JP3271259B2 - 改良された放射性標識 - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
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- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
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- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
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Description
【０００１】本発明は放射性標識の改良に関し、そして
より詳しくは、改良された放射性同位体複合体に関す
る。
より詳しくは、改良された放射性同位体複合体に関す
る。
【０００２】ある種の巨大分子、例えばモノクローナル
抗体は、それらの高い生物学的特異性のために、診断目
的での画像診断又は治療のために特定の生体内部位に放
射性同位体をターゲティング（標的指向）せしめるため
に使用されている。診断用核医学におけるテクネチウム
99mＴｃの準安定性同位体の使用は十分に確立されてお
り、そしてレニウム 186Ｒｅ， 188Ｒｅ及び 189Ｒｅの
β−放射同位体は療法的に使用できる。
抗体は、それらの高い生物学的特異性のために、診断目
的での画像診断又は治療のために特定の生体内部位に放
射性同位体をターゲティング（標的指向）せしめるため
に使用されている。診断用核医学におけるテクネチウム
99mＴｃの準安定性同位体の使用は十分に確立されてお
り、そしてレニウム 186Ｒｅ， 188Ｒｅ及び 189Ｒｅの
β−放射同位体は療法的に使用できる。
【０００３】巨大分子にテクネチウムを結合するための
多くの方法が、科学文献及び特許刊行物に記載されてい
る。この分野を論じており、そして放射性同位体複合体
へのより容易な結合を可能にするために巨大分子を変性
する方法を教示している本出願人らのヨーロッパ特許出
願第３８４７６９号公報を参照する。例えば、放射性標
識された巨大分子を調製するための当該技術分野におい
て現在好ましい方法は、キレート前駆体の存在下で過テ
クネチウム酸イオンＴｃVII Ｏ4 - を還元して不安定な
Ｔｃ前駆体複合体を形成せしめ、次いでその前駆体複合
体を変性タンパク質上の金属結合基と反応させてＴｃ−
タンパク質接合体を形成せしめる。この種の多数のキレ
ート前駆体はテクネチウムについて多数記載されてお
り、そのようなものとしてグルコヘプトン酸ナトリウ
ム、酒石酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク
酸ナトリウム及び１，１，３，３−プロピレンテトラホ
スホン酸ナトリウムが挙げられる。
多くの方法が、科学文献及び特許刊行物に記載されてい
る。この分野を論じており、そして放射性同位体複合体
へのより容易な結合を可能にするために巨大分子を変性
する方法を教示している本出願人らのヨーロッパ特許出
願第３８４７６９号公報を参照する。例えば、放射性標
識された巨大分子を調製するための当該技術分野におい
て現在好ましい方法は、キレート前駆体の存在下で過テ
クネチウム酸イオンＴｃVII Ｏ4 - を還元して不安定な
Ｔｃ前駆体複合体を形成せしめ、次いでその前駆体複合
体を変性タンパク質上の金属結合基と反応させてＴｃ−
タンパク質接合体を形成せしめる。この種の多数のキレ
ート前駆体はテクネチウムについて多数記載されてお
り、そのようなものとしてグルコヘプトン酸ナトリウ
ム、酒石酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク
酸ナトリウム及び１，１，３，３−プロピレンテトラホ
スホン酸ナトリウムが挙げられる。
【０００４】現在好ましいキレート前駆体はグルコヘプ
トン酸ナトリウムである。上記ヨーロッパ特許出願第０
３８４７６９号公報に開示されるようにヒドラジノニコ
チンアミド（ＳＨＮＨ）基により機能的に変性されたタ
ンパク質を放射性標識するためへのグルコヘプトン酸Ｔ
ｃの使用は、60分間のインキュベーションを要し、そし
て95％より高い放射性標識収率が達成され得るが、これ
は10 mCi／mgタンパク質よりかなり低い比活性である。
本発明の目的は、新規Ｔｃ−複合体を提供することによ
って、インキュベーションに必要とされる時間及び／又
は比活性を改良することである。
トン酸ナトリウムである。上記ヨーロッパ特許出願第０
３８４７６９号公報に開示されるようにヒドラジノニコ
チンアミド（ＳＨＮＨ）基により機能的に変性されたタ
ンパク質を放射性標識するためへのグルコヘプトン酸Ｔ
ｃの使用は、60分間のインキュベーションを要し、そし
て95％より高い放射性標識収率が達成され得るが、これ
は10 mCi／mgタンパク質よりかなり低い比活性である。
本発明の目的は、新規Ｔｃ−複合体を提供することによ
って、インキュベーションに必要とされる時間及び／又
は比活性を改良することである。
【０００５】本発明は、下記一般式Ｌ：
【化３】 （式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキ
シアルキル又はアルキルカルボキシであり、或いはＲと
Ｒ1 が一緒になって、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ
−メチレン基を形成してもよく、或いはＲとＲ3 が一緒
になって、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン
基を形成してもよく、そしてＲ1 及びＲ2 は同じであっ
ても異なっていても良くそして水素、ヒドロキシ、アル
キル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカル
ボキシ、アルキルアミン、アルキルチオール及びアリー
ルから成る群より選択されるか、或いはＲ1とＲ2 が一
緒になって、テトラ−又はペンタ−メチレン基を形成し
てもよく、そしてＲ3 及びＲ4 及びＲ5 は同じであって
も異なっていても良く、そして水素、ヒドロキシ、アル
キル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ及びアルキルカ
ルボキシから成る群より選択され、但し、Ｒ3 ，Ｒ4 及
びＲ5 の少なくとも１つがヒドロキシアルキルであり、
そしてｎは０，１又は２に等しい） で表わされるリガンドＬとテクネチウムとの複合体を提
供する。
シアルキル又はアルキルカルボキシであり、或いはＲと
Ｒ1 が一緒になって、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ
−メチレン基を形成してもよく、或いはＲとＲ3 が一緒
になって、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン
基を形成してもよく、そしてＲ1 及びＲ2 は同じであっ
ても異なっていても良くそして水素、ヒドロキシ、アル
キル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカル
ボキシ、アルキルアミン、アルキルチオール及びアリー
ルから成る群より選択されるか、或いはＲ1とＲ2 が一
緒になって、テトラ−又はペンタ−メチレン基を形成し
てもよく、そしてＲ3 及びＲ4 及びＲ5 は同じであって
も異なっていても良く、そして水素、ヒドロキシ、アル
キル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ及びアルキルカ
ルボキシから成る群より選択され、但し、Ｒ3 ，Ｒ4 及
びＲ5 の少なくとも１つがヒドロキシアルキルであり、
そしてｎは０，１又は２に等しい） で表わされるリガンドＬとテクネチウムとの複合体を提
供する。
【０００６】Ｒに好ましいアルキル及び置換アルキル基
は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。好ま
しくは、Ｒ1 及びＲ2 がアルキル又は置換アルキルであ
る場合、それらは１〜４個の炭素原子を有するものであ
る。好ましいアリール基はフェニル及びベンジルであ
る。好ましくは、Ｒ3 及びＲ4 及びＲ5 がアルキル又は
置換アルキル基である場合、それらは１〜３個の炭素原
子を有するものである。
は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。好ま
しくは、Ｒ1 及びＲ2 がアルキル又は置換アルキルであ
る場合、それらは１〜４個の炭素原子を有するものであ
る。好ましいアリール基はフェニル及びベンジルであ
る。好ましくは、Ｒ3 及びＲ4 及びＲ5 がアルキル又は
置換アルキル基である場合、それらは１〜３個の炭素原
子を有するものである。
【０００７】好ましくは、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 の少なくと
も１つが水素であり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 の少な
くとも１つがヒドロキシメチルである。特に好ましいリ
ガンドは、トリシン（この名称を以後使用する）として
知られるＮ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕グ
リシンである。他の望ましいリガンドＬは、Ｒ，Ｒ1及
びＲ2 がすべて水素であり、Ｒ3 が水素、メチル又はエ
チルであり、そしてＲ4 及びＲ5 がヒドロキシメチル又
は２−ヒドロキシエチルであるもの；Ｒ，Ｒ1及びＲ2
がすべて水素であり、Ｒ3 及びＲ4 が水素又はメチルで
あり、そしてＲ5 がヒドロキシメチル又は２−ヒドロキ
シエチルであるものである。また、Ｒ及びＲ1 が両方と
も水素であり、Ｒ2 がメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
メチル、カルボキシ、カルボキシメチル、２−カルボキ
シエチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル
又はメルカプトメチルであり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ
5がすべてヒドロキシメチルであるリガンドＬ；Ｒが水
素であり、Ｒ1 及びＲ2 が両方ともメチルであり、そし
てＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 がすべてヒドロキシメチルである
リガンドＬ；Ｒがヒドロキシ、ヒドロキシメチル、又は
カルボキシメチルであり、Ｒ1 及びＲ2 が両方とも水素
であり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 がすべてヒドロキシ
メチルであるリガンドＬも望ましい。
も１つが水素であり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 の少な
くとも１つがヒドロキシメチルである。特に好ましいリ
ガンドは、トリシン（この名称を以後使用する）として
知られるＮ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕グ
リシンである。他の望ましいリガンドＬは、Ｒ，Ｒ1及
びＲ2 がすべて水素であり、Ｒ3 が水素、メチル又はエ
チルであり、そしてＲ4 及びＲ5 がヒドロキシメチル又
は２−ヒドロキシエチルであるもの；Ｒ，Ｒ1及びＲ2
がすべて水素であり、Ｒ3 及びＲ4 が水素又はメチルで
あり、そしてＲ5 がヒドロキシメチル又は２−ヒドロキ
シエチルであるものである。また、Ｒ及びＲ1 が両方と
も水素であり、Ｒ2 がメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
メチル、カルボキシ、カルボキシメチル、２−カルボキ
シエチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル
又はメルカプトメチルであり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ
5がすべてヒドロキシメチルであるリガンドＬ；Ｒが水
素であり、Ｒ1 及びＲ2 が両方ともメチルであり、そし
てＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 がすべてヒドロキシメチルである
リガンドＬ；Ｒがヒドロキシ、ヒドロキシメチル、又は
カルボキシメチルであり、Ｒ1 及びＲ2 が両方とも水素
であり、そしてＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 がすべてヒドロキシ
メチルであるリガンドＬも望ましい。
【０００８】本発明はさらに、一般式Ｌのリガンドの存
在下で過テクネチウム酸イオンを還元することを含んで
成る、本発明の複合体の形成方法も提供する。
在下で過テクネチウム酸イオンを還元することを含んで
成る、本発明の複合体の形成方法も提供する。
【０００９】本発明の方法は、望ましくは、例えば塩化
第一錫として第一錫イオンを使って水溶液中で行なわれ
る。生成物複合体の純度及び安定性に対して有意な逆効
果が存在しないことを前提として別の還元系を使用する
ことも可能である。しかしながら、第一錫イオン還元が
現在のところ最良の実施可能な方法であると考えられて
いる。この方法は、一般的に周知の条件下で及び室温で
十分に進行する。
第一錫として第一錫イオンを使って水溶液中で行なわれ
る。生成物複合体の純度及び安定性に対して有意な逆効
果が存在しないことを前提として別の還元系を使用する
ことも可能である。しかしながら、第一錫イオン還元が
現在のところ最良の実施可能な方法であると考えられて
いる。この方法は、一般的に周知の条件下で及び室温で
十分に進行する。
【００１０】本発明は、変性された巨大分子と本発明の
複合体から製造される標識された巨大分子も提供する。
リガンドＬは、標識された巨大分子上に補助リガンド
（co-ligand ）として存続することが可能であるが、し
かしこれはまだ証明されていない。
複合体から製造される標識された巨大分子も提供する。
リガンドＬは、標識された巨大分子上に補助リガンド
（co-ligand ）として存続することが可能であるが、し
かしこれはまだ証明されていない。
【００１１】本明細書に開示されるある種のリガンドは
新規であり、特に、以後ジシン（dicine）とも呼称する
Ｎ−〔ビス（ヒドロキシメチル）メチル〕グリシンは新
規である。下記一般式Ｉ：
新規であり、特に、以後ジシン（dicine）とも呼称する
Ｎ−〔ビス（ヒドロキシメチル）メチル〕グリシンは新
規である。下記一般式Ｉ：
【化４】 （式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びｎは前に定義した通りであ
る）で表わされるリガンドの種類は新規であり、従っ
て、本発明の一部を構成すると思われる。
る）で表わされるリガンドの種類は新規であり、従っ
て、本発明の一部を構成すると思われる。
【００１２】式Ｉのリガンドは、当業者が一般に利用で
きる方法により、適切には、下記一般式II：
きる方法により、適切には、下記一般式II：
【化５】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びｎは前に定義した通りであり、
そしてＸは反応基、例えばハロゲン、メチルスルホン酸
塩もしくはトルエンスルホン酸塩又はトリフルオロメチ
ルスルホン酸塩である）で表わされる機能化された酸誘
導体とビス（ヒドロキシメチル）メチルアミンとを塩基
の存在下で反応せしめることにより、調製することがで
きる。下記の本発明の記載は、例示的なものであって、
本発明を制限するものではない。
そしてＸは反応基、例えばハロゲン、メチルスルホン酸
塩もしくはトルエンスルホン酸塩又はトリフルオロメチ
ルスルホン酸塩である）で表わされる機能化された酸誘
導体とビス（ヒドロキシメチル）メチルアミンとを塩基
の存在下で反応せしめることにより、調製することがで
きる。下記の本発明の記載は、例示的なものであって、
本発明を制限するものではない。
【００１３】
【実施例】例１ ａ）トリシン／SnCl2 凍結乾燥キットの調製 アルゴン下で煮沸しそして冷却することによって脱酸素
したクロマトグラフィー用（ガラス蒸留しそして濾過し
た）水 98 mlを、Ｎ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メ
チル〕グリシン（＝トリシン）3.60ｇの入った、酸洗浄
し、すすぎそして乾燥した150 mlのアーレンマイヤーフ
ラスコ中に添加した。その溶液のpHを、1 N NaOH溶液約
2.3mlを用いて7.1 に調整した。フラスコを気密性隔壁
により密封し、そしてカニューレによってさらに60分間
アルゴンをパージした。アルゴン下で脱酸素した0.1 N
HCl 中 50 mg／mlの SnCl2・2 H2O の溶液を調製し、そ
の80μl を前記トリシン溶液に添加した。トリシン／Sn
Cl2 溶液１mlを、アルゴンを充填し隔壁キャップしたバ
イアル中に注射器により移し、凍結し、続いて凍結乾燥
せしめた。その凍結乾燥したバイアルをアルゴン下で蓋
をしそしてクリンプして、36 mg のトリシン及び0.04 m
g のSnCl2 を含む最終組成物をpH 7.1に維持した。
したクロマトグラフィー用（ガラス蒸留しそして濾過し
た）水 98 mlを、Ｎ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メ
チル〕グリシン（＝トリシン）3.60ｇの入った、酸洗浄
し、すすぎそして乾燥した150 mlのアーレンマイヤーフ
ラスコ中に添加した。その溶液のpHを、1 N NaOH溶液約
2.3mlを用いて7.1 に調整した。フラスコを気密性隔壁
により密封し、そしてカニューレによってさらに60分間
アルゴンをパージした。アルゴン下で脱酸素した0.1 N
HCl 中 50 mg／mlの SnCl2・2 H2O の溶液を調製し、そ
の80μl を前記トリシン溶液に添加した。トリシン／Sn
Cl2 溶液１mlを、アルゴンを充填し隔壁キャップしたバ
イアル中に注射器により移し、凍結し、続いて凍結乾燥
せしめた。その凍結乾燥したバイアルをアルゴン下で蓋
をしそしてクリンプして、36 mg のトリシン及び0.04 m
g のSnCl2 を含む最終組成物をpH 7.1に維持した。
【００１４】 ｂ）トリシン／SnCl2 凍結乾燥キットの再構成99m Ｔｃ−トリシンの形成 凍結乾燥したトリシン／SnCl2 組成物の隔壁キャップ済
バイアルに１mlの 99mＴｃO4 - （20 mCi／ml）を注入
し、そして注入後すぐに、凍結乾燥物質が溶けるまで激
しく振盪した。溶解後、Ｔｃ−トリシン試料を分析の前
に室温で15〜30分間放置しておいた。Ｔｃ−トリシン前
駆体複合体の形成についての分析は、ITLC−SGクロマト
グラフィープレート上で行った。８×１cmのプレートを
用いて、Ｔｃ−トリシン溶液の2.5 μｌ試料を１cmにス
ポットし、そして塩溶液により溶離させると、起点で１
％未満のＴｃ−コロイドを与え、そして溶媒先端で99％
より高いＴｃ−トリシンを与えた。10×１cmのプレート
を用いて、Ｔｃ−トリシン溶液の2.5 μｌ試料を１cmに
スポットし、そしてアセトン：ジクロロメタンの２：１
溶液を用いて溶離させると、起点で99％より高い 99mＴ
ｃ−トリシンを与え、そして溶媒先端で１％未満のＴｃ
O4 - を与えた。免疫グロブリン（IgＧ）（ＭＷ＝約 15
5,000）を、ヨーロッパ特許出願第０３８４７６９号公
報の実施例９に従ってＳＨＮＨと接合し、そして下記試
験に使用した。
バイアルに１mlの 99mＴｃO4 - （20 mCi／ml）を注入
し、そして注入後すぐに、凍結乾燥物質が溶けるまで激
しく振盪した。溶解後、Ｔｃ−トリシン試料を分析の前
に室温で15〜30分間放置しておいた。Ｔｃ−トリシン前
駆体複合体の形成についての分析は、ITLC−SGクロマト
グラフィープレート上で行った。８×１cmのプレートを
用いて、Ｔｃ−トリシン溶液の2.5 μｌ試料を１cmにス
ポットし、そして塩溶液により溶離させると、起点で１
％未満のＴｃ−コロイドを与え、そして溶媒先端で99％
より高いＴｃ−トリシンを与えた。10×１cmのプレート
を用いて、Ｔｃ−トリシン溶液の2.5 μｌ試料を１cmに
スポットし、そしてアセトン：ジクロロメタンの２：１
溶液を用いて溶離させると、起点で99％より高い 99mＴ
ｃ−トリシンを与え、そして溶媒先端で１％未満のＴｃ
O4 - を与えた。免疫グロブリン（IgＧ）（ＭＷ＝約 15
5,000）を、ヨーロッパ特許出願第０３８４７６９号公
報の実施例９に従ってＳＨＮＨと接合し、そして下記試
験に使用した。
【００１５】例２ ＳＨＮＨにより変性されたIgＧの放射性標識の速度を、
次の３種のＴｃ前駆体複合体：Ｔｃ−トリシン、Ｔｃ−
グルコヘプトン酸及びＴｃ−サッカリン酸に関して測定
した。15 mCi／mlの各Ｔｃ前駆体 100μl を、同容量の
4.9 mg／ml IgＧ−ＳＨＮＨと混合し、そして室温で１
時間インキュベートした。個々の溶液を１，10, 20, 3
0, 40, 50及び60分の時点でサンプリングし、そして標
準技術を用いてITLC−SGクロマトグラフィーにより分析
した。さらに、Ｔｃ−トリシンを同容量の未変性IgＧと
混合し、タンパク質に対するそれの非特異的放射性標識
を測定した。図１に示される結果は、Ｔｃ−トリシンが
数分以内に90％より多くのタンパク質を放射性様式し、
一方でＴｃ−グルコヘプトン酸は１時間を要したことを
明白に示す。さらに、放射性標識の程度はＴｃ−トリシ
ンの場合は30分以内で最大に達するが、Ｔｃ−グルコヘ
プトン酸は１時間を要した。Ｔｃ−サッカリン酸は、明
らかにIgＧ−ＳＨＮＨのための最少効果的放射性標識前
駆体である。タンパク質上にヒドラジノ−ニコチンアミ
ドリンカーが不在の場合、Ｔｃ−トリシンは未変性のIg
Ｇを最大４％までしか放射性標識しない。従って、Ｔｃ
−前駆体複合体の形成におけるトリシンの利用は、グル
コヘプトン酸塩を利用するよりも、変性されたIgＧの標
識を大幅に改良する。
次の３種のＴｃ前駆体複合体：Ｔｃ−トリシン、Ｔｃ−
グルコヘプトン酸及びＴｃ−サッカリン酸に関して測定
した。15 mCi／mlの各Ｔｃ前駆体 100μl を、同容量の
4.9 mg／ml IgＧ−ＳＨＮＨと混合し、そして室温で１
時間インキュベートした。個々の溶液を１，10, 20, 3
0, 40, 50及び60分の時点でサンプリングし、そして標
準技術を用いてITLC−SGクロマトグラフィーにより分析
した。さらに、Ｔｃ−トリシンを同容量の未変性IgＧと
混合し、タンパク質に対するそれの非特異的放射性標識
を測定した。図１に示される結果は、Ｔｃ−トリシンが
数分以内に90％より多くのタンパク質を放射性様式し、
一方でＴｃ−グルコヘプトン酸は１時間を要したことを
明白に示す。さらに、放射性標識の程度はＴｃ−トリシ
ンの場合は30分以内で最大に達するが、Ｔｃ−グルコヘ
プトン酸は１時間を要した。Ｔｃ−サッカリン酸は、明
らかにIgＧ−ＳＨＮＨのための最少効果的放射性標識前
駆体である。タンパク質上にヒドラジノ−ニコチンアミ
ドリンカーが不在の場合、Ｔｃ−トリシンは未変性のIg
Ｇを最大４％までしか放射性標識しない。従って、Ｔｃ
−前駆体複合体の形成におけるトリシンの利用は、グル
コヘプトン酸塩を利用するよりも、変性されたIgＧの標
識を大幅に改良する。
【００１６】例３ ＳＨＮＨにより変性されたIgＧの放射性標識の％収率
を、次の２種のＴｃ前駆体に関して、溶液の比活性（タ
ンパク質１mg当たりの 99mＴｃのmCi)の関数として測定
した：上記例２に従って測定した従来技術前駆体のうち
の最良であったＴｃ−グルコヘプトン酸、及びＴｃ−ト
リシン。100, 50, 20, 10, 5及び2 μｌのIgＧ−ＳＨＮ
Ｈ溶液（4.9 mg／mlタンパク質）を含む２シリーズのバ
イアルを調製した。１つのシリーズの各バイアルには、
それぞれＴｃ前駆体 100μｌを添加し、そしてそれらの
バイアルを27℃で１時間インキュベートした。標準技術
を用いてITLC−SGクロマトグラフィーにより試験溶液分
析した。図２に示される結果は、140 mCi ／mgほどの高
いＴｃ−トリシンの比活性の場合でもタンパク質の＞90
％の放射性標識を示し、それに対してＴｃ−グルコヘプ
トン酸は、その比活性が25 mCi／mg以上に上昇するにつ
れて放射性標識効率の劇的な低下を示した。従って、Ｔ
ｃ−トリシンの利用は、低濃度のタンパク質を放射性標
識する効率を改善する。
を、次の２種のＴｃ前駆体に関して、溶液の比活性（タ
ンパク質１mg当たりの 99mＴｃのmCi)の関数として測定
した：上記例２に従って測定した従来技術前駆体のうち
の最良であったＴｃ−グルコヘプトン酸、及びＴｃ−ト
リシン。100, 50, 20, 10, 5及び2 μｌのIgＧ−ＳＨＮ
Ｈ溶液（4.9 mg／mlタンパク質）を含む２シリーズのバ
イアルを調製した。１つのシリーズの各バイアルには、
それぞれＴｃ前駆体 100μｌを添加し、そしてそれらの
バイアルを27℃で１時間インキュベートした。標準技術
を用いてITLC−SGクロマトグラフィーにより試験溶液分
析した。図２に示される結果は、140 mCi ／mgほどの高
いＴｃ−トリシンの比活性の場合でもタンパク質の＞90
％の放射性標識を示し、それに対してＴｃ−グルコヘプ
トン酸は、その比活性が25 mCi／mg以上に上昇するにつ
れて放射性標識効率の劇的な低下を示した。従って、Ｔ
ｃ−トリシンの利用は、低濃度のタンパク質を放射性標
識する効率を改善する。
【００１７】例４ ＳＨＮＨにより変性されたIgＧの放射性標識の％収率
を、次の２種のＴｃ前駆体：Ｔｃ−トリシン及びＴｃ−
グルコヘプトン酸に関して、タンパク質の希釈溶液につ
いての比活性（mgタンパク質当たりの 99mＴｃのmCi)の
関数として測定した。pH 5.2のクエン酸塩緩衝液中の4.
9 mg／mlのIgＧ−ＳＨＮＨの原液から、クエン酸塩緩衝
液による10倍希釈溶液と20倍希釈溶液を調製した。各タ
ンパク質溶液（4.9, 0.49 及び0.25 mg IgＧ−ＳＨＮＨ
／ml）の100 μｌ試料を、同容量のＴｃ前駆体溶液と混
合し、そして37℃で１時間インキュベートした。標準技
術を用いて試験溶液をITLC-SG クロマトグラフィーによ
り分析した。図３に示される結果は、緩衝条件下で、Ｔ
ｃ−トリシンがＴｃ−グルコヘプトン酸よりも高い比活
性において、90％より高い効率で変性タンパク質を放射
性標識し続けることを証明する。
を、次の２種のＴｃ前駆体：Ｔｃ−トリシン及びＴｃ−
グルコヘプトン酸に関して、タンパク質の希釈溶液につ
いての比活性（mgタンパク質当たりの 99mＴｃのmCi)の
関数として測定した。pH 5.2のクエン酸塩緩衝液中の4.
9 mg／mlのIgＧ−ＳＨＮＨの原液から、クエン酸塩緩衝
液による10倍希釈溶液と20倍希釈溶液を調製した。各タ
ンパク質溶液（4.9, 0.49 及び0.25 mg IgＧ−ＳＨＮＨ
／ml）の100 μｌ試料を、同容量のＴｃ前駆体溶液と混
合し、そして37℃で１時間インキュベートした。標準技
術を用いて試験溶液をITLC-SG クロマトグラフィーによ
り分析した。図３に示される結果は、緩衝条件下で、Ｔ
ｃ−トリシンがＴｃ−グルコヘプトン酸よりも高い比活
性において、90％より高い効率で変性タンパク質を放射
性標識し続けることを証明する。
【００１８】例５ Ｎ−〔ビス（ヒドロキシメチル）メチル〕グリシン（＝
ジシン）の合成 セリノール（2.5 g, 26 mM) 、クロロ酢酸（2.41 g, 26
mM)及びNaOH（3.2 ml, 10Ｎ, 52 mM ）を25 ml の水に
溶かし、そして室温で16時間撹拌した。その溶液をロー
タリエバポレーター上で濃縮し、得られたガラス状物を
メタノールに再溶解した。アセトンを添加すると白色固
体（2 g, 51 ％）を与え、それをメタノール／酢酸エチ
ルから再結晶した。質量分析：C5H11NO4についての計算
値 149；実測値： 150（Ｍ＋１）； 1H NMR (D2O) （0.
75％ TMS）：3.85 (m, 4H), 3.80(s, 2H), 3.45 (m, 1
H)。
ジシン）の合成 セリノール（2.5 g, 26 mM) 、クロロ酢酸（2.41 g, 26
mM)及びNaOH（3.2 ml, 10Ｎ, 52 mM ）を25 ml の水に
溶かし、そして室温で16時間撹拌した。その溶液をロー
タリエバポレーター上で濃縮し、得られたガラス状物を
メタノールに再溶解した。アセトンを添加すると白色固
体（2 g, 51 ％）を与え、それをメタノール／酢酸エチ
ルから再結晶した。質量分析：C5H11NO4についての計算
値 149；実測値： 150（Ｍ＋１）； 1H NMR (D2O) （0.
75％ TMS）：3.85 (m, 4H), 3.80(s, 2H), 3.45 (m, 1
H)。
【００１９】例６ Ｎ−ヒドロキシエチル−グリシン（＝モノシン）の合成 グリオキシル酸 1.0 g（10.85 ミリモル）、エタノール
アミン 0.83 ml（13.83 ミリモル）及び水素化シアノホ
ウ素ナトリウム 0.34 g （５ミリモル）をメタノール中
で室温で48時間撹拌した。12 N HCl 1.0 ml （10.85 ミ
リモル）を前記溶液にゆっくりと添加し、次いでそれを
ロータリーエバポレーター上で濃縮した。迅速に攪拌し
ながら無水エタノールを添加すると白色固体が得られ、
それをフリット上に集め、そして真空乾燥した。ＦＡＢ
質量分析：C4H9NO3 についての計算値：119 ；実測値：
142 （Ｍ＋Na），164 （Ｍ＋2 Na）；1H NMR (D2O 中)
：3.85 (t, 5, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.23 (t, 5, 2
H)。
アミン 0.83 ml（13.83 ミリモル）及び水素化シアノホ
ウ素ナトリウム 0.34 g （５ミリモル）をメタノール中
で室温で48時間撹拌した。12 N HCl 1.0 ml （10.85 ミ
リモル）を前記溶液にゆっくりと添加し、次いでそれを
ロータリーエバポレーター上で濃縮した。迅速に攪拌し
ながら無水エタノールを添加すると白色固体が得られ、
それをフリット上に集め、そして真空乾燥した。ＦＡＢ
質量分析：C4H9NO3 についての計算値：119 ；実測値：
142 （Ｍ＋Na），164 （Ｍ＋2 Na）；1H NMR (D2O 中)
：3.85 (t, 5, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.23 (t, 5, 2
H)。
【００２０】例７ Ｎ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕アラニン
（＝メチルトリシン）の合成 ２−ブロモプロピオン酸 2.5 g（16.4ミリモル）と10 N
NaOH 1.6 ml（16.4ミリモル）を水 25 mlに溶かし、そ
して攪拌しながらそこにＮ−〔トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル〕アミン 1.98 g （16.4ミリモル）を添加し
た。その溶液を80℃で６時間撹拌し、この間に1N NaOH
16 ml を滴下添加した。溶媒をロータリーエバポレータ
ー上で留去し、そして得られたガラス状物を一晩真空乾
燥した。質量分析：C7H15NO5についての計算値：193 ；
実測値： 194（Ｍ＋１），216 （Ｍ＋NA）；D2O 中での
1H NMR：3.66 (q, 7, 1H), 3.21 (s, 6H), 1.13 (d, 7,
3H)。
（＝メチルトリシン）の合成 ２−ブロモプロピオン酸 2.5 g（16.4ミリモル）と10 N
NaOH 1.6 ml（16.4ミリモル）を水 25 mlに溶かし、そ
して攪拌しながらそこにＮ−〔トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル〕アミン 1.98 g （16.4ミリモル）を添加し
た。その溶液を80℃で６時間撹拌し、この間に1N NaOH
16 ml を滴下添加した。溶媒をロータリーエバポレータ
ー上で留去し、そして得られたガラス状物を一晩真空乾
燥した。質量分析：C7H15NO5についての計算値：193 ；
実測値： 194（Ｍ＋１），216 （Ｍ＋NA）；D2O 中での
1H NMR：3.66 (q, 7, 1H), 3.21 (s, 6H), 1.13 (d, 7,
3H)。
【００２１】例８ Ｎ−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕−β−アラ
ニン（＝β−メチルトリシン）の合成 トリス 1.0 g（8.26ミリモル）とアクリロニトリル 1.0
ml （16ミリモル）をメタノール中で70℃にて48時間撹
拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で留去し、
得られたガラス状物に無水エタノールを添加した。溶液
から沈殿した未反応トリスを濾過により除去し、そして
母液を短いシリカゲルプラグを通して濾過した。溶液を
濃縮すると白色結晶質固体Ａ（0.86 g, 60％）を得た。
1H NMR：3.58 (s, 6H), 2.96 (t, 7, 2H), 2.65 (t, 7,
2H)。
ニン（＝β−メチルトリシン）の合成 トリス 1.0 g（8.26ミリモル）とアクリロニトリル 1.0
ml （16ミリモル）をメタノール中で70℃にて48時間撹
拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で留去し、
得られたガラス状物に無水エタノールを添加した。溶液
から沈殿した未反応トリスを濾過により除去し、そして
母液を短いシリカゲルプラグを通して濾過した。溶液を
濃縮すると白色結晶質固体Ａ（0.86 g, 60％）を得た。
1H NMR：3.58 (s, 6H), 2.96 (t, 7, 2H), 2.65 (t, 7,
2H)。
【００２２】0.25 gのＡ（14ミリモル）を濃塩酸中で16
時間還流させた。ロータリーエバポレーター上で溶媒を
除去し、そして得られた残渣を80℃で真空乾燥した。そ
の溶液をリータリーエバポレーター上で蒸発させると、
灰白色固体として、Ｎ−〔トリス（ヒドロキシメチル）
メチル〕−β−アラニンアンモニウムクロリドが得られ
た。
時間還流させた。ロータリーエバポレーター上で溶媒を
除去し、そして得られた残渣を80℃で真空乾燥した。そ
の溶液をリータリーエバポレーター上で蒸発させると、
灰白色固体として、Ｎ−〔トリス（ヒドロキシメチル）
メチル〕−β−アラニンアンモニウムクロリドが得られ
た。
【００２３】例９ Ｔｃ−Ｌ前駆体溶液の調製 72 mg ／mlの濃度のリガンドＬ（例えばトリシン）の水
性前駆体溶液を、脱酸素した金属不含有の水中に調製し
た。前駆体原液を1N NaOH 溶液によりpH 7.1に調整し
た。0.1 N HCl 中の10mg／mlの SnCl2・2 H2O の第二の
原液を調製し、それを前記前駆体原液に添加して、 SnC
l2・2 H2O 濃度を100 μｇ／mlにした。前駆体／SnCl2
溶液を、 99mＴｃＯ4 - （30 mCi／ml）と共に同じ割合
で混合した。室温で数分後、Ｔｃ−リガンド前駆体複合
体の形成についての分析をITLC−SGクロマトグラフィー
プレート上で行なった。８×１cmのプレートを用いて、
Ｔｃ−前駆体溶液の2.5 μl サンプルを１cmにスポット
し、そして塩溶液により溶離すると、起点にＴｃ−コロ
イドをそして溶媒先端にＴｃ−前駆体複合体を与えた。
１０×１cmのプレートを用いて、Ｔｃ−前駆体溶液の2.
5 μl サンプルを１cmにスポットし、そしてメチルエチ
ルケトン又はアセトン：ジクロロメタンの２：１溶液に
より溶離すると、起点にＴｃ−前駆体をそして溶媒先端
に 99mＴｃＯ4 - を与えた。
性前駆体溶液を、脱酸素した金属不含有の水中に調製し
た。前駆体原液を1N NaOH 溶液によりpH 7.1に調整し
た。0.1 N HCl 中の10mg／mlの SnCl2・2 H2O の第二の
原液を調製し、それを前記前駆体原液に添加して、 SnC
l2・2 H2O 濃度を100 μｇ／mlにした。前駆体／SnCl2
溶液を、 99mＴｃＯ4 - （30 mCi／ml）と共に同じ割合
で混合した。室温で数分後、Ｔｃ−リガンド前駆体複合
体の形成についての分析をITLC−SGクロマトグラフィー
プレート上で行なった。８×１cmのプレートを用いて、
Ｔｃ−前駆体溶液の2.5 μl サンプルを１cmにスポット
し、そして塩溶液により溶離すると、起点にＴｃ−コロ
イドをそして溶媒先端にＴｃ−前駆体複合体を与えた。
１０×１cmのプレートを用いて、Ｔｃ−前駆体溶液の2.
5 μl サンプルを１cmにスポットし、そしてメチルエチ
ルケトン又はアセトン：ジクロロメタンの２：１溶液に
より溶離すると、起点にＴｃ−前駆体をそして溶媒先端
に 99mＴｃＯ4 - を与えた。
【００２４】溶液中のテクネチウム種の％収率として表
１に与えられる結果は、この方法が例２，５，６及び７
に例示されるリガンドＬのテクネチウム複合体に一般的
であることを明確に示す。トリス（ヒドロキシメチル）
メチル基又はグリシン上の機能的置換は、室温で数分以
内でＴｃ−前駆体複合体の定量的形成をもたらす。これ
らの溶液は、追加の変更なしにタンパク質標識に適切で
ある。
１に与えられる結果は、この方法が例２，５，６及び７
に例示されるリガンドＬのテクネチウム複合体に一般的
であることを明確に示す。トリス（ヒドロキシメチル）
メチル基又はグリシン上の機能的置換は、室温で数分以
内でＴｃ−前駆体複合体の定量的形成をもたらす。これ
らの溶液は、追加の変更なしにタンパク質標識に適切で
ある。
【００２５】例１０ ＳＨＮＨにより変性されたIgＧのＴｃ−Ｌ前駆体による
放射性標識 ＳＨＮＨ（ヨーロッパ特許出願第０３８４７６９号公報
に記載されるようなヒドラジノ−ニコチンアミド基）に
より変性されたIgＧの放射性標識の効率を、上記例９に
一般的に示される通りにＴｃ−前駆体複合体に関して測
定した。15 mCi／mlの各Ｔｃ−前駆体 100μｌを、同容
量の20 mM クエン酸塩＋100 mM NaCl 緩衝液（pH 5.2）
中 4.9 mg ／mlのIgＧ−ＳＨＮＨ溶液と混合し、室温で
１時間インキュベートした。その溶液を60分の時点でサ
ンプリングし、そして１×８cmのITLC−SGと塩溶液溶離
剤を用いて薄層クロマトグラフィーにより分析した。Ｔ
ｃ標識されたIgＧ−ＳＨＮＨはプレートの起点に付着
し、そしてＴｃ−前駆体及び99mＴｃＯ4 - は溶媒先端
の方に溶離する。
放射性標識 ＳＨＮＨ（ヨーロッパ特許出願第０３８４７６９号公報
に記載されるようなヒドラジノ−ニコチンアミド基）に
より変性されたIgＧの放射性標識の効率を、上記例９に
一般的に示される通りにＴｃ−前駆体複合体に関して測
定した。15 mCi／mlの各Ｔｃ−前駆体 100μｌを、同容
量の20 mM クエン酸塩＋100 mM NaCl 緩衝液（pH 5.2）
中 4.9 mg ／mlのIgＧ−ＳＨＮＨ溶液と混合し、室温で
１時間インキュベートした。その溶液を60分の時点でサ
ンプリングし、そして１×８cmのITLC−SGと塩溶液溶離
剤を用いて薄層クロマトグラフィーにより分析した。Ｔ
ｃ標識されたIgＧ−ＳＨＮＨはプレートの起点に付着
し、そしてＴｃ−前駆体及び99mＴｃＯ4 - は溶媒先端
の方に溶離する。
【００２６】Ｔｃ−IgＧ−ＳＨＮＨの％収率として与え
られた（及びＴｃ−コロイドについて補正された）結果
は、リガンドＬのポリヒドロキシ類似体から形成された
Ｔｃ−前駆体がIgＧ−ＳＨＮＨを定量的に放射性標識す
ることを明白に示す。さらに、メチルトリシンにおいて
例示されるように、リガンドＬ中のグリシンからアラニ
ンへのアルキルの変更は、まだなおIgＧ−ＳＨＮＨの定
量的放射性標識をもたらしたが、その効率は室温で減少
する。従って、Ｔｃ−前駆体複合体の形成及びＳＨＮＨ
により変性されたタンパク質のその後の放射性標識のた
めの、リガンドＬのポリヒドロキシアミノ酸類似体の一
般的な使用が証明される。
られた（及びＴｃ−コロイドについて補正された）結果
は、リガンドＬのポリヒドロキシ類似体から形成された
Ｔｃ−前駆体がIgＧ−ＳＨＮＨを定量的に放射性標識す
ることを明白に示す。さらに、メチルトリシンにおいて
例示されるように、リガンドＬ中のグリシンからアラニ
ンへのアルキルの変更は、まだなおIgＧ−ＳＨＮＨの定
量的放射性標識をもたらしたが、その効率は室温で減少
する。従って、Ｔｃ−前駆体複合体の形成及びＳＨＮＨ
により変性されたタンパク質のその後の放射性標識のた
めの、リガンドＬのポリヒドロキシアミノ酸類似体の一
般的な使用が証明される。
【００２７】
【表１】
【図１】図１は、室温における３種の異なるＴｃ−前駆
体複合体によるIgＧ−ＳＨＮＨの放射性標識の速度の比
較である。
体複合体によるIgＧ−ＳＨＮＨの放射性標識の速度の比
較である。
【図２】図２は、様々なレベルの比活性の２種のＴｃ−
前駆体複合体によるIgＧの放射性標識の比較である。
前駆体複合体によるIgＧの放射性標識の比較である。
【図３】図３は、比活性の関数として２種のＴｃ−前駆
体複合体によるIgＧの系列希釈液の放射性標識の比較で
ある。
体複合体によるIgＧの系列希釈液の放射性標識の比較で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペドロ エミリオ ヘルナンデ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19356，マルバーン，デイジー レーン ３ (72)発明者 ジョン デビッド ヒギンズ ザ サー ド アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19380，ウエスト チェスター，ノース ニュー ストリート 10 (72)発明者 スコット ケネス ラーセン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19380，ウエスト チェスター，イース ト エバンズ ストリート 300，アパ ートメント シー124 (56)参考文献 特開 平３−27356（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−504269（ＪＰ，Ａ) 米国特許4772724（ＵＳ，Ａ) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ，95：93053ｕ（1981) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ，90：60597ｔ（1979) Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｄｅ Ｌａ Ｓｏ ｃｉｅｔｅ Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ, 1975，Ｎｏ．５−６，ｐａｇｅｓ 1160 −1164 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 227/00 C07C 229/76 G01N 33/534 C07F 13/00 C07C 229/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式Ｌ： 【化１】 （式中、 Ｒは水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル又はカルボキシアルキルであり、或いはＲとＲ1 が一
緒になって、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−メチレ
ン基を形成してもよく、或いはＲとＲ3 が一緒になっ
て、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン基を形
成してもよく、そしてＲ1 及びＲ2 は同じであっても異
なっていてもよくそして水素、ヒドロキシル、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアル
キル、アルキルアミン、アルキルチオール及びアリール
から成る群より選択されるか、或いはＲ1 とＲ2 が一緒
になって、テトラ−又はペンタ−メチレン基を形成して
もよく、そしてＲ3 及びＲ4 及びＲ5 は同じであっても
異なっていてもよく、そして水素、ヒドロキシル、アル
キル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ及びカルボキシ
アルキルから成る群より選択され、但し、Ｒ3 ，Ｒ4 及
びＲ5 の少なくとも１つがヒドロキシアルキルであり、
そしてｎは０，１又は２に等しい） で表わされるリガンドＬと99mＴｃとの複合体。 - 【請求項２】 前記リガンドにおいて、Ｒ，Ｒ1 及びＲ
2 の少なくとも１つが水素である、請求項１記載の複合
体。 - 【請求項３】 前記リガンドにおいて、Ｒ，Ｒ1 及びＲ
2 の少なくとも２つが水素である、請求項２記載の複合
体。 - 【請求項４】 前記リガンドにおいて、Ｒ3 ，Ｒ4 及び
Ｒ5 の少なくとも１つがヒドロキシメチルである、請求
項１記載の複合体。 - 【請求項５】 前記リガンドＬがトリシンである、請求
項１記載の複合体。 - 【請求項６】 前記リガンドＬがモノシンである、請求
項１記載の複合体。 - 【請求項７】 前記リガンドＬがジシンである、請求項
１記載の複合体。 - 【請求項８】 前記リガンドＬがメチルトリシンであ
る、請求項１記載の複合体。 - 【請求項９】 請求項１記載のリガンドＬと 99m Ｔｃと
の複合体の形成方法であって、リガンドＬの存在下で、
水性溶液中で第一錫イオンＳｎ 2+ を用いて過テクネチウ
ム酸イオンＴｃＯ 4 - を還元することを含んでなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9209641:1 | 1992-05-02 | ||
| GB929209641A GB9209641D0 (en) | 1992-05-02 | 1992-05-02 | Improvements in radiolabelling |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665169A JPH0665169A (ja) | 1994-03-08 |
| JP3271259B2 true JP3271259B2 (ja) | 2002-04-02 |
Family
ID=10714995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10392093A Expired - Fee Related JP3271259B2 (ja) | 1992-05-02 | 1993-04-30 | 改良された放射性標識 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5350837A (ja) |
| EP (1) | EP0569132B1 (ja) |
| JP (1) | JP3271259B2 (ja) |
| KR (1) | KR100293777B1 (ja) |
| AT (1) | ATE190063T1 (ja) |
| AU (1) | AU663581B2 (ja) |
| CA (1) | CA2094380C (ja) |
| DE (1) | DE69327914T2 (ja) |
| DK (1) | DK0569132T3 (ja) |
| ES (1) | ES2143489T3 (ja) |
| FI (1) | FI931968A (ja) |
| GB (1) | GB9209641D0 (ja) |
| GR (1) | GR3033379T3 (ja) |
| HK (1) | HK1013828A1 (ja) |
| NO (1) | NO306407B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ247445A (ja) |
| PT (1) | PT569132E (ja) |
| TW (1) | TW227564B (ja) |
| ZA (1) | ZA932844B (ja) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| US5480970A (en) * | 1993-12-22 | 1996-01-02 | Resolution Pharmaceuticals | Metal chelators |
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