JPH06511240A - 連続脱イオン化による粗製イオベルゾールの精製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 連続脱イオン化による粗製イオベルゾールの精製本発明は粗製造影剤の精製の代 替法としての連続脱イオン化の利用、さらに詳しくは酸およびその粗製形態に存 在する他の不純物を除去することによりイオベルゾール（Ｔｏｖｅｒｓｏｌ　） を精製する改良法に関する。

イオベルゾールは有用な非イオン性Ｘ線造影剤として米国特許第４゜３９６．５ ９８号（参考文献として本明細書に組込まれる）に開示されている。Ｎ、Ｎ’− ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）　−５−（Ｎ（２−ヒドロキシエチル） グリコールアミド）−２，４，６−）リョードイソフタルアミドはより一般には イオベルゾールと呼ばれており、次の構造式を有する。

イオベルゾールの製造において、米国特許第４，３９６．５９８号に記載されて いるような合成工程の終了後に粗製イオベルゾールから不純物を除去するため精 製カラムが使用される。生成した粗製イオベルゾールの約１１％が精製プラント に入った時から生成物の最終精製までの間に損失する。イオヘルゾールの精製中 におけるこの多量の損失の他に、精製カラムの再生および交換のような精製工程 に要するコストおよび時間が重要である。使用の合い間に精製カラムを再生する ためには、多量の高価な樹脂および多量の溶液もまた必要である。これらのコス トはイオベルゾールの製造において重要である。

合成後にイオベルゾールの粗生成物から不純物を除去するための費用のかかる精 製カラムを必要としない改良された方法がイオベルゾールの製造の代替法および ／またはより原価効率のよい方法として望ましい。

したがって、本発明の目的はこれらの要件を満たすことである。

本発明の別の目的および特徴は以下の記載から明らかであり、また添付図面と共 に好ましい方法を詳しく記載する。

図１は連続脱イオン化システムの断面略図である。

本発明は種々の不純物を除去するために費用のかがる精製カラムを使用しないで 連続脱イオン化を利用する粗製イオベルゾールの精製法である。連続脱イオン化 は混合樹脂床脱イオン化剤のように働いて非イオン性の工程流れ（ｐｒｏｃｅｓ ｓ　ｓｔｒｅａｍｓ　）を精製し、そしてクロマトグラフィーカラムの樹脂部分 による吸収により習慣的に損失する生成物の量を大きく減少する。樹脂の再生を 必要としないため、このイオベルゾールの精製法は有意に作業コストを下げる。

さらに、精製カラムの再生に伴う廃液が生しない。連続脱イオン化を現在知られ ている用途以外に拡張し、イオヘルゾールの製造のような非イオン性で放射線不 透過性の工程流れから有機および無機の酸および／または塩基と沃素化不純物を 除去するために使用できる。このように除去されうる不純物には、中性荷電の磁 気共鳴イメージング（ＭＲＩ）剤の工程流れからの有機酸および無機酸の他に、 弱酸性および弱塩基性の不純物が含まれる。連続脱イオン化を利用してイオベル ゾール粗生成物の工程流れから５−アセトアミド−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジ ヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミドおよびＮ、Ｎ ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−グリコールアミド−２，４， ６−１リヨードイソフタルアミドの有機酸不純物を除去する他に、硫酸のような 強酸、酢酸のような弱酸を除去することができる。連続脱イオン化を利用して５ −アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ド リヨードイソフタルアミドの工程流れから三沃化、土酸、半アミドの５−アミノ −Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨードイソフタル アミン酸を含む中間体不純物を除去することもできる。５−アミノ−Ｎ、Ｎ’− ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−）リョードイソフタルア ミドはイオベルゾールを製造するために使用される有用な中間体である。５−ア ミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−）リョ ードイソフタルアミドの幾らかは、５−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−２，４，６−）リョードイソフタルアミン酸、３−アミノ−１，２− プロパンジオール、ＨＣｆｆ、Ｈ２ＳＯａ　、Ｎａｚ　Ｓｏｎ　、Ｎａｓ　ＰＯ ２、ＮａＣＱ、Ｎａ、　Ｓ０３およびＮａＨ３Ｏｚのような製造上の不純物が存 在するため、沃素化溶液中に残留する。さらに、連続イオン化は例えば（［Ｎ、 Ｎ″−ビス〔（２−メトキシエチル）アミノ）カルバモイルメチル〕ジエチレン トリアミン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−）リアセト）ガドリニウム（Ｉ［［）の工程流 れのような粗製Ｍ＋’（Ｉ剤から、酸などの有機および無機不純物を除去する。

上記のような粗製ＭＲＩ削の精製の代替法はこのような薬剤の製造コストを下げ るために非常に必要とされる。連続脱イオン化は精製中における生成物の損失量 を減少し、また樹脂の再生を必要としないため作業コストを下げるという点でそ の必要性を満たす。

イオベルゾール粗生成物はＸ線造影剤として使用する前に精製しなければならな い。現在、このために精製カラムが使用されている。しかしながら、通常の精製 カラムに使用されるものと似た樹脂を使用することにより、粗製イオベルゾール から酸や他の不純物を除去するための分離技術として連続脱イオン化を利用でき る。連続脱イオン化は各サイクル間の化学再生を必要としない混合樹脂床脱イオ ン化の除去効率を有する。このことは連続脱イオン化が費用のかかる化学物質の 再生を排除することにより全体の作業コストを下げながら生成物流れを精製でき ることを意味している。連続脱イオン化は図１に示される方法に従って、粗製イ オベルゾールから酸や他の不純物を除去する。

図１に示される水および他の水性溶液から塩イオンを除去するための連続脱イオ ン化システムｌＯは当業者に知られている。連続脱イオン化システムｌＯはまた 、本発明の主題である化学再生サイクルを必要としないで粗製イオベルゾールの 工程流れから種々の不純物を除去することができる。粗製イオベルゾールの流れ は望ましくない不純物を捕捉するように設計された混合樹脂２０および２２を含 む希釈区分１８に引き込まれる。次に、不純物は直流電圧により混合樹脂２０お よび２２からイオン交換膜２４および２６を通って押し出される。

イオン交換膜２４はカチオンは通過して濃縮区分１４の中に入れるがアニオンは できないカチオン透過性膜である。イオン交換膜２４の反対側はアニオン透過性 膜１２である。アニオン透過性膜１２はアニオンの濃縮区分１４への通過はでき るが、カチオンを通さない。同様に、イオン交換膜２６はアニオンの希釈区分１ 日から濃縮区分２日への通過はできるが、カチオンはできないアニオン透過性膜 である。膜２６の反対側のカチオン透過性膜３０はカチオンの濃縮区分２日への 通過はできるが、アニオンを通さない。互いにシステムの反対側に位置するアノ ード３２およびカソード１６は直流電圧を生じさせ、それにより上記の選択的透 過性膜を隔てたイオン輸送が行われる。混合樹脂床２ｏおよび２２に［Ｍされた 粗製イオベルゾールからアニオンおよびカチオン不純物を取り除くこの工程によ り、イオベルゾールは精製される。精製されたイオベルゾールは重力または強制 的な流れにより希釈区分１８から出てくる上記の各イオン交換膜は精製されたイ オベルゾールの中に酸や他の不純物が再び入るのを防ぐためのチェックバルプと して働（、この方法は粗製磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）剤の精製においても 同じ働きをする。希釈区分における混合樹脂の使用は２つの理由から本発明の方 法の鍵となる。第１に、混合樹脂は不純物の濃度が１００万分の１未満の溶液中 でも股間の不純物の移動を可能にするということである。第２に、混合樹脂の使 用は溶液の導電率が低い時でもＨ゛およびＯＨ−イオンが局在ｐＨシフトを生じ るのを防止するということである。連続脱イオン化により非イオン性Ｘ線造影剤 およびＭＲＩ剤を精製する本発明の方法の利点は、末法が非常に効率が良く、作 業および製造コストが低いということである。その上、電力消費は最小であり、 そしてシステムの連続操業は労務コストを下げる。連続脱イオン化工程を用いた イオベルゾールまたは中性荷電のＭＲＩ剤のような非イオン性Ｘ線造影剤から不 純物を除去するための本発明の改良法は以下の実施例によりさらに詳しく説明さ れるが、本発明はこれらに限定されない。

〔実施例〕

実施例１゜ 連続脱イオン化を利用する粗製イオベルゾールの精製１〜２５重量％／容量のイ オヘルゾール、少量のＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５− グリコールアミド−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミド、５−アセトアミ ド−Ｎ、Ｎ’−ビス（２、３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨー ドイソフタルアミド、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ ピル）−２，４，６−）リョードイソフタルアミドおよびＮ、Ｎ’−ビス（２， ３−ジヒドロキシプロピル）−５−（Ｎ　（２−ヒドロキシエチル）アセトアミ ド）−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミド、極少量のＮ、Ｎ′−ビス（２ ，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カル バモイル〕メトキシ）−２，４，６−）リョードイソフタルアミド、約０．０７ ミリ当量／ｍｊ！のＨ！　Ｓｏ、　、および約０．０３ミリ当量／　ｍ　Ｉ！の 酢酸を含有する粗製イオベルゾール溶液を連続脱イオン化シａテムのセルに１〜 １０ガロン／分の速度でポンプ輸送する。粗製イオベルゾール溶液の開始時のｐ ＨはｐＨ１，０〜２゜０であるが、溶液が連続脱イオン化システムの区分、すな わちセルを通過するにつれてｐＨは上昇する。連続脱イオン化システムは２〜７ 直流ボルト／セルで操作する。硫酸、酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロ キシプロピル）−５−グリコールアミド−２，４，６−）リョードイソフタルア ミドおよび５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２ ，４，６−ドリヨードイソフタルアミドは殆ど完全に除去され、そして幾らかの ５−アミノ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−１−リョー ドイソフタルアミドもまた除去される。

実施例２゜ 連続脱イオン化を利用する粗製（（Ｎ、Ｎ”−ビス〔（２−メトキシエチル）ア ミノ）カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ、　Ｎ′、Ｎ“−トリア セ日ガドリニウム（Ｉ［［）の精製２〜３０重量％／容量の（（Ｎ、Ｎ’−ビス 〔（２−メトキシエチル）アミノ）カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン −Ｎ、Ｎ’　、Ｎ“−トリアセ目ガドリニウム（■）（以後、ＭＥＡＧｄＤＴＰ Ａと称する）、少量のガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸（ＧｄＤＴＰＡ ）、ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸モノメトキシエチルアミド、およ びＭＥＡＧｄＤＴＰＡの製造において生じる不純物である同様の酸性ガドリニウ ム醋体を含有する中性ＭＲＩ剤ＭＥＡＧｄＤＴＰＡの粗製溶液を連続脱イオン化 システムの区分、すなわちセルに１〜２０ガロン／分の速度でポンプ輸送する。

粗製ＭＥＡＧｄＤＴＰＡ溶液のｐＨは連続脱イオン化システムのセルを通過する につれて上昇する。連続脱イオン化システムは２〜７直流ボルト／セルで操作す る。すべての不純物成分が殆ど完全に除去される。

実施例３゜ 連続脱イオン化を利用する５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシ プロピル）−２，４，６−）リョードイソフタルアミド製造の廃液からの塩およ び酸の除去 本実施例は本発明の方法の一例であり、上記の実施例と同様に、現在使用されて いる方法よりも安価で実行しやす（、不純物が少なくなる。

１〜２０重量％／容量の５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−２，４，６−１−リョードイソフタルアミドを含有する５−アミノ− Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−）リョードイ ソフタルアミド製造の廃液をろ過して塩を除去し、次に１〜２０ガロン／分の速 度で連続脱イオン化システムのセルにポンプ輸送する。溶液のｐＨは初めは約１ 〜５であるが、連続脱イオン化システムのセルを通過すると上昇する。連続脱イ オン化システムは２〜７直流ボルト／セルで操作する。殆ど全てのＨＣｆｆｉ、 Ｈ，Ｓｏ、、ＮａＨ３Ｏ５、Ｎａｔ　３０４　、Ｎａｓ　ＰＯ４、ＮａＣｊ！、 ＮａＨ３Ｏ５，５−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）二２，４． ６−ドリヨードイソフタルアミン酸および３−アミノ−１，２−プロパンジオー ルが除去される。連続脱イオン化システムにより精製された廃液を濃縮して５− アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリ ヨードイソフタルアミドを結晶化する０次に、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（２ ，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミドを集 め、乾燥し、そしてイオベルゾールの製造に使用する。

本発明の非イオン性Ｘ線造影剤およびＭＲＩ剤の改良された精製法は現在使用さ れている方法よりも安価で実行しやすく、不純物が非常に少なくなる。

＋　ＰＲＸＯＲＡＲＴ　）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）粗製イオベルゾールのを選択的透過性膜で囲まれた混合樹脂床を通過さ せ、そして ｂ）前記選択的透過性膜に電流を流し、それにより不純物を前記選択的透過性膜 を通して押し出してイオベルゾールを精製する工程を包含する粗製イオベルゾー ルの精製法。
2. ２．前記電流は直流電流である請求の範囲第１項記載の精製法。
3. ３．前記不純物は硫酸、酢酸、Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−５−グリコールアミド−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド、５−ア セトアミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６− トリヨードイソフタルアミドおよび５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒ ドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドからなる群より 選択される請求の範囲第１項記載の精製法。
4. ４．ａ）粗製磁気共鳴イメージング剤を選択的透過性膜で囲まれた混合樹脂床を 通過させ、そして ｂ）前記選択的透過性膜に電流を流し、それにより不純物を前記選択的透過性膜 を通して押し出して前記磁気共鳴イメージング剤を精製する工程を包含する粗製 磁気共鳴イメージング剤の精製法。
5. ５．前記磁気共鳴イメージング剤は｛〔５−Ｎ，Ｎ′−ビス〔（２−メトキシエ チル）アミノ）カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′ −トリアセト｝ガドリニウム（ＩＩＩ）である請求の範囲第４項記載の精製法。
6. ６．前記電流は直流電流である請求の範囲第４項記載の精製法。
7. ７．前記不純物はガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸、ガドリニウムジエ チレントリアミン五酢酸モノメトキシエチルアミドおよび同様の酸性ガドリニウ ム酷体からなる群より選択される請求の範囲第４項記載の精製法。
8. ８．ａ）粗製５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）− ２，４，６−トリヨードイソフタルアミド製造の廃流を選択的透過性膜で囲まれ た混合樹脂床を通過させ、そしてｂ）前記選択的透過性膜に電流を流し、それに より不純物を前記選択的透過性膜を通して押し出して５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビ ス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミ ド製造の廃流を精製する工程を包含する５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３− ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド製造の廃流 の精製法。
9. ９．前記電流は直流電流である請求の範囲第８項記載の精製法。
10. １０．前記不純物はＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ３ ＰＯ４、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４、５−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミン酸および３−アミノ−１， ２−プロパンジオールからなる群より選択される請求の範囲第８項記載の精製法 。
11. １１．ａ）粗製イオベルゾール中間体を選択的透過性膜で囲まれた混合樹脂床を 通過させ、そして ｂ）前記選択的透過性膜に電流を流し、それにより不純物を前記選択的透過性膜 を通して押し出して前記粗製イオベルゾール中間体を精製する工程を包含する粗 製イオベルゾール中間体の精製法。
12. １２．前記電流は直流電流である請求の範囲第１１項記載の精製法。
13. １３．前記不純物はＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ３ ＰＯ４、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４、５−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミン酸および３−アミノ−１， ２−プロパンジオールからなる群より選択される請求の範囲第１１項記載の精製 法。