JPH0665169A - 改良された放射性ラベリング - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 放射性ラベリングの改良に関する。
【構成】 高分子、たとえばモノクローナル抗体を放射
性ラベリングするための、下記一般式: 【化1】
性ラベリングするための、下記一般式: 【化1】
Description
【0001】本発明は、放射性ラベリングの改良に関
し、そしてより詳しくは、改良された放射性同位体複合
体に関する。
し、そしてより詳しくは、改良された放射性同位体複合
体に関する。
【0002】それらの高い生物学的特異性のために、一
定の高分子、たとえばモノクローナル抗体が、診断目的
又は治療のためにイメージングのための特定のインビボ
部位への放射性同位体の目標を決定するために使用され
て来た。診断用核医学におけるテクネチウム 99mTcの
準安定性同位体の使用は十分に確立されており、そして
レニウム 186Re, 188Re及び 189Reのβ−放射同
位体が治療的に使用され得る。
定の高分子、たとえばモノクローナル抗体が、診断目的
又は治療のためにイメージングのための特定のインビボ
部位への放射性同位体の目標を決定するために使用され
て来た。診断用核医学におけるテクネチウム 99mTcの
準安定性同位体の使用は十分に確立されており、そして
レニウム 186Re, 188Re及び 189Reのβ−放射同
位体が治療的に使用され得る。
【0003】高分子にテクネチウムを結合するための多
くの方法が、科学及び特許文献に記載されている。この
分野を論じ、そして放射性同位体複合体へのより容易な
結合を可能にするために高分子を変性する方法を教授す
るEPA第384769号を言及する。たとえば、放射
性ラベルされた高分子を調製するために当業界において
現在好ましい方法は、続いてTc−タンパク質接合体を
形成するために変性タンパク質上で金属結合基と反応せ
しめられる不安定Tc−前駆体複合体を形成するため
に、キレート前駆体の存在下でペルテクネテートイオン
Tc VIIO4 - を還元することである。このタイプの多
くのキレート前駆体が、ナトリウムグルコヘプトネー
ト、ナトリウムタルトレート、ナトリウムグルコネー
ト、ナトリウムサッカラート及びナトリウム1,1,
3,3−プロピレンテトラホスホネートを包含するテク
ネチウムのために記載されて来た。
くの方法が、科学及び特許文献に記載されている。この
分野を論じ、そして放射性同位体複合体へのより容易な
結合を可能にするために高分子を変性する方法を教授す
るEPA第384769号を言及する。たとえば、放射
性ラベルされた高分子を調製するために当業界において
現在好ましい方法は、続いてTc−タンパク質接合体を
形成するために変性タンパク質上で金属結合基と反応せ
しめられる不安定Tc−前駆体複合体を形成するため
に、キレート前駆体の存在下でペルテクネテートイオン
Tc VIIO4 - を還元することである。このタイプの多
くのキレート前駆体が、ナトリウムグルコヘプトネー
ト、ナトリウムタルトレート、ナトリウムグルコネー
ト、ナトリウムサッカラート及びナトリウム1,1,
3,3−プロピレンテトラホスホネートを包含するテク
ネチウムのために記載されて来た。
【0004】現在好ましいキレート前駆体はナトリウム
グルコヘプトネートである。上記EPA第038476
9号に開示されるようにヒドラジノ−ニコチンアミド
(SHNH)基により機能的に変性されたタンパク質を
放射性ラベルするためへのTc−グルコヘプトネートの
使用は、60分間のインキュベーションを要し、そして
95%以上の放射性ラベリング収率が達成され得るが、
これは10 mCi/mg以下のタンパク質のかなり低い比活
性で存在する。新規のTc−複合体を提供することによ
って、インキュベーションのために必要とされる時間及
び/又は比活性を改良することが本発明の目的である。
グルコヘプトネートである。上記EPA第038476
9号に開示されるようにヒドラジノ−ニコチンアミド
(SHNH)基により機能的に変性されたタンパク質を
放射性ラベルするためへのTc−グルコヘプトネートの
使用は、60分間のインキュベーションを要し、そして
95%以上の放射性ラベリング収率が達成され得るが、
これは10 mCi/mg以下のタンパク質のかなり低い比活
性で存在する。新規のTc−複合体を提供することによ
って、インキュベーションのために必要とされる時間及
び/又は比活性を改良することが本発明の目的である。
【0005】本発明は、下記一般式L:
【化3】 〔式中、Rは水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキ
シアルキル又はアルキルカルボキシであり、又はR及び
R1 は一緒に、モノ−、ジ−、トリ−、又はテト−メチ
レン基を形成でき、又はR及びR3 は一緒に、モノ−、
ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン基を形成でき、そし
てR1 及びR2 は同じであっても又は異なっていても良
く、そして水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシア
ルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルア
ミン、アルキルチオール、アリールから選択され、又は
R1 及びR2 は一緒に、テトラ−又はペンタ−メチレン
基を形成でき、そしてR3 及びR4 及びR5 は同じであ
っても又は異なっていても良く、そして水素、ヒドロキ
シ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アル
キルカルボキシから選択され、但し、R3 ,R4 及びR
5 の少なくとも1つがヒドロキシアルキルであり、そし
てnは0,1又は2に等しい〕で表わされるリガンドL
とテクネチウムとの複合体を提供する。
シアルキル又はアルキルカルボキシであり、又はR及び
R1 は一緒に、モノ−、ジ−、トリ−、又はテト−メチ
レン基を形成でき、又はR及びR3 は一緒に、モノ−、
ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン基を形成でき、そし
てR1 及びR2 は同じであっても又は異なっていても良
く、そして水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシア
ルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルア
ミン、アルキルチオール、アリールから選択され、又は
R1 及びR2 は一緒に、テトラ−又はペンタ−メチレン
基を形成でき、そしてR3 及びR4 及びR5 は同じであ
っても又は異なっていても良く、そして水素、ヒドロキ
シ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アル
キルカルボキシから選択され、但し、R3 ,R4 及びR
5 の少なくとも1つがヒドロキシアルキルであり、そし
てnは0,1又は2に等しい〕で表わされるリガンドL
とテクネチウムとの複合体を提供する。
【0006】Rのための好ましいアルキル及び置換アル
キル基は、1〜3個の炭素原子のアルキルである。好ま
しくは、R1 及びR2 がアルキル又は置換アルキルであ
る場合、それらは1〜4個の炭素原子のものである。好
ましいアリール基はフェニル及びベンジルである。好ま
しくは、R3 及びR4 及びR5 がアルキル又は置換アル
キル基である場合、それらは1〜3個の炭素原子のもの
である。
キル基は、1〜3個の炭素原子のアルキルである。好ま
しくは、R1 及びR2 がアルキル又は置換アルキルであ
る場合、それらは1〜4個の炭素原子のものである。好
ましいアリール基はフェニル及びベンジルである。好ま
しくは、R3 及びR4 及びR5 がアルキル又は置換アル
キル基である場合、それらは1〜3個の炭素原子のもの
である。
【0007】好ましくは、R,R1 及びR2 の少なくと
も1つは水素であり、そしてR3 ,R4 及びR5 の少な
くとも1つはヒドロキシメチルである。特に好ましいリ
ガンドは、この後、使用されるであろうトリシンとして
知られるN−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチル〕グ
リシンである。他の所望するリガンドLは、R,R1及
びR2 がすべて水素であり、R3 が水素、メチル又はエ
チルであり、そしてR 4 及びR5 がヒドロキシメチル又
は2−ヒドロキシエチルであり;R,R1 及びR2 がす
べて水素であり、R3 及びR4 が水素又はメチルであ
り、そしてR5 がヒドロキシメチル又は2−ヒドロキシ
エチルであるものである。また、R及びR 1 が両方とも
水素であり、R2 がメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、カルボキシ、カルボキシメチル、2−カルボキシ
エチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル又
はメルカプトメチルであり、そしてR3 ,R4 及びR5
がすべてヒドロキシメチルであり;Rが水素であり、R
1 及びR2 が両者ともメチルであり、そしてR3 ,R4
及びR5 がすべてヒドロキシメチルであり;Rがヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、又はカルボキシメチルであ
り、R1 及びR2 が両者とも水素であり、そしてR3 ,
R4 及びR5 がすべてヒドロキシメチルであるリガンド
Lが所望される。
も1つは水素であり、そしてR3 ,R4 及びR5 の少な
くとも1つはヒドロキシメチルである。特に好ましいリ
ガンドは、この後、使用されるであろうトリシンとして
知られるN−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチル〕グ
リシンである。他の所望するリガンドLは、R,R1及
びR2 がすべて水素であり、R3 が水素、メチル又はエ
チルであり、そしてR 4 及びR5 がヒドロキシメチル又
は2−ヒドロキシエチルであり;R,R1 及びR2 がす
べて水素であり、R3 及びR4 が水素又はメチルであ
り、そしてR5 がヒドロキシメチル又は2−ヒドロキシ
エチルであるものである。また、R及びR 1 が両方とも
水素であり、R2 がメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、カルボキシ、カルボキシメチル、2−カルボキシ
エチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル又
はメルカプトメチルであり、そしてR3 ,R4 及びR5
がすべてヒドロキシメチルであり;Rが水素であり、R
1 及びR2 が両者ともメチルであり、そしてR3 ,R4
及びR5 がすべてヒドロキシメチルであり;Rがヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、又はカルボキシメチルであ
り、R1 及びR2 が両者とも水素であり、そしてR3 ,
R4 及びR5 がすべてヒドロキシメチルであるリガンド
Lが所望される。
【0008】本発明はさらに、一般式Lのリガンドの存
在下でペルテクネテートイオンを還元することを含んで
成る、本発明の複合体の形成方法も提供する。
在下でペルテクネテートイオンを還元することを含んで
成る、本発明の複合体の形成方法も提供する。
【0009】本発明の方法は、所望には、たとえば塩化
第一錫として第一錫を用いて、水溶液において行なわれ
る。しかしながら、他の還元系を使用することも可能で
あるが、但し、生成物の複合体の純度及び安定性に対し
て有意な逆効果が存在しない場合であり、そして第一錫
イオン還元が最良の実施できる方法として現在見なされ
ている。その方法は、一般的に知られている条件下で及
び室温で十分に進行する。
第一錫として第一錫を用いて、水溶液において行なわれ
る。しかしながら、他の還元系を使用することも可能で
あるが、但し、生成物の複合体の純度及び安定性に対し
て有意な逆効果が存在しない場合であり、そして第一錫
イオン還元が最良の実施できる方法として現在見なされ
ている。その方法は、一般的に知られている条件下で及
び室温で十分に進行する。
【0010】本発明はまた、変性高分子及び本発明の複
合体から生成されるラベルされた高分子を提供する。リ
ガンドLは、ラベルされた高分子上に補リガンドとして
存続することが可能であるが、しかしこれはまた実証さ
れていない。
合体から生成されるラベルされた高分子を提供する。リ
ガンドLは、ラベルされた高分子上に補リガンドとして
存続することが可能であるが、しかしこれはまた実証さ
れていない。
【0011】本明細書に開示される一定のリガンドは、
新規であり、特に、この後、ジシン(dicine)と呼ばれる
N−〔ビス(ヒドロキシメチル)メチル〕グリシンであ
る。下記一般式I:
新規であり、特に、この後、ジシン(dicine)と呼ばれる
N−〔ビス(ヒドロキシメチル)メチル〕グリシンであ
る。下記一般式I:
【化4】 〔式中、R,R1 ,R2 及びnは前記で定義された通り
である〕で表わされるリガンドの種類は新規であり、そ
して従って、本発明の一部を形成すると思われる。
である〕で表わされるリガンドの種類は新規であり、そ
して従って、本発明の一部を形成すると思われる。
【0012】式Iのリガンドは、当業者により一般的に
利用できる方法により、適切には、下記一般式II:
利用できる方法により、適切には、下記一般式II:
【化5】 〔式中、R1 ,R2 及びnは上記で定義された通りであ
り、そしてXは反応基、たとえばハロゲン、メチル−又
はトルエン−スルホネート又はトリフルオロメチル−ス
ルホネートである〕で表わされる官能価酸誘導体とビス
(ヒドロキシメチル)メチルアミンとを塩基の存在下で
反応せしめることによって調製され得る。下記の本発明
の記載は、例示的であって、本発明を制限するものでは
ない。
り、そしてXは反応基、たとえばハロゲン、メチル−又
はトルエン−スルホネート又はトリフルオロメチル−ス
ルホネートである〕で表わされる官能価酸誘導体とビス
(ヒドロキシメチル)メチルアミンとを塩基の存在下で
反応せしめることによって調製され得る。下記の本発明
の記載は、例示的であって、本発明を制限するものでは
ない。
【0013】
【実施例】例1 a)トリシン/SnCl2 凍結乾燥キットの調製 アルゴン下で煮沸し、そして冷却することによって脱酸
素化されたクロマトグラフィーグレード(ガラス蒸留さ
れ、そして濾過された)水98mlを、酸洗浄され、すす
がれ、そして乾燥せしめられた、N−〔トリス(ヒドロ
キシメチル)メチル〕グリシン(トリシン)3.60g
を含む150mlの三角フラスコ中に添加した。その溶液
のpHを、1NのNaOH溶液約2.3mlを用いて7.1
に調整した。フラスコを気密性隔壁により密封し、そし
てカニューレによってアルゴンによりさらに60分間パ
ージした。脱酸素化された0.1NのHCl中、50mg
/mlのSnCl2 −2H2 Oの溶液をアルゴン下で調製
し、そして30μlを前記トリシン溶液に添加した。ト
リシン/SnCl2 溶液1mlを、アルゴンを充填された
隔壁キャップされたバイアルに注射器により移し、凍結
し、そして続いて凍結乾燥せしめた。その凍結乾燥され
たバイアルにキャップをし、そしてアルゴン下でクリン
プし、36mgのトリシン及び0.04mgのSnCl2 の
最終組成物をpH7.1で保持した。
素化されたクロマトグラフィーグレード(ガラス蒸留さ
れ、そして濾過された)水98mlを、酸洗浄され、すす
がれ、そして乾燥せしめられた、N−〔トリス(ヒドロ
キシメチル)メチル〕グリシン(トリシン)3.60g
を含む150mlの三角フラスコ中に添加した。その溶液
のpHを、1NのNaOH溶液約2.3mlを用いて7.1
に調整した。フラスコを気密性隔壁により密封し、そし
てカニューレによってアルゴンによりさらに60分間パ
ージした。脱酸素化された0.1NのHCl中、50mg
/mlのSnCl2 −2H2 Oの溶液をアルゴン下で調製
し、そして30μlを前記トリシン溶液に添加した。ト
リシン/SnCl2 溶液1mlを、アルゴンを充填された
隔壁キャップされたバイアルに注射器により移し、凍結
し、そして続いて凍結乾燥せしめた。その凍結乾燥され
たバイアルにキャップをし、そしてアルゴン下でクリン
プし、36mgのトリシン及び0.04mgのSnCl2 の
最終組成物をpH7.1で保持した。
【0014】b)トリシン/SnCl2 凍結乾燥キット
の再構成99m Tc−トリシンの形成 凍結乾燥されたトリシン/SnCl2 組成物の隔壁キャ
ップされたバイアルに1mlの 99mTcO4 - (20 mCi
/ml)を注入し、そして注入の後すぐに、凍結乾燥物質
が溶解されるまで激しく振盪する。溶解後、Tc−トリ
シンサンプルを、分析の前、室温で15〜30分間放置
する。Tc−トリシン前駆体複合体の形成についての分
析は、ITLC−SGクロマトグラフィープレート上で
行なわれる。8×1cmのプレートを用いて、Tc−トリ
シン溶液の2.5μlサンプルを1cmでスポットし、そ
して塩溶液により溶離し、起点で1%以下のTc−コロ
イド及び溶媒前部で99%以上のTc−トリシンを得
る。10×1cmのプレートを用いて、Tc−トリシン溶
液の2.5μlサンプルを1cmでスポットし、そしてア
セトン:ジクロロメタンの2:1溶液により溶出し、起
点で99%以上の 99mTc−トリシン及び溶媒前部で1
%以下のTcO4 - を得る。免疫グロブリン(IgG)
(MW=約155,000)を、EPA第038476
9号の例9に従ってSHNHにより接合し、そして下記
試験に使用する。
の再構成99m Tc−トリシンの形成 凍結乾燥されたトリシン/SnCl2 組成物の隔壁キャ
ップされたバイアルに1mlの 99mTcO4 - (20 mCi
/ml)を注入し、そして注入の後すぐに、凍結乾燥物質
が溶解されるまで激しく振盪する。溶解後、Tc−トリ
シンサンプルを、分析の前、室温で15〜30分間放置
する。Tc−トリシン前駆体複合体の形成についての分
析は、ITLC−SGクロマトグラフィープレート上で
行なわれる。8×1cmのプレートを用いて、Tc−トリ
シン溶液の2.5μlサンプルを1cmでスポットし、そ
して塩溶液により溶離し、起点で1%以下のTc−コロ
イド及び溶媒前部で99%以上のTc−トリシンを得
る。10×1cmのプレートを用いて、Tc−トリシン溶
液の2.5μlサンプルを1cmでスポットし、そしてア
セトン:ジクロロメタンの2:1溶液により溶出し、起
点で99%以上の 99mTc−トリシン及び溶媒前部で1
%以下のTcO4 - を得る。免疫グロブリン(IgG)
(MW=約155,000)を、EPA第038476
9号の例9に従ってSHNHにより接合し、そして下記
試験に使用する。
【0015】例2 SHNHにより変性されたIgGの放射性ラベリングの
割合が、3種のTc−前駆体複合体:Tc−トリシン、
Tc−グルコヘプトネート及びTc−サッカラートに関
して測定された。15 mCi/mlでのそれぞれのTc−前
駆体100μlを、4.9mg/mlでのIgG−SHNH
の同体積と混合し、そして室温で1時間インキュベート
した。個々の溶液を1,10,20,30,40,50
及び60分でサンプリングし、そして標準技法を用いて
ITLC−SGクロマトグラフィーにより分析した。さ
らに、Tc−トリシンを変性されていないIgG同体積
と混合し、タンパク質に対するその非特異的放射性ラベ
リングを測定した。図1に示される結果は、数分以内
に、Tc−トリシンは90%以上のタンパク質を放射性
ラベルし、そしてTc−グルコヘプトネートは1時間を
要したことを明白に示す。さらに、放射性ラベリングの
程度はTc−トリシンに関しては30分以内で最大に達
するが、Tc−グルコヘプトネートは再び1時間を要す
る。Tc−サッカラートは、明らかにIgG−SHNH
のための最少の効果的な放射性ラベリング前駆体であ
る。タンパク質上でのヒドラジノ−ニコチンアミドリン
カーの不在下で、Tc−トリシンは、変性されていない
IgGを最大4%まで放射性ラベルする。従って、Tc
−前駆体複合体の形成におけるトリシンの利用は、グル
コヘプトネートを利用するよりも、変性されたIgGの
ラベリングを劇的に改良する。
割合が、3種のTc−前駆体複合体:Tc−トリシン、
Tc−グルコヘプトネート及びTc−サッカラートに関
して測定された。15 mCi/mlでのそれぞれのTc−前
駆体100μlを、4.9mg/mlでのIgG−SHNH
の同体積と混合し、そして室温で1時間インキュベート
した。個々の溶液を1,10,20,30,40,50
及び60分でサンプリングし、そして標準技法を用いて
ITLC−SGクロマトグラフィーにより分析した。さ
らに、Tc−トリシンを変性されていないIgG同体積
と混合し、タンパク質に対するその非特異的放射性ラベ
リングを測定した。図1に示される結果は、数分以内
に、Tc−トリシンは90%以上のタンパク質を放射性
ラベルし、そしてTc−グルコヘプトネートは1時間を
要したことを明白に示す。さらに、放射性ラベリングの
程度はTc−トリシンに関しては30分以内で最大に達
するが、Tc−グルコヘプトネートは再び1時間を要す
る。Tc−サッカラートは、明らかにIgG−SHNH
のための最少の効果的な放射性ラベリング前駆体であ
る。タンパク質上でのヒドラジノ−ニコチンアミドリン
カーの不在下で、Tc−トリシンは、変性されていない
IgGを最大4%まで放射性ラベルする。従って、Tc
−前駆体複合体の形成におけるトリシンの利用は、グル
コヘプトネートを利用するよりも、変性されたIgGの
ラベリングを劇的に改良する。
【0016】例3 SHNHにより変性されたIgGの放射性ラベリングの
%収率が、次の2種のTc−前駆体に関して、溶液の比
活性(タンパク質1mg当たりの 99mTcのmCi)の関数と
して測定された:上記例2に従って測定された従来技術
の前駆体のために良好であった。Tc−グルコヘプトネ
ート及びTc−トリシン。100,50,20,10,
5及び2μlのIgG−SHNH溶液(4.9mg/mlタ
ンパク質)を含む2種のシリーズのバイアルを調製し
た。1つのシリーズの個々のバイアルに、それぞれTc
−前駆体100μlを添加し、そしてバイアルを27℃
で1時間インキュベートした。試験溶液を、標準技法を
用いてITLC−SGクロマトグラフィーにより分析し
た。図2に示される結果は、140 mCi/mgほどの高い
Tc−トリシンの比活性のためにタンパク質の90%以
上の放射性ラベリングを示し、ところがTc−グルコヘ
プトネートは、その比活性が25 mCi/mg以上に上昇す
るにつれて、放射性ラベリング効率の劇的な低下を示
す。従って、Tc−トリシンの利用は、低濃度のタンパ
ク質を放射性ラベリングする効率を改良する。
%収率が、次の2種のTc−前駆体に関して、溶液の比
活性(タンパク質1mg当たりの 99mTcのmCi)の関数と
して測定された:上記例2に従って測定された従来技術
の前駆体のために良好であった。Tc−グルコヘプトネ
ート及びTc−トリシン。100,50,20,10,
5及び2μlのIgG−SHNH溶液(4.9mg/mlタ
ンパク質)を含む2種のシリーズのバイアルを調製し
た。1つのシリーズの個々のバイアルに、それぞれTc
−前駆体100μlを添加し、そしてバイアルを27℃
で1時間インキュベートした。試験溶液を、標準技法を
用いてITLC−SGクロマトグラフィーにより分析し
た。図2に示される結果は、140 mCi/mgほどの高い
Tc−トリシンの比活性のためにタンパク質の90%以
上の放射性ラベリングを示し、ところがTc−グルコヘ
プトネートは、その比活性が25 mCi/mg以上に上昇す
るにつれて、放射性ラベリング効率の劇的な低下を示
す。従って、Tc−トリシンの利用は、低濃度のタンパ
ク質を放射性ラベリングする効率を改良する。
【0017】例4 SHNHにより変性されたIgGの放射性ラベリングの
%収率が、次の2種のTc−前駆体:Tc−トリシン及
びTc−グルコヘプトネートに関して、タンパク質の希
釈溶液の比活性(mgタンパク質当たりの 99mTcのmCi)
の関数として測定された。pH5.2のクエン酸塩緩衝液
中、4.9mg/mlのIgG−SHNHのストック溶液か
ら、クエン酸塩緩衝液による10倍及び20倍希釈溶液
を調製した。個々のタンパク質溶液(4.9,0.49
及び0.25mgのIgG−SHNH/ml)の100μl
サンプルを、同体積のTc−前駆体溶液と混合し、そし
て37℃で1時間インキュベートした。試験溶液を標準
技法を用いてITLC/SGクロマトグラフィーにより
分析した。図3に示される結果は、緩衝条件下で、Tc
−トリシンがTc−グルコヘプトネートよりも高い比活
性で90%以上の効率で変性されたタンパク質を放射性
ラベルし続けることを示す。
%収率が、次の2種のTc−前駆体:Tc−トリシン及
びTc−グルコヘプトネートに関して、タンパク質の希
釈溶液の比活性(mgタンパク質当たりの 99mTcのmCi)
の関数として測定された。pH5.2のクエン酸塩緩衝液
中、4.9mg/mlのIgG−SHNHのストック溶液か
ら、クエン酸塩緩衝液による10倍及び20倍希釈溶液
を調製した。個々のタンパク質溶液(4.9,0.49
及び0.25mgのIgG−SHNH/ml)の100μl
サンプルを、同体積のTc−前駆体溶液と混合し、そし
て37℃で1時間インキュベートした。試験溶液を標準
技法を用いてITLC/SGクロマトグラフィーにより
分析した。図3に示される結果は、緩衝条件下で、Tc
−トリシンがTc−グルコヘプトネートよりも高い比活
性で90%以上の効率で変性されたタンパク質を放射性
ラベルし続けることを示す。
【0018】例5 N−〔ビス(ヒドロキシメチル)メチル〕グリシン、ジ
シンの合成 セリノール(2.5g、26mM) 、クロロ酢酸(2.4
1g、26mM) 及びNaOH(3.2ml、10N、52
mM) を、水25mlに溶解し、そして室温で16時間撹拌
した。その溶液を回転蒸発器上で濃縮し、そして得られ
るガラス状物をメタノールに再溶解した。追加のアセト
ンは、メタノール/酢酸エチルから再結晶化される白色
固形物(2g、51%)を付与した。C5 H11NO4 に
ついて計算されて質量分析:149;計算値:150
(M+1); 1H NMR(D2 O)(0.75%のT
MS):3.85(m,4H),3.80(s,2
H),3.45(m,1H)。
シンの合成 セリノール(2.5g、26mM) 、クロロ酢酸(2.4
1g、26mM) 及びNaOH(3.2ml、10N、52
mM) を、水25mlに溶解し、そして室温で16時間撹拌
した。その溶液を回転蒸発器上で濃縮し、そして得られ
るガラス状物をメタノールに再溶解した。追加のアセト
ンは、メタノール/酢酸エチルから再結晶化される白色
固形物(2g、51%)を付与した。C5 H11NO4 に
ついて計算されて質量分析:149;計算値:150
(M+1); 1H NMR(D2 O)(0.75%のT
MS):3.85(m,4H),3.80(s,2
H),3.45(m,1H)。
【0019】例6 N−ヒドロキシエチル−グリシン、モノシンの合成 グリオキシル酸1.0g(10.85mモル)、エタノ
ールアミン0.83ml(13.85mモル)及び水素化
シアノブロモナトリウム0.34g(5mモル)を、メ
タノール中で48時間、室温で撹拌した。12NのHC
l 1.0ml(10.85mモル)を前記溶液にゆっく
りと添加し、次に回転蒸発器上で濃縮した。急速な撹拌
を伴っての無水エタノールの添加は、白色固形物を付与
し、これをフリット上に集め、そして真空乾燥せしめ
た。C4 H9 NO3 について計算されたFAB質量分
析:119;実測値:142(m+Na),164(m
+2Na);D2 Oにおける 1H NMR:3.85
(t,5,2H),3.67(s,2H),3.23
(t,5,2H)。
ールアミン0.83ml(13.85mモル)及び水素化
シアノブロモナトリウム0.34g(5mモル)を、メ
タノール中で48時間、室温で撹拌した。12NのHC
l 1.0ml(10.85mモル)を前記溶液にゆっく
りと添加し、次に回転蒸発器上で濃縮した。急速な撹拌
を伴っての無水エタノールの添加は、白色固形物を付与
し、これをフリット上に集め、そして真空乾燥せしめ
た。C4 H9 NO3 について計算されたFAB質量分
析:119;実測値:142(m+Na),164(m
+2Na);D2 Oにおける 1H NMR:3.85
(t,5,2H),3.67(s,2H),3.23
(t,5,2H)。
【0020】例7 N−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチル〕アラニン、
メチルトリシンの合成 2−ブロモプロピオン酸2.5g(16.4mモル)及
び10NのNaOH1.6ml(16.4mモル)を水2
5mlに溶解し、そしてN−〔トリス(ヒドロキシメチ
ル)メチル〕アミン1.98g(16.4mモル)を撹
拌しながら添加した。その溶液を80℃で6時間、撹拌
し、この間、1NのNaOH 16mlを滴下した。溶媒
を回転蒸発により除去し、そして得られるガラス状物を
真空下で一晩、乾燥せしめた。C7 H15NO5 について
計算された質量分析:193;実測値:194(m+
1),216(m+Na);D2 Oにおける 1H NM
R:3.66(q,7,1H),3.21(s,6
H),1.13(d,7,3H)。
メチルトリシンの合成 2−ブロモプロピオン酸2.5g(16.4mモル)及
び10NのNaOH1.6ml(16.4mモル)を水2
5mlに溶解し、そしてN−〔トリス(ヒドロキシメチ
ル)メチル〕アミン1.98g(16.4mモル)を撹
拌しながら添加した。その溶液を80℃で6時間、撹拌
し、この間、1NのNaOH 16mlを滴下した。溶媒
を回転蒸発により除去し、そして得られるガラス状物を
真空下で一晩、乾燥せしめた。C7 H15NO5 について
計算された質量分析:193;実測値:194(m+
1),216(m+Na);D2 Oにおける 1H NM
R:3.66(q,7,1H),3.21(s,6
H),1.13(d,7,3H)。
【0021】例8 N−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチル〕−β−アラ
ニン(β−メチルトリシン)の合成 トリス1.0g(8.26mモル)及びアクリロニトリ
ル1.0ml(16mモル)をメタノール中で48時間7
0℃で撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、無水エ
タノールを前記得られたガラス状物に添加した。溶液か
ら沈殿した未反応トリスを濾過し、そして母液をシリカ
ゲルのシートプラグを通して濾過した。溶液の濃縮は、
白色の固形物A(0.86g、60%)を付与した。 1
H NMR;3.58(s,6H),2.96(t,
7,2H),2.65(t,7,2H)。
ニン(β−メチルトリシン)の合成 トリス1.0g(8.26mモル)及びアクリロニトリ
ル1.0ml(16mモル)をメタノール中で48時間7
0℃で撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、無水エ
タノールを前記得られたガラス状物に添加した。溶液か
ら沈殿した未反応トリスを濾過し、そして母液をシリカ
ゲルのシートプラグを通して濾過した。溶液の濃縮は、
白色の固形物A(0.86g、60%)を付与した。 1
H NMR;3.58(s,6H),2.96(t,
7,2H),2.65(t,7,2H)。
【0022】0.25gのA(14mモル)を濃HCl
において16時間、還流した。溶媒を回転蒸発器上で除
去し、そして得られる残留物を真空下で80℃で乾燥せ
しめた。溶液を回転蒸発器上で蒸発し、オフホワイト固
形物、すなわちN−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチ
ル〕−β−アラニンアンモニウムクロリドを得た。
において16時間、還流した。溶媒を回転蒸発器上で除
去し、そして得られる残留物を真空下で80℃で乾燥せ
しめた。溶液を回転蒸発器上で蒸発し、オフホワイト固
形物、すなわちN−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチ
ル〕−β−アラニンアンモニウムクロリドを得た。
【0023】例9 Tc−L前駆体溶液の調製 72mg/mlの濃度でのリガンドL、たとえばトリシンの
前駆体水溶液を、脱酸素化された金属フリー水において
調製した。前駆体ストック溶液を、1NのNaOH溶液
によりpHを7.1に調節した。0.1NのHCl中、1
0mg/mlのSnCl2 −2H2 Oの第2ストック溶液を
調製し、そして前記前駆体ストック溶液に添加し、それ
をSnCl2 −2H2 Oにおいて100μg/mlにし
た。前駆体/SnCl2 溶液を、 99mTcO4 - (30
mCi/ml)と共に同割合で混合した。室温で数分後、T
c−リガンド前駆体複合体の形成についての分析を、I
TLC−SGクロマトグラフィープレート上で行なっ
た。8×1cmのプレートを用いて、Tc−前駆体溶液の
2.5μlサンプルを1cmでスポットし、そして塩溶液
により溶離し、起点でTc−コロイド及び溶媒前部でT
c−前駆体複合体を得る。10×1cmのプレートを用い
て、Tc−前駆体溶液の2.5μlサンプルを1cmでス
ポットし、そしてメチルエチルケトン又はアセトン:ジ
クロロメタンの2:1溶液により溶離し、起点でTc−
前駆体及び溶媒前部で 99mTcO4 - を得る。
前駆体水溶液を、脱酸素化された金属フリー水において
調製した。前駆体ストック溶液を、1NのNaOH溶液
によりpHを7.1に調節した。0.1NのHCl中、1
0mg/mlのSnCl2 −2H2 Oの第2ストック溶液を
調製し、そして前記前駆体ストック溶液に添加し、それ
をSnCl2 −2H2 Oにおいて100μg/mlにし
た。前駆体/SnCl2 溶液を、 99mTcO4 - (30
mCi/ml)と共に同割合で混合した。室温で数分後、T
c−リガンド前駆体複合体の形成についての分析を、I
TLC−SGクロマトグラフィープレート上で行なっ
た。8×1cmのプレートを用いて、Tc−前駆体溶液の
2.5μlサンプルを1cmでスポットし、そして塩溶液
により溶離し、起点でTc−コロイド及び溶媒前部でT
c−前駆体複合体を得る。10×1cmのプレートを用い
て、Tc−前駆体溶液の2.5μlサンプルを1cmでス
ポットし、そしてメチルエチルケトン又はアセトン:ジ
クロロメタンの2:1溶液により溶離し、起点でTc−
前駆体及び溶媒前部で 99mTcO4 - を得る。
【0024】溶液におけるテクネチウム種の%収率とし
て表1に示される結果は、この方法が例2,5,6及び
7に例示されるリガンドLのテクネチウム複合体に一般
的であることを明確に示す。トリス(ヒドロキシメチ
ル)メチル基又はグリシンに対する基本的な置換は、室
温で数分内でTc−前駆体複合体の定量的形成をもたら
す。これらの溶液は、追加の変性を伴わないでタンパク
質ラベリングのために適切である。
て表1に示される結果は、この方法が例2,5,6及び
7に例示されるリガンドLのテクネチウム複合体に一般
的であることを明確に示す。トリス(ヒドロキシメチ
ル)メチル基又はグリシンに対する基本的な置換は、室
温で数分内でTc−前駆体複合体の定量的形成をもたら
す。これらの溶液は、追加の変性を伴わないでタンパク
質ラベリングのために適切である。
【0025】例10 SHNHにより変性されたIgGのTc−L前駆体によ
る放射性ラベリング SHNH(EPA第0384769号に記載されるよう
なヒドラジノ−ニコチンアミド基)により変性されたI
gGの放射性ラベリングの効率を、上記例9に一般化さ
れるようにTc−前駆体複合体に関して測定した。15
mCi/mlでのそれぞれのTc−前駆体100μlを、2
0mMのクエン酸塩、100mMのNaCl緩衝液(pH5.
2)中、4.9mg/mlのIgG−SHNHの同体積と共
に混合し、そして室温で1時間インキュベートした。そ
の溶液を60分でサンプリングし、そしてITLC−S
Gプレート、1×8cm及び塩溶離剤を用いて薄層クロマ
トグラフィーにより分析した。Tc−ラベルされたIg
G−SHNHはプレートの起点に粘着し、そしてTc−
前駆体及び 99mTcO4 - は溶媒前部に溶離する。
る放射性ラベリング SHNH(EPA第0384769号に記載されるよう
なヒドラジノ−ニコチンアミド基)により変性されたI
gGの放射性ラベリングの効率を、上記例9に一般化さ
れるようにTc−前駆体複合体に関して測定した。15
mCi/mlでのそれぞれのTc−前駆体100μlを、2
0mMのクエン酸塩、100mMのNaCl緩衝液(pH5.
2)中、4.9mg/mlのIgG−SHNHの同体積と共
に混合し、そして室温で1時間インキュベートした。そ
の溶液を60分でサンプリングし、そしてITLC−S
Gプレート、1×8cm及び塩溶離剤を用いて薄層クロマ
トグラフィーにより分析した。Tc−ラベルされたIg
G−SHNHはプレートの起点に粘着し、そしてTc−
前駆体及び 99mTcO4 - は溶媒前部に溶離する。
【0026】Tc−IgG−SHNHの%収率として表
1に示される(及びTc−コロイドのために修正され
た)結果は、リガンドLのポリヒドロキシ類似体から配
合されたTc−前駆体がIgG−SHNHを定量的に放
射性ラベルすることを明白に示す。さらに、メチルトリ
シンにおいて例示されるように、リガンドLにおけるグ
リシンのアラニンへのアルキル変性は、IgG−SHN
Hの定量的放射性ラベリングを生成し、但しその効率は
室温で低められる。従って、Tc−前駆体複合体の形成
及びSHNHにより変性されたタンパク質の続く放射性
ラベリングのためへのリガンドLのポリヒドロキシアミ
ノ酸類似体の一般的な使用が示される。
1に示される(及びTc−コロイドのために修正され
た)結果は、リガンドLのポリヒドロキシ類似体から配
合されたTc−前駆体がIgG−SHNHを定量的に放
射性ラベルすることを明白に示す。さらに、メチルトリ
シンにおいて例示されるように、リガンドLにおけるグ
リシンのアラニンへのアルキル変性は、IgG−SHN
Hの定量的放射性ラベリングを生成し、但しその効率は
室温で低められる。従って、Tc−前駆体複合体の形成
及びSHNHにより変性されたタンパク質の続く放射性
ラベリングのためへのリガンドLのポリヒドロキシアミ
ノ酸類似体の一般的な使用が示される。
【0027】
【表1】
【図1】これは、3種の異なったTc−前駆体複合体と
IgG−SHNHとの放射性ラベリングの割合の室温で
の比較である。
IgG−SHNHとの放射性ラベリングの割合の室温で
の比較である。
【図2】これは、種々のレベルの比活性での2種のTc
−前駆体複合体によるIgGの放射性ラベリングの比較
である。
−前駆体複合体によるIgGの放射性ラベリングの比較
である。
【図3】これは、比活性の関数として2種のTc−前駆
体複合体と一連の希釈度のIgGを放射性ラベリングす
ることとの比較である。
体複合体と一連の希釈度のIgGを放射性ラベリングす
ることとの比較である。
フロントページの続き (72)発明者 ジョン デビッド ヒギンズ ザ サード アメリカ合衆国,ペンシルバニア 19380, ウエスト チェスター,ノース ニュー ストリート 10 (72)発明者 スコット ケネス ラーセン アメリカ合衆国,ペンシルバニア 19380, ウエスト チェスター,イースト エバン ズ ストリート 300,アパートメント シー124
Claims (14)
- 【請求項1】 下記一般式L: 【化1】 〔式中、Rは水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキ
シアルキル又はアルキルカルボキシであり、又はR及び
R1 は一緒に、モノ−、ジ−、トリ−、又はテト−メチ
レン基を形成でき、又はR及びR3 は一緒に、モノ−、
ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン基を形成でき、そし
てR1 及びR2 は同じであっても又は異なっていても良
く、そして水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシア
ルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルア
ミン、アルキルチオール、アリールから選択され、又は
R1 及びR2 は一緒に、テトラ−又はペンタ−メチレン
基を形成でき、そしてR3 及びR4 及びR5 は同じであ
っても又は異なっていても良く、そして水素、ヒドロキ
シ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アル
キルカルボキシから選択され、但し、R3 ,R4 及びR
5 の少なくとも1つがヒドロキシアルキルであり、そし
てnは0,1又は2に等しい〕で表わされるリガンドL
と 99mTcとの複合体。 - 【請求項2】 前記リガンドにおいて、R,R1 及びR
2 の少なくとも1つが水素である請求項1記載の複合
体。 - 【請求項3】 前記リガンドにおいて、R,R1 及びR
2 の少なくとも2つが水素である請求項2記載の複合
体。 - 【請求項4】 前記リガンドにおいて、R3 ,R4 及び
R5 の少なくとも1つがヒドロキシメチルである請求項
1記載の複合体。 - 【請求項5】 前記リガンドLがトリシンである請求項
1記載の複合体。 - 【請求項6】 前記リガンドLがモノシンである請求項
1記載の複合体。 - 【請求項7】 前記リガンドLがジシンである請求項1
記載の複合体。 - 【請求項8】 前記リガンドLがメチルトリシンである
請求項1記載の複合体。 - 【請求項9】 請求項1記載の複合体の形成方法であっ
て、一般式Lのリガンドの存在下でのペルテクネテート
イオンの還元を含んで成る方法。 - 【請求項10】 請求項1〜8のいづれか1項記載の複
合体と変性された高分子との生成物を含んで成る放射性
ラベルされた高分子。 - 【請求項11】 前記変性された高分子が、前記高分子
と少なくとも1つの遊離ヒドラジン又はヒドラジド基を
有する化合物との接合体である請求項10記載の放射性
ラベルされた高分子。 - 【請求項12】 放射性同位体との複合体の形成のため
に請求項1記載の一般式Lのリガンドの使用。 - 【請求項13】 下記一般式I: 【化2】 〔式中、R,R1 ,R2 及びnは請求項1に定義された
通りである〕で表わされるリガンド。 - 【請求項14】 N−〔ビス(ヒドロキシメチル)メチ
ル〕グリシン。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9209641:1 | 1992-05-02 | ||
GB929209641A GB9209641D0 (en) | 1992-05-02 | 1992-05-02 | Improvements in radiolabelling |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0665169A true JPH0665169A (ja) | 1994-03-08 |
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Family
ID=10714995
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0569132B1 (ja) |
JP (1) | JP3271259B2 (ja) |
KR (1) | KR100293777B1 (ja) |
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AU (1) | AU663581B2 (ja) |
CA (1) | CA2094380C (ja) |
DE (1) | DE69327914T2 (ja) |
DK (1) | DK0569132T3 (ja) |
ES (1) | ES2143489T3 (ja) |
FI (1) | FI931968A (ja) |
GB (1) | GB9209641D0 (ja) |
GR (1) | GR3033379T3 (ja) |
HK (1) | HK1013828A1 (ja) |
NO (1) | NO306407B1 (ja) |
NZ (1) | NZ247445A (ja) |
PT (1) | PT569132E (ja) |
TW (1) | TW227564B (ja) |
ZA (1) | ZA932844B (ja) |
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US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
US5480970A (en) * | 1993-12-22 | 1996-01-02 | Resolution Pharmaceuticals | Metal chelators |
US5569745A (en) * | 1994-02-25 | 1996-10-29 | Resolution Pharmaceuticals Inc. | Peptide-Chelator conjugates |
ZA955642B (en) * | 1994-07-07 | 1997-05-06 | Ortho Pharma Corp | Lyophilized imaging agent formulation |
US5662885A (en) * | 1994-07-22 | 1997-09-02 | Resolution Pharmaceuticals Inc. | Peptide derived radionuclide chelators |
US5942210A (en) * | 1994-11-15 | 1999-08-24 | Cytogen Corporation | Methods for lyoprotecting a macromolecule using tricine |
ES2201284T3 (es) * | 1996-03-13 | 2004-03-16 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Nuevos complejos radiofarmaceuticos ternarios. |
US5879659A (en) * | 1996-03-13 | 1999-03-09 | Dupont Pharmaceuticals Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
US20030124053A1 (en) * | 1996-10-07 | 2003-07-03 | Barrett John Andrew | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
US6403054B1 (en) * | 1997-05-28 | 2002-06-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
US6524553B2 (en) * | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6537520B1 (en) * | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
AU3119199A (en) | 1998-04-03 | 1999-10-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer |
CN1356913A (zh) | 1998-12-18 | 2002-07-03 | 杜邦药品公司 | 玻连蛋白受体拮抗剂药物 |
US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
EP1140864A2 (en) * | 1998-12-18 | 2001-10-10 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6794518B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6569402B1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
EP1153010A1 (en) * | 1999-02-08 | 2001-11-14 | Checkpoint Genetics, Inc. | $i(N)-SUBSTITUTED AMINO ACIDS, ANTIOXIDANT PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND METHODS USING SAME |
US6808698B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-10-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Method for localization of blood clots |
US6534038B2 (en) | 2000-04-07 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
CA2427911A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Bristol Myers Squibb Company | Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation |
US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
US6776977B2 (en) | 2001-01-09 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
JP2004537573A (ja) * | 2001-08-08 | 2004-12-16 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 心臓灌流およびビトロネクチン受容体を標的とするイメージング剤の同時イメージング |
US6838074B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
US7319149B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-01-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
US7317104B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
US20050106100A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Harris Thomas D. | Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use |
JP2009500410A (ja) * | 2005-06-30 | 2009-01-08 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | イメージング剤としてのヒドラジドコンジュゲート |
US8519141B2 (en) | 2008-04-17 | 2013-08-27 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
US8034951B2 (en) * | 2008-04-17 | 2011-10-11 | Thomas Daly | Biological buffers with wide buffering ranges |
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US20170313920A1 (en) | 2010-10-06 | 2017-11-02 | Thomas P. Daly | Biological Buffers with Wide Buffering Ranges |
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Family Cites Families (6)
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---|---|---|---|---|
SE7504915L (sv) * | 1974-04-30 | 1975-10-31 | Solco Basel Ag | Medel for att diagnostiskt synliggora neoplastiska vevnader. |
US4017596A (en) * | 1975-03-03 | 1977-04-12 | Research Corporation | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging |
US4425280A (en) * | 1981-03-30 | 1984-01-10 | Ferro Corporation | Metal amino acids |
US4772724A (en) * | 1986-12-02 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Canada Inc. | Essentially pure acid hydroxyl ligand aluminum complexes and their preparation |
ES2033433T3 (es) * | 1987-07-16 | 1993-03-16 | Nycomed As | Procedimiento para preparar acidos aminopolicarboxilicos y sus derivados. |
IL93432A (en) * | 1989-02-24 | 1994-02-27 | Johnson Mathey Inc | Hydrazines and hydrazides, their conjugates with macromolecules, and such conjugates labeled with metallic ions |
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