４７：
１３：５）。
工程２5.４ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プ
ロピル）−Ala-D-Gla{(OtBu)2}−NH21.４２ｇ（1.８０
ミリモル）を無水ピリジン１２mlに溶解させ、窒素雰囲
気下に水分を排除しながらクロロホルム３ml中のラウリ
ン酸クロリド1.２８ml（5.４ミリモル）を加えると、こ
の酸クロリドを、温度が２０℃を越えないように滴加す
る。２４時間放置した後、反応溶液にメタノール３mlを
加え、３０分後、蒸発乾涸する。２種の主成分（モノ−
及びジラウロイル−化合物）から成る樹脂状残渣を２０
０ｇのシリカゲル〔６０、メルク、粒径0.０４０〜0.０
６３mm（２３０〜４００メッシュASTM）で最初はクロロ
ホルム、次にクロロホルムとメタノールとの混合物（９
９：１〜９７：３）を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィー処理する〔クラーク・スティル(W.Clark Still)ら
J.Org.Chem.４３巻、２９２３（１９７８）、フラクシ
ョン１７ml、0.４bar〕。１７〜１９０のフラクション
を合したものから、パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３
−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Gla{(OtBu)
2}−NH2が無色の油として得られる。〔α〕20 Ｄ＝−１
６°（ｃ＝0.７６２、クロロホルム）、RF＝0.４２（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）、RF＝0.９３（クロ
ロホルム：メタノール：水＝７０：３０：５）、RF＝0.
８４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５：7.５：２
１）。
２１５〜２６２のフラクションを合したものからパルミ
トイル−Cys（２〔Ｒ〕−ヒドロキシ−３−ラウロイル
オキシ−プロピル）−Ala-D-Gla{(OtBu)2}−NH2が得ら
れる。〔α〕20 Ｄ＝−２３°（ｃ＝0.８６４、クロロホ
ルム）、RF＝0.３２（クロロホルム：メタノール＝９：
１）、RF＝0.８４（クロロホルム：メタノール：水＝７
０：３０：５）。
例２６ 塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用い、パルミトイ
ル−Cys（２〔Ｒ〕−ヒドロキシ−３−ラウロイルオキ
シ−プロピル）−Ala-D-Gla{(OtBu)2}−NH2から例１ａ
と同様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕−ヒドロキ
シ−３−ラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Gla-NH
2が得られる。RF＝0.３０（クロロホルム：メタノー
ル：水＝７０：３０：５）、RF＝0.４３（酢酸エチルエ
ステル：ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝４２：
２１：２１：６：１０）、〔α〕20 Ｄ＝−２２°（ｃ＝
0.３１８、ジメチルスルホキシド）。
例２７ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）−Abu-D-Glu(OtBu)-OtBu〜例１ａと同様
にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイ
ルオキシ−プロピル）−Abu-D-Gluが得られる。融点９
３〜９４℃（シクロヘキサン：エチルメチルケトン＝
９：１と擦り合わせた）、〔α〕20 Ｄ＝−７．０°（ｃ
＝0.５７７，DMF）、〔α〕20 Ｄ＝−９．４°（ｃ＝0.
４４８、CHCl3：MeOH＝１：１）、RF＝0.５４（CHCl3：
MeOH：H2O＝７０：３０：５）、RF＝0.８６（CH2Cl2：M
eOH：H2O＝５：５：１）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程２7.１ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）及びAbu−Ｄ−Glu(OtBu)−OtBu×HClか
ら４−ジメチルアミノ−ピリジンの添加下に例１ｂと同
様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロ
イルオキシ−プロピル）−Abu−Ｄ−Glu(OtBu)−OtBuが
得られる。融点４４〜４５℃（CHCl3：MeOH＝７：３か
ら）、〔α〕20 Ｄ＝−2.９°（ｃ＝0.３８１，DMF）、
〔α〕20 Ｄ＝−7.１°（ｃ＝0.３２５，CHCl3：MeOH＝
１：１）、RF＝0.４６（CH2Cl2：MeOH＝９５：５）、RF
＝0.１０（CHCl3）、RF＝0.９１（酢酸エチルエステ
ル）。
例２８ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）−Ｄ−Ala-Ala-D-Glu(OtBu)−NH2から例
１ａと同様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−
ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ｄ−Ala-Ala-D-Glu
−NH2が得られる。融点１７３〜１７４℃（アセトニト
リルから）、〔α〕20 Ｄ＝−6.４°（ｃ＝1.０１８，DM
F）、〔α〕20 Ｄ＝−6.８°（ｃ＝0.９８９，CHCl3；、
MeOH＝１：１）、RF＝0.６７（CHCl3：MeOH：H2O＝７
０：３０：５）、RF＝0.４０（CHCl3：MeOH＝４：
１）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程２8.１ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プ
ロピル）及び−Ｄ−Ala-Ala-D-Glu(OtBu)−NH2×HClか
ら工程6.３と同様にしてパルミトイル−Cys（２
〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プロピル）−Ｄ−Ala-Ala-
D-Glu(OtBu)−NH2が得られる。融点２０９〜２１０℃
（酢酸エチルエステルから）、〔α〕20 Ｄ＝＋0.２°
（ｃ＝0.６５５，DMF）、〔α〕20 Ｄ＝−7.８°（ｃ＝
0.９３４，CHCl3：MeOH＝１：１）、RF＝0.７７（CHC
l3：MeOH：H2O＝７０：３０：５）、RF＝0.８２（CHC
l3：MeOH＝７：３）。
工程２8.２ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジヒドロキシ−プ
ロピル）−Ｄ−Ala-Ala-D-Glu(OtBu)−NH2から工程6.４
と同様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラ
ウロイルオキシ−プロピル）−Ｄ−Ala-Ala-D-Glu(OtB
u)−NH2が得られる。融点１４７〜１４８℃（アセトン
から）、〔α〕20 Ｄ＝−5.３°（ｃ＝1.０７９，DM
F）、〔α〕20 Ｄ＝−7.８°（ｃ＝1.１２８，CHCl3：Me
OH＝１：１）、RF＝0.４２（CHCl3：MeOH＝９：１）、R
F＝0.５１（酢酸エチルエステル）。
例２９ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）及びAbu-D-Glu(OMe)-OMe×HClからＮ−
メチル−モルホリンの添加下に例１ｂと同様にしてパル
ミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−
プロピル）−Abu-D-Glu(OMe)-OMeが得られる。融点８９
〜９１℃（アセトニトリルから）。〔α〕20 Ｄ＝−1.８
°（ｃ＝0.５６９，DMF）、〔α〕20 Ｄ＝−9.５°（ｃ
＝0.４７４，CHCl3：MeOH＝１：１）、RF＝0.３４（CHC
l3：酢酸エチルエステル＝７：３）、RF0.９５（CHC
l3：MeOH＝９：１）。
例３０ 無水メタノール３０m中のパルミトイル−Cys（２
〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Abu-D-
Glu1.０１ｇ（0.００１モル）に氷冷下に攪拌しながら
エタノール性ジアゾメタン溶液を黄色が残留するまで加
える。混合物を氷浴中で更に３０分放置し、過剰のジア
ゾメタンを数滴の氷酢酸の添加によって分解する。真空
中で蒸発させた後、こうして得られた粗製ジメチルエス
テルをアセトニトリルから２回再結晶させる。パルミト
イル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロ
ピル）−Abu-D-Glu(OMe)-OMeが無色の結晶の形で得られ
る。RF＝0.３４（CHCl3：酢酸エチルエステル＝７：
３）、RF＝0.９５（CHI3：MeOH＝９：１）。
例３１ 塩化メチレン中のパルミトイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，
３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu〔Lys
(Boc)-D-Ala-OtBu〕−OtBu及びトリフルオロ酢酸から例
１ａと同様にしてパルミトイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，
３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu(Lys-
D-Ala)−OHが得られる。〔α〕20 Ｄ＝−１４°（ｃ＝0.
１６３、ジクロロメタン：エタノール＝１：１）、RF＝
0.１５（クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：
５）、RF＝0.１６（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノー
ル：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１
０、RF＝0.５８（クロロホルム：メタノール：水：酢酸
＝５５：４７：１３：５）。
出発原料は下記のようにして得られる。
工程３1.１ パルミトイル−Cys（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジラウロイル
オキシ−プロピル）及びAla-D-Glu〔Lys(Boc)-D-Ala-Ot
Bu〕−OtBuから例１ｂと同様にしてパルミトイル−Cys
（２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）
−Ala-D-Glu(Lys(Boc)-D-Ala-OtBu〕−OtBuが得られ
る。〔α〕20 Ｄ＝−１４°（ｃ＝1.９、ジクロロメタ
ン）、RF＝0.９４（クロロホルム：メタノール：水＝７
０：３０：５）、RF＝0.２８（クロロホルム：ジメトキ
シエタン＝４：１）。
例３２ パルミトイル−Cys-Ala-D-Glu(OtBu)-NH2６１５mg（１
ミリモル）、１−トジル−２，３−ジドデカノイル−Ｄ
−グリセリン６４５mg（1.１ミリモル）及び乾燥炭酸カ
リウム1.４ｇを無水アセトニトリル３０ｍ中で窒素下
に１５時間７５℃に加熱する。バッチを蒸発させ、塩化
メチレンに取り、水で数回振出した後、有機相中に反応
混合物が得られる。これをNa2SO4で乾燥し、過し、蒸
発した後、シリカゲル上でCHCl3−EtOH（９：１）でク
ロマトグラフィーにより精製すると、例１ｂに記載した
パルミトイル−Cys（２〔Ｒ〕，３−ジラウロイルオキ
シ−プロピル）−Ala-D-Glu(OtBu)-NH2が得られる。出
発原料であるパルミトイル−Cys-Ala-D-Glu(OtBu)-NH2
は、パルミトイル−Cys（トリチル）-Ala-D-Glu(OtBu)-
NH2から公知方法で酢酸中で塩化水銀(II)で処理し
〔Ｊ．Am.Chem.Soc．８７，４９２２（１９６５），J.O
rg.Chem.３５，４１４８（１９７０）〕、次いでメルカ
プタン水銀をH2Sで分解することによって得られる。こ
の化合物を粗製のまま、グリセリントジレートとの反応
に使用する。
１−トジル−２，３−ジドデカノイル−Ｄ−グリセリン
は、ピリジン中の１，２−イソプロピリデン−グリセリ
ン及びトジルクロリドから、続いて８０％酢酸でけん化
して公知方法で１−トジル−Ｄ−グリセリンにし、これ
は公知方法でドデカン酸クロリドでアシル化することに
よって得られる。この化合物はシロップ状であり、氷浴
中で結晶するが０℃以上では再び急速に融解する。
免疫刺激試験 ラットの肺胞マクロファージを肺洗浄により得、プレー
トし、そして活生成物によりチャージされたリポゾーム
又は生理的塩溶液（リン酸緩衝液）中の活性成分と共に
２４時間、インビトロでインキュベートし、125Ｉ−標
識腫瘍細胞を加えて、インキュベーションをさらに７２
時間続けた。次に、死んだ腫瘍細胞を洗浄除去し、そし
て生存していた腫瘍細胞の数をその放射能に基づいて決
定した。マクロファージの活性化を細胞毒性に基づいて
評価した。すなわち、試験の終点において死んだ腫瘍細
胞の比率により評価した。比毒性を次の様にして計算し
した。
上記の方法のさらなる詳細はI.J.Fidlerら、J.Biol.Res
ponse Modifners１，43−55，1982に記載されている。
上記の試験により、次の結果が得られた。
上記の試験結果は、試験した物質が、マクロファージを
活性化することができ、そしてこの様に活性化すること
ができ、そしてこの様に活性化されたマクロファジーは
腫瘍細胞を殺すことができることを示している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｚ 8318−4Ｈ // Ｃ０７Ｋ 99:00

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、 ▲Ｒ1 a▼および▲Ｒ1 b▼の各々は、互いに独立に、炭素
    原子数７〜２１個を有する脂肪族炭化水素基を表すか、
    又は 基▲Ｒ1 a▼−CO−および▲Ｒ1 b▼−CO−の一方は、水素
    を表し、基▲Ｒ1 a▼−CO−および▲Ｒ1 b▼−CO−の他方
    は、脂肪族炭化水素基を表し、ここで▲Ｒ1 a▼および▲
    Ｒ1 b▼は上記の意味を有し、 Ｒ２は炭素原子数１〜21個を有する脂肪族炭化水素基を
    表し、 ｎは０又は１であり、 Ａs0はＤ−アラニン基を表し、 Ａs1はアラニン、Ｎ−メチル−アラニン、セリン、α−
    アミノ−酪酸及びバリンから選択されたＬ−α−アミノ
    酸の基を表し、 Ｚ１はアミノ又はヒドロキシを表し、 Ｚ２はアミノもしくはヒドロキシを表すか、又はＬ−ア
    ラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジル−Ｌ−リジン、グ
    リシル−タウリンもしくはＬ−リジル−Ｄ−アラニンの
    Ｎ−末端基を表し、そして、 Ｚ３は水素又はカルボキシ基を表す） により表されるリポペプチド、及びカルボキシル基を有
    する該化合物の低級アルキルエステル又はベンジルエス
    テル（ここで、＊，**或いは***を付けた不整中心は前
    記の絶対配置を有し、基Ｚ３を有する不整炭素原子のと
    ころの立体配置がＲ又はＳであってよい）、並びに対応
    するジアステレオマー混合物、並びに少なくとも１個の
    塩形成基を有する前記化合物の塩、及びこれらの化合物
    の錯塩。
  2. 【請求項２】前記▲Ｒ1 a▼および▲Ｒ1 b▼は同じ意味を
    有し、更に各々はＣ7〜21アルキルを表し、Ｒ２はＣ
    7〜21アルキルを表し、ｎは０又は１であり、Ａs0はＤ
    −Alaであり、Ａs1はアラニン、Ｎ−メチル−アラニ
    ン、セリン、α−アミノ−酪酸およびバリンから成る群
    から選ばれるアミノ酸の基を表し、Ｚ１はアミノを表
    し、Ｚ２はヒドロキシ、アミノ、又はＬ−アラニン、Ｌ
    −アルギニン、Ｌ−リシル−Ｌ−リジン、グリシル−タ
    ウリンもしくはＬ−リシル−Ｄ−アラニンのＮ−末端基
    を表し、更にＺ３は水素又はカルボキシを表す特許請求
    の範囲第１項記載の化合物、並びにカルボキシ基を含有
    するそのような化合物の低級アルキルもしくはベンジル
    エステル、および少なくとも一個の塩形成基を有する前
    記化合物の塩。
  3. 【請求項３】前記基▲Ｒ1 a▼−CO−、▲Ｒ1 b▼−CO−お
    よびＲ２−CO−が８〜16個の炭素原子を有する特許請求
    の範囲第１項第２項記載の化合物、並びに少なくとも１
    個の塩形成基を有する前記化合物の塩。
  4. 【請求項４】前記基▲Ｒ1 a▼−CO−、▲Ｒ1 b▼−CO−お
    よびＲ２−CO−がカプリル酸、カプリン酸、ラウリン
    酸、ミリスチン酸又はパルミチン酸から誘導される、特
    許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物並びに少な
    くとも１個の塩形成基を有する前記化合物の塩。
  5. 【請求項５】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウ
    ロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2である、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬として許
    容し得る塩。
  6. 【請求項６】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジパル
    ミトイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu(Ala)−NH2で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬
    として許容し得る塩。
  7. 【請求項７】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウ
    ロイルオキシープロピル）−Ala-D-Glu{Lys-Lys-OCH3}
    −NH2である、特許請求の範囲第１項記載の化合物又は
    その医薬として許容し得る酸付加塩。
  8. 【請求項８】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウ
    ロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu(Gly-タウリン）
    −NH2である、特許請求の範囲第１項記載の化合物又は
    その医薬として許容し得る塩。
  9. 【請求項９】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラウ
    ロイル−プロピル）−Ala-D-Glu(Gly-タウリン−ナトリ
    ウム塩）−NH2である、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】オクタノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−
    ジデカノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬
    として許容し得る塩。
  11. 【請求項１１】オクタノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−
    ジドデカノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医
    薬として許容し得る塩。
  12. 【請求項１２】オクタノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−
    ジテトラデカノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH
    2である、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はそ
    の医薬として許容し得る塩。
  13. 【請求項１３】デカノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジ
    テトラデカノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその
    医薬として許容し得る塩。
  14. 【請求項１４】デカノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジ
    ドデカノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬
    として許容し得る塩。
  15. 【請求項１５】デカノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−ジ
    オクタノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬
    として許容し得る塩。
  16. 【請求項１６】テトラデカノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，
    ３−ジドデカノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH
    2である、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はそ
    の医薬として許容し得る塩。
  17. 【請求項１７】テトラデカノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，
    ３−ジデカノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその
    医薬として許容し得る塩。
  18. 【請求項１８】テトラデカノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，
    ３−ジオクタノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH
    2である、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はそ
    の医薬として許容し得る塩。
  19. 【請求項１９】テトラデカノイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，
    ３−ジヘキサノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH
    2である、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はそ
    の医薬として許容し得る塩。
  20. 【請求項２０】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラ
    ウロイルオキシ−プロピル）−Abu-D-Glu-NH2である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬とし
    て許容し得る塩。
  21. 【請求項２１】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラ
    ウロイルオキシ−プロピル）−Val-D-Glu-NH2である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬とし
    て許容し得る塩。
  22. 【請求項２２】ドデカノイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジデ
    カノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬とし
    て許容し得る塩。
  23. 【請求項２３】ドデカノイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジド
    デカノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬
    として許容し得る塩。
  24. 【請求項２４】ドデカノイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジオ
    クタノイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu-NH2であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬
    として許容し得る塩。
  25. 【請求項２５】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラ
    ウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu(Arg-OMe)-NH2
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその
    医薬として許容し得る塩。
  26. 【請求項２６】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラ
    ウロイルオキシ−プロピル）−Me-Ala-D-Glu-NH2であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬
    として許容し得る塩。
  27. 【請求項２７】パルミトイル−Cys(2〔Ｒ〕，３−ジラ
    ウロイルオキシ−プロピル−Ser-D-Glu(OMe)-OMeであ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−
    ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu(NH2)-OnB
    uである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラ
    ウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Gla-NH2である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬とし
    て許容し得る塩。
  30. 【請求項３０】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕−ヒドロキ
    シ−３−ラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Gla-NH
    2である、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はそ
    の医薬として許容し得る塩。
  31. 【請求項３１】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラ
    ウロイルオキシ−プロピル）−Abu-D-Gluである、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬として許
    容し得る塩。
  32. 【請求項３２】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ〕，３−ジラ
    ウロイルオキシ−プロピル）−D-Ala-Ala-D-Glu-NH2で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医
    薬として許容し得る塩。
  33. 【請求項３３】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−
    ジラウロイルオキシ−プロピル）−Abu-D-Glu(OMe)-OMe
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−
    ジラウロイルオキシ−プロピル）−Abu-D-Glu(OMe)-OMe
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  35. 【請求項３５】パルミトイル−Cys(２〔Ｒ，Ｓ〕，３−
    ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ala-D-Glu(Lys-D-Al
    a)-OHである、特許請求の範囲第１項記載の化合物、又
    はその医薬として許容し得る塩。
  36. 【請求項３６】特許請求の範囲第１〜５項、第10〜24
    項、第26項、および第29〜32項のいずれかに記載の化合
    物の第三ブチルエステル。
  37. 【請求項３７】式（Ｉ）： （式中、 ▲Ｒ1 a▼および▲Ｒ1 b▼の各々は、互いに独立に、炭素
    原子数７〜21個を有する脂肪族炭化水素基を表すか、 又は 基▲Ｒ1 a▼−CO−および▲Ｒ1 b▼−CO−の一方は、水素
    を表し、基▲Ｒ1 a▼−CO−および▲Ｒ1 b▼−CO−の他方
    は、脂肪族炭化水素基を表し、ここで▲Ｒ1 a▼および▲
    Ｒ1 b▼は上記の意味を有し、 Ｒ２は炭素原子数１〜21個を有する脂肪族炭化水素基を
    表し、 ｎは０又は１であり、 Ａs0はＤ−アラニン基を表し、 Ａs1はアラニン、Ｎ−メチル−アラニン、セリン、α−
    アミノ−酪酸及びバリンから選択されたＬ−α−アミノ
    酸の基を表し、 Ｚ１はアミノ又はヒドロキシを表し、 Ｚ２はアミノもしくはヒドロキシを表すか、又はＬ−ア
    ラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジル−Ｌ−リジン、グ
    リシル−タウリンもしくはＬ−リジル−Ｄ−アラニンの
    Ｎ−末端基を表し、そして、 Ｚ３は水素又はカルボキシ基を表す） により表されるリポペプチド、又はカルボキシル基を有
    する該化合物の低級アルキルエステルもしくはベンジル
    エステル（ここで、＊，**或いは***を付けた不整中心
    が示された絶対配置を有し、基Ｚ３を有する不整炭素原
    子のところの立体配置がＲ又はＳであってよい）、ある
    いは対応するジアステレオマー混合物、又は少なくとも
    １個の塩形成基を有する前記化合物の医薬と許容される
    塩、又はこれらの化合物の錯塩を含んで成る免疫防御刺
    激剤。
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