JPH0664062B2 - ウエル型診断用プレート装置 - Google Patents

ウエル型診断用プレート装置

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JPH0664062B2
JPH0664062B2 JP62317291A JP31729187A JPH0664062B2 JP H0664062 B2 JPH0664062 B2 JP H0664062B2 JP 62317291 A JP62317291 A JP 62317291A JP 31729187 A JP31729187 A JP 31729187A JP H0664062 B2 JPH0664062 B2 JP H0664062B2
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    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化学的の、特に生物学的かつ生化学的の検定に
おいて有用である診断用装置に関するものである。本発
明は、長時間にわたつて液体を保持することができ、か
つ特定条件下で液体を急速かつ完全に除くことができ
る、微量滴定（micro-titration）プレートのような多
穴（multiplewell）式過装置へ特に向けられている。
試験プレート、特に多穴式プレートまたは微量滴定プレ
ート、を含む診断用装置は定量的および特に定性的の両
方の化学的および生物学的試験に数十年間使用されてき
た。酵素免疫検定の領域が拡大するにつれて各種の設計
および構成が急増してきた。微孔質膜フイルターを含む
試験装置、特に複数個のウエルをもつプレート、もまた
最近では臨床実験室において型にはまつた形で用いられ
てきた。これは、少くとも一部には、細胞および組織培
養技法の発達とウイルス学および免疫学のような分野に
おける検定の発達に由来する。
同一液体試料について多数の異なる試験を同時に実施
し、あるいは、重複試験を行ない、あるいは、多数の異
なる試料について同一試験手順を実施する、ことは臨床
検定において普通である。このような場合においては、
９６穴プレートのような多穴過プレートを用いること
が好ましい。このような試験装置は、多数個の試験装置
ではなく単一の試験装置を提供し、かつ単一の装置内の
試験結果を一緒に並べて比較する、という点の利点をも
っている。しかしその種のプレートはいくつかの著しい
欠点をもつている。その種の試験装置の少くとも底の部
分を形成するのに用いられる物質の多くは本質として多
孔質であり、ウエル中の液体がその底を重力流あるいは
毛管作用のいずれかによつて通過するのを可能にする。
そのような液体の喪失は許されるかもしれず、そしてさ
らには多くの場合において望ましいことであるかもしれ
ないが、多くの検定における非制御性の喪失は不正確あ
るいは信頼性のない結果をもたらす。生きている細胞ま
たは組織を処理しあるいはそれらについて試験する場合
には特にそのとおりである。そのような応用において
は、その生物学的物質は特定組成の媒体中で数時間から
数日間、しばしば増殖されあるいは維持される。少容積
の液体の喪失でも、ある場合には結果を劇的に変え得る
ものである。
この種の多穴式試験プレートを使用する際に出会う第二
の共通的問題は人によつては「クロス・トーク（cross-
talk）」とよばれる現象を含む。その種の現象は、一つ
のウエルの底からぶら下つた懸垂滴の形態でときには存
在する液体が隣りのウエルへ移行することを含む。クロ
ス・トークとして知られる種類の移行の二つの原因は
(1)隣り合うウエルの間で膜を横方向に横切る液体のウ
イツキング（wicking）または溶液の拡散、および(2)ウ
エルの下にぶら下がる懸垂滴の凝集、である。この種の
移行は、ウエルから取出される液体が分析されるべきで
あるとき、あるいは恐らくは、液体が隣りのウエルの中
へ流れ戻るときに、ともに本物でない結果をもたらすか
もしれない。
本発明は、少くとも一つのウエル、好ましくは複数個の
ウエルをもち、各々のウエルが開放底をもつプレートを
含む診断試験用デバイスへ向けられている。ウエルの底
においてかつそれの周縁において疎水性の液体気密シー
ルを形成しながら、好ましくは相互に均密に接触してい
る三つの層から成る複合膜が置かれている。その複合膜
の頂部または上流側から底部あるいは下流側へと進ん
で、順次、その第一層は過材の膜のような薄い親液性
の微孔質膜で形成された反応層または過層である。試
験試料をウエルへ移し液を除いた後において、次におこ
る反応が複合膜によつて保持された物質の上で行なわれ
る状況においては、反応がおこる部位が一般的に形成す
るのはこの反応層である。この反応層の下方には第二層
あるいはシール層が置かれる。この第二の、好ましくは
多孔質の層は、反応層を疎液性遮断層へ固定又は接着さ
せ、同時に、ウエルの側壁が複合膜と接触しているウエ
ル周縁において疎液性シールを形成する、両方の手段と
して機能する。この疎液性シールのために、横方向の拡
散またはウイツキングによるクロス・トークが除かれ
る。第三層すなわち下流層は疎液性遮断層である。この
層はウエルの実質上中心において位置する小開口部を含
んでいる。この遮断層は滴りを実質上覗き、多穴式ウエ
ルデバイスの中の各ウエルを隔絶し、そして、一つのウ
エルから別のウエルへの懸垂液滴の横方向の移行を阻止
する。
前述の利点のほかに、本発明による多穴型診断用プレー
ト装置は、反応層の多孔質性によつて提供される増大表
面積の結果として、この装置で以て実施される試験にお
いてより大きいあるいは増大した感度を可能にする。あ
る場合には、微孔質膜の実質的により大きい表面積に由
来する実質的に増大した感度は、特定原型の作動性と非
作動性との間の差異をつくり出す結果を与える。さら
に、差圧適用後のみにおける試料溶液および試薬溶液の
迅速かつ効率的除去は、ピペットを使用することなく溶
液が迅速かつ完全に除かれることを可能にする。
本発明に従つて用いられる診断用プレートは各種の形を
もつていてよく、かつ任意の適当物質からつくられてよ
い。好ましい材料はポリプロピレンのようなポリオレフ
イン、およびポリスチレンを含む熱可塑性樹脂である。
このプレートは１個という少ないウエルを含むか、ある
いは、プレート内に配置できるだけの多数であつて用い
られる差圧すなわち減圧または正圧の源によつて効果的
に使用できる数のウエルを含んでいてよい。現在使用さ
れている過プレートは代表的には９６個のウエルをも
ち、このウエル数は本発明と相容れないものではない。
代表的には、その種の装置中のウエルは効率と経済性の
ために密な間隔に置かれている。その結果、その種のデ
バイス中のクロス・トークの潜在性が増進される。
ウエル自体はプレートの基底から上向きに突出した円筒
の形状であつてよく、あるいは、好ましい場合には、プ
レートの上面あるいは上部平面から下向きに突出した円
筒として形成されてもよい。ウエルの各々は垂直側壁あ
るいは下向きに勾配のついた壁をもつていてよく、後者
は円錐形ウエルあるいは勾配つきウエルを形成する。
各ウエルの寸法と形状はその装置の応用に応じて変えて
よい。例えば、ウエルは代表的には円筒状の形態をもつ
ていてよいが、正方形または長方形のような他の形態も
使用してよい。同様に、ウエルの直径は、各ウエル中で
用いられるべき試料の寸法のような要因、および、装置
がその最も広く評価されている応用である診断用目的に
使用されるべきかあるいは物質の分離おび単離のために
用いられるべきであるか、に応じてかなりの程度に変え
ることができる。
使用される液体試料の寸法、従つてウエルの寸法、はま
た、装置を診断目的に用いるときにウエル中で行なわれ
る反応の感度に依存してよい。代表的には、ウエルの直
径は１mmから１００mmである。好ましくは、ウエルの直
径は２mmから２５mmである。代表的には、ウエルの高さ
は１mmから７５mm、好ましくは５mmから１０mmである。
各ウエルの底はその中に一つの開口が形成されている。
例えば、ウエルは開放円筒、あるいは中空の截頭円錐、
の形態をもつていてよい。複合膜が接着されているその
開口の周縁、あるいはふちは一般的には一つの水平面を
形成する。
複合膜はウエルの底を横断しかつウエル周縁と液密の関
係でシールされている。その複合膜は少くとも三つの層
から成る。第一の、あるいは最上部の層は「反応層」を
構成し、それは本発明による装置を診断目的に使用する
ときには、それの中または上で反応剤が添加され試験が
実施される層である。この層はまた、複合膜によって保
持されている物質がそれ以上の特性付けについて考慮さ
れていないときには液体成分と固体成分とを分離する
過媒体として使用してもよい。この層が形成される材料
は、他の層と同じく、試料、試薬あるいは分析に用いる
溶剤のいずれかに見出される物質と悪く反応してはなら
ない。その上、反応層は親液性の微孔質膜で形成され、
代表的には0.001から２０ミクロン、好ましくは0.02か
ら８ミクロン、最も好ましくは0.2から３ミクロンの絶
対細孔等級をもたねばならない。反応層は好ましくはま
た表皮をもたない。反応層として使用するのに適当であ
る材料はまた６０から９０％、好ましくは７５から９０
％の範囲にある空洞容積をもつ。好ましい材料は親水性
であり、従つて、容易に水濡れ可能であり、水溶液を自
由に通す傾向がある。本発明に従つて使用してよい親液
性物質の例は、限定するものではないが、ナイロン６６
のようなポリアミド、ポリビニリデンジフルオライド、
セルロースエステルおよびニトロセルロースを含む。
親液性とはここで用いるときには接触している液体によ
る膜の濡れ性のことをいう。固体構造体例えば膜の濡れ
性又は親液性はその構造体の臨界的表面エネルギーと適
用される液体の表面張力との関数である。もし臨界表面
エネルギーが液体の表面張力と少くとも同じ位に高い場
合には、その液は自発的にその固体構造物を濡らす。例
えば、７２ダイン／cmまたはそれより高い臨界表面エネ
ルギーをもつ微孔質膜は７２ダイン／cmの表面張力をも
つ水によつて濡らされ、すなわち、それは親水性であ
る。
多孔質構造体（膜）が液体によつて濡らされる能力は液
滴を多孔質構造体の上に置くことによつて決定すること
ができる。接触角が濡れの定性的尺度を提供する。きわ
めて高い接触角は貧弱な濡れを示し、一方、ゼロの接触
角は完全な濡れを規定する。本発明に従つて濡れ可能で
ありまたは親液質である多孔質層として使用される物質
は、適用液体によつて容易かつ自発的に濡らされること
を特徴とし、適用液体との低い接触角をもつ。実際に、
試験液体の滴を自発的濡れ性のあるいは親液性の微孔質
膜層の上に置くとき、その液滴はその層に滲透し膜を濡
らし、それとのゼロ接触角を効果的に与える。
適当である材料はまた、分析しようとする物質、および
／または試料中の分析しようとする物質との特定化され
た試験または反応を実施するのに使用してよい反応剤、
で以て処理されることが可能でありかつそれらを保持ま
たは固定化し得るものでなければならない。イオン的、
分子的、あるいは巨大分子的の性質であつてよい反応剤
は強力な物理的力により、あるいは、共有化学結合のよ
うなある種の方式で微孔質親液性の反応膜層の表面へ結
合されることにより、反応層上で固定化されてよい。こ
こで用いる場合、用語「表面」または「表面積」とはそ
の構造体の総体的表面だけでなく、膜のような微孔質構
造体が考慮されている場合には、微細孔、すなわち、使
用中の液体によつて接触される構造体内部表面のことも
いう。「表面積」または「表面」と区別して、その材料
の露出している平面または総体面積はここでは「反応層
面積」、「微孔質反応層面積」、「反応層膜面積」、な
どとよばれる。
濡れ性または親液性は本発明による微孔質反応層に用い
られる材料についての必須事項である。その種の材料は
自発的に濡らされることが特に好ましい。本発明による
反応層として使用するのに適当でありあるいは好ましい
材料のいくつかは、本質的には親水性でありあるいは水
濡れ可能のものである。その他のものはそれらを親水性
とするよう変性されてよい。バイオダイナーＲはＮ６６
ポリアミドであり、ポール・コーポレーシヨンから商業
的に入手できて当社の製造方法によつて本質的に水濡れ
性である微孔質膜である（米国特許4,340,479を見
よ）。
ポリビニリデンフルオライド膜は本質的に水濡れ性のも
のではないが、適切な表面処理によつてそのようにする
ことができる。親水性にするよう処理された微孔性ポリ
ビニリデンフルオライド膜は商業的に入手できる。前記
で論じたとおり、濡れ性または親液性は固体構造体の臨
界表面エネルギーと液体の表面張力との関数である。濡
れ性はまた、液体が膜の細孔中へ浸透するのに必要とさ
れる適用圧力として定義することができる押込圧力に関
して表現してもよい。表面張力のような使用液の性質の
関数であるとはいえ、この複合膜の反応層にとつて特に
好ましい材料はゼロまたはゼロに近い押込圧をもつてい
る。
反応層用に好ましい材料はまた大きい表面積をもつ。こ
の特色はより大量あるいはより高濃度の反応剤がその反
応層中で固定化されることを可能にする。従つて、本発
明の試験プレートを使用してより高い感度を得ることが
できる。
本発明に従つて使用するための好ましいポリアミドは米
国特許4,340,479に記載の種類のナイロンを含む。基本
的には、米国特許4,340,479に開示の親水性微孔質のポ
リアミド製フイルター膜はメチレン対アミド比が５：１
から７：１の範囲にあるアルコール不溶性ポリアミドか
らつくられる膜である。この群の膜はヘキサメチレンジ
アミンとアジピン酸とのコポリマー（ナイロン６６）、
ヘキサメチレンジアミンとセバシン酸とのコポリマー
（ナイロン６１０）、ポリーカプロラクタムのホモポリ
マー（ナイロン６）、およびヘキサメチレンジアミンと
アゼライン酸とのコポリマー（ナイロン６９）を含む。
上記のとおり、本発明にとつて特に有用であるこの記述
の膜材料は商標名バイオダインＲとしてポール・コーポ
レーシヨンから商業的に入手できる微孔質親水性のナイ
ロン膜である。
反応層として有用であるもう一つの好ましい膜はポール
・コーポレーシヨンから入手できるイムノダインＴＭで
ある。イムノダインＴＭはポール・コーポレーシヨンか
らまた入手できる変性されたカルボキシダインＲであ
る。カルボキシダインＲは、以下において論ずるとおり
の米国特許4,707,266に記載の同時流延法により、特定
的にいえば、ナイロン６６とカルボキシル基を豊富に含
むポリマーとを同時流延して表面にあるカルボキシル官
能基を特徴とする制御された表面性質をもつ膜を形成さ
せる方法によつて、形成された制御された表面性質をも
つ親水性で微孔質の表皮のないナイロン６６膜である。
イムノダインＴＭ膜はカルボキシダインＲ膜からそれら
をトリクロロ−Ｓ−トリアジンで以て以下において論ず
る米国特許4,693,985に記載の方式で処理することによ
つてつくつてもよい。
また、本発明に従つて有用である好ましいポリアミド膜
の中に含まれるのは、(1)米国特許4,707,266と(2)米国
特許4,702,840に記載されている種類の制御された表面
性質をもつ親水性で微孔質のスキン層のないポリアミド
膜である。
これらの特許の制御された表面性質をもつ親水性で微孔
質の実質上アルコール不溶性であるポリアミド膜は、ア
ルコール不溶性ポリアミド樹脂を官能的極性基をもつ水
溶性の膜表面変性ポリマーと一緒に同時流延することに
よつて形成される。制御された表面変性極性基が表面に
存在しない好ましい親水性で微孔質のナイロン膜と同じ
く、制御された表面性質をもつ本発明によるポリアミド
膜もまたスキン層を含まず、すなわち、それらは、表面
から表面へのびている、実質的に均一な寸法と形状をも
つ貫通細孔を特徴とする。しかし、希望する場合には、
勾配付き貫通細孔、すなわち、シートの一方の表面にお
いて大きくなりシートの反対表面に近づくにつれて狭く
なつている細孔をもつ材料を使用してもよい。
本発明に従つて有用である、制御された表面性質をもつ
ポリアミド膜をつくるのに用いられる表面変性ポリマー
は、ヒドロキシル、カルボキシル、アミンおよびイミン
の基のような化学的官能性基の実質的割合を含むポリマ
ーから成る。。その結果、膜はそれらの表面において、
ヒドロキシル、カルボキシル、イミンあるいは相互に反
応しない上記の基のいずれかの組合せ、のような官能基
の高濃度を含む。制御された表面性質をもつこれらのポ
リアミド膜は、制御された表面性質をもたない上述の好
ましい微孔質親水性のスキン層のないポリアミド膜、す
なわち好ましいポリアミド樹脂から形成される表面変性
ポリマーと同時流延されていない膜、より大きい濃度の
カルボキシル基またはイミン基を表面にもつ。
反応層は当業者にとつて既知のいずれの方法によつて処
理してそれへ試薬を沈着および／または結合させてよ
い。上記の通り、試薬はイオン的、分子的、あるいは巨
大分子的の性質のものであつてよい。可視的変化を提供
する診断道具として用いるときには、反応剤は、はじめ
は無色であつて適当な物質と反応すると光学的に測定で
きる応答を与える物質の一つまたは組合せであつてよ
い。他の可能な変形は適当な標識を含み、例えば、沈着
試薬と試験が実施されつつある物質との間での、酵素標
識／基質標識などのような既知技法によつて適切に標識
が与えられた錯体または化合物の形成、を含む。
適当な試薬による反応層の処理は、診断用試験が実施さ
れるべき時点において、被分析成分を含む試料をウエル
へ導入する直前または直後の両方において試験試薬を添
加することを含めて、実施されてもよいが、本発明は、
反応層が少くとも一つの試験試薬で以て前処理された複
合膜に対して最大の応用をもつことが期待され、そし
て、好ましい具体化はその種の膜をもつ。代表的には、
予備処理は、複合膜をウエルへシールした後に、ただし
その装置を使用者へ出荷する前において実施される。試
薬が熱に敏感でない場合には複合膜を組立てる前に膜を
処理してもよい。
分子的性質の試薬、特に巨大分子、そして具体的には生
物学的性質の試薬を結合させる有用な方法は米国特許4,
693,985において開示されている。この特許は受容体分
子として広範囲の生物学的活性物質を活性膜上で固定化
する方法を述べている。この特許に記載されている受容
体結合膜は広い範囲の生物学的活性化合物、特定的にい
えばリガンド、を受容体分子へ固定化し結合することが
できる。そのような反応層または反応膜の使用は、血
液、血清、血漿、尿、唾液などのような体液の試験、お
よび、酵素活性を示す標識あるいは螢光標識のような電
磁エネルギーの吸収および／または放出標識のような化
学的検定また免疫検定による特定物質の試験、を可能に
する。試薬として用いられ反応層へ結合される巨大分
子、あるいは本発明による装置を使用するためには検定
される巨大分子、は一般的には生物学的性質をもつ物質
を含み、その性質はしばしば蛋白質性である。
反応層へ直接的に結合される試薬または受容体分子ある
いは試験しようとするリガンドは、免疫グロブリンまた
はポリクローナルまたはモノクローナルのいずれかの抗
体、抗原物質、アポ蛋白質、受容体、グリコプロテイ
ン、レシチン、炭水化物、ホルモン、酵素、担体蛋白
質、ヘパリン、凝結因子、酵素基質、阻止剤、コフアク
ター、核酸、などを含む。
反応層と好ましくは均密に接触させて、あるいは、最も
好ましくは反応層へ特に各ウエルの周縁において接着結
合されるかその他の方法で固着させて、いくつかの目的
に役立つ多孔質シール層が下に置かれる。シール層とし
ての用途にとつてきわめて好ましいのは、きわめて多孔
質で疎液性の構造体である。用語「疎液性」はここで用
いるときには実際には用語「親液性」の反面であり、す
なわち、疎液性物質は適用液体の表面張力より低い臨界
的表面エネルギーをもち、適用液体によつて容易にはあ
るいは自発的には濡らされない。疎液性物質はそこで、
表面に置いた液滴と表面との間の高い接触角を特徴とす
る。そのような高い接触角は貧弱な濡れを示す。この多
孔質シール層は反応層を遮断層へ結合するのを助ける。
それはまた、ウエル周縁において疎液性シールを形成
し、それによつて拡散またはウイツキングを取除くこと
を可能にする。シール層におけるその種の物質の使用は
また複合膜に差圧に耐えあるいはそれを維持する能力を
与える。例えば、それは、真空または高圧の適用なしで
液体の複合膜中への浸透、および、滴りによるウエルか
らの液の同時的喪失を妨げる。例えば、一般的には大気
圧に近くあるいは大気圧にある特定の圧力条件におい
て、液体はウエル内で保留される。しかし、減圧を複合
膜の下流側へ適用するとき、あるいは大気圧を超える圧
力を膜の上流側へ適用するときには、液は容易にウエル
から排出する。
シール層として使用するのに適当である材料は疎液性で
あることのほかに、好ましくは疎水性であり、かつまた
反応層より一層顕著な多孔質である。このような材料は
織製または不織製のいずれかのシート状またはフアイバ
ー状の形であつてもよい。適当な物質はポリアミド、エ
チレングリコールとテレフタル酸とのエステルのような
線状ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポ
リメチルペンテンおよびポリイソブチレンのようなポリ
オレフイン、並びに、使用モノマー類を共重合させてエ
チレンプロピレン・コポリマーのような前述ホモポリマ
ーを形成することによつて形成されるコポリマー、を含
む。この種のポリマーの混合物またはブレンドも使用で
きる。ポリオレフインが好ましく、ポリプロピレンが特
に好ましい。
第三層あるいは下流層は遮断層を構成し、この層は好ま
しくはシール層と均密接触状態にあり、あるいはシール
層へ特に各ウエルの周縁において接着され、結合され、
あるいは別途の方法で固着される。正または負のゲージ
圧力の付与の下で、すなわち、複合膜の上流で適用され
る大気圧をこえる圧力あるいは膜の下流で適用される減
圧のもとで、液体がウエルから通ることを可能にし、そ
して、別のウエルへの半径方向の移行をおこさせること
なく液体がプレートから落ちることを可能にさせるの
は、ウエルの実質上中心において位置する少くとも一
つ、好ましくは唯１個だけの開口部を備えたこの層であ
る。これらの開口部はまた制約手段として役立ち、複合
膜を通る液の流速を制御する。このように、この遮断層
は、その中で用いられる物質の性質、すなわち、高度に
疎液性、好ましくは疎水性である物質のものであるの
で、ウエル間の隔絶を増進し、遮断層中の穴において、
複合膜中を通過する液が小滴を形成するよう強制する。
これらの滴は、多孔質または微孔質の親液性物質（単独
またはシール層と組合せて用いられる反応層の物質のよ
うな）を通過するときに半径方向にひろがりかつその種
の物質の表面と小さい接触角を形成するのではなくて、
遮断層を通過するときに疎液性物質の表面と大きい接触
角を形成する傾向がある。従つて、たとえ装置が、底面
が完全には水平状態にないように一端において持上げら
れるとしても、各ウエルを通過する液滴が、片側へ転が
つて隣接ウエル中の液を潜在的に汚染するのではなく
て、そのデバイスから落下する傾向がある。
遮断層中に形成される開口部の寸法と形状は、遮断層の
気孔率、遮断層中の開口部の数、他の層中で形成される
開口の気孔率と数（後で論ずる）、ウエルの数、求めら
れる流速、製作の容易さ、などを含む多数の変数に依存
する。しかし、単一の開口が各ウエルの遮断層中で用い
られるときにはいろいろの形状で形成されてよい。開口
についての適当な寸法は1/32インチから1/4インチであ
る。遮断層中で“Ｘ”の形状で単純に形成された、すな
わち、シール層または反応層の中の相当する開口なしで
形成された開口または穴、は操作可能の系を提供する。
遮断層を形成するのに用いられる材料は反応層またはシ
ール層のどちらよりも大きい疎液性をもつべきであり、
微孔性または非孔質のどちらであつてもよい。遮断層と
しての物質の適当性を表現するもう一つの方法はその物
質の濡れ抵抗特性に関係している。適当である物質は遮
断層上方の液柱の高さ、すなわちウエル中に置かれた液
の高さ、よりも大きい液押込圧に耐えることができるべ
きである。適当な材料はポリプロピレンのようなポリオ
レフイン、多ハロゲン化ポリオレフイン、特にパー弗素
化ポリオレフイン、例えばポリ四弗化エチレン、および
ポリビニリデンジフルオライド、並びにスルホン、を含
む。ポリ四弗化エチレンが最も好ましい。
疎液性遮断層中で形成される開口部のほかに、反応層に
は少くとも１個、好ましくは１個だけの開口部が設けら
れてよい。単一開口部が反応層中に設けられているとき
には、その開口部の直径は３から１００ミクロンの範囲
にあつてよい。反応層中に開口部が存在する膜かしない
膜かの選択は、液を複合膜中に強制的に通すために用い
られる真空装置または圧力装置の源と種類、本装置中に
存在するウエルの数、複合膜の総体的気孔率、反応層の
気孔率特性またはバブルポイント特性、および、遮断層
中の開口部の直径、のような要因によつて決定される。
これらの要因はすべて与えられた圧力降下における膜を
通る液体流速に影響する。
各ウエル中の複合膜の反応層の中に１個または１個より
多くの開口部を設けることは、正または負のゲージ圧を
用いるときに複合膜を通る液の全排出を保証する。反応
層に開口部が備えられるときには、真空または正の圧力
が継続的に抜けてゆくものであるので、間けつ的である
よりも継続的な正圧または減圧の適用が必要である。し
かし、上記で列記した要因に応じて、通過する開口をも
たない反応層が複合膜中に備えられているときには、正
圧または減圧の適用、好ましくは後者の継続的適用、あ
るいは、例えば注射器と逆止弁の組合せを使用する唯１
回のあるいは間けつ的の正圧力または負圧の適用、を採
用してよい。これらの後者の変法が一般的には好まし
い。
本発明による複合膜の製造するときのいくつかの場合に
おいては、層の各々に適切な数の開口部をはじめに備け
ることが望ましい。例えば、各層中で相互に一線に並ぶ
よう開口部を同時に形成させるのに針を使用してよい。
しかし、多孔質シール層の場合、その開口部は通常は存
在する細孔よりもずつと大きいものではなく、そして、
フアイバー質材料を用いるときにはそれらのフアイバー
は針の挿入前に占めていた位置へ、一般的には移動して
戻る。この具体化においては、反応層および遮断層にお
ける開口部の直径は同じである。この具体化は、開口部
は複合膜を組立てそして各層を相互に固定したのちにお
いて形成させてよいという点において、製造の容易さを
提供する。
代表的にいえば、減圧または真空によつて助けられる液
体の流れは、本発明によると、真空系中へ挿入すること
ができる突出管のような、真空源への連結手段が備えら
れている真空マニホールドによつて達成される。その種
のマニホールドはまた、しなやかなガスケツトなどのよ
うな、ウエル含有診断用プレート装置とマニホールドと
の間で気密シールを形成させる手段も含む。そのような
マニホールドは普通には垂直壁部分を含み、それの内面
は形態的にはプレート装置の垂直壁部分の外面と一致し
てそれら二つの壁面の噛合いがおこるようになつてい
る。しかし、マニホールドの外部壁面と噛合う内部壁面
が与えられている診断用プレート装置のような、その他
の設計も採用しいてよい。マニホールドと診断用プレー
ト装置との噛合い面が与えられかつ気密シールが中で確
立されている別の構造体もまた本発明に従つて採用する
ことができる。
使用に際しては、第一の試験液または試薬液を通常は診
断用プレート装置のウエルの各の中に入れ、その装置を
次に真空マニホールド中へ挿入して、ガスケツトまたシ
ール手段が診断用プレート装置とマニホールドとの両方
における噛合い面に接触するようにする。真空源とマニ
ホールドとの間の連通はそこで確立される。マニホール
ド中の圧力が下がるにつれて、診断用プレート装置はガ
スケツトへ向けて引かれ、シールを増進する。これがお
こるにつれて、液はウエルを通して真空配管中へ、そし
て廃液トラツプへ引かれる。試験される試料または試薬
の溶液は次のウエルの各々の中へ導入される。
本発明による診断用プレート装置を通過する液を、それ
についてさらにその後の試験を行なうことが望まれる状
況において、単離および保持する手段を提供するため
に、診断用プレート装置の第二の修正された形を真空マ
ニホールド内で使用してよい。このプレートの修正形は
真空マニホールドと試験試料が中で分析される診断用プ
レート装置との中間に置かれる。この装置の修正形はウ
エルが固体の不透過性の底をもつものであり、すなわ
ち、ウエルは本発明による複合膜で蔽われた開放底をも
つのではなく、むしろ、その膜がウエルの壁がつくられ
ている物質と同じ物質または多少類似の物質で以て置換
えられている。たいていの場合には、その修正プレート
は側壁と底が単一工程において一体的に形成されている
一体構成のものである。シール手段は、装置が作動状態
に置かれるとき、本発明による診断用プレート装置と真
空マニホールドとの間で、そのまま維持される。
いくつかの状況においては、真空または真空ポンプの集
中源へ連結された真空配管を利用できない状況で本発明
による診断用プレート装置を使用することが望まれるか
もしれない。けれども、本発明による具体化はそのよう
な場合における分析を可能にする。用いられるマニホー
ルドは真空源へ連結するための修正された取出し手段を
含んでいる。特定的にいえば、その取出口はバルブ分野
では一般的に知られている種類の一方向バルブを含み、
流体がマニホールドから引かれることを可能にするが流
体がマニホールドに入ることを許さない。その上、その
連結手段は注射器尖端がマニホールド中へ挿されること
を可能にし、従つて大きい注射器を真空源として使用す
ることができる。注射器尖端へ連結するためのその種の
手段はルアー・ロツキング（Lure locking）装置、など
であつてよい。注射器を真空源として用いるときには、
これは通常は、継続的作動真空ポンプよりもずつと小さ
い容積の空気を移すことができるものである。従つて、
真空マニホールドとそれと一緒に使用するよう適合させ
た診断用プレート装置は、この種の多穴型診断用プレー
ト装置にとつて代表的数字である９６ウエルより少ない
ウエルをもつ、より小さい寸法のものである。
上述のより大きい診断用プレート装置の場合と同じく、
プレートの周縁は、適切な噛合い面およびシール面がマ
ニホールドと診断用プレート装置との間で与えられるか
ぎり、任意の適当な形態をもつていてよい。装置を真空
源としての注射器と一緒に使用すべき場合にマニホール
ドの容積を十分に減らすには、プレートの周縁は図／に
示すもののような円形形態をもつことが好ましく、ウエ
ルもまた好ましくは円形形態で配置される。このような
形態の場合、マニホールドへプレートをとりつけるため
の各種の手段を提供し得るが、ウエル含有プレートが二
つの噛合い面を分離するシール手段で以てマニホールド
の中へ単に押しこまれている上述のものも含まれる。あ
るいはまた、シール手段のほかに、ねぢこみ用または差
込用の取付け部がプレートとマニホールドとの対応噛合
い面の上で与えられてよい。しかし、好ましい構造は使
いずて可能のものであつて診断用プレートがマニホール
ドと一体的に形成されている。好ましくは、その一体的
に形成された構造はまたマニホールド中で液を捕捉する
ための手段を含む。この構造の場合、恐らくは汚染され
ている液体が装置内で捕捉され、捕捉された液体を含む
物品全体は汚染に関する危険を最小にしながら廃棄する
ことができる。
図１から図３は本発明による好ましい具体化を描いてい
る。図１および２に示すとおり、装置は多穴型診断用プ
レートまたはプレート部分１と真空マニホールドまたは
マニホールド部分３とから形成される。本発明による好
ましい具体化の一つにおいては、要素１および３は分離
した多穴型診断用プレートと真空マニホールドとして形
成され、一方が他方の中に置かれ、上述のとおり、それ
らの間で形成されたシール面をもつている。しかし最も
好ましいのは装置が一体的に形成されている構造体であ
る。この後者の具体化においては、多穴型診断用プレー
ト部分１を構成するものがマニホールド部分３から取外
し可能ではないので、シール手段は必要ではない。この
特色と真空連結手段とを除くと、これらの具体化はたい
ていの点において実質上類似である。このように、診断
用プレート部分１には１個または１個より多くのウエル
７をその中に配置させた上部壁または頂部壁５が備えら
れている。これらのウエルは壁部分９によつて規定さ
れ、それは好ましくは垂直または実質上垂直であり、た
だし、その壁部分は下向き勾配をもつものであつてもよ
い。ウエルには頂端と底端との両者において開口が設け
られている。ウエルの底端１９へシールされて、上部反
応層１３、貫通する開口２９をもつ底の遮断層１５、お
よび、その反応層１３と遮断層１５との中間に位置する
シール層１７、とで形成される複合膜１１がある。使用
する加熱工程の結果として、密で多少圧縮された疎液帯
２１が各ウエルの周縁において与えられており、流体、
特に液体のウエル間の横方向の流れ、すなわち「クロス
・トーク」を妨げる。
マニホールド部分３は側壁２３および底壁２５とから成
る。上部プレートまたは上部壁５、側壁２３、および底
壁２５はウエルが中に配置されているハウジングを規定
している。真空連結手段２７がハウジングすなわちマニ
ホールド部分を真空源（図示せず）と連通するように設
けられている。
シール層１７の一つの好ましい目的は遮断層１５を反応
層１３へシールすることである。シール層が役割をもつ
もう一つの機能は、複合膜がウエルの底の開口の周縁へ
固着される各ウエル周縁またはヘリにおいて疎液性シー
ルを提供することである。このようなシールは代表的に
は熱処理により、そして好ましくは圧力処理と組合せ
て、達成される。それぞれヒーターブロツク（heater b
lock）あるいはウエルデイング・ホーン（welding hor
n）のような装置による、輻射熱を用いるヒートシール
方法、あるいは、超音波シール技法を用いてよい。複合
膜中を通る液体が拡散しあるいは半径方向に移行し恐ら
くは別のウエルを汚染することを妨げるのは、その種の
処理によつて各ウエルの開口の周縁において形成される
疎液性シールである。
図３に描かれている本発明による具体化は、上述したと
おりのような本発明による診断用プレートの一つのウエ
ルを通過した液が試験試料から単離されかつ保持される
ことを可能にする。この具体化において、図３と図１お
よび２とに共通の参照番号は実質上同じ要素を記述して
いる。図１および２に描かれる本発明による具体化と図
３の具体化との間にひかれるべき主要な区別は、マニホ
ールド部分の内部において、１個または１個より多くの
ウエルが中に配置され各ウエルが壁部分３９によつて規
定されているプレート部分３５をもつ第二プレートまた
は受容プレート３１、を含むことである。プレート部分
３１、頂部壁３５、ウエル３７、および壁部分３９の寸
法と形態は好ましくは、診断用プレート部１の頂部壁
５、ウエル７、および壁部分９と同じであるか類似であ
る。上部の診断用プレート部分１と第二のプレートまた
は受け器３１との間の主要な差異は、後者が前者の複合
膜の代りに固体の不透過性底４１を置換えていることで
ある。受け器プレート３１はマニホールド３の内部にお
いて、第二プレート（および特に診断用プレート１の中
に位置するウエル７）と一線に並びかつ液受容関係にあ
るような様式で配置される。このことは診断用プレート
中のウエル７の各々を通過する液が隣りのウエルから隔
絶されることを可能にし、そして、複合膜１１を通過し
たのちに、液が丁度通過してきた上部プレート中のウエ
ルに対応する第二プレート３１の固体底のウエル４１の
中に保持されることを可能にする。
本発明による複合膜は各種の技法によつて組立ててよ
い。例えば、別々の層の各々を上に重ね、それらの別々
の層を相互にかつ各ウエルの底へ単一の熱シール過程に
おいてシールしてよい。これは、個々の層、すなわち、
反応層、シール層、および遮断層をウエルの開放底端上
で重ね、遮断層および適切である場合には他の層、の中
の開口部が各ウエルの実質上中心に置かれるようにす
る、ことによつて達成されてもよい。熱を次に膜の遮断
層側から付与して、別々の層を相互に固着させ、そして
また複合膜と各ウエルの壁の底の縁の表面との間で疎水
性シールを形成させる。熱はヒーターブロツクによる輻
射熱の形で、あるいはウエルデイング・ホーンを使用す
る超音波エネルギーとして、のいずれかで直接的に適用
される。この方式で、反応層はウエルの各々の縁へシー
ルされ、そして、同時に、シール層は反応層を遮断層へ
融着する。
複合膜を形成する物質層の取扱いを容易にするために、
ウエルの底の上に各層を個別に重ねるのではなく、各層
を形成する物質のシートの縁を相互に熔接または接着さ
せて事前形成複合膜を提供することが好ましい。ウエル
の底縁表面への複合構造体のシール、および、恐らくは
諸層の相互に対するシールは、上述のとおり、プレート
上で重ねた物質の層へ熱を適用するときにおこる。
あるいはまた、さほど好ましくはないけれども、接着な
どによるような方法で別々のシートの縁を接着するかわ
りに、それらの三相を第一の工程において複合膜を形成
するよう相互に固着させ、ウエルの底への液体気密シー
ルの形成を第二の工程において達成させてもよい。その
他の変法は、１９８４年１２月２１日付けの米国特許出
願番号685,042（本明細書において文献として組入れら
れている）に記載のように、第一の段階においてシーリ
ング層を反応層へ接合させることを含む。この方法によ
ると、マイクロフアイバーを、一般的にはフアイバー化
用ダイからフアイバーを押出し一つまたは一つより多く
のガス流の中で細長化させたのちに、反応層のシートへ
向けて一つの流れとして向けられる。マイクロフアイバ
ーは昇温下で押出され、微孔質反応層と接触したのちに
一つの複合物、すなわち、反応層へ固着されたシール層
としてマイクロフイアバーのウエブを含む二層膜、を形
成するよう冷却される。シール層を一つのシートとして
形成し、そして昇温にある間に微孔質反応層のシートと
接触状態に置く、類似の手順を採用してもよい。疎水性
遮断層を次に熱接着過程によつてその二層複合膜へ施用
する。
使用に際しては、分析されるべき試料を含む溶液と一つ
または一つより多くの試薬溶液を同時的に、あるいはた
いていの場合においては好ましくは順次的に、多穴型診
断用プレートの各ウエルへ添加してもよい。適切な温度
条件下において、溶液はきめた時間で順次に各ウエルへ
添加されそしてそれから取出され、溶液の添加あるいは
適切な場合には取出し前に反応が溶液中または反応層表
面上でおこるのに十分な時間が与えられる。多くの場合
において、核酸、抗体、抗原、あるいは酵素標識化複合
物のような分子状種、特に巨大分子状種が吸着される。
吸着の弱いあるいは吸着がおこらない分子は各段階間で
の適当緩衝液による洗滌によつてその複合膜の表面から
除かれる。反応順序が終了すると、目に見える着色生成
物または螢光性生成物のような標識化生成物がウエル内
部の膜の表面の上で残留するかあるいは形成される。
定量的検定を行なうには、ウエル含有プレートは適当な
読取り装置、代表的には輻射熱の源と検出器とを含む装
置の中に置く。その着色生成物また発光性生成物を透過
光また反射光を使つて定量的に次に測定してよい。
溶液をピペツトを使つてウエルへ導入してよい。しか
し、反応がおこる適当な時間ののちに、溶液を真空また
昇圧の適用によつて取出してよい。その上、ある場合に
は、別の溶液を添加する前に一方の溶液を完全に除くこ
とが不必要であるかもしれない。むしろ、さきの溶液が
取出されつつあるときに一つの溶液を添加してもよく、
あるいは、ある場合には、第二の溶液を第一溶液がまだ
存在している間に添加し、その二つの溶液を取出前に混
合させてもよい。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明による好ましい具体化をマニホールドと組
合わせて描いている。 図２は線II−IIに沿つて取つた図１の断面図である。 図３は各ウエルの底の開口において複合膜をもつ上部の
ウエル含有プレート部と下方の受け器部とを含む、本発
明による具体化の断面図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピーター・ジョン・ディゲン アメリカ合衆国ニューヨーク州11743，ハ ンティントン，グレーズ・ウェイ 24 (56)参考文献 特開 昭53−56319（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−43377（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−170768（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−200862（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開98534（ＥＰ，Ａ)

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】診断試験用装置であって、 (a)プレート； (b)上記プレート中に形成された少なくとも一つのウェ
    ルであって、その少なくとも一つのウェルが開放底をも
    つウェル；及び （ｃ）微孔質で親液性の膜反応層、多孔質のシール層、
    及び、ウェルの実質上中心に位置する開口部をもつ疎液
    性遮断層、を順次に含む少なくとも三層をもつ複合膜で
    あって、その複合膜は上記の少なくとも一つのウェルの
    底と同延的でありかつそのウェルの周縁において疎液性
    の液体気密性シールを形成する、複合膜； を含むことを特徴とする診断試験用装置。
  2. 【請求項２】上記の反応層が親水性物質を含み、上記の
    シール層が疎水性物質を含む特許請求の範囲第１項に記
    載の診断試験用装置。
  3. 【請求項３】上記のシール層がマイクロファイバーの合
    成熱可塑性ウェブを含む特許請求の範囲第１項に記載の
    診断試験用装置。
  4. 【請求項４】上記の三層が相互に均密接触状態にある特
    許請求の範囲第１項に記載の診断試験用装置。
  5. 【請求項５】上記の三層が相互に結合されている特許請
    求の範囲第４項に記載の診断試験用装置。
  6. 【請求項６】上記の反応層が上記ウェルの実質上中心に
    位置する穴を含んでいる特許請求の範囲第１項に記載の
    診断試験用装置。
  7. 【請求項７】上記装置を差圧と連動するよう適合させた
    特許請求の範囲第１項に記載の診断試験用装置。
  8. 【請求項８】上記微孔質反応層がポリアミド、親水性表
    面変性ポリアミド、あるいはポリビニリデンジフルオラ
    イドから形成される特許請求の範囲第１項に記載の診断
    試験用装置。
  9. 【請求項９】上記の疎水性シール層がポリアミド、線状
    ポリエステル、ポリオレフィン、二つ又は二つより多く
    のオレフィンのコポリマー、あるいは前記ポリマーの混
    合物から形成される特許請求の範囲第１項に記載の診断
    試験用装置。
  10. 【請求項１０】上記反応層上に固定された試験試薬を更
    に含む特許請求の範囲第１項に記載の診断試験用装置。
  11. 【請求項１１】減圧発生手段と連動するよう適合させた
    真空マニホールドを含む差圧発生手段を更に含む特許請
    求の範囲第１項に記載の診断試験用装置。
  12. 【請求項１２】上記の遮断層が反応層又はシール層のい
    ずれかよりも大きい疎液性をもつ物質で形成される特許
    請求の範囲第１項に記載の診断試験用装置。
  13. 【請求項１３】プレート(a)と液体受容関係にある第２
    プレートとを更に含み、この第２プレートが、プレート
    (a)中の上記の少なくとも一つのウェルから液体を受容
    する不透過性底のある少なくとも一つのウェルをもつ特
    許請求の範囲第１項に記載の診断試験用装置。
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