JPH0680715A - 置換縮合環フェニル酢酸のエステル及びアミド - Google Patents

置換縮合環フェニル酢酸のエステル及びアミド

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JPH0680715A
JPH0680715A JP3289654A JP28965491A JPH0680715A JP H0680715 A JPH0680715 A JP H0680715A JP 3289654 A JP3289654 A JP 3289654A JP 28965491 A JP28965491 A JP 28965491A JP H0680715 A JPH0680715 A JP H0680715A
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alkyl
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 胃腸刺激、潰瘍形成の如き副作用がなく、結
腸ポリープを治療または予防するのに有益な置換縮合環
フェニル置換酢酸のエステル及びアミドを提供する。 【構成】 式により表される化合物、および該化合物を
用いる結腸ポリープを減少させる方法。 （Ｙは、それが縮合される環と一緒になって、ナフチ
ル、［１］ベンゾピラノール［２，３−ｂ］、ピリジ
ン、フェノチアジン、カルバゾール、及びベンゾオキサ
ゾールからなる群から選ばれた多環系を形成し；Ｒ1 は
低級アルキル、水素であり；Ｒ2 はシアノ、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ、水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、（置換）フェニルで
あり；Ｑは少なくとも２個の一級アミノ基及び／または
二級アミノ基及び／またはヒドロキシ基を含む少なくと
も１０００の分子量を有するポリマーまたは巨大分子構
造の脱プロトン化された残基であり；ｎは少なくとも２
の整数である）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は結腸ポリープの治療また
は予防のための組成物及び方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国だ
けで毎年約60,000人が結腸癌で死亡し、150,000 を越え
る結腸癌の新しい患者が診断される。全体としてのアメ
リカ人の人口に関して、個人は結腸癌を発生することの
６％の生涯リスクを有し、その国で二番目に最も多い形
態の癌になっている。また、結腸癌は西ヨーロッパでも
流行している。
【０００３】現在まで、過去数十年にわたって５年間の
生存率に変化のないことに反映されるように、結腸直腸
癌の予防及び治療に殆ど進歩がなされなかった。この癌
の唯一の治療は極めて早期の段階の手術である。不運な
ことに、これらの癌の殆どは手術治療にはあまりに遅く
発見される。何となれば、その病気が進行するまで殆ど
の犠牲者が徴候を感じないからである。
【０００４】結腸癌の発生率は年齢とともに増加し、特
に40才後に増加する。アメリカ及び西ヨーロッパの人口
の平均年令は次第に増加しつつあり、結腸直腸癌の流行
は将来増えるであろう。これらの動かし難い統計に鑑み
て、近年の努力は結腸癌の予防に集中していた。結腸癌
は通常ポリープとして知られる既存の良性の増殖物から
生じる。予防努力は結腸ポリープの同定及び除去を強化
した。ポリープはＸ線及び／または結腸鏡検査により同
定され、通常、結腸鏡を伴う装置により除去される。近
年の結腸Ｘ線及び結腸鏡検査の増加された使用は、結腸
癌になる毎年の個人数の４〜６倍で臨床上重要な前癌ポ
リープを検出した。過去数年間だけで、米国で推定350
万〜550 万人が腺腫性結腸ポリープをもつと診断され、
それ以上の多くの人がこの症状を有するか、またはこの
症状を発生し易いが、まだ診断されていないことが推定
される。実際に、40才を越える人の10〜12％が診療上重
要な腺腫性結腸ポリープを形成するという推定がある。
【０００５】ポリープの除去は、手術または光ファイバ
ー内視鏡検査を伴うポリープ切除のいずれかにより行わ
れている。これらの操作は不快であり、費用がかかり(
１回のポリープ切除の費用は内視鏡検査措置に関して1,
000 〜1,500 ドルの範囲であり、手術に関してはそれ以
上である) 、しかも結腸せん孔の小さいが重大なリスク
を伴う。全体として、約25億ドルが米国で結腸癌の治療
及び予防に年間費やされている。
【０００６】上記のように、夫々のポリープは、それが
癌に発達するという可能性を有する。ポリープが除去さ
れる場合には、癌の可能性は減少される。しかしなが
ら、これらの患者の多くは将来別のポリープを発生する
傾向を示す。それ故、かれらはポリープ再発に関してか
れらの余生にわたって定期的に監視される必要がある。
殆どの症例( 即ち、所謂普通の散発性ポリープの症例)
では、ポリープ除去は癌の恐れを少なくするのに有効で
ある。小比率の症例( 即ち、所謂ポリープ症候群の症
例) では、結腸の全部または一部の除去が指示される。
普通の散発性ポリープとポリープ症候群の相違は顕著で
ある。普通の散発性ポリープの症例は比較的少ないポリ
ープを特徴とし、そのポリープの夫々は通常結腸を無傷
のままにして除去し得る。対照的に、ポリープ症候群の
症例は多数（例えば100 以上) のポリープを特徴とする
ことがあり、幾つかの症例では実際に結腸を覆い、ポリ
ープの安全な除去を、結腸の手術による除去を除いて困
難にする。夫々のポリープは癌発生の明らかな恐れを有
するので、ポリープ症候群の患者は治療しないでいると
癌を発生することが避けられない。これらの患者の多く
は手術の結果として生き方にひどい変化を受けていた。
患者は厳しい食事制限をもち、多くの者がかれらの腸排
出物を回収するために造孔器具を着用する必要がある。
【０００７】最近、当初は関節炎を治療するのに開発さ
れた幾つかの非ステロイド系抗炎症薬（"NSAID" と称さ
れる) がポリープを阻止し排除するのに有効性を示し
た。患者がその薬を服用する場合に、結腸ポリープが最
終的に消失する。しかしながら、現在入手し得るNSAID
の予防上の使用は、ポリープ症候群の患者の場合でさえ
も、胃腸刺激及び潰瘍形成を含むひどい副作用を特徴と
する。NSAID 治療がこのような併発症のために一旦停止
されると、特にポリープ症候群の患者の場合、ポリープ
がもとの状態にもどる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式Ｉに
より表される新規な類の化合物であり、これらの化合物
はポリープを排除し、阻止するのに有効であるが、NSAI
D のひどい副作用を特徴としない。また、本発明は、生
理学上有効な量の式Ｉの化合物を治療を要する患者に投
与することにより普通の散発性ポリープ及びポリープ症
候群を有する患者を治療してかれらのポリープを減少ま
たは排除する方法に関する。
【０００９】上記のように、本発明は下記の式Ｉにより
表される類の化合物である。
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｙは、それが縮合される環と一緒
になって、ナフチル、［１］ベンゾピラノール［２，３
−ｂ］、ピリジン、フェノチアジン、カルバゾール、及
びベンゾオキサゾールからなる群から選ばれた多環系を
形成し；Ｒ1 は低級アルキルまたは水素であり；Ｒ2 は
シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フ
ェニルまたはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで
置換されたフェニルから一つ以上独立に選ばれ；Ｑは少
なくとも２個の一級アミノ基及び／または二級アミノ基
及び／またはヒドロキシ基を含む少なくとも1000の分子
量を有するポリマーまたは巨大分子構造の脱プロトン化
された残基であり；且つｎは少なくとも２の整数であ
る) 。
【００１２】本明細書に使用される”ハロ”または”ハ
ロゲン”という用語はクロロ基、ブロモ基、フルオロ基
及びヨード基を云い、”アルキル”または”アルコキ
シ”という用語は直鎖、分岐または環状の基を云う。”
低級アルキル”または”低級アルコキシ”という用語は
１〜５個の炭素原子を含む基を云う。本明細書に使用さ
れる巨大分子、巨大分子構造、またはポリマーという用
語は、少なくとも２個の一級アミノ基及び／または二級
アミノ基、及び／またはヒドロキシ基を有する分子を云
う。このようなアミノを含むポリマーまたは巨大分子の
例は、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチ
レンイミン、キトサン、ポリアミノ酸、ポリアミン交換
樹脂（例えばアンバーライト(Amberlite))、ポリアミノ
アルカン、等である。ヒドロキシを含むポリマーまたは
巨大分子の例は、ポリヒドロキシアルカン、ポリビニル
アルコール、炭水化物（例えば蔗糖）、ポリエチレング
リコール、等である。”脱プロトン化残基”という用語
は、アミノ基及び／またはヒドロキシ基の少なくとも一
部（全部ではない）が巨大分子またはポリマー上で脱プ
ロトン化されている状況を含む。
【００１３】本発明の化合物は、結腸ポリープに対する
通常のNSAID 治療の効果が実際に薬剤への局所暴露によ
り得ることができるという驚くべき発見に鑑みて結腸ポ
リープの抑制に関して予期しない有用性を有する。この
効果は、多数の結腸ポリープの存在を特徴とする疾患で
ある家族性ポリープ症を有する患者で発見された。結腸
癌を避ける試みで、患者は収容力のある回腸フィステル
またはコック・パウチ(Kock's pouch)の形成による結腸
の外科切除を受けた。この稀に行われる外科手術によ
り、パウチが小腸の末端部分からつくられる。結腸の細
菌環境がパウチ内で発生して広範な腺腫ポリープの形成
を生じた。また、ポリープが、小腸の連続部分からつく
られたパウチの外部出口である胃に発生し、そして小腸
の初めの部分である十二指腸中に発生した。或る種のNS
AID は、経口投薬量で投与された場合、パウチ中に位置
された多数のポリープの消失をもたらしたが、胃または
十二指腸のポリープを消失しなかった。薬剤の代謝パタ
ーン及び排出パターンだけでなく薬剤の細菌酵素活性化
について理解すると、これらの稀な知見は、高い局所濃
度の薬剤がパウチ中の効果の原因であることを示唆し
た。その他の場所中のポリープ、特にパウチに近い吻合
部ポリープの応答の欠如から、その効果が局所的である
こと、及び薬剤の血液−骨への送出または全身の送出が
不十分であることが明らかであった。
【００１４】局所効果は特に驚くべきである。何となれ
ば、細胞はポリープ成長の原因であると考えられ、その
後の悪性は腸の陰窩内深くの上皮細胞であるだけでな
く、腸壁の更に深い粘膜層及び漿膜層中の局所免疫防御
機構を変調する細胞をも含み得るからである。本発明の
化合物は活性薬剤を大きな巨大分子構造（これにその活
性薬剤が接合される）を介して結腸に送出する。結腸の
細菌酵素（またはその他の結腸酵素）は活性薬剤を巨大
分子から開裂し、局所的に高い濃度の活性薬剤を得、薬
剤を結腸そのものと接触させ、ポリープ増殖の阻止をも
たらす。
【００１５】この治療の利点は、活性薬剤がそれが有効
である場所で濃縮できるが、いかなる全身レベルが得ら
れようともそれらが最小にされることである。結腸中の
受動的な吸収のみが関与するので、全身レベルは特に低
い。極僅かの全身レベルは、NSAID の慢性の全身レベル
の維持が高発生率の胃潰瘍により複雑化され、長期の予
防養生法でそれらを無用にするという点で重要である。
【００１６】こうして、結腸内の所望の効果を得るため
に高い全身レベルの活性薬剤に頼り、その結果、胃の合
併症を伴う従来の方法とは対照的に、本発明の化合物は
結腸そのものに対するこれらの活性薬剤の局所効果に鑑
みて異なり、しかも安全な治療方法を与える。また、本
発明は、結腸ポリープを有する患者に治療有効量の式Ｉ
の化合物（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｙ及びｎは上記のとおり
であるが、Ｑはポリアミン化合物またはポリヒドロキシ
化合物の脱プロトン化残基である）を投与することを伴
う結腸ポリープを有する患者を治療してそのポリープを
減少する方法である。
【００１７】式Ｉの化合物は、非経口の注射、固体もし
くは液体形態の経口投与、直腸投与、等のために、製薬
上許される担体と一緒に製剤化し得るが、経口投与が最
も好ましい。非経口の注射用の本発明の組成物は、製薬
上許される無菌の水性もしくは非水性の溶液、懸濁液ま
たは乳化液を含んでもよい。好適な非水性の担体、希釈
剤、溶剤またはビヒクルの例は、プロピレングリコー
ル、オリーブ油の如き植物油、及びオレイン酸エチルの
如き注射可能な有機エステルを含む。また、このような
組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤の如きア
ジュバントを含んでもよい。それらは、例えば、細菌保
持フィルターによる濾過、組成物中への殺菌剤の混入、
または放射線照射により滅菌し得る。また、それらは、
使用直前に無菌水または或る種のその他の無菌の注射可
能な媒体中に溶解し得る無菌の単独の組成物の形態で製
造し得る。
【００１８】経口投与用の固体の投薬形態は、カプセ
ル、錠剤、ピル、粉末、トローチ及びグラニュールを含
む。このような固体の投薬形態中で、活性化合物は蔗
糖、ラクトースまたは澱粉の如き少なくとも一種の不活
性希釈剤と混合される。また、このような投薬形態は、
通常の慣例であるように、希釈剤以外の追加の物質、例
えばステアリン酸マグネシウムの如き滑剤を含んでもよ
い。カプセル、錠剤、トローチ及びピルの場合、投薬形
態はまた緩衝剤を含んでもよい。錠剤、ピル及びグラニ
ュールは更に腸溶剤皮で調製されてもよい。
【００１９】経口投与用の液体投薬形態は、水のような
当業界で普通使用される不活性希釈剤を含む製薬上許さ
れる乳化液、溶剤、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤
を含む。このような不活性希釈剤の他に、組成物はまた
湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤の如きアジュバント、並びに
甘味薬、矯味矯臭薬及び香料を含んでもよい。直腸投与
用の組成物は、活性物質の他に、ココアバターの如き賦
形剤または座薬ワックスを含んでもよい座薬であること
が好ましい。
【００２０】本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬
量は、所望の投与方法に従ってポリープ排除活性を得る
のに有効な活性成分の量を得るように変えられてもよ
い。それ故、選ばれる投薬量は、投与される活性化合物
の性質、投与の経路、治療の所望の期間、及びその他の
因子に依存する。所望により、毎日の投薬量は投与のた
めに複数の投薬、例えば毎日２〜４回に分けることがで
きる。
【００２１】本発明の化合物は、下記の五つの一般反応
機構の一つによりつくることができる。反応機構Ｉ
【００２２】
【化４】
【００２３】この反応機構は、Ｑがアミノ基を有する水
膨潤性ポリマーである場合に有益である。水溶性カルボ
ジイミドはアルコール性水相中のアシル化を可能にし、
水溶性副生物の尿素はアシル化ポリマーから水により除
去し得る。その反応機構は酸塩化物または酸無水物の生
成の条件に感受性のカルボン酸によるアシル化を可能に
する。
【００２４】キトサンゲル（GlcN) m は、Ｓ．ヒラノら
の方法（Carbohyd.Res. 201 (1990)145 〜149 頁) に従
ってキトサンから調製され、ここでｍはキトサン分子中
の反復単位の数である。そのゲルはＲ−カルボン酸（Gl
cNに対して２当量；Ｒは式Ｉ中の括弧中で結合されたカ
ルボニルを除いた基である）及び水溶性カルボジイミド
(R'-N=C=N-R";GlcN に対して２当量) と共に０℃〜５℃
で70％の水性メタノール溶液中で３日間攪拌される。
（Ｒ’及びＲ”はシクロアルキルまたはアルキル等であ
り、またカルボジイミドの可溶化のために四級アンモニ
ウム塩またはスルホン酸塩を含む）。得られるゲルは均
一化され、蒸留水で良く洗浄され、水（キトサン１ｇ当
たり50ml) 中でNaOH(GlcN に対して1.2 当量) と共に５
日間攪拌される。その混合物は均一化され、中性になる
まで洗浄される。次いでゲルは無定形ゲルに乾燥され
る。
【００２５】反応機構II
【００２６】
【化５】
【００２７】この反応機構は、Ｒ−ＣＯＯＨとポリアミ
ンＱの塩がDMF 中で膨潤性または可溶性である場合に有
益である。カルボジイミドは、副生物の尿素がジクロロ
メタン中に可溶性であり、それ故それによる抽出により
除去できるように選ばれる。水酸化ナトリウムが未反応
のＲ−ＣＯＯＨを抽出するのに使用され、こうしてこの
反応機構は、アシル化が困難であり不完全である場合に
有益である。特に、その反応機構は、酸塩化物または酸
無水物の生成の条件下で分解するカルボン酸によるアシ
ル化を可能にする。
【００２８】（GlcN) m " キトサン" 、ポリリシンまた
は同様のポリアミン" Ｘ”（0.01モルのNH2 基；ｍはポ
リアミンの分子中の反復のアミノ含有単位の数である）
は、更に溶解しないことが明らかになるまで、50℃でジ
メチルホルムアミド("DMF"、30ml) 中で素早く攪拌され
る。その冷却( ０℃）された混合物は、続いて二日間攪
拌されてカルボジイミド(R'-N=C=N-R";0.011モル) で処
理される。得られた溶液または懸濁液は氷水に注がれ
る。沈澱が濾別され、水洗される。それは(a)CH2Cl2(2x
50ml);(b)0.1N のNaOH(2x50ml);(c)0.1NのHCl(2x50ml);
(d)H2O(2x50ml);及びエーテル(2x50ml)で均一化され、
それらから濾過されることにより精製される。得られた
粉末は乾燥される。
【００２９】反応機構III
【００３０】
【化６】
【００３１】この反応機構は、Ｑがジメチルホルムアミ
ド中で可溶性または膨潤性であるヒドロキシ基含有ポリ
マーである場合に適する。ピバル酸中の嵩高のｔ−ブチ
ル基はそれによりアシル化を妨げ、ジメチルアミノピリ
ジンは困難なＯ−アシル化を触媒作用する。副生物のピ
バル酸は有機溶剤（例えばトルエン）による抽出により
アシル化ポリマーから除去し得る。その反応機構は、ア
シルクロリド合成の条件に感受性であるカルボン酸に有
益である。
【００３２】乾燥したアルコール、メチルセルロース、
または同様の膨潤性炭水化物（［Ｘ−ＯＨ］m ；0.01モ
ルのＯＨ；”ｍ”はポリマー化合物中の反復のヒドロキ
シ含有単位の数である）は、更に溶解しないことが明ら
かになるまで、50℃で無水ジメチルホルムアミド("DM
F"、50ml) 中で素早く攪拌される。別途、カルボン酸
（ＲＣＯＯＨ；0.01モル) が無水テトラヒドロフラン(3
0 ml) に溶解される。-10℃で、塩化ピバロイル(0.01
モル) が添加され、続いてターシャリィアミン(R'3N)
(0.01 モル、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソ
プロピルアミン) が滴下して添加される。沈澱したアミ
ン塩酸塩は濾別される。その溶液が、攪拌され冷却(-10
℃) されたポリオールまたは炭水化物混合物に一滴ずつ
添加される。合わせた混合物が-10 ℃でｐ−アミノピリ
ジン（0.0001モル) で処理され、室温に上げられ、そこ
で15時間保つ。トルエン(100ml) が攪拌しながら添加さ
れる。その混合物がロータリー・エバポレーター中で蒸
発、乾燥される。残渣が(a) トルエン(100ml) 及び(b)
水(2x100ml) 中で均一化され、それらから濾過される。
濾過ケークが40℃で一定重量まで減圧で乾燥される。
【００３３】反応機構IV
【００３４】
【化７】
【００３５】この反応機構は、Ｑがジメチルホルムアミ
ド(DMF) 中で膨潤性のポリマーである場合、及びそれが
アシル化に高反応性の試薬を必要とする場合に有益であ
る。その反応機構は安定な酸塩化物を生成するカルボン
酸に適する。カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ；0.01モル)
は、溶解が完結しガス発生が停止するまで塩化チオニル
または塩化オキサリル(20 ml) と共に還流させられる。
過剰の試薬は蒸発により除去される。残留の酸塩化物は
テトラヒドロフラン(10 ml) で希釈されて溶液Ａを得
る。
【００３６】キトサン、アミノエチルセルロース、ポリ
リシンの如きポリアミン( ［-X-NH2］m )(0.01モルのNH
2)、またはポリビニルアルコールもしくは炭水化物( 例
えば、メチルセルロース；0.01モルのOH) の如きポリヒ
ドロキシ化合物( ［-X-OH ］ m ) は、更に溶解しないこ
とが明らかになるまで、50℃で無水ジメチルホルムアミ
ド中で加熱される。ピリジン(0.01 モル) 及びｐ−ジメ
チルアミノピリジン（0.01モル) が添加される。その混
合物が-10 ℃に冷却され、溶液Ａが攪拌しながら徐々に
添加される。室温で15時間後に、トルエン(100ml) が添
加され、その溶液が減圧で蒸発させられる。残渣が(a)
水(2x100ml) ;(b)エーテル(2x100ml) 中で均一化され、
それらから濾過され、乾燥される。
【００３７】反応機構Ｖ
【００３８】
【化８】
【００３９】この反応機構は、Ｑがジメチルホルムアミ
ド中で膨潤性または可溶性のポリマーである場合に有益
である。それは、最終生成物からの塩、酸、または塩基
の如き副生物の除去が困難である場合に特に適する。何
となれば、この場合には二酸化炭素及び低分子量のアル
コールのみが副生物として生成されるからである。その
反応機構は、酸塩化物の合成の条件下で分解するカルボ
ン酸に特に有益である。
【００４０】キトサン、アミノエチルセルロース、ポリ
リシンまたは同様のポリアミン( ［-X-NH2］m )(0.01モ
ルのNH2 基) は、更に溶解しないことが明らかになるま
で、50℃でジメチルホルムアミド(30 ml) 中で素早く攪
拌される。カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ；0.01モル) は無
水テトラヒドロフラン(30 ml) に溶解される。最初にト
リアルキルアミン(NR'3;0.01モル) が添加され、次にア
ルキルクロロカーボネート(Cl-COOR";0.01モル、R"はエ
チルまたはイソブチルである) が添加される。沈澱した
トリアルキルアンモニウムクロリド(R'3NHCl) が濾別さ
れる。その濾液が冷却(-30℃) されたポリアミン溶液に
攪拌しながら添加される。-15 ℃で15時間貯蔵された
後、その混合物が攪拌しながら氷(300g)に注がれる。氷
が融解した後、沈澱が濾別され、充分に水洗され、乾燥
される。
【００４１】以上のことは下記の実施例により更に良く
理解でき、これらの実施例は説明の目的で示されるので
あり、本発明の範囲を限定することを目的とするもので
はない。下記の実施例に使用される(1) 、(2) 、(3) 等
の如き化合物に関する表示、及びＲ、Ｒ1 、Ｒ2 等の如
き置換基に関する表示は、上記の反応機構及び式Ｉ中の
相当する化合物及び置換基を表す。
【００４２】
【実施例】実施例１ キトサンのメチアジン酸アミド メチアジン酸を反応機構Ｉに従ってキトサンゲル（0.01
モルのNH2)に接合する。その操作は所望の化合物( Ｒ1
= 水素、Ｒ2 =CH3;Y= フェノチアジン; Ｑ＝キトサン；
ｍ＞50；ｎ／ｍ＞0.2 ；ｎ＞10) を生じる。
【００４３】実施例２ ナプロキセンのポリビニルアルコールエステル Ａ）ナプロキセン酸クロリド 塩化チオニル4.35ml(0.059モル) をトルエン60ml中のナ
プロキセン12.5g(0.054 モル) の懸濁液に添加した。そ
の混合物を窒素雰囲気下で60分間還流させた。溶媒を減
圧で除去してナプロキセン酸クロリドを白色粉末として
得た。IR( ヌジョール・ムル)2954,2923,1790,1604,146
0,1377,1229,1026cm-1。
【００４４】Ｂ）ナプロキセンのポリビニルアルコール
エステル ポリビニルアルコール（平均分子量：50,000)2.39gをピ
リジン100 mlに添加した。この懸濁溶液にナプロキセン
酸クロリド6.7g(0.27 モル) を添加した。全てのPVA が
溶解するまでその反応混合物を徐々に加熱し、次いで１
時間還流させた。透明溶液を減圧で濃縮し、次いで１Ｎ
のNaOH溶液200 mlで洗浄した。水性部分をデカントし、
残渣油を200 mlずつの水で5 回洗浄してピリジン及び未
反応のPVA を除去した。生成物を真空デシケーター中で
五酸化リン(P2O5)で室温で12日間乾燥した。ナプロキセ
ンのポリビニルアルコールエステル4.2gを黄色固体とし
て得た。
【００４５】IR( フィルム)3453,2927,2852,1729,1606,
1264,1218cm -1。 元素分析、C18H20O4;FW300として計算された理論値(
％):C,72.00;H,6.66; 実測値( ％):C,71.77;H,7.10。 その操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2 =6- メト
キシ;Y= ナフチル;Q=ポリビニルアルコール;n/m=0.5）
を生じる。
【００４６】実施例３ ポリε−［プラノプロフェニル］ポリリシン プラノプロフェン(0.01 モル) を、酸洗浄工程を省く反
応機構IIに従ってポリリシン(0.01 モル) に接合する。
その操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2= 水素;Y=
［１］ベンゾピラノール［２，３−ｂ］ピリジン;Q=
ポリリシン;m>50,n/m>0.2;n>10）を生じる。
【００４７】実施例４ ポリε−プロチジニルポリリシン プロチジニン酸(0.01 モル) を、酸洗浄工程を省く反応
機構IIに従ってポリリシン(0.01 モルのNH2)に接合す
る。その操作は所望の化合物（Ｒ1 = CH3;Ｒ2 =7- メト
キシ,10 ジメチル;Y= フェノチアジン;Q= ポリリシン;m
>50,n/m>0.2;n>10）を生じる。
【００４８】実施例５ ポリε−ベノキサプロフェニルポリリシン ベノキサプロフェン(0.01 モル) を、酸洗浄工程を省く
反応機構IIに従ってポリリシン(0.01 モルのNH2)に接合
する。その操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2 =p
- クロロフェニル;Y= ベンゾオキサゾール;m>50;Q=ポリ
リシン;n/m>0.2;n>10 ）を生じる。
【００４９】実施例６ ポリε−［２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリ
ル）プロピオニル］ポリリシン Ａ）（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリル）プロピ
オン酸 (i) ２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル 微粉砕した２−（４−アミノフェニル）プロピオニトリ
ル(73g、0.5 モル) を濃塩酸(125ml) 中で懸濁させる。
攪拌した懸濁液を水(60 ml) 中の亜硝酸ナトリウム(36.
23g 、0.525 モル) の溶液の滴下による添加により１〜
２時間で０℃〜５℃でジアゾ化する。殆ど透明な溶液を
５℃〜10℃で更に20分間攪拌し、次いで水(2.5リット
ル) 中の濃硫酸(250ml) の攪拌した沸騰溶液に注ぐ。６
分後に、それを氷浴中で冷却し、次いでエーテル(x4)で
抽出する。合わせたその他の抽出物を２Ｎの水酸化ナト
リウム溶液(x6)で抽出する。合わせたアルカリ性抽出物
を氷浴中で冷却し、濃塩酸で酸性にし、エーテル(x3)で
抽出する。合わせたエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液(x3)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて暗褐
色の油(66.7g) を残し、これは蒸留すると２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオニトリル(59.58g)、h.p.11
2 ℃/0.125mm、mp.41 ℃〜46℃を与える。
【００５０】分析：計算値：Ｃ：73.44,Ｈ：6.16, Ｎ：
9.51、実測値：Ｃ：73.19,Ｈ：5.91, Ｎ：9.31。 (ii)２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオニトリル 氷酢酸(10 ml) 中の２−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオニトリル(7.79g、0.053 モル) の溶液を７℃〜10
℃で添加し、次いで-10 ℃〜-15 ℃で30分間保つ。その
懸濁液を水( 約90ml) で希釈する。濾過して２−（３−
ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリルを
黄色の固体(8.43g) として得る。m.p.78℃〜81℃。
【００５１】分析：計算値：Ｃ：56.24,Ｈ：4.19, Ｎ：
14.57 、実測値：Ｃ：56.29,Ｈ：4.24, Ｎ：14.47 。 (iii)a. ２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）
プロピオニトリル ２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ニトリル(123.8g 、0.64モル) を無水エタノール(950m
l) 中で懸濁し、濃塩酸(591ml、７モル）中の塩化スズ
(II)二水和物(437.8g 、1.94モル) の溶液に冷却しなが
ら20分間で添加する。その添加は、反応混合物の温度が
20℃を越えないような速度で行う。混合物の攪拌を室温
で更に19時間続ける。得られた溶液を、水(600ml) 中の
水酸化ナトリウム(650g)の冷却溶液に氷(1.75kg)と一緒
に１時間で添加する。反応混合物の温度を添加中15℃〜
20℃に保つ。その混合物を更に１時間攪拌し、次いでpH
を濃塩酸の添加により６に調節する。得られた懸濁液を
濾過し、濾液を塩化ナトリウムで飽和し、次いでエーテ
ル(x6)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を乾燥(Na2
SO4)し、蒸発させて固体(69.15g)を残し、これをクロロ
ホルム中で懸濁させ、２Ｎの塩酸(x6)で抽出する。合わ
せた酸抽出物を重炭酸ナトリウムの添加によりpH７〜８
に中和する。得られた懸濁液をエーテル(x4)で抽出す
る。合わせたエーテル抽出物を２回水洗し、乾燥(Na2SO
4)し、蒸発させて２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオニトリルを淡褐色の固体(62.85g)とし
て得る。m.p.110 〜112 ℃。
【００５２】分析：計算値：Ｃ：66.64,Ｈ：6.21, Ｎ：
17.27 、実測値：Ｃ：66.45,Ｈ：6.09, Ｎ：16.99 。 (iii)b. また２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニトリルを下記の方法により調製した。２
−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
トリル(38.4g、0.2モル) を無水エタノール(250ml) 中
で懸濁させ、10％のパラジウム／木炭で４気圧で室温で
水素化する。水素化は3.8 時間で完結する。触媒を濾過
により除去する。濾液を蒸発させて２−（３−アミノ−
４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル(17g) を得
る。m.p.110 ℃。
【００５３】(iv)２−（３−ベンズアミド−４−ヒドロ
キシフェニル）プロピオニトリル 塩化ベンゾイル(27.09g 、0.19モル) を乾燥ピリジン(2
00ml) 中の２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニトリル(28.35g 、0.175 モル) の攪拌し
た溶液に０℃〜３℃で冷却しながら20分間で添加する。
添加が完結した後、その混合物を100 ℃で１時間加熱す
る。次いでそれを減圧下で蒸発させて粗２−（３−ベン
ズアミド−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル
を油として得る。
【００５４】(v) ２−（２−フェニル−５−ベンゾオキ
サゾリル）プロピオニトリル 上記の(iv)からの油を、油の上方の蒸気の温度が130 ℃
に上昇するまで、またはその間30分沸騰させる。冷却す
ると、残渣が凝固する。その固体をメタノールで再結晶
して２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリル）プ
ロピオニトリル(27.65g)を得る。m.p.118 ℃〜120 ℃。
【００５５】分析：計算値：Ｃ：77.39,Ｈ：4.87, Ｎ：
11.28 、実測値：Ｃ：77.23,Ｈ：5.11, Ｎ：11.34 。 (vi)２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリル）プ
ロピオン酸 濃塩酸(220ml) 中の２−（２−フェニル−５−ベンゾオ
キサゾリル）プロピオニトリル(24g、0.096 モル) の溶
液を2.5 時間還流させる。その混合物を氷水(１リット
ル）に注ぐ。沈澱した２−（２−フェニル−５−ベンゾ
オキサゾリル）プロピオン酸を濾別し、良く水洗する。
乾燥した酸は23g の重量であり、m.p.177 ℃〜179 ℃を
有する。
【００５６】分析：計算値：Ｃ：71.89,Ｈ：4.90, Ｎ：
5.24、実測値：Ｃ：72.13,Ｈ：4.95, Ｎ：5.39。 Ｂ）ポリε−［２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサ
ゾリル）プロピオニル］ポリリシン ２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリル）プロピ
オン酸(0.01 モル) を、酸洗浄工程を省いた反応機構II
に従ってポリリシン(0.01 モルのNH2)に接合する。その
操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2 =2- フェニ
ル;Y= 5-ベンゾオキサゾリル;m>50;n/m>0.2;n>10）を生
じる。
【００５７】実施例７ フルノキサプロフェンのポリビニルアルコールエステル フルノキサプロフェン(0.01 モル) を、反応機構IVに従
ってポリビニルアルコール(0.01 モルのOH) に接合す
る。詳しくは、塩化チオニルを使用してフルノキサプロ
フェンの酸塩化物を調製する。トリエチルアミンが塩基
である。その操作は所望の化合物（Ｒ1 = CH3;Ｒ2 =2-
(4-フルオロフェニル);Y=ベンゾオキサゾール;Q= ポリ
ビニルアルコールm>50;n/m>0.2;n>10 ）を生じる。
【００５８】実施例８ ポリナプロキセニルポリエチレンイミン ナプロキセン酸クロリドを実施例２Ａの操作により調製
した。ポリエチレンイミン( 純度99％及び平均分子量18
00)1.7g をピリジン30mlに溶解した。この攪拌溶液に、
ナプロキセン酸クロリド4.90g(0.02モル) を添加した。
その反応混合物を２時間還流させた。減圧で濃縮して粘
稠な残渣を得、これを１Ｎの水酸化ナトリウム溶液200
mlで洗浄した。水性部分をデカントし、残渣の油を水20
0 mlずつで５回洗浄してピリジンを除去した。生成物を
真空デシケーター中で五酸化リン(P2O5)で室温で12日間
乾燥した。ポリナプロキセニルポリエチレンイミン3.4g
を黄色の固体として得た。
【００５９】IR( フィルム)3407,3296,3064,2971,2936,
1721,1714,1667,1651cm -1。 元素分析:C18H22N2O2 ・1.5H2O FW325として計算した理
論値( ％):Ｃ，66.46;Ｈ，7.69; Ｎ，8.61、実測値(
％) Ｃ，66.72;Ｈ，7.41; Ｎ，9.21。 その操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2 =6- メト
キシ;Y= ナフチル;Q=ポリエチレンイミン;n/m=0.5）を
生じる。
【００６０】種々の変化及び改良が、特に特許請求の範
囲に特定された本発明の精神から逸脱しないで、操作、
製剤化及び使用の詳細に於いてなし得ることが理解され
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年９月３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 置換縮合環フェニル酢酸のエステル及
びアミド
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｙは、それが縮合される環と一緒になって、ナフチル、
［１］ベンゾピラノール［２，３−ｂ］、ピリジン、フ
ェノチアジン、カルバゾール、及びベンゾオキサゾール
からなる群から選ばれた多環系を形成し；Ｒ1 は低級ア
ルキルまたは水素であり；Ｒ2 はシアノ、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルまたはハロゲ
ン、アルキルもしくはアルコキシで置換されたフェニル
から一つ以上独立に選ばれ；Ｑは少なくとも２個の一級
アミノ基及び／または二級アミノ基及び／またはヒドロ
キシ基を含む少なくとも1000の分子量を有するポリマー
または巨大分子構造の脱プロトン化された残基であり；
且つｎは少なくとも２の整数である)により表される化
合物。
【化２】 （式中、 Ｙは、それが縮合される環と一緒になって、ナフチル、
［１］ベンゾピラノール［２，３−ｂ］、ピリジン、フ
ェノチアジン、カルバゾール、及びベンゾオキサゾール
からなる群から選ばれた多環系を形成し；Ｒ1 は低級ア
ルキルまたは水素であり；Ｒ2 はシアノ、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルまたはハロゲ
ン、アルキルもしくはアルコキシで置換されたフェニル
から一つ以上独立に選ばれ；Ｑはポリアミノ化合物また
はポリヒドロキシ化合物の脱プロトン化された残基であ
り；且つｎは少なくとも２の整数である)により表され
る化合物を結腸ポリープを有する患者に投与することを
特徴とする前記の患者を治療して前記のポリープを減少
する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は結腸ポリープの治療また
は予防のための組成物及び方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国だ
けで毎年約60,000人が結腸癌で死亡し、150,000 を越え
る結腸癌の新しい患者が診断される。全体としてのアメ
リカ人の人口に関して、個人は結腸癌を発生することの
６％の生涯リスクを有し、その国で二番目に最も多い形
態の癌になっている。また、結腸癌は西ヨーロッパでも
流行している。
【０００３】現在まで、過去数十年にわたって５年間の
生存率に変化のないことに反映されるように、結腸直腸
癌の予防及び治療に殆ど進歩がなされなかった。この癌
の唯一の治療は極めて早期の段階の手術である。不運な
ことに、これらの癌の殆どは手術治療にはあまりに遅く
発見される。何となれば、その病気が進行するまで殆ど
の犠牲者が徴候を感じないからである。
【０００４】結腸癌の発生率は年齢とともに増加し、特
に40才後に増加する。アメリカ及び西ヨーロッパの人口
の平均年令は次第に増加しつつあり、結腸直腸癌の流行
は将来増えるであろう。これらの動かし難い統計に鑑み
て、近年の努力は結腸癌の予防に集中していた。結腸癌
は通常ポリープとして知られる既存の良性の増殖物から
生じる。予防努力は結腸ポリープの同定及び除去を強化
した。ポリープはＸ線及び／または結腸鏡検査により同
定され、通常、結腸鏡を伴う装置により除去される。近
年の結腸Ｘ線及び結腸鏡検査の増加された使用は、結腸
癌になる毎年の個人数の４〜６倍で臨床上重要な前癌ポ
リープを検出した。過去数年間だけで、米国で推定350
万〜550 万人が腺腫性結腸ポリープをもつと診断され、
それ以上の多くの人がこの症状を有するか、またはこの
症状を発生し易いが、まだ診断されていないことが推定
される。実際に、40才を越える人の10〜12％が診療上重
要な腺腫性結腸ポリープを形成するという推定がある。
【０００５】ポリープの除去は、手術または光ファイバ
ー内視鏡検査を伴うポリープ切除のいずれかにより行わ
れている。これらの操作は不快であり、費用がかかり(
１回のポリープ切除の費用は内視鏡検査措置に関して1,
000 〜1,500 ドルの範囲であり、手術に関してはそれ以
上である) 、しかも結腸せん孔の小さいが重大なリスク
を伴う。全体として、約25億ドルが米国で結腸癌の治療
及び予防に年間費やされている。
【０００６】上記のように、夫々のポリープは、それが
癌に発達するという可能性を有する。ポリープが除去さ
れる場合には、癌の可能性は減少される。しかしなが
ら、これらの患者の多くは将来別のポリープを発生する
傾向を示す。それ故、かれらはポリープ再発に関してか
れらの余生にわたって定期的に監視される必要がある。
殆どの症例( 即ち、所謂普通の散発性ポリープの症例)
では、ポリープ除去は癌の恐れを少なくするのに有効で
ある。小比率の症例( 即ち、所謂ポリープ症候群の症
例) では、結腸の全部または一部の除去が指示される。
普通の散発性ポリープとポリープ症候群の相違は顕著で
ある。普通の散発性ポリープの症例は比較的少ないポリ
ープを特徴とし、そのポリープの夫々は通常結腸を無傷
のままにして除去し得る。対照的に、ポリープ症候群の
症例は多数（例えば100 以上) のポリープを特徴とする
ことがあり、幾つかの症例では実際に結腸を覆い、ポリ
ープの安全な除去を、結腸の手術による除去を除いて困
難にする。夫々のポリープは癌発生の明らかな恐れを有
するので、ポリープ症候群の患者は治療しないでいると
癌を発生することが避けられない。これらの患者の多く
は手術の結果として生き方にひどい変化を受けていた。
患者は厳しい食事制限をもち、多くの者がかれらの腸排
出物を回収するために造孔器具を着用する必要がある。
【０００７】最近、当初は関節炎を治療するのに開発さ
れた幾つかの非ステロイド系抗炎症薬（"NSAID" と称さ
れる) がポリープを阻止し排除するのに有効性を示し
た。患者がその薬を服用する場合に、結腸ポリープが最
終的に消失する。しかしながら、現在入手し得るNSAID
の予防上の使用は、ポリープ症候群の患者の場合でさえ
も、胃腸刺激及び潰瘍形成を含むひどい副作用を特徴と
する。NSAID 治療がこのような併発症のために一旦停止
されると、特にポリープ症候群の患者の場合、ポリープ
がもとの状態にもどる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式Ｉに
より表される新規な類の化合物であり、これらの化合物
はポリープを排除し、阻止するのに有効であるが、NSAI
D のひどい副作用を特徴としない。また、本発明は、生
理学上有効な量の式Ｉの化合物を治療を要する患者に投
与することにより普通の散発性ポリープ及びポリープ症
候群を有する患者を治療してかれらのポリープを減少ま
たは排除する方法に関する。
【０００９】上記のように、本発明は下記の式Ｉにより
表される類の化合物である。
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｙは、それが縮合される環と一緒
になって、ナフチル、［１］ベンゾピラノール［２，３
−ｂ］、ピリジン、フェノチアジン、カルバゾール、及
びベンゾオキサゾールからなる群から選ばれた多環系を
形成し；Ｒ1 は低級アルキルまたは水素であり；Ｒ2 は
シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フ
ェニルまたはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで
置換されたフェニルから一つ以上独立に選ばれ；Ｑは少
なくとも２個の一級アミノ基及び／または二級アミノ基
及び／またはヒドロキシ基を含む少なくとも1000の分子
量を有するポリマーまたは巨大分子構造の脱プロトン化
された残基であり；且つｎは少なくとも２の整数であ
る) 。
【００１２】本明細書に使用される”ハロ”または”ハ
ロゲン”という用語はクロロ基、ブロモ基、フルオロ基
及びヨード基を云い、”アルキル”または”アルコキ
シ”という用語は直鎖、分岐または環状の基を云う。”
低級アルキル”または”低級アルコキシ”という用語は
１〜５個の炭素原子を含む基を云う。本明細書に使用さ
れる巨大分子、巨大分子構造、またはポリマーという用
語は、少なくとも２個の一級アミノ基及び／または二級
アミノ基、及び／またはヒドロキシ基を有する分子を云
う。このようなアミノを含むポリマーまたは巨大分子の
例は、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチ
レンイミン、キトサン、ポリアミノ酸、ポリアミン交換
樹脂（例えばアンバーライト(Amberlite))、ポリアミノ
アルカン、等である。ヒドロキシを含むポリマーまたは
巨大分子の例は、ポリヒドロキシアルカン、ポリビニル
アルコール、炭水化物（例えば蔗糖）、ポリエチレング
リコール、等である。”脱プロトン化残基”という用語
は、アミノ基及び／またはヒドロキシ基の少なくとも一
部（全部ではない）が巨大分子またはポリマー上で脱プ
ロトン化されている状況を含む。
【００１３】本発明の化合物は、結腸ポリープに対する
通常のNSAID 治療の効果が実際に薬剤への局所暴露によ
り得ることができるという驚くべき発見に鑑みて結腸ポ
リープの抑制に関して予期しない有用性を有する。この
効果は、多数の結腸ポリープの存在を特徴とする疾患で
ある家族性ポリープ症を有する患者で発見された。結腸
癌を避ける試みで、患者は収容力のある回腸フィステル
またはコック・パウチ(Kock's pouch)の形成による結腸
の外科切除を受けた。この稀に行われる外科手術によ
り、パウチが小腸の末端部分からつくられる。結腸の細
菌環境がパウチ内で発生して広範な腺腫ポリープの形成
を生じた。また、ポリープが、小腸の連続部分からつく
られたパウチの外部出口である胃に発生し、そして小腸
の初めの部分である十二指腸中に発生した。或る種のNS
AID は、経口投薬量で投与された場合、パウチ中に位置
された多数のポリープの消失をもたらしたが、胃または
十二指腸のポリープを消失しなかった。薬剤の代謝パタ
ーン及び排出パターンだけでなく薬剤の細菌酵素活性化
について理解すると、これらの稀な知見は、高い局所濃
度の薬剤がパウチ中の効果の原因であることを示唆し
た。その他の場所中のポリープ、特にパウチに近い吻合
部ポリープの応答の欠如から、その効果が局所的である
こと、及び薬剤の血液−骨への送出または全身の送出が
不十分であることが明らかであった。
【００１４】局所効果は特に驚くべきである。何となれ
ば、細胞はポリープ成長の原因であると考えられ、その
後の悪性は腸の陰窩内深くの上皮細胞であるだけでな
く、腸壁の更に深い粘膜層及び漿膜層中の局所免疫防御
機構を変調する細胞をも含み得るからである。本発明の
化合物は活性薬剤を大きな巨大分子構造（これにその活
性薬剤が接合される）を介して結腸に送出する。結腸の
細菌酵素（またはその他の結腸酵素）は活性薬剤を巨大
分子から開裂し、局所的に高い濃度の活性薬剤を得、薬
剤を結腸そのものと接触させ、ポリープ増殖の阻止をも
たらす。
【００１５】この治療の利点は、活性薬剤がそれが有効
である場所で濃縮できるが、いかなる全身レベルが得ら
れようともそれらが最小にされることである。結腸中の
受動的な吸収のみが関与するので、全身レベルは特に低
い。極僅かの全身レベルは、NSAID の慢性の全身レベル
の維持が高発生率の胃潰瘍により複雑化され、長期の予
防養生法でそれらを無用にするという点で重要である。
【００１６】こうして、結腸内の所望の効果を得るため
に高い全身レベルの活性薬剤に頼り、その結果、胃の合
併症を伴う従来の方法とは対照的に、本発明の化合物は
結腸そのものに対するこれらの活性薬剤の局所効果に鑑
みて異なり、しかも安全な治療方法を与える。また、本
発明は、結腸ポリープを有する患者に治療有効量の式Ｉ
の化合物（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｙ及びｎは上記のとおり
であるが、Ｑはポリアミン化合物またはポリヒドロキシ
化合物の脱プロトン化残基である）を投与することを伴
う結腸ポリープを有する患者を治療してそのポリープを
減少する方法である。
【００１７】式Ｉの化合物は、非経口の注射、固体もし
くは液体形態の経口投与、直腸投与、等のために、製薬
上許される担体と一緒に製剤化し得るが、経口投与が最
も好ましい。非経口の注射用の本発明の組成物は、製薬
上許される無菌の水性もしくは非水性の溶液、懸濁液ま
たは乳化液を含んでもよい。好適な非水性の担体、希釈
剤、溶剤またはビヒクルの例は、プロピレングリコー
ル、オリーブ油の如き植物油、及びオレイン酸エチルの
如き注射可能な有機エステルを含む。また、このような
組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤の如きア
ジュバントを含んでもよい。それらは、例えば、細菌保
持フィルターによる濾過、組成物中への殺菌剤の混入、
または放射線照射により滅菌し得る。また、それらは、
使用直前に無菌水または或る種のその他の無菌の注射可
能な媒体中に溶解し得る無菌の単独の組成物の形態で製
造し得る。
【００１８】経口投与用の固体の投薬形態は、カプセ
ル、錠剤、ピル、粉末、トローチ及びグラニュールを含
む。このような固体の投薬形態中で、活性化合物は蔗
糖、ラクトースまたは澱粉の如き少なくとも一種の不活
性希釈剤と混合される。また、このような投薬形態は、
通常の慣例であるように、希釈剤以外の追加の物質、例
えばステアリン酸マグネシウムの如き滑剤を含んでもよ
い。カプセル、錠剤、トローチ及びピルの場合、投薬形
態はまた緩衝剤を含んでもよい。錠剤、ピル及びグラニ
ュールは更に腸溶剤皮で調製されてもよい。
【００１９】経口投与用の液体投薬形態は、水のような
当業界で普通使用される不活性希釈剤を含む製薬上許さ
れる乳化液、溶剤、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤
を含む。このような不活性希釈剤の他に、組成物はまた
湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤の如きアジュバント、並びに
甘味薬、矯味矯臭薬及び香料を含んでもよい。直腸投与
用の組成物は、活性物質の他に、ココアバターの如き賦
形剤または座薬ワックスを含んでもよい座薬であること
が好ましい。
【００２０】本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬
量は、所望の投与方法に従ってポリープ排除活性を得る
のに有効な活性成分の量を得るように変えられてもよ
い。それ故、選ばれる投薬量は、投与される活性化合物
の性質、投与の経路、治療の所望の期間、及びその他の
因子に依存する。所望により、毎日の投薬量は投与のた
めに複数の投薬、例えば毎日２〜４回に分けることがで
きる。
【００２１】本発明の化合物は、下記の五つの一般反応
機構の一つによりつくることができる。反応機構Ｉ
【００２２】
【化４】
【００２３】この反応機構は、Ｑがアミノ基を有する水
膨潤性ポリマーである場合に有益である。水溶性カルボ
ジイミドはアルコール性水相中のアシル化を可能にし、
水溶性副生物の尿素はアシル化ポリマーから水により除
去し得る。その反応機構は酸塩化物または酸無水物の生
成の条件に感受性のカルボン酸によるアシル化を可能に
する。
【００２４】キトサンゲル（GlcN) m は、Ｓ．ヒラノら
の方法（Carbohyd.Res. 201 (1990)145 〜149 頁) に従
ってキトサンから調製され、ここでｍはキトサン分子中
の反復単位の数である。そのゲルはＲ−カルボン酸（Gl
cNに対して２当量；Ｒは式Ｉ中の括弧中で結合されたカ
ルボニルを除いた基である）及び水溶性カルボジイミド
(R'-N=C=N-R";GlcN に対して２当量) と共に０℃〜５℃
で70％の水性メタノール溶液中で３日間攪拌される。
（Ｒ’及びＲ”はシクロアルキルまたはアルキル等であ
り、またカルボジイミドの可溶化のために四級アンモニ
ウム塩またはスルホン酸塩を含む）。得られるゲルは均
一化され、蒸留水で良く洗浄され、水（キトサン１ｇ当
たり50ml) 中でNaOH(GlcN に対して1.2 当量) と共に５
日間攪拌される。その混合物は均一化され、中性になる
まで洗浄される。次いでゲルは無定形ゲルに乾燥され
る。
【００２５】反応機構II
【００２６】
【化５】
【００２７】この反応機構は、Ｒ−ＣＯＯＨとポリアミ
ンＱの塩がDMF 中で膨潤性または可溶性である場合に有
益である。カルボジイミドは、副生物の尿素がジクロロ
メタン中に可溶性であり、それ故それによる抽出により
除去できるように選ばれる。水酸化ナトリウムが未反応
のＲ−ＣＯＯＨを抽出するのに使用され、こうしてこの
反応機構は、アシル化が困難であり不完全である場合に
有益である。特に、その反応機構は、酸塩化物または酸
無水物の生成の条件下で分解するカルボン酸によるアシ
ル化を可能にする。
【００２８】（GlcN) m " キトサン" 、ポリリシンまた
は同様のポリアミン" Ｘ”（0.01モルのNH2 基；ｍはポ
リアミンの分子中の反復のアミノ含有単位の数である）
は、更に溶解しないことが明らかになるまで、50℃でジ
メチルホルムアミド("DMF"、30ml) 中で素早く攪拌され
る。その冷却( ０℃）された混合物は、続いて二日間攪
拌されてカルボジイミド(R'-N=C=N-R";0.011モル) で処
理される。得られた溶液または懸濁液は氷水に注がれ
る。沈澱が濾別され、水洗される。それは(a)CH2Cl2(2x
50ml);(b)0.1N のNaOH(2x50ml);(c)0.1NのHCl(2x50ml);
(d)H2O(2x50ml);及びエーテル(2x50ml)で均一化され、
それらから濾過されることにより精製される。得られた
粉末は乾燥される。
【００２９】反応機構III
【００３０】
【化６】
【００３１】この反応機構は、Ｑがジメチルホルムアミ
ド中で可溶性または膨潤性であるヒドロキシ基含有ポリ
マーである場合に適する。ピバル酸中の嵩高のｔ−ブチ
ル基はそれによりアシル化を妨げ、ジメチルアミノピリ
ジンは困難なＯ−アシル化を触媒作用する。副生物のピ
バル酸は有機溶剤（例えばトルエン）による抽出により
アシル化ポリマーから除去し得る。その反応機構は、ア
シルクロリド合成の条件に感受性であるカルボン酸に有
益である。
【００３２】乾燥したアルコール、メチルセルロース、
または同様の膨潤性炭水化物（［Ｘ−ＯＨ］m ；0.01モ
ルのＯＨ；”ｍ”はポリマー化合物中の反復のヒドロキ
シ含有単位の数である）は、更に溶解しないことが明ら
かになるまで、50℃で無水ジメチルホルムアミド("DM
F"、50ml) 中で素早く攪拌される。別途、カルボン酸
（ＲＣＯＯＨ；0.01モル) が無水テトラヒドロフラン(3
0 ml) に溶解される。-10℃で、塩化ピバロイル(0.01
モル) が添加され、続いてターシャリィアミン(R'3N)
(0.01 モル、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソ
プロピルアミン) が滴下して添加される。沈澱したアミ
ン塩酸塩は濾別される。その溶液が、攪拌され冷却(-10
℃) されたポリオールまたは炭水化物混合物に一滴ずつ
添加される。合わせた混合物が-10 ℃でｐ−アミノピリ
ジン（0.0001モル) で処理され、室温に上げられ、そこ
で15時間保つ。トルエン(100ml) が攪拌しながら添加さ
れる。その混合物がロータリー・エバポレーター中で蒸
発、乾燥される。残渣が(a) トルエン(100ml) 及び(b)
水(2x100ml) 中で均一化され、それらから濾過される。
濾過ケークが40℃で一定重量まで減圧で乾燥される。
【００３３】反応機構IV
【００３４】
【化７】
【００３５】この反応機構は、Ｑがジメチルホルムアミ
ド(DMF) 中で膨潤性のポリマーである場合、及びそれが
アシル化に高反応性の試薬を必要とする場合に有益であ
る。その反応機構は安定な酸塩化物を生成するカルボン
酸に適する。カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ；0.01モル)
は、溶解が完結しガス発生が停止するまで塩化チオニル
または塩化オキサリル(20 ml) と共に還流させられる。
過剰の試薬は蒸発により除去される。残留の酸塩化物は
テトラヒドロフラン(10 ml) で希釈されて溶液Ａを得
る。
【００３６】キトサン、アミノエチルセルロース、ポリ
リシンの如きポリアミン( ［-X-NH2］m )(0.01モルのNH
2)、またはポリビニルアルコールもしくは炭水化物( 例
えば、メチルセルロース；0.01モルのOH) の如きポリヒ
ドロキシ化合物( ［-X-OH ］ m ) は、更に溶解しないこ
とが明らかになるまで、50℃で無水ジメチルホルムアミ
ド中で加熱される。ピリジン(0.01 モル) 及びｐ−ジメ
チルアミノピリジン（0.01モル) が添加される。その混
合物が-10 ℃に冷却され、溶液Ａが攪拌しながら徐々に
添加される。室温で15時間後に、トルエン(100ml) が添
加され、その溶液が減圧で蒸発させられる。残渣が(a)
水(2x100ml) ;(b)エーテル(2x100ml) 中で均一化され、
それらから濾過され、乾燥される。
【００３７】反応機構Ｖ
【００３８】
【化８】
【００３９】この反応機構は、Ｑがジメチルホルムアミ
ド中で膨潤性または可溶性のポリマーである場合に有益
である。それは、最終生成物からの塩、酸、または塩基
の如き副生物の除去が困難である場合に特に適する。何
となれば、この場合には二酸化炭素及び低分子量のアル
コールのみが副生物として生成されるからである。その
反応機構は、酸塩化物の合成の条件下で分解するカルボ
ン酸に特に有益である。
【００４０】キトサン、アミノエチルセルロース、ポリ
リシンまたは同様のポリアミン( ［-X-NH2］m )(0.01モ
ルのNH2 基) は、更に溶解しないことが明らかになるま
で、50℃でジメチルホルムアミド(30 ml) 中で素早く攪
拌される。カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ；0.01モル) は無
水テトラヒドロフラン(30 ml) に溶解される。最初にト
リアルキルアミン(NR'3;0.01モル) が添加され、次にア
ルキルクロロカーボネート(Cl-COOR";0.01モル、R"はエ
チルまたはイソブチルである) が添加される。沈澱した
トリアルキルアンモニウムクロリド(R'3NHCl) が濾別さ
れる。その濾液が冷却(-30℃) されたポリアミン溶液に
攪拌しながら添加される。-15 ℃で15時間貯蔵された
後、その混合物が攪拌しながら氷(300g)に注がれる。氷
が融解した後、沈澱が濾別され、充分に水洗され、乾燥
される。
【００４１】以上のことは下記の実施例により更に良く
理解でき、これらの実施例は説明の目的で示されるので
あり、本発明の範囲を限定することを目的とするもので
はない。下記の実施例に使用される(1) 、(2) 、(3) 等
の如き化合物に関する表示、及びＲ、Ｒ1 、Ｒ2 等の如
き置換基に関する表示は、上記の反応機構及び式Ｉ中の
相当する化合物及び置換基を表す。
【００４２】
【実施例】実施例１ キトサンのメチアジン酸アミド メチアジン酸を反応機構Ｉに従ってキトサンゲル（0.01
モルのNH2)に接合する。その操作は所望の化合物( Ｒ1
= 水素、Ｒ2 =CH3;Y= フェノチアジン; Ｑ＝キトサン；
ｍ＞50；ｎ／ｍ＞0.2 ；ｎ＞10) を生じる。
【００４３】実施例２ ナプロキセンのポリビニルアルコールエステル Ａ）ナプロキセン酸クロリド 塩化チオニル4.35ml(0.059モル) をトルエン60ml中のナ
プロキセン12.5g(0.054 モル) の懸濁液に添加した。そ
の混合物を窒素雰囲気下で60分間還流させた。溶媒を減
圧で除去してナプロキセン酸クロリドを白色粉末として
得た。IR( ヌジョール・ムル)2954,2923,1790,1604,146
0,1377,1229,1026cm-1。
【００４４】 Ｂ）ナプロキセンのポリビニルアルコールエステル ポリビニルアルコール（平均分子量：50,000)2.39gをピ
リジン100 mlに添加した。この懸濁溶液にナプロキセン
酸クロリド6.7g(0.27 モル) を添加した。全てのPVA が
溶解するまでその反応混合物を徐々に加熱し、次いで１
時間還流させた。透明溶液を減圧で濃縮し、次いで１Ｎ
のNaOH溶液200 mlで洗浄した。水性部分をデカントし、
残渣油を200 mlずつの水で5 回洗浄してピリジン及び未
反応のPVA を除去した。生成物を真空デシケーター中で
五酸化リン(P2O5)で室温で12日間乾燥した。ナプロキセ
ンのポリビニルアルコールエステル4.2gを黄色固体とし
て得た。
【００４５】IR( フィルム)3453,2927,2852,1729,1606,
1264,1218cm -1。 元素分析、C18H20O4;FW300として計算された理論値(
％):C,72.00;H,6.66; 実測値( ％):C,71.77;H,7.10。 その操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2 =6- メト
キシ;Y= ナフチル;Q=ポリビニルアルコール;n/m=0.5）
を生じる。
【００４６】実施例３ ポリε−［プラノプロフェニル］ポリリシン プラノプロフェン(0.01 モル) を、酸洗浄工程を省く反
応機構IIに従ってポリリシン(0.01 モル) に接合する。
その操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2= 水素;Y=
［１］ベンゾピラノール［２，３−ｂ］ピリジン;Q=
ポリリシン;m>50,n/m>0.2;n>10）を生じる。
【００４７】実施例４ ポリε−プロチジニルポリリシン プロチジニン酸(0.01 モル) を、酸洗浄工程を省く反応
機構IIに従ってポリリシン(0.01 モルのNH2)に接合す
る。その操作は所望の化合物（Ｒ1 = CH3;Ｒ2 =7- メト
キシ,10 ジメチル;Y= フェノチアジン;Q= ポリリシン;m
>50,n/m>0.2;n>10）を生じる。
【００４８】実施例５ ポリε−ベノキサプロフェニルポリリシン ベノキサプロフェン(0.01 モル) を、酸洗浄工程を省く
反応機構IIに従ってポリリシン(0.01 モルのNH2)に接合
する。その操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2 =p
- クロロフェニル;Y= ベンゾオキサゾール;m>50;Q=ポリ
リシン;n/m>0.2;n>10 ）を生じる。
【００４９】実施例６ ポリε−［２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリ
ル）プロピオニル］ポリリシン Ａ）（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリル）プロピ
オン酸 (i) ２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル 微粉砕した２−（４−アミノフェニル）プロピオニトリ
ル(73g、0.5 モル) を濃塩酸(125ml) 中で懸濁させる。
攪拌した懸濁液を水(60 ml) 中の亜硝酸ナトリウム(36.
23g 、0.525 モル) の溶液の滴下による添加により１〜
２時間で０℃〜５℃でジアゾ化する。殆ど透明な溶液を
５℃〜10℃で更に20分間攪拌し、次いで水(2.5リット
ル) 中の濃硫酸(250ml) の攪拌した沸騰溶液に注ぐ。６
分後に、それを氷浴中で冷却し、次いでエーテル(x4)で
抽出する。合わせたその他の抽出物を２Ｎの水酸化ナト
リウム溶液(x6)で抽出する。合わせたアルカリ性抽出物
を氷浴中で冷却し、濃塩酸で酸性にし、エーテル(x3)で
抽出する。合わせたエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液(x3)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させて暗褐
色の油(66.7g) を残し、これは蒸留すると２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオニトリル(59.58g)、h.p.11
2 ℃/0.125mm、mp.41 ℃〜46℃を与える。
【００５０】分析：計算値：Ｃ：73.44,Ｈ：6.16, Ｎ：
9.51、実測値：Ｃ：73.19,Ｈ：5.91, Ｎ：9.31。 (ii)２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオニトリル 氷酢酸(10 ml) 中の２−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオニトリル(7.79g、0.053 モル) の溶液を７℃〜10
℃で添加し、次いで-10 ℃〜-15 ℃で30分間保つ。その
懸濁液を水( 約90ml) で希釈する。濾過して２−（３−
ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリルを
黄色の固体(8.43g) として得る。m.p.78℃〜81℃。
【００５１】分析：計算値：Ｃ：56.24,Ｈ：4.19, Ｎ：
14.57 、実測値：Ｃ：56.29,Ｈ：4.24, Ｎ：14.47 。 (iii)a. ２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）
プロピオニトリル ２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ニトリル(123.8g 、0.64モル) を無水エタノール(950m
l) 中で懸濁し、濃塩酸(591ml、７モル）中の塩化スズ
(II)二水和物(437.8g 、1.94モル) の溶液に冷却しなが
ら20分間で添加する。その添加は、反応混合物の温度が
20℃を越えないような速度で行う。混合物の攪拌を室温
で更に19時間続ける。得られた溶液を、水(600ml) 中の
水酸化ナトリウム(650g)の冷却溶液に氷(1.75kg)と一緒
に１時間で添加する。反応混合物の温度を添加中15℃〜
20℃に保つ。その混合物を更に１時間攪拌し、次いでpH
を濃塩酸の添加により６に調節する。得られた懸濁液を
濾過し、濾液を塩化ナトリウムで飽和し、次いでエーテ
ル(x6)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を乾燥(Na2
SO4)し、蒸発させて固体(69.15g)を残し、これをクロロ
ホルム中で懸濁させ、２Ｎの塩酸(x6)で抽出する。合わ
せた酸抽出物を重炭酸ナトリウムの添加によりpH７〜８
に中和する。得られた懸濁液をエーテル(x4)で抽出す
る。合わせたエーテル抽出物を２回水洗し、乾燥(Na2SO
4)し、蒸発させて２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオニトリルを淡褐色の固体(62.85g)とし
て得る。m.p.110 〜112 ℃。
【００５２】分析：計算値：Ｃ：66.64,Ｈ：6.21, Ｎ：
17.27 、実測値：Ｃ：66.45,Ｈ：6.09, Ｎ：16.99 。 (iii)b. また２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニトリル を下記の方法により調製した。２−（３−ニトロ−４−
ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル(38.4g、0.2モ
ル) を無水エタノール(250ml) 中で懸濁させ、10％のパ
ラジウム／木炭で４気圧で室温で水素化する。水素化は
3.8 時間で完結する。触媒を濾過により除去する。濾液
を蒸発させて２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニトリル(17g) を得る。m.p.110 ℃。
【００５３】(iv)２−（３−ベンズアミド−４−ヒドロ
キシフェニル）プロピオニトリル 塩化ベンゾイル(27.09g 、0.19モル) を乾燥ピリジン(2
00ml) 中の２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニトリル(28.35g 、0.175 モル) の攪拌し
た溶液に０℃〜３℃で冷却しながら20分間で添加する。
添加が完結した後、その混合物を100 ℃で１時間加熱す
る。次いでそれを減圧下で蒸発させて粗２−（３−ベン
ズアミド−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル
を油として得る。
【００５４】(v) ２−（２−フェニル−５−ベンゾオキ
サゾリル）プロピオニトリル 上記の(iv)からの油を、油の上方の蒸気の温度が130 ℃
に上昇するまで、またはその間30分沸騰させる。冷却す
ると、残渣が凝固する。その固体をメタノールで再結晶
して２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリル）プ
ロピオニトリル(27.65g)を得る。m.p.118 ℃〜120 ℃。
【００５５】分析：計算値：Ｃ：77.39,Ｈ：4.87, Ｎ：
11.28 、実測値：Ｃ：77.23,Ｈ：5.11, Ｎ：11.34 。 (vi)２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリル）プ
ロピオン酸 濃塩酸(220ml) 中の２−（２−フェニル−５−ベンゾオ
キサゾリル）プロピオニトリル(24g、0.096 モル) の溶
液を2.5 時間還流させる。その混合物を氷水(１リット
ル）に注ぐ。沈澱した２−（２−フェニル−５−ベンゾ
オキサゾリル）プロピオン酸を濾別し、良く水洗する。
乾燥した酸は23g の重量であり、m.p.177 ℃〜179 ℃を
有する。
【００５６】分析：計算値：Ｃ：71.89,Ｈ：4.90, Ｎ：
5.24、実測値：Ｃ：72.13,Ｈ：4.95, Ｎ：5.39。 Ｂ）ポリε−［２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサ
ゾリル）プロピオニル］ポリリシン ２−（２−フェニル−５−ベンゾオキサゾリル）プロピ
オン酸(0.01 モル) を、酸洗浄工程を省いた反応機構II
に従ってポリリシン(0.01 モルのNH2)に接合する。その
操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2 =2- フェニ
ル;Y= 5-ベンゾオキサゾリル;m>50;n/m>0.2;n>10）を生
じる。
【００５７】実施例７ フルノキサプロフェンのポリビニルアルコールエステル フルノキサプロフェン(0.01 モル) を、反応機構IVに従
ってポリビニルアルコール(0.01 モルのOH) に接合す
る。詳しくは、塩化チオニルを使用してフルノキサプロ
フェンの酸塩化物を調製する。トリエチルアミンが塩基
である。その操作は所望の化合物（Ｒ1 = CH3;Ｒ2 =2-
(4-フルオロフェニル);Y=ベンゾオキサゾール;Q= ポリ
ビニルアルコールm>50;n/m>0.2;n>10 ）を生じる。
【００５８】実施例８ ポリナプロキセニルポリエチレンイミン ナプロキセン酸クロリドを実施例２Ａの操作により調製
した。ポリエチレンイミン( 純度99％及び平均分子量18
00)1.7g をピリジン30mlに溶解した。この攪拌溶液に、
ナプロキセン酸クロリド4.90g(0.02モル) を添加した。
その反応混合物を２時間還流させた。減圧で濃縮して粘
稠な残渣を得、これを１Ｎの水酸化ナトリウム溶液200
mlで洗浄した。水性部分をデカントし、残渣の油を水20
0 mlずつで５回洗浄してピリジンを除去した。生成物を
真空デシケーター中で五酸化リン(P2O5)で室温で12日間
乾燥した。ポリナプロキセニルポリエチレンイミン3.4g
を黄色の固体として得た。
【００５９】IR( フィルム)3407,3296,3064,2971,2936,
1721,1714,1667,1651cm -1。 元素分析:C18H22N2O2 ・1.5H2O FW325として計算した理
論値( ％):Ｃ，66.46;Ｈ，7.69; Ｎ，8.61、実測値(
％) Ｃ，66.72;Ｈ，7.41; Ｎ，9.21。 その操作は所望の化合物（Ｒ1 = メチル; Ｒ2 =6- メト
キシ;Y= ナフチル;Q=ポリエチレンイミン;n/m=0.5）を
生じる。
【００６０】種々の変化及び改良が、特に特許請求の範
囲に特定された本発明の精神から逸脱しないで、操作、
製剤化及び使用の詳細に於いてなし得ることが理解され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｂ 37/08 Ａ 7329−4Ｃ Ｃ０８Ｆ 16/06 6904−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 73/04 9285−4Ｊ // Ａ６１Ｋ 9/00 Ｈ 7329−4Ｃ 31/16 9283−4Ｃ 31/22 ＡＡＨ 9283−4Ｃ 31/42 9360−4Ｃ 31/435 9360−4Ｃ 31/54 ＡＢＥ 9360−4Ｃ (72)発明者 クラウス ブレンデル アメリカ合衆国 アリゾナ州 85715 ツ ーソン ノース マナー ドライヴ 3231 (72)発明者 ポール グロス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95204 ストックトン ウェスト マッケ ンジー 126

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、 Ｙは、それが縮合される環と一緒になって、ナフチル、
    ［１］ベンゾピラノール［２，３−ｂ］、ピリジン、フ
    ェノチアジン、カルバゾール、及びベンゾオキサゾール
    からなる群から選ばれた多環系を形成し；Ｒ1 は低級ア
    ルキルまたは水素であり；Ｒ2 はシアノ、ニトロ、アミ
    ノ、アルキルアミノ、水素、ハロゲン、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルまたはハロゲ
    ン、アルキルもしくはアルコキシで置換されたフェニル
    から一つ以上独立に選ばれ；Ｑは少なくとも２個の一級
    アミノ基及び／または二級アミノ基及び／またはヒドロ
    キシ基を含む少なくとも1000の分子量を有するポリマー
    または巨大分子構造の脱プロトン化された残基であり；
    且つｎは少なくとも２の整数である)により表される化
    合物。
  2. 【請求項２】 Ｙは、それが縮合される環と共にナフチ
    ル環を形成する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 が低級アルコキシ、低級アルキルま
    たはハロゲンである請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が６位で置換された低級アルコキ
    シ、低級アルキルまたはハロゲンである請求項３に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が低級アルキルである請求項３に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙは、それが縮合される環と共に［１］
    ベンゾピラノール［２，３−ｂ］ピリジン環を形成する
    請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 が水素であり、且つＲ1 が低級アル
    キルである請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｙは、それが縮合される環と共にフェノ
    チアジン環系を形成する請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2 が前記のフェノチアジン環系の窒素
    を置換する低級アルキルである請求項８に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 前記のフェノチアジン系が７位でアル
    キル基、アルコキシ基またはハロゲン基で置換されてい
    る請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 が低級アルキルである請求項10に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1 が水素である請求項10に記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 Ｙは、それが縮合される環と共に９Ｈ
    −カルバゾール環系を形成する請求項１に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2 がアルキル、アルコキシ、または
    ハロゲンから選ばれた前記のカルバゾール環系の６位の
    置換基である請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｙは、それが結合される環と共にベン
    ゾオキサゾール環系を形成する請求項１に記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2 がハロゲン、アルキルまたはアル
    コキシで置換されたフェニルである請求項15に記載の化
    合物。
  17. 【請求項１７】 治療有効量の式： 【化２】 （式中、 Ｙは、それが縮合される環と一緒になって、ナフチル、
    ［１］ベンゾピラノール［２，３−ｂ］、ピリジン、フ
    ェノチアジン、カルバゾール、及びベンゾオキサゾール
    からなる群から選ばれた多環系を形成し；Ｒ1 は低級ア
    ルキルまたは水素であり；Ｒ2 はシアノ、ニトロ、アミ
    ノ、アルキルアミノ、水素、ハロゲン、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルまたはハロゲ
    ン、アルキルもしくはアルコキシで置換されたフェニル
    から一つ以上独立に選ばれ；Ｑはポリアミノ化合物また
    はポリヒドロキシ化合物の脱プロトン化された残基であ
    り；且つｎは少なくとも２の整数である)により表され
    る化合物を結腸ポリープを有する患者に投与することを
    特徴とする前記の患者を治療して前記のポリープを減少
    する方法。
  18. 【請求項１８】 Ｙは、それが縮合される環と共にナフ
    チル環を形成する請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2 が低級アルコキシ、低級アルキル
    またはハロゲンである請求項18に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ2 が６位で置換された低級アルコキ
    シ、低級アルキルまたはハロゲンである請求項19に記載
    の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1 が低級アルキルである請求項19に
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｙは、それが縮合される環と共に
    ［１］ベンゾピラノール［２，３−ｂ］ピリジン環を形
    成する請求項17に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｒ2 が水素であり、且つＲ1 が低級ア
    ルキルである請求項22に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ｙは、それが縮合される環と共にフェ
    ノチアジン環系を形成する請求項17に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ｒ2 が前記のフェノチアジン環系の窒
    素を置換する低級アルキルである請求項24に記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】 前記のフェノチアジン系が７位でアル
    キル基、アルコキシ基またはハロゲン基で置換されてい
    る請求項25に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1 が低級アルキルである請求項26に
    記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｒ1 が水素である請求項26に記載の方
    法。
  29. 【請求項２９】 Ｙは、それが縮合される環と共に９Ｈ
    −カルバゾール環系を形成する請求項17に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒ2 がアルキル、アルコキシ、または
    ハロゲンから選ばれた前記のカルバゾール環系の６位の
    置換基である請求項29に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 Ｙは、それが結合される環と共にベン
    ゾオキサゾール環系を形成する請求項17に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 Ｒ2 がハロゲン、アルキルまたはアル
    コキシで置換されたフェニルである請求項31に記載の方
    法。
  33. 【請求項３３】 前記の化合物が経口投与される請求項
    17に記載の方法。
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