JPH0665169A - 改良された放射性ラベリング - Google Patents
改良された放射性ラベリングInfo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 放射性ラベリングの改良に関する。
【構成】 高分子、たとえばモノクローナル抗体を放射
性ラベリングするための、下記一般式： 【化１】
性ラベリングするための、下記一般式： 【化１】
Description
【０００１】本発明は、放射性ラベリングの改良に関
し、そしてより詳しくは、改良された放射性同位体複合
体に関する。
し、そしてより詳しくは、改良された放射性同位体複合
体に関する。
【０００２】それらの高い生物学的特異性のために、一
定の高分子、たとえばモノクローナル抗体が、診断目的
又は治療のためにイメージングのための特定のインビボ
部位への放射性同位体の目標を決定するために使用され
て来た。診断用核医学におけるテクネチウム 99mＴｃの
準安定性同位体の使用は十分に確立されており、そして
レニウム 186Ｒｅ， 188Ｒｅ及び 189Ｒｅのβ−放射同
位体が治療的に使用され得る。
定の高分子、たとえばモノクローナル抗体が、診断目的
又は治療のためにイメージングのための特定のインビボ
部位への放射性同位体の目標を決定するために使用され
て来た。診断用核医学におけるテクネチウム 99mＴｃの
準安定性同位体の使用は十分に確立されており、そして
レニウム 186Ｒｅ， 188Ｒｅ及び 189Ｒｅのβ−放射同
位体が治療的に使用され得る。
【０００３】高分子にテクネチウムを結合するための多
くの方法が、科学及び特許文献に記載されている。この
分野を論じ、そして放射性同位体複合体へのより容易な
結合を可能にするために高分子を変性する方法を教授す
るＥＰＡ第３８４７６９号を言及する。たとえば、放射
性ラベルされた高分子を調製するために当業界において
現在好ましい方法は、続いてＴｃ−タンパク質接合体を
形成するために変性タンパク質上で金属結合基と反応せ
しめられる不安定Ｔｃ−前駆体複合体を形成するため
に、キレート前駆体の存在下でペルテクネテートイオン
Ｔｃ VIIＯ4 - を還元することである。このタイプの多
くのキレート前駆体が、ナトリウムグルコヘプトネー
ト、ナトリウムタルトレート、ナトリウムグルコネー
ト、ナトリウムサッカラート及びナトリウム１，１，
３，３−プロピレンテトラホスホネートを包含するテク
ネチウムのために記載されて来た。
くの方法が、科学及び特許文献に記載されている。この
分野を論じ、そして放射性同位体複合体へのより容易な
結合を可能にするために高分子を変性する方法を教授す
るＥＰＡ第３８４７６９号を言及する。たとえば、放射
性ラベルされた高分子を調製するために当業界において
現在好ましい方法は、続いてＴｃ−タンパク質接合体を
形成するために変性タンパク質上で金属結合基と反応せ
しめられる不安定Ｔｃ−前駆体複合体を形成するため
に、キレート前駆体の存在下でペルテクネテートイオン
Ｔｃ VIIＯ4 - を還元することである。このタイプの多
くのキレート前駆体が、ナトリウムグルコヘプトネー
ト、ナトリウムタルトレート、ナトリウムグルコネー
ト、ナトリウムサッカラート及びナトリウム１，１，
３，３−プロピレンテトラホスホネートを包含するテク
ネチウムのために記載されて来た。
【０００４】現在好ましいキレート前駆体はナトリウム
グルコヘプトネートである。上記ＥＰＡ第０３８４７６
９号に開示されるようにヒドラジノ−ニコチンアミド
（ＳＨＮＨ）基により機能的に変性されたタンパク質を
放射性ラベルするためへのＴｃ−グルコヘプトネートの
使用は、６０分間のインキュベーションを要し、そして
９５％以上の放射性ラベリング収率が達成され得るが、
これは１０ mCi／mg以下のタンパク質のかなり低い比活
性で存在する。新規のＴｃ−複合体を提供することによ
って、インキュベーションのために必要とされる時間及
び／又は比活性を改良することが本発明の目的である。
グルコヘプトネートである。上記ＥＰＡ第０３８４７６
９号に開示されるようにヒドラジノ−ニコチンアミド
（ＳＨＮＨ）基により機能的に変性されたタンパク質を
放射性ラベルするためへのＴｃ−グルコヘプトネートの
使用は、６０分間のインキュベーションを要し、そして
９５％以上の放射性ラベリング収率が達成され得るが、
これは１０ mCi／mg以下のタンパク質のかなり低い比活
性で存在する。新規のＴｃ−複合体を提供することによ
って、インキュベーションのために必要とされる時間及
び／又は比活性を改良することが本発明の目的である。
【０００５】本発明は、下記一般式Ｌ：
【化３】 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキ
シアルキル又はアルキルカルボキシであり、又はＲ及び
Ｒ1 は一緒に、モノ−、ジ−、トリ−、又はテト−メチ
レン基を形成でき、又はＲ及びＲ3 は一緒に、モノ−、
ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン基を形成でき、そし
てＲ1 及びＲ2 は同じであっても又は異なっていても良
く、そして水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシア
ルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルア
ミン、アルキルチオール、アリールから選択され、又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒に、テトラ−又はペンタ−メチレン
基を形成でき、そしてＲ3 及びＲ4 及びＲ5 は同じであ
っても又は異なっていても良く、そして水素、ヒドロキ
シ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アル
キルカルボキシから選択され、但し、Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ
5 の少なくとも１つがヒドロキシアルキルであり、そし
てｎは０，１又は２に等しい〕で表わされるリガンドＬ
とテクネチウムとの複合体を提供する。
シアルキル又はアルキルカルボキシであり、又はＲ及び
Ｒ1 は一緒に、モノ−、ジ−、トリ−、又はテト−メチ
レン基を形成でき、又はＲ及びＲ3 は一緒に、モノ−、
ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン基を形成でき、そし
てＲ1 及びＲ2 は同じであっても又は異なっていても良
く、そして水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシア
ルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルア
ミン、アルキルチオール、アリールから選択され、又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒に、テトラ−又はペンタ−メチレン
基を形成でき、そしてＲ3 及びＲ4 及びＲ5 は同じであ
っても又は異なっていても良く、そして水素、ヒドロキ
シ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アル
キルカルボキシから選択され、但し、Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ
5 の少なくとも１つがヒドロキシアルキルであり、そし
てｎは０，１又は２に等しい〕で表わされるリガンドＬ
とテクネチウムとの複合体を提供する。
【０００６】Ｒのための好ましいアルキル及び置換アル
キル基は、１〜３個の炭素原子のアルキルである。好ま
しくは、Ｒ1 及びＲ2 がアルキル又は置換アルキルであ
る場合、それらは１〜４個の炭素原子のものである。好
ましいアリール基はフェニル及びベンジルである。好ま
しくは、Ｒ3 及びＲ4 及びＲ5 がアルキル又は置換アル
キル基である場合、それらは１〜３個の炭素原子のもの
である。
キル基は、１〜３個の炭素原子のアルキルである。好ま
しくは、Ｒ1 及びＲ2 がアルキル又は置換アルキルであ
る場合、それらは１〜４個の炭素原子のものである。好
ましいアリール基はフェニル及びベンジルである。好ま
しくは、Ｒ3 及びＲ4 及びＲ5 がアルキル又は置換アル
キル基である場合、それらは１〜３個の炭素原子のもの
である。
【０００７】好ましくは、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 の少なくと
も１つは水素であり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 の少な
くとも１つはヒドロキシメチルである。特に好ましいリ
ガンドは、この後、使用されるであろうトリシンとして
知られるＮ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕グ
リシンである。他の所望するリガンドＬは、Ｒ，Ｒ1及
びＲ2 がすべて水素であり、Ｒ3 が水素、メチル又はエ
チルであり、そしてＲ 4 及びＲ5 がヒドロキシメチル又
は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 がす
べて水素であり、Ｒ3 及びＲ4 が水素又はメチルであ
り、そしてＲ5 がヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシ
エチルであるものである。また、Ｒ及びＲ 1 が両方とも
水素であり、Ｒ2 がメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、カルボキシ、カルボキシメチル、２−カルボキシ
エチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル又
はメルカプトメチルであり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5
がすべてヒドロキシメチルであり；Ｒが水素であり、Ｒ
1 及びＲ2 が両者ともメチルであり、そしてＲ3 ，Ｒ4
及びＲ5 がすべてヒドロキシメチルであり；Ｒがヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、又はカルボキシメチルであ
り、Ｒ1 及びＲ2 が両者とも水素であり、そしてＲ3 ，
Ｒ4 及びＲ5 がすべてヒドロキシメチルであるリガンド
Ｌが所望される。
も１つは水素であり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 の少な
くとも１つはヒドロキシメチルである。特に好ましいリ
ガンドは、この後、使用されるであろうトリシンとして
知られるＮ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕グ
リシンである。他の所望するリガンドＬは、Ｒ，Ｒ1及
びＲ2 がすべて水素であり、Ｒ3 が水素、メチル又はエ
チルであり、そしてＲ 4 及びＲ5 がヒドロキシメチル又
は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 がす
べて水素であり、Ｒ3 及びＲ4 が水素又はメチルであ
り、そしてＲ5 がヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシ
エチルであるものである。また、Ｒ及びＲ 1 が両方とも
水素であり、Ｒ2 がメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、カルボキシ、カルボキシメチル、２−カルボキシ
エチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル又
はメルカプトメチルであり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5
がすべてヒドロキシメチルであり；Ｒが水素であり、Ｒ
1 及びＲ2 が両者ともメチルであり、そしてＲ3 ，Ｒ4
及びＲ5 がすべてヒドロキシメチルであり；Ｒがヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、又はカルボキシメチルであ
り、Ｒ1 及びＲ2 が両者とも水素であり、そしてＲ3 ，
Ｒ4 及びＲ5 がすべてヒドロキシメチルであるリガンド
Ｌが所望される。
【０００８】本発明はさらに、一般式Ｌのリガンドの存
在下でペルテクネテートイオンを還元することを含んで
成る、本発明の複合体の形成方法も提供する。
在下でペルテクネテートイオンを還元することを含んで
成る、本発明の複合体の形成方法も提供する。
【０００９】本発明の方法は、所望には、たとえば塩化
第一錫として第一錫を用いて、水溶液において行なわれ
る。しかしながら、他の還元系を使用することも可能で
あるが、但し、生成物の複合体の純度及び安定性に対し
て有意な逆効果が存在しない場合であり、そして第一錫
イオン還元が最良の実施できる方法として現在見なされ
ている。その方法は、一般的に知られている条件下で及
び室温で十分に進行する。
第一錫として第一錫を用いて、水溶液において行なわれ
る。しかしながら、他の還元系を使用することも可能で
あるが、但し、生成物の複合体の純度及び安定性に対し
て有意な逆効果が存在しない場合であり、そして第一錫
イオン還元が最良の実施できる方法として現在見なされ
ている。その方法は、一般的に知られている条件下で及
び室温で十分に進行する。
【００１０】本発明はまた、変性高分子及び本発明の複
合体から生成されるラベルされた高分子を提供する。リ
ガンドＬは、ラベルされた高分子上に補リガンドとして
存続することが可能であるが、しかしこれはまた実証さ
れていない。
合体から生成されるラベルされた高分子を提供する。リ
ガンドＬは、ラベルされた高分子上に補リガンドとして
存続することが可能であるが、しかしこれはまた実証さ
れていない。
【００１１】本明細書に開示される一定のリガンドは、
新規であり、特に、この後、ジシン(dicine)と呼ばれる
Ｎ−〔ビス（ヒドロキシメチル）メチル〕グリシンであ
る。下記一般式Ｉ：
新規であり、特に、この後、ジシン(dicine)と呼ばれる
Ｎ−〔ビス（ヒドロキシメチル）メチル〕グリシンであ
る。下記一般式Ｉ：
【化４】 〔式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びｎは前記で定義された通り
である〕で表わされるリガンドの種類は新規であり、そ
して従って、本発明の一部を形成すると思われる。
である〕で表わされるリガンドの種類は新規であり、そ
して従って、本発明の一部を形成すると思われる。
【００１２】式Ｉのリガンドは、当業者により一般的に
利用できる方法により、適切には、下記一般式II：
利用できる方法により、適切には、下記一般式II：
【化５】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びｎは上記で定義された通りであ
り、そしてＸは反応基、たとえばハロゲン、メチル−又
はトルエン−スルホネート又はトリフルオロメチル−ス
ルホネートである〕で表わされる官能価酸誘導体とビス
（ヒドロキシメチル）メチルアミンとを塩基の存在下で
反応せしめることによって調製され得る。下記の本発明
の記載は、例示的であって、本発明を制限するものでは
ない。
り、そしてＸは反応基、たとえばハロゲン、メチル−又
はトルエン−スルホネート又はトリフルオロメチル−ス
ルホネートである〕で表わされる官能価酸誘導体とビス
（ヒドロキシメチル）メチルアミンとを塩基の存在下で
反応せしめることによって調製され得る。下記の本発明
の記載は、例示的であって、本発明を制限するものでは
ない。
【００１３】
【実施例】例１ ａ）トリシン／ＳｎＣｌ2 凍結乾燥キットの調製 アルゴン下で煮沸し、そして冷却することによって脱酸
素化されたクロマトグラフィーグレード（ガラス蒸留さ
れ、そして濾過された）水９８mlを、酸洗浄され、すす
がれ、そして乾燥せしめられた、Ｎ−〔トリス（ヒドロ
キシメチル）メチル〕グリシン（トリシン）３．６０ｇ
を含む１５０mlの三角フラスコ中に添加した。その溶液
のpHを、１ＮのＮａＯＨ溶液約２．３mlを用いて７．１
に調整した。フラスコを気密性隔壁により密封し、そし
てカニューレによってアルゴンによりさらに６０分間パ
ージした。脱酸素化された０．１ＮのＨＣｌ中、５０mg
／mlのＳｎＣｌ2 −２Ｈ2 Ｏの溶液をアルゴン下で調製
し、そして３０μｌを前記トリシン溶液に添加した。ト
リシン／ＳｎＣｌ2 溶液１mlを、アルゴンを充填された
隔壁キャップされたバイアルに注射器により移し、凍結
し、そして続いて凍結乾燥せしめた。その凍結乾燥され
たバイアルにキャップをし、そしてアルゴン下でクリン
プし、３６mgのトリシン及び０．０４mgのＳｎＣｌ2 の
最終組成物をpH７．１で保持した。
素化されたクロマトグラフィーグレード（ガラス蒸留さ
れ、そして濾過された）水９８mlを、酸洗浄され、すす
がれ、そして乾燥せしめられた、Ｎ−〔トリス（ヒドロ
キシメチル）メチル〕グリシン（トリシン）３．６０ｇ
を含む１５０mlの三角フラスコ中に添加した。その溶液
のpHを、１ＮのＮａＯＨ溶液約２．３mlを用いて７．１
に調整した。フラスコを気密性隔壁により密封し、そし
てカニューレによってアルゴンによりさらに６０分間パ
ージした。脱酸素化された０．１ＮのＨＣｌ中、５０mg
／mlのＳｎＣｌ2 −２Ｈ2 Ｏの溶液をアルゴン下で調製
し、そして３０μｌを前記トリシン溶液に添加した。ト
リシン／ＳｎＣｌ2 溶液１mlを、アルゴンを充填された
隔壁キャップされたバイアルに注射器により移し、凍結
し、そして続いて凍結乾燥せしめた。その凍結乾燥され
たバイアルにキャップをし、そしてアルゴン下でクリン
プし、３６mgのトリシン及び０．０４mgのＳｎＣｌ2 の
最終組成物をpH７．１で保持した。
【００１４】ｂ）トリシン／ＳｎＣｌ2 凍結乾燥キット
の再構成99m Ｔｃ−トリシンの形成 凍結乾燥されたトリシン／ＳｎＣｌ2 組成物の隔壁キャ
ップされたバイアルに１mlの 99mＴｃＯ4 - （２０ mCi
／ml）を注入し、そして注入の後すぐに、凍結乾燥物質
が溶解されるまで激しく振盪する。溶解後、Ｔｃ−トリ
シンサンプルを、分析の前、室温で１５〜３０分間放置
する。Ｔｃ−トリシン前駆体複合体の形成についての分
析は、ＩＴＬＣ−ＳＧクロマトグラフィープレート上で
行なわれる。８×１cmのプレートを用いて、Ｔｃ−トリ
シン溶液の２．５μｌサンプルを１cmでスポットし、そ
して塩溶液により溶離し、起点で１％以下のＴｃ−コロ
イド及び溶媒前部で９９％以上のＴｃ−トリシンを得
る。１０×１cmのプレートを用いて、Ｔｃ−トリシン溶
液の２．５μｌサンプルを１cmでスポットし、そしてア
セトン：ジクロロメタンの２：１溶液により溶出し、起
点で９９％以上の 99mＴｃ−トリシン及び溶媒前部で１
％以下のＴｃＯ4 - を得る。免疫グロブリン（ＩｇＧ）
（ＭＷ＝約１５５，０００）を、ＥＰＡ第０３８４７６
９号の例９に従ってＳＨＮＨにより接合し、そして下記
試験に使用する。
の再構成99m Ｔｃ−トリシンの形成 凍結乾燥されたトリシン／ＳｎＣｌ2 組成物の隔壁キャ
ップされたバイアルに１mlの 99mＴｃＯ4 - （２０ mCi
／ml）を注入し、そして注入の後すぐに、凍結乾燥物質
が溶解されるまで激しく振盪する。溶解後、Ｔｃ−トリ
シンサンプルを、分析の前、室温で１５〜３０分間放置
する。Ｔｃ−トリシン前駆体複合体の形成についての分
析は、ＩＴＬＣ−ＳＧクロマトグラフィープレート上で
行なわれる。８×１cmのプレートを用いて、Ｔｃ−トリ
シン溶液の２．５μｌサンプルを１cmでスポットし、そ
して塩溶液により溶離し、起点で１％以下のＴｃ−コロ
イド及び溶媒前部で９９％以上のＴｃ−トリシンを得
る。１０×１cmのプレートを用いて、Ｔｃ−トリシン溶
液の２．５μｌサンプルを１cmでスポットし、そしてア
セトン：ジクロロメタンの２：１溶液により溶出し、起
点で９９％以上の 99mＴｃ−トリシン及び溶媒前部で１
％以下のＴｃＯ4 - を得る。免疫グロブリン（ＩｇＧ）
（ＭＷ＝約１５５，０００）を、ＥＰＡ第０３８４７６
９号の例９に従ってＳＨＮＨにより接合し、そして下記
試験に使用する。
【００１５】例２ ＳＨＮＨにより変性されたＩｇＧの放射性ラベリングの
割合が、３種のＴｃ−前駆体複合体：Ｔｃ−トリシン、
Ｔｃ−グルコヘプトネート及びＴｃ−サッカラートに関
して測定された。１５ mCi／mlでのそれぞれのＴｃ−前
駆体１００μｌを、４．９mg／mlでのＩｇＧ−ＳＨＮＨ
の同体積と混合し、そして室温で１時間インキュベート
した。個々の溶液を１，１０，２０，３０，４０，５０
及び６０分でサンプリングし、そして標準技法を用いて
ＩＴＬＣ−ＳＧクロマトグラフィーにより分析した。さ
らに、Ｔｃ−トリシンを変性されていないＩｇＧ同体積
と混合し、タンパク質に対するその非特異的放射性ラベ
リングを測定した。図１に示される結果は、数分以内
に、Ｔｃ−トリシンは９０％以上のタンパク質を放射性
ラベルし、そしてＴｃ−グルコヘプトネートは１時間を
要したことを明白に示す。さらに、放射性ラベリングの
程度はＴｃ−トリシンに関しては３０分以内で最大に達
するが、Ｔｃ−グルコヘプトネートは再び１時間を要す
る。Ｔｃ−サッカラートは、明らかにＩｇＧ−ＳＨＮＨ
のための最少の効果的な放射性ラベリング前駆体であ
る。タンパク質上でのヒドラジノ−ニコチンアミドリン
カーの不在下で、Ｔｃ−トリシンは、変性されていない
ＩｇＧを最大４％まで放射性ラベルする。従って、Ｔｃ
−前駆体複合体の形成におけるトリシンの利用は、グル
コヘプトネートを利用するよりも、変性されたＩｇＧの
ラベリングを劇的に改良する。
割合が、３種のＴｃ−前駆体複合体：Ｔｃ−トリシン、
Ｔｃ−グルコヘプトネート及びＴｃ−サッカラートに関
して測定された。１５ mCi／mlでのそれぞれのＴｃ−前
駆体１００μｌを、４．９mg／mlでのＩｇＧ−ＳＨＮＨ
の同体積と混合し、そして室温で１時間インキュベート
した。個々の溶液を１，１０，２０，３０，４０，５０
及び６０分でサンプリングし、そして標準技法を用いて
ＩＴＬＣ−ＳＧクロマトグラフィーにより分析した。さ
らに、Ｔｃ−トリシンを変性されていないＩｇＧ同体積
と混合し、タンパク質に対するその非特異的放射性ラベ
リングを測定した。図１に示される結果は、数分以内
に、Ｔｃ−トリシンは９０％以上のタンパク質を放射性
ラベルし、そしてＴｃ−グルコヘプトネートは１時間を
要したことを明白に示す。さらに、放射性ラベリングの
程度はＴｃ−トリシンに関しては３０分以内で最大に達
するが、Ｔｃ−グルコヘプトネートは再び１時間を要す
る。Ｔｃ−サッカラートは、明らかにＩｇＧ−ＳＨＮＨ
のための最少の効果的な放射性ラベリング前駆体であ
る。タンパク質上でのヒドラジノ−ニコチンアミドリン
カーの不在下で、Ｔｃ−トリシンは、変性されていない
ＩｇＧを最大４％まで放射性ラベルする。従って、Ｔｃ
−前駆体複合体の形成におけるトリシンの利用は、グル
コヘプトネートを利用するよりも、変性されたＩｇＧの
ラベリングを劇的に改良する。
【００１６】例３ ＳＨＮＨにより変性されたＩｇＧの放射性ラベリングの
％収率が、次の２種のＴｃ−前駆体に関して、溶液の比
活性（タンパク質１mg当たりの 99mＴｃのmCi)の関数と
して測定された：上記例２に従って測定された従来技術
の前駆体のために良好であった。Ｔｃ−グルコヘプトネ
ート及びＴｃ−トリシン。１００，５０，２０，１０，
５及び２μｌのＩｇＧ−ＳＨＮＨ溶液（４．９mg／mlタ
ンパク質）を含む２種のシリーズのバイアルを調製し
た。１つのシリーズの個々のバイアルに、それぞれＴｃ
−前駆体１００μｌを添加し、そしてバイアルを２７℃
で１時間インキュベートした。試験溶液を、標準技法を
用いてＩＴＬＣ−ＳＧクロマトグラフィーにより分析し
た。図２に示される結果は、１４０ mCi／mgほどの高い
Ｔｃ−トリシンの比活性のためにタンパク質の９０％以
上の放射性ラベリングを示し、ところがＴｃ−グルコヘ
プトネートは、その比活性が２５ mCi／mg以上に上昇す
るにつれて、放射性ラベリング効率の劇的な低下を示
す。従って、Ｔｃ−トリシンの利用は、低濃度のタンパ
ク質を放射性ラベリングする効率を改良する。
％収率が、次の２種のＴｃ−前駆体に関して、溶液の比
活性（タンパク質１mg当たりの 99mＴｃのmCi)の関数と
して測定された：上記例２に従って測定された従来技術
の前駆体のために良好であった。Ｔｃ−グルコヘプトネ
ート及びＴｃ−トリシン。１００，５０，２０，１０，
５及び２μｌのＩｇＧ−ＳＨＮＨ溶液（４．９mg／mlタ
ンパク質）を含む２種のシリーズのバイアルを調製し
た。１つのシリーズの個々のバイアルに、それぞれＴｃ
−前駆体１００μｌを添加し、そしてバイアルを２７℃
で１時間インキュベートした。試験溶液を、標準技法を
用いてＩＴＬＣ−ＳＧクロマトグラフィーにより分析し
た。図２に示される結果は、１４０ mCi／mgほどの高い
Ｔｃ−トリシンの比活性のためにタンパク質の９０％以
上の放射性ラベリングを示し、ところがＴｃ−グルコヘ
プトネートは、その比活性が２５ mCi／mg以上に上昇す
るにつれて、放射性ラベリング効率の劇的な低下を示
す。従って、Ｔｃ−トリシンの利用は、低濃度のタンパ
ク質を放射性ラベリングする効率を改良する。
【００１７】例４ ＳＨＮＨにより変性されたＩｇＧの放射性ラベリングの
％収率が、次の２種のＴｃ−前駆体：Ｔｃ−トリシン及
びＴｃ−グルコヘプトネートに関して、タンパク質の希
釈溶液の比活性（mgタンパク質当たりの 99mＴｃのmCi)
の関数として測定された。pH５．２のクエン酸塩緩衝液
中、４．９mg／mlのＩｇＧ−ＳＨＮＨのストック溶液か
ら、クエン酸塩緩衝液による１０倍及び２０倍希釈溶液
を調製した。個々のタンパク質溶液（４．９，０．４９
及び０．２５mgのＩｇＧ−ＳＨＮＨ／ml）の１００μｌ
サンプルを、同体積のＴｃ−前駆体溶液と混合し、そし
て３７℃で１時間インキュベートした。試験溶液を標準
技法を用いてＩＴＬＣ／ＳＧクロマトグラフィーにより
分析した。図３に示される結果は、緩衝条件下で、Ｔｃ
−トリシンがＴｃ−グルコヘプトネートよりも高い比活
性で９０％以上の効率で変性されたタンパク質を放射性
ラベルし続けることを示す。
％収率が、次の２種のＴｃ−前駆体：Ｔｃ−トリシン及
びＴｃ−グルコヘプトネートに関して、タンパク質の希
釈溶液の比活性（mgタンパク質当たりの 99mＴｃのmCi)
の関数として測定された。pH５．２のクエン酸塩緩衝液
中、４．９mg／mlのＩｇＧ−ＳＨＮＨのストック溶液か
ら、クエン酸塩緩衝液による１０倍及び２０倍希釈溶液
を調製した。個々のタンパク質溶液（４．９，０．４９
及び０．２５mgのＩｇＧ−ＳＨＮＨ／ml）の１００μｌ
サンプルを、同体積のＴｃ−前駆体溶液と混合し、そし
て３７℃で１時間インキュベートした。試験溶液を標準
技法を用いてＩＴＬＣ／ＳＧクロマトグラフィーにより
分析した。図３に示される結果は、緩衝条件下で、Ｔｃ
−トリシンがＴｃ−グルコヘプトネートよりも高い比活
性で９０％以上の効率で変性されたタンパク質を放射性
ラベルし続けることを示す。
【００１８】例５ Ｎ−〔ビス（ヒドロキシメチル）メチル〕グリシン、ジ
シンの合成 セリノール（２．５ｇ、２６mM) 、クロロ酢酸（２．４
１ｇ、２６mM) 及びＮａＯＨ（３．２ml、１０Ｎ、５２
mM) を、水２５mlに溶解し、そして室温で１６時間撹拌
した。その溶液を回転蒸発器上で濃縮し、そして得られ
るガラス状物をメタノールに再溶解した。追加のアセト
ンは、メタノール／酢酸エチルから再結晶化される白色
固形物（２ｇ、５１％）を付与した。Ｃ5 Ｈ11ＮＯ4 に
ついて計算されて質量分析：１４９；計算値：１５０
（Ｍ＋１）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）（０．７５％のＴ
ＭＳ）：３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２
Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ）。
シンの合成 セリノール（２．５ｇ、２６mM) 、クロロ酢酸（２．４
１ｇ、２６mM) 及びＮａＯＨ（３．２ml、１０Ｎ、５２
mM) を、水２５mlに溶解し、そして室温で１６時間撹拌
した。その溶液を回転蒸発器上で濃縮し、そして得られ
るガラス状物をメタノールに再溶解した。追加のアセト
ンは、メタノール／酢酸エチルから再結晶化される白色
固形物（２ｇ、５１％）を付与した。Ｃ5 Ｈ11ＮＯ4 に
ついて計算されて質量分析：１４９；計算値：１５０
（Ｍ＋１）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）（０．７５％のＴ
ＭＳ）：３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２
Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ）。
【００１９】例６ Ｎ−ヒドロキシエチル−グリシン、モノシンの合成 グリオキシル酸１．０ｇ（１０．８５ｍモル）、エタノ
ールアミン０．８３ml（１３．８５ｍモル）及び水素化
シアノブロモナトリウム０．３４ｇ（５ｍモル）を、メ
タノール中で４８時間、室温で撹拌した。１２ＮのＨＣ
ｌ １．０ml（１０．８５ｍモル）を前記溶液にゆっく
りと添加し、次に回転蒸発器上で濃縮した。急速な撹拌
を伴っての無水エタノールの添加は、白色固形物を付与
し、これをフリット上に集め、そして真空乾燥せしめ
た。Ｃ4 Ｈ9 ＮＯ3 について計算されたＦＡＢ質量分
析：１１９；実測値：１４２（ｍ＋Ｎａ），１６４（ｍ
＋２Ｎａ）；Ｄ2 Ｏにおける 1Ｈ ＮＭＲ：３．８５
（ｔ，５，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３
（ｔ，５，２Ｈ）。
ールアミン０．８３ml（１３．８５ｍモル）及び水素化
シアノブロモナトリウム０．３４ｇ（５ｍモル）を、メ
タノール中で４８時間、室温で撹拌した。１２ＮのＨＣ
ｌ １．０ml（１０．８５ｍモル）を前記溶液にゆっく
りと添加し、次に回転蒸発器上で濃縮した。急速な撹拌
を伴っての無水エタノールの添加は、白色固形物を付与
し、これをフリット上に集め、そして真空乾燥せしめ
た。Ｃ4 Ｈ9 ＮＯ3 について計算されたＦＡＢ質量分
析：１１９；実測値：１４２（ｍ＋Ｎａ），１６４（ｍ
＋２Ｎａ）；Ｄ2 Ｏにおける 1Ｈ ＮＭＲ：３．８５
（ｔ，５，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３
（ｔ，５，２Ｈ）。
【００２０】例７ Ｎ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕アラニン、
メチルトリシンの合成 ２−ブロモプロピオン酸２．５ｇ（１６．４ｍモル）及
び１０ＮのＮａＯＨ１．６ml（１６．４ｍモル）を水２
５mlに溶解し、そしてＮ−〔トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル〕アミン１．９８ｇ（１６．４ｍモル）を撹
拌しながら添加した。その溶液を８０℃で６時間、撹拌
し、この間、１ＮのＮａＯＨ １６mlを滴下した。溶媒
を回転蒸発により除去し、そして得られるガラス状物を
真空下で一晩、乾燥せしめた。Ｃ7 Ｈ15ＮＯ5 について
計算された質量分析：１９３；実測値：１９４（ｍ＋
１），２１６（ｍ＋Ｎａ）；Ｄ2 Ｏにおける 1Ｈ ＮＭ
Ｒ：３．６６（ｑ，７，１Ｈ），３．２１（ｓ，６
Ｈ），１．１３（ｄ，７，３Ｈ）。
メチルトリシンの合成 ２−ブロモプロピオン酸２．５ｇ（１６．４ｍモル）及
び１０ＮのＮａＯＨ１．６ml（１６．４ｍモル）を水２
５mlに溶解し、そしてＮ−〔トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル〕アミン１．９８ｇ（１６．４ｍモル）を撹
拌しながら添加した。その溶液を８０℃で６時間、撹拌
し、この間、１ＮのＮａＯＨ １６mlを滴下した。溶媒
を回転蒸発により除去し、そして得られるガラス状物を
真空下で一晩、乾燥せしめた。Ｃ7 Ｈ15ＮＯ5 について
計算された質量分析：１９３；実測値：１９４（ｍ＋
１），２１６（ｍ＋Ｎａ）；Ｄ2 Ｏにおける 1Ｈ ＮＭ
Ｒ：３．６６（ｑ，７，１Ｈ），３．２１（ｓ，６
Ｈ），１．１３（ｄ，７，３Ｈ）。
【００２１】例８ Ｎ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕−β−アラ
ニン（β−メチルトリシン）の合成 トリス１．０ｇ（８．２６ｍモル）及びアクリロニトリ
ル１．０ml（１６ｍモル）をメタノール中で４８時間７
０℃で撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、無水エ
タノールを前記得られたガラス状物に添加した。溶液か
ら沈殿した未反応トリスを濾過し、そして母液をシリカ
ゲルのシートプラグを通して濾過した。溶液の濃縮は、
白色の固形物Ａ（０．８６ｇ、６０％）を付与した。 1
Ｈ ＮＭＲ；３．５８（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｔ，
７，２Ｈ），２．６５（ｔ，７，２Ｈ）。
ニン（β−メチルトリシン）の合成 トリス１．０ｇ（８．２６ｍモル）及びアクリロニトリ
ル１．０ml（１６ｍモル）をメタノール中で４８時間７
０℃で撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、無水エ
タノールを前記得られたガラス状物に添加した。溶液か
ら沈殿した未反応トリスを濾過し、そして母液をシリカ
ゲルのシートプラグを通して濾過した。溶液の濃縮は、
白色の固形物Ａ（０．８６ｇ、６０％）を付与した。 1
Ｈ ＮＭＲ；３．５８（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｔ，
７，２Ｈ），２．６５（ｔ，７，２Ｈ）。
【００２２】０．２５ｇのＡ（１４ｍモル）を濃ＨＣｌ
において１６時間、還流した。溶媒を回転蒸発器上で除
去し、そして得られる残留物を真空下で８０℃で乾燥せ
しめた。溶液を回転蒸発器上で蒸発し、オフホワイト固
形物、すなわちＮ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチ
ル〕−β−アラニンアンモニウムクロリドを得た。
において１６時間、還流した。溶媒を回転蒸発器上で除
去し、そして得られる残留物を真空下で８０℃で乾燥せ
しめた。溶液を回転蒸発器上で蒸発し、オフホワイト固
形物、すなわちＮ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチ
ル〕−β−アラニンアンモニウムクロリドを得た。
【００２３】例９ Ｔｃ−Ｌ前駆体溶液の調製 ７２mg／mlの濃度でのリガンドＬ、たとえばトリシンの
前駆体水溶液を、脱酸素化された金属フリー水において
調製した。前駆体ストック溶液を、１ＮのＮａＯＨ溶液
によりpHを７．１に調節した。０．１ＮのＨＣｌ中、１
０mg／mlのＳｎＣｌ2 −２Ｈ2 Ｏの第２ストック溶液を
調製し、そして前記前駆体ストック溶液に添加し、それ
をＳｎＣｌ2 −２Ｈ2 Ｏにおいて１００μｇ／mlにし
た。前駆体／ＳｎＣｌ2 溶液を、 99mＴｃＯ4 - （３０
mCi／ml）と共に同割合で混合した。室温で数分後、Ｔ
ｃ−リガンド前駆体複合体の形成についての分析を、Ｉ
ＴＬＣ−ＳＧクロマトグラフィープレート上で行なっ
た。８×１cmのプレートを用いて、Ｔｃ−前駆体溶液の
２．５μｌサンプルを１cmでスポットし、そして塩溶液
により溶離し、起点でＴｃ−コロイド及び溶媒前部でＴ
ｃ−前駆体複合体を得る。１０×１cmのプレートを用い
て、Ｔｃ−前駆体溶液の２．５μｌサンプルを１cmでス
ポットし、そしてメチルエチルケトン又はアセトン：ジ
クロロメタンの２：１溶液により溶離し、起点でＴｃ−
前駆体及び溶媒前部で 99mＴｃＯ4 - を得る。
前駆体水溶液を、脱酸素化された金属フリー水において
調製した。前駆体ストック溶液を、１ＮのＮａＯＨ溶液
によりpHを７．１に調節した。０．１ＮのＨＣｌ中、１
０mg／mlのＳｎＣｌ2 −２Ｈ2 Ｏの第２ストック溶液を
調製し、そして前記前駆体ストック溶液に添加し、それ
をＳｎＣｌ2 −２Ｈ2 Ｏにおいて１００μｇ／mlにし
た。前駆体／ＳｎＣｌ2 溶液を、 99mＴｃＯ4 - （３０
mCi／ml）と共に同割合で混合した。室温で数分後、Ｔ
ｃ−リガンド前駆体複合体の形成についての分析を、Ｉ
ＴＬＣ−ＳＧクロマトグラフィープレート上で行なっ
た。８×１cmのプレートを用いて、Ｔｃ−前駆体溶液の
２．５μｌサンプルを１cmでスポットし、そして塩溶液
により溶離し、起点でＴｃ−コロイド及び溶媒前部でＴ
ｃ−前駆体複合体を得る。１０×１cmのプレートを用い
て、Ｔｃ−前駆体溶液の２．５μｌサンプルを１cmでス
ポットし、そしてメチルエチルケトン又はアセトン：ジ
クロロメタンの２：１溶液により溶離し、起点でＴｃ−
前駆体及び溶媒前部で 99mＴｃＯ4 - を得る。
【００２４】溶液におけるテクネチウム種の％収率とし
て表１に示される結果は、この方法が例２，５，６及び
７に例示されるリガンドＬのテクネチウム複合体に一般
的であることを明確に示す。トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル基又はグリシンに対する基本的な置換は、室
温で数分内でＴｃ−前駆体複合体の定量的形成をもたら
す。これらの溶液は、追加の変性を伴わないでタンパク
質ラベリングのために適切である。
て表１に示される結果は、この方法が例２，５，６及び
７に例示されるリガンドＬのテクネチウム複合体に一般
的であることを明確に示す。トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル基又はグリシンに対する基本的な置換は、室
温で数分内でＴｃ−前駆体複合体の定量的形成をもたら
す。これらの溶液は、追加の変性を伴わないでタンパク
質ラベリングのために適切である。
【００２５】例１０ ＳＨＮＨにより変性されたＩｇＧのＴｃ−Ｌ前駆体によ
る放射性ラベリング ＳＨＮＨ（ＥＰＡ第０３８４７６９号に記載されるよう
なヒドラジノ−ニコチンアミド基）により変性されたＩ
ｇＧの放射性ラベリングの効率を、上記例９に一般化さ
れるようにＴｃ−前駆体複合体に関して測定した。１５
mCi／mlでのそれぞれのＴｃ−前駆体１００μｌを、２
０mMのクエン酸塩、１００mMのＮａＣｌ緩衝液（pH５．
２）中、４．９mg／mlのＩｇＧ−ＳＨＮＨの同体積と共
に混合し、そして室温で１時間インキュベートした。そ
の溶液を６０分でサンプリングし、そしてＩＴＬＣ−Ｓ
Ｇプレート、１×８cm及び塩溶離剤を用いて薄層クロマ
トグラフィーにより分析した。Ｔｃ−ラベルされたＩｇ
Ｇ−ＳＨＮＨはプレートの起点に粘着し、そしてＴｃ−
前駆体及び 99mＴｃＯ4 - は溶媒前部に溶離する。
る放射性ラベリング ＳＨＮＨ（ＥＰＡ第０３８４７６９号に記載されるよう
なヒドラジノ−ニコチンアミド基）により変性されたＩ
ｇＧの放射性ラベリングの効率を、上記例９に一般化さ
れるようにＴｃ−前駆体複合体に関して測定した。１５
mCi／mlでのそれぞれのＴｃ−前駆体１００μｌを、２
０mMのクエン酸塩、１００mMのＮａＣｌ緩衝液（pH５．
２）中、４．９mg／mlのＩｇＧ−ＳＨＮＨの同体積と共
に混合し、そして室温で１時間インキュベートした。そ
の溶液を６０分でサンプリングし、そしてＩＴＬＣ−Ｓ
Ｇプレート、１×８cm及び塩溶離剤を用いて薄層クロマ
トグラフィーにより分析した。Ｔｃ−ラベルされたＩｇ
Ｇ−ＳＨＮＨはプレートの起点に粘着し、そしてＴｃ−
前駆体及び 99mＴｃＯ4 - は溶媒前部に溶離する。
【００２６】Ｔｃ−ＩｇＧ−ＳＨＮＨの％収率として表
１に示される（及びＴｃ−コロイドのために修正され
た）結果は、リガンドＬのポリヒドロキシ類似体から配
合されたＴｃ−前駆体がＩｇＧ−ＳＨＮＨを定量的に放
射性ラベルすることを明白に示す。さらに、メチルトリ
シンにおいて例示されるように、リガンドＬにおけるグ
リシンのアラニンへのアルキル変性は、ＩｇＧ−ＳＨＮ
Ｈの定量的放射性ラベリングを生成し、但しその効率は
室温で低められる。従って、Ｔｃ−前駆体複合体の形成
及びＳＨＮＨにより変性されたタンパク質の続く放射性
ラベリングのためへのリガンドＬのポリヒドロキシアミ
ノ酸類似体の一般的な使用が示される。
１に示される（及びＴｃ−コロイドのために修正され
た）結果は、リガンドＬのポリヒドロキシ類似体から配
合されたＴｃ−前駆体がＩｇＧ−ＳＨＮＨを定量的に放
射性ラベルすることを明白に示す。さらに、メチルトリ
シンにおいて例示されるように、リガンドＬにおけるグ
リシンのアラニンへのアルキル変性は、ＩｇＧ−ＳＨＮ
Ｈの定量的放射性ラベリングを生成し、但しその効率は
室温で低められる。従って、Ｔｃ−前駆体複合体の形成
及びＳＨＮＨにより変性されたタンパク質の続く放射性
ラベリングのためへのリガンドＬのポリヒドロキシアミ
ノ酸類似体の一般的な使用が示される。
【００２７】
【表１】
【図１】これは、３種の異なったＴｃ−前駆体複合体と
ＩｇＧ−ＳＨＮＨとの放射性ラベリングの割合の室温で
の比較である。
ＩｇＧ−ＳＨＮＨとの放射性ラベリングの割合の室温で
の比較である。
【図２】これは、種々のレベルの比活性での２種のＴｃ
−前駆体複合体によるＩｇＧの放射性ラベリングの比較
である。
−前駆体複合体によるＩｇＧの放射性ラベリングの比較
である。
【図３】これは、比活性の関数として２種のＴｃ−前駆
体複合体と一連の希釈度のＩｇＧを放射性ラベリングす
ることとの比較である。
体複合体と一連の希釈度のＩｇＧを放射性ラベリングす
ることとの比較である。
フロントページの続き (72)発明者 ジョン デビッド ヒギンズ ザ サード アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19380, ウエスト チェスター，ノース ニュー ストリート 10 (72)発明者 スコット ケネス ラーセン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19380, ウエスト チェスター，イースト エバン ズ ストリート 300，アパートメント シー124
Claims (14)
- 【請求項１】 下記一般式Ｌ： 【化１】 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキ
シアルキル又はアルキルカルボキシであり、又はＲ及び
Ｒ1 は一緒に、モノ−、ジ−、トリ−、又はテト−メチ
レン基を形成でき、又はＲ及びＲ3 は一緒に、モノ−、
ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン基を形成でき、そし
てＲ1 及びＲ2 は同じであっても又は異なっていても良
く、そして水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシア
ルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルア
ミン、アルキルチオール、アリールから選択され、又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒に、テトラ−又はペンタ−メチレン
基を形成でき、そしてＲ3 及びＲ4 及びＲ5 は同じであ
っても又は異なっていても良く、そして水素、ヒドロキ
シ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アル
キルカルボキシから選択され、但し、Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ
5 の少なくとも１つがヒドロキシアルキルであり、そし
てｎは０，１又は２に等しい〕で表わされるリガンドＬ
と 99mＴｃとの複合体。 - 【請求項２】 前記リガンドにおいて、Ｒ，Ｒ1 及びＲ
2 の少なくとも１つが水素である請求項１記載の複合
体。 - 【請求項３】 前記リガンドにおいて、Ｒ，Ｒ1 及びＲ
2 の少なくとも２つが水素である請求項２記載の複合
体。 - 【請求項４】 前記リガンドにおいて、Ｒ3 ，Ｒ4 及び
Ｒ5 の少なくとも１つがヒドロキシメチルである請求項
１記載の複合体。 - 【請求項５】 前記リガンドＬがトリシンである請求項
１記載の複合体。 - 【請求項６】 前記リガンドＬがモノシンである請求項
１記載の複合体。 - 【請求項７】 前記リガンドＬがジシンである請求項１
記載の複合体。 - 【請求項８】 前記リガンドＬがメチルトリシンである
請求項１記載の複合体。 - 【請求項９】 請求項１記載の複合体の形成方法であっ
て、一般式Ｌのリガンドの存在下でのペルテクネテート
イオンの還元を含んで成る方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜８のいづれか１項記載の複
合体と変性された高分子との生成物を含んで成る放射性
ラベルされた高分子。 - 【請求項１１】 前記変性された高分子が、前記高分子
と少なくとも１つの遊離ヒドラジン又はヒドラジド基を
有する化合物との接合体である請求項１０記載の放射性
ラベルされた高分子。 - 【請求項１２】 放射性同位体との複合体の形成のため
に請求項１記載の一般式Ｌのリガンドの使用。 - 【請求項１３】 下記一般式Ｉ： 【化２】 〔式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びｎは請求項１に定義された
通りである〕で表わされるリガンド。 - 【請求項１４】 Ｎ−〔ビス（ヒドロキシメチル）メチ
ル〕グリシン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929209641A GB9209641D0 (en) | 1992-05-02 | 1992-05-02 | Improvements in radiolabelling |
| GB9209641:1 | 1992-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665169A true JPH0665169A (ja) | 1994-03-08 |
| JP3271259B2 JP3271259B2 (ja) | 2002-04-02 |
Family
ID=10714995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10392093A Expired - Fee Related JP3271259B2 (ja) | 1992-05-02 | 1993-04-30 | 改良された放射性標識 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5350837A (ja) |
| EP (1) | EP0569132B1 (ja) |
| JP (1) | JP3271259B2 (ja) |
| KR (1) | KR100293777B1 (ja) |
| AT (1) | ATE190063T1 (ja) |
| AU (1) | AU663581B2 (ja) |
| CA (1) | CA2094380C (ja) |
| DE (1) | DE69327914T2 (ja) |
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