JPH0678243B2 - 関節リウマチ治療剤 - Google Patents
関節リウマチ治療剤Info
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- JPH0678243B2 JPH0678243B2 JP61047003A JP4700386A JPH0678243B2 JP H0678243 B2 JPH0678243 B2 JP H0678243B2 JP 61047003 A JP61047003 A JP 61047003A JP 4700386 A JP4700386 A JP 4700386A JP H0678243 B2 JPH0678243 B2 JP H0678243B2
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- Japan
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- rheumatoid arthritis
- ulinastatin
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は関節リウマチ治療剤に関し、さらに詳しくはウ
リナスタチンを有効成分とする関節リウマチ治療剤に関
する。
リナスタチンを有効成分とする関節リウマチ治療剤に関
する。
従来の技術 関節リウマチは長年にわたり緩解と悪化を繰返す疾患で
あり、その原因が不明であるところから、治療剤として
は副腎皮質ステロイド（ステロイド剤）、非ステロイド
系抗炎症剤、金製剤等、主に対症療法的治療が行なわれ
ている。
あり、その原因が不明であるところから、治療剤として
は副腎皮質ステロイド（ステロイド剤）、非ステロイド
系抗炎症剤、金製剤等、主に対症療法的治療が行なわれ
ている。
最近になり、関節リウマチの一病因として、関節液中の
免疫複合体あるいはフィブリン等を貪食した好中球が蛋
白分解酵素（プロテアーゼ）を放出し、このプロテアー
ゼが軟骨や滑膜などの関節組織を破壊することが明らか
にされたことから、免疫複合体の生成やフィブリンの沈
着を防止して関節リウマチを治療しようとする免疫抑制
剤療法、更には関節内のプロテアーゼ活性を抑制するこ
とによって関節組織の破壊を防止して症状の緩解を得よ
うとする試みも行なわれるようになった。
免疫複合体あるいはフィブリン等を貪食した好中球が蛋
白分解酵素（プロテアーゼ）を放出し、このプロテアー
ゼが軟骨や滑膜などの関節組織を破壊することが明らか
にされたことから、免疫複合体の生成やフィブリンの沈
着を防止して関節リウマチを治療しようとする免疫抑制
剤療法、更には関節内のプロテアーゼ活性を抑制するこ
とによって関節組織の破壊を防止して症状の緩解を得よ
うとする試みも行なわれるようになった。
例えば、山前（リウマチ・クリニカルポイント、p39、
（株）医学研修出版社（1983））は蛋白分解酵素阻害剤
であるFOYを関節リウマチ患者の関節内に投与し、関節
炎症状の改善を認めたと報告している。しかし、同じく
蛋白分解酵素阻害剤であるトラジロール（商品名、一般
名アプロチニン）を関節内に投与して関節リウマチの治
療を試みたブルックナーの報告（F.E.Bruckner and
V.Elsen,New Aspects of Trasylol Therapy,4,pp.1
7−22,Schattsuer Verlag,Stuttgart New York,197
1）では疼痛の軽減にやや効果が見られた程度で、関節
の屈曲性や可動範囲には変化が認められなかったとして
いる。又、45名の関節リウマチ患者を用いて、抗プラス
ミン剤であるトランサミン（商品名、一般名トラネキサ
ム酸）を６週間にわたって二重盲検法によって投与した
ラスムッセン（G.G.Rasmussen,et al,Scand.J.Rheumat
ology,13,369−373（1984））らはトランサミンは関節
リウマチに有効でなかったと報告している。更に、関節
内に存在するプロテアーゼはプラスミノ−ゲンアクチベ
ーター（以下、PAと略す）を活性化してプラスミノ−ゲ
ンをプラスミンに変換し、このプラスミンが関節に沈着
したフィブリンを溶解除去するのであるから、関節内の
プロテアーゼ活性を抑制することは生体の合目的性に反
することとなり、好ましくないとする見解もあり、研究
者により評価は一致していない。
（株）医学研修出版社（1983））は蛋白分解酵素阻害剤
であるFOYを関節リウマチ患者の関節内に投与し、関節
炎症状の改善を認めたと報告している。しかし、同じく
蛋白分解酵素阻害剤であるトラジロール（商品名、一般
名アプロチニン）を関節内に投与して関節リウマチの治
療を試みたブルックナーの報告（F.E.Bruckner and
V.Elsen,New Aspects of Trasylol Therapy,4,pp.1
7−22,Schattsuer Verlag,Stuttgart New York,197
1）では疼痛の軽減にやや効果が見られた程度で、関節
の屈曲性や可動範囲には変化が認められなかったとして
いる。又、45名の関節リウマチ患者を用いて、抗プラス
ミン剤であるトランサミン（商品名、一般名トラネキサ
ム酸）を６週間にわたって二重盲検法によって投与した
ラスムッセン（G.G.Rasmussen,et al,Scand.J.Rheumat
ology,13,369−373（1984））らはトランサミンは関節
リウマチに有効でなかったと報告している。更に、関節
内に存在するプロテアーゼはプラスミノ−ゲンアクチベ
ーター（以下、PAと略す）を活性化してプラスミノ−ゲ
ンをプラスミンに変換し、このプラスミンが関節に沈着
したフィブリンを溶解除去するのであるから、関節内の
プロテアーゼ活性を抑制することは生体の合目的性に反
することとなり、好ましくないとする見解もあり、研究
者により評価は一致していない。
このように、同じ蛋白分解酵素阻害剤であってもFOYは
有効、トラジロールは有効でなかったと報告されている
ことから、関節リウマチに対するこれらの物質の作用効
果は、それぞれの物質に特有の作用効果であって、蛋白
分解酵素阻害剤に共通した作用ではないと思われる。
有効、トラジロールは有効でなかったと報告されている
ことから、関節リウマチに対するこれらの物質の作用効
果は、それぞれの物質に特有の作用効果であって、蛋白
分解酵素阻害剤に共通した作用ではないと思われる。
発明が解決しようとする問題点 関節リウマチの治療剤として従来から使用されているス
テロイド剤、非ステロイド系抗炎症剤、金製剤あるいは
最近作用されるようになった免疫抑制剤は治療効果と副
作用との両面から十分なものではない。又、関節リウマ
チの中には上記の薬剤には反応しない症例が存在するこ
とが知られていることなどから、このような症例をも有
効に治療しうる薬剤の開発が望まれていた。
テロイド剤、非ステロイド系抗炎症剤、金製剤あるいは
最近作用されるようになった免疫抑制剤は治療効果と副
作用との両面から十分なものではない。又、関節リウマ
チの中には上記の薬剤には反応しない症例が存在するこ
とが知られていることなどから、このような症例をも有
効に治療しうる薬剤の開発が望まれていた。
問題点を解決するための手段 本発明者らはこのような要望に応えるべく研究を重ねた
結果、ヒト尿中に存在するウリナスタチンが、関節リウ
マチの症状を緩解する作用を有することを見出し、本発
明を完成した。
結果、ヒト尿中に存在するウリナスタチンが、関節リウ
マチの症状を緩解する作用を有することを見出し、本発
明を完成した。
前記のように、関節液中にはPAが含まれており、このPA
が関節リウマチの発症と重要な関連があると解されてい
ることから、このPAの活性に影響を及ぼす薬剤は関節リ
ウマチの治療剤となり得るものと期待される。関節液中
にPAが存在するのは、関節に沈着したフィブリンを溶解
するという生体の合目的性によるものと解すれば、理論
的には、関節リウマチ患者にPA活性を阻害するような薬
剤を投与することは生体の合目的性に反することとな
り、治療よりはむしろ症状を増悪させることとなるもの
と予測される。したがって、ウリナスタチンは蛋白分解
酵素阻害作用を有することから、PA活性を阻害すること
となり、関節リウマチの症状に悪い影響を及ぼし、関節
リウマチの治療剤にはなり得ないのではないかと思われ
た。しかし、驚くべきことには、後記するように、in
vitroの実験において強力なPA活性抑制作用を示すとと
もに、臨床的には、関節リウマチ患者の関節内に注射す
ることになり、関節リウマチの症状を著明に改善した。
ウリナスタチンはヒト尿中に存在する多価酵素阻害剤で
あり、分子量約67,000の糖蛋白質である。ウリナスタチ
ンを尿から取得するには、たとえば須見らの方法（J.Bi
ochm.83,141（1978））を利用することができる。すな
わちヒト尿を濃縮し、アルギニン・セファロースカラム
を通過させてウリナスタチンを吸着させた後、塩化ナト
リウムを含むアンモニア水で溶出する。ついで常法によ
りセファデツクス Ｇ−200 カラムにてゲルクロマト
グラフィーを実施してウリナスタチン画分を得る。この
ようにして得たウリナスタチンは分子量約67,000、等電
点pH2−３、糖５〜12％を含む酸性糖蛋白質であり、そ
の比活性は約2500u/mgである。
が関節リウマチの発症と重要な関連があると解されてい
ることから、このPAの活性に影響を及ぼす薬剤は関節リ
ウマチの治療剤となり得るものと期待される。関節液中
にPAが存在するのは、関節に沈着したフィブリンを溶解
するという生体の合目的性によるものと解すれば、理論
的には、関節リウマチ患者にPA活性を阻害するような薬
剤を投与することは生体の合目的性に反することとな
り、治療よりはむしろ症状を増悪させることとなるもの
と予測される。したがって、ウリナスタチンは蛋白分解
酵素阻害作用を有することから、PA活性を阻害すること
となり、関節リウマチの症状に悪い影響を及ぼし、関節
リウマチの治療剤にはなり得ないのではないかと思われ
た。しかし、驚くべきことには、後記するように、in
vitroの実験において強力なPA活性抑制作用を示すとと
もに、臨床的には、関節リウマチ患者の関節内に注射す
ることになり、関節リウマチの症状を著明に改善した。
ウリナスタチンはヒト尿中に存在する多価酵素阻害剤で
あり、分子量約67,000の糖蛋白質である。ウリナスタチ
ンを尿から取得するには、たとえば須見らの方法（J.Bi
ochm.83,141（1978））を利用することができる。すな
わちヒト尿を濃縮し、アルギニン・セファロースカラム
を通過させてウリナスタチンを吸着させた後、塩化ナト
リウムを含むアンモニア水で溶出する。ついで常法によ
りセファデツクス Ｇ−200 カラムにてゲルクロマト
グラフィーを実施してウリナスタチン画分を得る。この
ようにして得たウリナスタチンは分子量約67,000、等電
点pH2−３、糖５〜12％を含む酸性糖蛋白質であり、そ
の比活性は約2500u/mgである。
なお、ウリナスタチンの活性はトリプシン２μ/gの活性
を50％阻害するウリナスタチンの量を１単位（ｕ）とし
て表わした。
を50％阻害するウリナスタチンの量を１単位（ｕ）とし
て表わした。
ウリナスタチンはトリプシン、α−キモトリプシン等の
蛋白分解酵素だけでなく、ヒアルロニダーゼやリパーゼ
等の糖、脂質分解酵素をも阻害し、幅広い阻害スペクト
ラムを示す。
蛋白分解酵素だけでなく、ヒアルロニダーゼやリパーゼ
等の糖、脂質分解酵素をも阻害し、幅広い阻害スペクト
ラムを示す。
次に、ウリナスタチンの作用を実験例により示す。
実験例 １ 関節液中にはPA活性を示す物質が存在することが知られ
ているが、本発明者らは、この関節液中のPAには抗ウロ
キナーゼ抗体と反応してPA活性が抑制される分子量約3
3,000及び55,000（以下、33k,55kという）のもの（UKタ
イプ）と、抗ウロキナーゼ抗体による抑制は少なく、抗
TPA（Tissue Plasminogen Activator）抗体と反応し
て活性が抑制される分子量約90,000（以下、90kとい
う）のもの（Tissueタイプ）の３種類が存在すること
を、この実験例に先立つ実験において見出している。そ
こで、ウリナスタチンがこれらの３種類のPAに対してど
のように作用するかを調べた。
ているが、本発明者らは、この関節液中のPAには抗ウロ
キナーゼ抗体と反応してPA活性が抑制される分子量約3
3,000及び55,000（以下、33k,55kという）のもの（UKタ
イプ）と、抗ウロキナーゼ抗体による抑制は少なく、抗
TPA（Tissue Plasminogen Activator）抗体と反応し
て活性が抑制される分子量約90,000（以下、90kとい
う）のもの（Tissueタイプ）の３種類が存在すること
を、この実験例に先立つ実験において見出している。そ
こで、ウリナスタチンがこれらの３種類のPAに対してど
のように作用するかを調べた。
プラスミノ−ゲンとフィブリンとを含む10％SDSポリア
クリルアミドゲルを調製し、これに、関節リウマチ患者
の膝関節から採取した関節液に各濃度のウリナスタチン
を加えた検体を添加して電気泳動を行った。検体の泳動
距離により関節液中に含まれるPAの分子量を推定するこ
とができ、泳動された位置でのフィブリンの溶解状況を
デンシトメーターで観察することにより、PA活性を調べ
ることができる。比較のためFOY、アプロチニン及びト
ランサミンについても同様に実験した。結果を第１図な
いし第４図に示した。
クリルアミドゲルを調製し、これに、関節リウマチ患者
の膝関節から採取した関節液に各濃度のウリナスタチン
を加えた検体を添加して電気泳動を行った。検体の泳動
距離により関節液中に含まれるPAの分子量を推定するこ
とができ、泳動された位置でのフィブリンの溶解状況を
デンシトメーターで観察することにより、PA活性を調べ
ることができる。比較のためFOY、アプロチニン及びト
ランサミンについても同様に実験した。結果を第１図な
いし第４図に示した。
ウイナスタチンは90kのTissueタイプのPAよりも33k、55
kのUKタイプのPAをより強く抑制するのに対し、FOY、ア
プロチニン及びトランサミンでは３種のPAに対してほぼ
一様な抑制作用を示し、ウリナスタチンとは明らかな作
用の相違が見られた。
kのUKタイプのPAをより強く抑制するのに対し、FOY、ア
プロチニン及びトランサミンでは３種のPAに対してほぼ
一様な抑制作用を示し、ウリナスタチンとは明らかな作
用の相違が見られた。
また、図から求めたED50は、ウリナスタチンではUKタイ
プのPAに対しては約４×10-5モル、Tissueタイプに対し
ては約４×10-4モル、FOYではUKタイプに対しては約1.3
×10-2モル、Tissueタイプに対しては約８×10-3モルで
あった。ウリナスタチンはFOYに比べて、UKタイプにお
いては約300倍、Tissueタイプにおいては約20倍強い作
用を示した。一方、アプロチニンはウリナスタチンと同
様に高分子性の蛋白分解酵素阻害剤であるが、その作用
態度はウリナスタチンとは異なり、各タイプのPAに対し
て同じ様に阻害作用を示した。また、アプロチニンの作
用は、関節リウマチに対しては有効でなかったにも拘ら
ず、ウリナスタチンに比べて約10倍強力であった。
プのPAに対しては約４×10-5モル、Tissueタイプに対し
ては約４×10-4モル、FOYではUKタイプに対しては約1.3
×10-2モル、Tissueタイプに対しては約８×10-3モルで
あった。ウリナスタチンはFOYに比べて、UKタイプにお
いては約300倍、Tissueタイプにおいては約20倍強い作
用を示した。一方、アプロチニンはウリナスタチンと同
様に高分子性の蛋白分解酵素阻害剤であるが、その作用
態度はウリナスタチンとは異なり、各タイプのPAに対し
て同じ様に阻害作用を示した。また、アプロチニンの作
用は、関節リウマチに対しては有効でなかったにも拘ら
ず、ウリナスタチンに比べて約10倍強力であった。
このように、関節液中のPAに対する抑制作用は各々の蛋
白分解酵素阻害剤によって異なるとともに、in vitro
におけるPAの抑制作用の強さと臨床上の関節リウマチの
治療効果とは必ずしも一致するものではないようであ
る。
白分解酵素阻害剤によって異なるとともに、in vitro
におけるPAの抑制作用の強さと臨床上の関節リウマチの
治療効果とは必ずしも一致するものではないようであ
る。
臨床例１ 消炎鎮痛剤及びステロイド剤の投与によっても症状の改
善の見られなかった関節リウマチ患者にウリナスタチン
を関節内に投与した。患者は29才の男性で多発関節痛を
主訴とし、ARAの診断基準でClassical RAである。ウリ
ナスタチン25000uを関節内に週２回、２週間投与した。
投与６時間後に関節液を採取し、実験例１と同様に関節
液中のPA活性を調べたところ、33kと55kは抑制されたが
90kは抑制されなかった。臨床症状では膝関節の可動域
（ROM）が投与前20゜〜90゜から投与後５゜〜130゜に改
善され、更に水腫の改善、疼痛の消失が認められた。
善の見られなかった関節リウマチ患者にウリナスタチン
を関節内に投与した。患者は29才の男性で多発関節痛を
主訴とし、ARAの診断基準でClassical RAである。ウリ
ナスタチン25000uを関節内に週２回、２週間投与した。
投与６時間後に関節液を採取し、実験例１と同様に関節
液中のPA活性を調べたところ、33kと55kは抑制されたが
90kは抑制されなかった。臨床症状では膝関節の可動域
（ROM）が投与前20゜〜90゜から投与後５゜〜130゜に改
善され、更に水腫の改善、疼痛の消失が認められた。
臨床例２ 関節鏡後血腫 65才 男 関節鏡の使用により、滑膜炎を生じ、この治療のため、
オスミウム酸による化学的滑膜切除を施行した。以後、
血腫が続いていたが、ウリナスタチン50,000uを滑節内
に投与したところ血腫は改善した。
オスミウム酸による化学的滑膜切除を施行した。以後、
血腫が続いていたが、ウリナスタチン50,000uを滑節内
に投与したところ血腫は改善した。
臨床例３ 関節血腫 80才 女 左膝血腫に対してウリナスタチン25,000uを関節内に投
与したところ血腫は改善し、症状は軽減した。
与したところ血腫は改善し、症状は軽減した。
臨床例４ 滲出性関節炎 65才 女 ウリナスタチンを右膝に25,000u ２回、左膝に対して1
00,000u １回、25,000u １回関節内投与した。水腫は
やゝ軽減し、疼痛は軽減した。
00,000u １回、25,000u １回関節内投与した。水腫は
やゝ軽減し、疼痛は軽減した。
実験例 ２ 急性毒性 １群10匹のddY系雄性マウス（体重20〜22g）にウリナス
タチン4g/kgを静脈内又は腹腔内に投与し、１週間にわ
たって症状と体重変化を観察した。観察期間中の体重変
化は対照群のそれと同様であり、死亡例も認められなか
った。
タチン4g/kgを静脈内又は腹腔内に投与し、１週間にわ
たって症状と体重変化を観察した。観察期間中の体重変
化は対照群のそれと同様であり、死亡例も認められなか
った。
ウリナスタチンはヒト由来の糖蛋白質であるので、ヒト
以外の動物に由来する物質や化学物質と比べて安全性の
面で極めて有利である。
以外の動物に由来する物質や化学物質と比べて安全性の
面で極めて有利である。
ウリナスタチンの治療量は１日当り１〜1000mg、好まし
くは４〜200mgであるが、症状あるいは用法に応じて適
宜増減することができる。
くは４〜200mgであるが、症状あるいは用法に応じて適
宜増減することができる。
本発明の治療剤は通常、注射剤として関節内に投与する
のが好ましいが、静脈内投与、経口用剤、吸入剤又は
膣、直腸用剤として用いることもできる。注射剤として
は、用時溶解して用いる凍結乾燥製剤、経口投与剤とし
てはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤とすることができ
るが、吸収を促進するためにはリポゾーム封入体とする
のが好ましい。また、膣、直腸用剤としては坐剤とする
のが適当である。これらの製剤を調製するにあたっては
慣用の製剤用担体あるいは賦形剤等を使用して、慣用の
方法によることができるる。
のが好ましいが、静脈内投与、経口用剤、吸入剤又は
膣、直腸用剤として用いることもできる。注射剤として
は、用時溶解して用いる凍結乾燥製剤、経口投与剤とし
てはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤とすることができ
るが、吸収を促進するためにはリポゾーム封入体とする
のが好ましい。また、膣、直腸用剤としては坐剤とする
のが適当である。これらの製剤を調製するにあたっては
慣用の製剤用担体あるいは賦形剤等を使用して、慣用の
方法によることができるる。
次に、ウリナスタチンの取得方法を製造例として説明す
るが、取得方法はこの例に限定されるものではなく、蛋
白質を糖製するための一般的な生化学的方法を利用しう
ることは勿論である。
るが、取得方法はこの例に限定されるものではなく、蛋
白質を糖製するための一般的な生化学的方法を利用しう
ることは勿論である。
製造例 １ プロクシェ（Prokshe）の方法（J.Lab.Clin.Med.79,491
（1971））に準じた。健康成人尿650を濃縮し、脱イ
オン水に対して透析した後、1N水酸化ナトリウム溶液で
pH 7.8に調製し、次いで、0.05Mトリス−塩酸緩衝液
（pH7.8）で平衡化したDEAEセルロースカラム（20×80c
m）を通過させて、ウリナスタチンを吸着させた。この
カラムを同緩衝液40で洗浄した後、0.3M塩化ナトリウ
ムを含む同緩衝液を用いて、吸着しているウリナスタチ
ンを溶出させ、この溶出液を60℃、20分間の加熱処理を
行ない、混入しているプロテアーゼを失活せしめて、粗
製のウリナスタチン16gを得た。この粗製ウリナスタチ
ンを0.02Mグリシン−塩酸緩衝液（pH3.4）で平衡化した
DEAEセルロースカラム（８×60cm）に吸着させた。この
カラムを同緩衝液10、次に、0.2M塩化ナトリウムを含
む同緩衝液10で順次洗浄した後、0.4M塩化ナトリウム
を含む同緩衝液８でウリナスタチンを溶出した。溶出
液を限外濃縮で濃縮した後、セファデックスＧ−100を
充填したカラム（10×95cm）を用い、生食塩水を展開溶
媒としてゲルクロマトグラフイーを行ない、精製ウリナ
スタチンを得た。ここに得られたウリナスタチンの比活
性は2500u/mgであった。
（1971））に準じた。健康成人尿650を濃縮し、脱イ
オン水に対して透析した後、1N水酸化ナトリウム溶液で
pH 7.8に調製し、次いで、0.05Mトリス−塩酸緩衝液
（pH7.8）で平衡化したDEAEセルロースカラム（20×80c
m）を通過させて、ウリナスタチンを吸着させた。この
カラムを同緩衝液40で洗浄した後、0.3M塩化ナトリウ
ムを含む同緩衝液を用いて、吸着しているウリナスタチ
ンを溶出させ、この溶出液を60℃、20分間の加熱処理を
行ない、混入しているプロテアーゼを失活せしめて、粗
製のウリナスタチン16gを得た。この粗製ウリナスタチ
ンを0.02Mグリシン−塩酸緩衝液（pH3.4）で平衡化した
DEAEセルロースカラム（８×60cm）に吸着させた。この
カラムを同緩衝液10、次に、0.2M塩化ナトリウムを含
む同緩衝液10で順次洗浄した後、0.4M塩化ナトリウム
を含む同緩衝液８でウリナスタチンを溶出した。溶出
液を限外濃縮で濃縮した後、セファデックスＧ−100を
充填したカラム（10×95cm）を用い、生食塩水を展開溶
媒としてゲルクロマトグラフイーを行ない、精製ウリナ
スタチンを得た。ここに得られたウリナスタチンの比活
性は2500u/mgであった。
実施例 １ 凍結乾燥注射剤 ウリナスタチン40gを2000mlの生食塩水に溶解し、メン
ブランフイルターを用いて無菌的に濾過する。濾液を滅
菌したガラス容器に1mlずつ充填し、常法により凍結乾
燥して、凍結乾燥製剤とする。
ブランフイルターを用いて無菌的に濾過する。濾液を滅
菌したガラス容器に1mlずつ充填し、常法により凍結乾
燥して、凍結乾燥製剤とする。
実施例 ２ 錠剤 ウリナスタチン 400g 乳糖 320g 澱粉 150g ポリビニルアルコール 15g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分をそれぞれ秤取し、ウリナスタチン、乳糖およ
び澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアル
コールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調
製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウム
を混合した後、圧縮打錠して、重量100mgの錠剤とした
のち腸溶錠とする。
び澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアル
コールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調
製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウム
を混合した後、圧縮打錠して、重量100mgの錠剤とした
のち腸溶錠とする。
実施例 ３ リポゾーム封入体 卵黄レシチン、コレステロール及びジアセチルホスフェ
ートを7:2:1のモル比で混合し、その10gを1.25のクロ
ロホルムに溶解し、フラスコ壁に薄いフイルムを調製し
た。このフイルムとウリナスチン10gを含むリン酸緩衝
液2.5を混合して分散液を調製した。超音波処理後、1
10,000gにて遠心し、得られた沈澱を３の生理食塩水
に懸濁、滅菌処理してリポゾーム封入製剤を得る。
ートを7:2:1のモル比で混合し、その10gを1.25のクロ
ロホルムに溶解し、フラスコ壁に薄いフイルムを調製し
た。このフイルムとウリナスチン10gを含むリン酸緩衝
液2.5を混合して分散液を調製した。超音波処理後、1
10,000gにて遠心し、得られた沈澱を３の生理食塩水
に懸濁、滅菌処理してリポゾーム封入製剤を得る。
第１図ないし第４図は酵素阻害剤による関節液中のPA活
性抑制を示すグラフである。
性抑制を示すグラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】ウリナスタチンを有効成分とする関節リウ
マチ治療剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61047003A JPH0678243B2 (ja) | 1986-03-04 | 1986-03-04 | 関節リウマチ治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61047003A JPH0678243B2 (ja) | 1986-03-04 | 1986-03-04 | 関節リウマチ治療剤 |
Publications (2)
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| JPS62205033A JPS62205033A (ja) | 1987-09-09 |
| JPH0678243B2 true JPH0678243B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=12762998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61047003A Expired - Fee Related JPH0678243B2 (ja) | 1986-03-04 | 1986-03-04 | 関節リウマチ治療剤 |
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Families Citing this family (2)
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1986
- 1986-03-04 JP JP61047003A patent/JPH0678243B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62205033A (ja) | 1987-09-09 |
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