JPH06506694A - 医療用に有用な抗微生物組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 医療用に有用な抗微生物組成物 発明の背景 本発明は一般には抗微生物剤、特に感染の予防及び治療における局所適用並びに 医療用具を感染耐性にするための処理として適切な、金属をベースとする安定化 抗微生物剤に係る。

抗微生物剤は微生物の成長を阻止するが又は細菌、真菌及び他の微生物を死滅さ せる化学的組成物である。無機物質の抗微生物活性は一般にこれらの無機物質が 解離するイオンに関係する０種々の金属イオンの抗微生物活性は、例えばタンパ ク質材料に対するその親和性及び形成される金属タンパク化合物の不溶性にしば しば起因する。従って、金属含有塩は抗微生物剤として機能する無機物質の１例 である。

感染は医療用具の使用に結び付けられる一般的な合併症である。これらの医療用 具を構成する材料に金属塩形態の潜在的に毒性の金属イオンを取り込む種々の方 法が報告されている。例えば米国特許第４６０３１５２号は、医療用具に抗微生 物コーティングを設けるのに有用な抗微生物組成物を記載している。この組成物 では抗微生物金属化合物の粒子をポリマーマトリックスに混合し、医療用具に被 覆し、医療用具に抗微生物保護を提供している。米国特許第４０５４１３９号は 、カテーテルに抗微生物保護を与える有効量の銀含有固定微量作用材料を外側及 び内側表面に露出するように固定したカテーテルを記載している。

これらの方法の主な欠点は、医療用具を構成する親水性及び親油性材料マトリッ クス中の金属塩の溶解度が低いため、表面拡散が遅いという点にある。

実際に抗微生物金属塩は医療用具の表面に存在しなければならないので、医療イ ンブラントの抗微生物保護は金属塩又は化合物が表面上に存在する間しか持続し ない、更に、金属イオンは光安定性ではなく、光にあてると金属に還元し、抗微 生物能を失う。

他方、医療用具の表面を被覆するために使用される別個のポリマー組成物に金属 塩化合物を加える場合には、インブラントを別個のポリマー組成物で被覆するこ とにより医療用具の寸法が変化し得るという問題がある。これは傷用包帯のよう な医療用具には重要ではないが、カテーテルのような医療インブラントの寸法が 変化すると、その有用性に影響し得る。

米国特許第４５８１０２８号においてＦａｘはインブラントをまず最初にスルホ ンアミド塩の水溶液で処理した後、硝酸銀のような銀塩の水溶液で処理すること により感染耐性材料を製造するための方法を記載している。銀イオンはポリマー の表面上でスルホンアミドアニオンをキレート化し、銀−スルホンアミド塩は周 囲媒体中によりゆっくりと溶媒和するので、単に硝酸銀溶液でインブラントを処 理するよりも長期間持続する抗微生物能が得られるとＦａｘは確信している。

Ｒｏｍａｎの米国特許第３０９２５５２号は治療又は表面処理組成物における微 量作用剤として又は物品もしくは表面を殺菌保護するための有効な手段としての 銀イオンの使用を開示している。具体的に開示されている組成物は低濃度の硝酸 銀又は酸化銀のような銀化合物、澱粉又は糖のような還元剤、ポリエチレングリ コール（ＰＥＧ）及び尿素から構成される。この特許は更に、製品が滅菌処置及 び直射日光に暴露されても変色しないようにするために少量の塩化ナトリウム又 は塩化第二銅を組成物に添加することを教示している。銅及び／又は亜鉛のよう な金属イオンの存在は銀イオンを安定化させ、その殺菌作用における選択性を高 めると考えられている。Ｒｏｍａｎは組成物中のこれらの金属の量は変化すべき であると教示しているが、銅及び／又は亜鉛と銀との比は２：１以下にすべきで あると述べている。

ポリエチレングリコール、金属カチオン及びアニオンから構成される医薬組成物 を教示している別の文献は、Ｋａｐｌａｎの米国特許第４４５１４４７号である 。具体的にはこの文献はシスプラチン、ＰＥＧ及び塩化ナトリウムのような塩化 物イオン源から構成され、ヒト腫瘍の治療に使用される組成物を教示している。

ＫａｐｌａｎはシスプラチンとＰＥＧとの銘形成が保存中のシスプラチンの結晶 化を阻止し、医薬活性を維持すると教示している。Ｋａｐｌａｎは組成物を光に あてないように明確に教示しているので、組成物は光安定ではないと思われる。

発明の目的 本発明の目的は、感染を治療し、感染から保護するのに有用な光安定性で非汚染 性の抗微生物金属組成物を提供することである１本発明の別の目的は、医療用具 又は接着材料を抗微生物性にする方法を提供することである。

発明の要約 本発明の上記及び他の目的は、（ａ）安定化用アクリルポリエーテルポリマーと 、（ｂ）銀イオンと、（ｃ）該銀イオンの量よりも多量の安定化用ハロゲン化物 とがらなり、光安定性である抗微生物組成物を提供することにより達せられる。

本発明は更に、哺乳動物における感染を治療するため、又は医療用具、傷用包帯 、縫合材及び他の物品に抗微生物保護を提供するために上記組成物を含有する医 薬製剤に係る。

本発明は更に、哺乳動物の感染領域に抗微生物剤として有効な量の上記組成物を 適用する段階を含む、哺乳動物における感染の治療方法に係る。

本発明は更に、上記組成物を含有する接着剤組成物にも係る。

１１シ」１１ 本発明は、光安定性で非汚染性であり、親油性マトリックスに容易に吸収される 金属をベースとする抗微生物組成物に係る。これらの金属をベースとする抗微生 物組成物は、アクリルポリエーテルが「ホスト」であり且つ金属カチオンが「ゲ スト」であるような「ホスト−ゲスト関係」の形成により抗微生物金属カチオン をアクリルポリエーテルポリマーと錯形成することにより形成され、この「ホス ト−ゲスト関係」の安定化は過剰のハロゲン化物アニオンと最少量の溶剤とを使 用することにより達せられる。

本発明の好適な金属をベースとする組成物は少なくとも（ａ）安定化用アクリル ポリエーテルポリマーと、（ｂ）銀イオンと、（ｃ）銀イオン濃度よりも高濃度 のハロゲン化物イオンとを有する。

銀塩及びハロゲン化物塩の溶媒和を適当に助長するために最少量の溶剤を使用し てもよい。

局所適用及び医療用具の処理の両方に使用可能な金属をベースとする抗微生物組 成物を提供するにあたり、本発明は金属塩を親油性マトリックスに溶媒和及び該 マトリ・ノクスから拡散できるように金属カチオンを中性で高親油性にする。こ れは、クラウンエーテル中に見いだされる基本原理に類似の「ホスト−ゲスト関 係Ｊで抗微生物金属カチオンをアクリルポリエーテルと錯形成することにより達 せられる。

クラウンエーテルは数個（４，５，６又はそれ以上）の酸素原子を含む環状エー テルである。クラウンエーテルはイオン化合物を水相又はより一般的には固体結 晶がら有機相に移動させることが可能な中性分子である。クラウンエーテルの分 子構造はドーナツ状であり、酸素原子が空孔の内側を向いており、ＣＨ２基が空 孔の外側を向いている。

この構造は親水性の内部と親油性の外部とを有する分子を生成する。

残念ながらクラウンエーテルはいくつかの理由で抗微生物の目的には不適切であ る。まず第１に、金属カチオンから解離すると、穫々の他の代謝性カチオン、特 に人体での代謝に不可欠な微量金属イオンをキレート化し得るので、治療中の被 験者に致死代謝障害を生じる危険がある。また、金属カチオンは非常にゆっくり と解離するので、有効な濃度レベルを形成することができないという欠点もある 。

従って、本発明はクラウンエーテルの使用に結び付けられる固有の問題なしに「 ゲスト−ホスト間係」を使用して親油性マトリックス中に又はこのようなマトリ ックスからより容易に拡散できるように金属カチオンを高親油性にするための方 法の知見に基づく、即ち、クラウンエーテルの使用に結び付けられる問題は、ア クリルポリエーテル、例えば一般式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２０）　ｈＨ（式中、ｎは ２以上の整数である）を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用するこ とにより解決された。ポリエーテル、特にＰＥＧは環状でなく線状であるという 点を除き、その特性の多くがクラウンエーテルに類似している。

ポリエーテルは金属カチオンを含むカチオンを溶媒和及びキレート化することが 知られている。特殊な状況では、アクリルポリエーテルポリマーはカチオンと「 ホスト−ゲスト間係」を形成するという点でクラウンエーテルと同様に機能し得 ることが知見された。単結晶Ｘ線分析を使用する実験によると、低分子量アクリ ルポリエーテルは金属塩から比較的ランダムもしくはＳ配置であるか又は比較的 規則的もしくはコイル状配置の金属イオン錯体を形成し得ることが文献中に記載 されている。Ｗｅｂｅｒ、Ｇ、ら、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、Ｅｄ、、 　１２：２２７（１９７９）；　Ｗｅｂｅｒ、Ｇ、ら、ＡＨｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、、　Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇ、、１８：２２６＜１９７９＞。

アクリルポリエーテルポリマーが金属カチオンとの間に［ホスト−ゲスト関係」 を形成するために必要な特殊な状況は十分に解明されていない、アクリルポリエ ーテル金属錯体の形成に必要な条件及びその安定性に影響する因子はクラウンエ ーテルによりキレート化されたカチオンの形成及び安定性に必要な因子に類似す ると考えられている。これらの因子は、（ａ）カチオンの相対寸法、（ｂ）ポリ エーテル環中の酸素原子の数、（ｃ）Ｉ！！素原子の共平面性、（ｄ）酸素原子 の対称配置、及び（ｅ）イオン上の電荷を含む、アクリルポリエーテルポリマー はランダム形であるので、カチオンが「ゲスト」であるような「空孔」がアクリ ルポリエーテルポリマー中に形成されるべきである。他方、クラウンエーテルは その構造中に既に「空孔」を有している。金属カチオン及びポリエーテルポリマ ーがら構成される安定な組成物を形成するのは、単にポリエーテルポリマーの溶 液に金属カチオン塩を導入するほど簡単ではない０例えば、少量の硝酸銀溶液を ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（分子量４００ダルトン）の液体溶液に加え るならば、溶液は安定的でなくなる。このような場合、硝酸銀／ＰＥＧ溶液の安 定性の欠如は溶液が濃茶／黒色に変色することにより示され、これは光年安定性 を実証するものである。この暗色は溶液中の銀イオンが光により金属銀に還元さ れた結果であり、銀イオンが安定化されていないことを示す、同様に、少量の硝 酸銀溶液をポリエチレングリコール（分子量４００）の液体溶液に加えた後、等 モル量の塩化ナトリウム溶液を加えると、塩化銀が液体ポリエチレングリコール 溶液中に沈殿するのみならず光に当てると暗色に変色する。

予想外にも、安定的銀イオン溶液を生成する条件がここに知見された。１０モル 倍の塩化ナトリウム溶液を硝酸銀／ＰＥＧ溶液に加えると、塩化銀の沈殿は生じ ず、溶液は透明で、色安定的で、非汚染性のままである。これらは銀カチオンと ＰＥＧとの間に「ホスト−ゲスト関係」が形成されたことを示すものである。

この原理は、少量の硝酸銀溶液をポリエチレングリコール（分子１４００　）の 液体溶液を加えた後、等モル量の臭化ナトリウム溶液を加えて臭化銀溶液を形成 する場合にも立証される。この場合も液体ポリエチレングリコール溶液中に沈殿 （恐らく臭化銀）が形成されるのみならず、暗色に変色する。一方、等モルＩの 臭化ナトリウム溶液を硝酸銀／ＰＥＧ溶液に加えるのでなく、６モル倍の臭化ナ トリウム溶液を硝酸銀／ＰＥＧ溶液に加えるならば、沈殿は生じず、溶液は透明 で色安定的で非汚染性のままである。この場合も、これらは銀カチオンとＰＥＧ との間に「ホスト−ゲスト関係」が形成されたと考えられ、これらの結果は従来 技術に記載された理論及び結果から予想不可能である。

ア　１ル１．１エー−ル 本発明の組成物中で使用するのに適切なアクリルポリエーテルは、ポリエチレン グリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）。

ＯＨ、ポリプロピレングリコールＨＯ（Ｃ，Ｈ，Ｏ’）、Ｈ及びポリテトラメチ レングリコールＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０）、Ｈを含む、好適ポリエー テルポリマーはポリエチレングリコールである。

ＢＡＳＦにより商標“Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ”として市販されているようなコポリ マー形態のポリエーテルも使用できる。これらのコポリマーは典型的には平均分 子量１０００〜３００００ダルトンのＰＥＧ−ＰＰ（、−ＰＥＧ、ＰＰＧ−ＰＥ Ｇ−ＰＰＧ等のような所定数の配置のポリエチレングリコールとポリプロピレン グリコールとのポリマーブロックの組み合わせを有する。これらのコポリマーに おいてＰＥＧポリマーブロックはコポリマー全体の１０〜９０％を構成し得る。

同様に、ＰＰＧポリマーブロックはコポリマー全体の１０〜９０％を構成し得る 。

ポリエーテル分子の分子量は最終産物の所望の形態に依存して変化し得る。流体 の形態の低粘度組成物では、低分子量（約２００〜ｉ　ｏｏｏｏダルトン）ポリ エーテル組成物を使用することができる。高粘度流体組成物又は固体組成物では 中分子Ｊｌ（約１０００〜５００００ダルトン）ポリエーテル組成物を使用する ことができる。当然のことながら、粘度エンハンサ−の添加も当業者に周知であ る。フィルム又は接着剤組成物には高分子量（約５００００〜１０ｏｏｏｏｏダ ルトン）ポリエーテル組成物を使用することができる。

好適ポリエーテルはグリコールポリエーテル類である。

これらのポリエーテルは「ホスト」配置を形成する最高の能力を有する。即ち、 炭素主鎖により構造的に制限されないため、銀カチオンの周囲に安定なコイル配 置をより容易に形成できる。ポリプロピレングリコールは「ホスト」配置ご形成 し得る。しかしながら、その炭素鎖から突出する付加的なメチル基を有するので 、ＰＥＧよりも束縛され、従って、ＰＥＧよりも不適切である。

上述のように銀イオンはポリエーテルとの「ホストゲスト」関係の形成により安 定化されると考えられている。ポリエーテルは疑似クラウンエーテルの形成を介 して「ホスト」になる、即ち、ポリエーテルは内部化したエーテル基と外部化し た炭素基とを中心に有するコイルを形成する。

コイルの内側に形成される空孔の寸法は、ポリエーテルが銀イオンとの間に「ホ スト−ゲスト」関係を形成する能力に影響する。空孔が大き過ぎると、銀イオン はあまり安定的でなくなる。空孔が小さすぎると、銀イオンは新しい「カチオン 」を形成することができない。

ポリエーテルの分子長はカチオンを安定化させる上で重要な役割を果たす、ポリ エーテルが小さい場合には完全なコイルを形成することができないか又はコイル を形成しても、銀カチオンとの間に「ホスト−ゲスト」関係を形成するには小さ すぎる。銀カチオンの寸法（２，５２人）に基づき、少なくとも６個のエーテル 基を有するポリエーテルが必要であると予想される。６個のエーテル基はポリエ ーテルポリマーに２８８ダルトンの分子量を与える。ポリエーテルグリコールは 通常、特定分子量を中心とするガウス分布を有する数種の分子量の混合物として 入手可能である。

例えば、ＰＥＧ３００は３００ダルトンの平均分子量を有しており、３００ダル トン以下及び３００ダルトン以上の分子量のＰＥＧを含む３００ダルトンを中心 とするガウス分布を有する。

従って、銀カチオンを安定化させるためには、好適ＰＥＧは３００ダルトン以上 の分子量を有するべきである。ＰＥＧ３００はその組成物の一部に３００以下の ＰＥＧを含むが、「ホスト−ゲスト」関係の形成に寄与するのは２８８以上の分 子量を有するＰＥＧに限られるので同量の銀カチオンを安定化するとは予想され ない、同様に、ＰＥＧ２００は２８８未満の分子量を有するポリマーの大部分を 有するので、少量の銀カチオンしか安定化できないと予想される。

従って、好適ポリエーテルは２００〜１０００００ダルトン、最適には３００〜 １．００００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。

ノ　ン 本発明の金属カチオンは銀イオンである。しかしながら、本発明の教示は多くの 他の金属カチオンの使用にも適用できる。これらの金属カチオンは生理的抗微生 物化合物である全金属化合物、特に「微量作用」金属化合物を含む、「微量作用 」なる用語は、金属物質、特に非常に少量で抗微生物活性を有する金属塩又は金 属塩の解離後に生成される金属イオンを意味する。「微量作用」金属は銀、金及 び白金のような貴金属並びに銅、亜鉛、セリウム及びガリウムのような他の金属 を含む、好適微量作用金属イオンは銀イオンである。微量作用金属の詳細につい ては、その内容を参考資料として本明細書の一部とするＤＩＳＩＮＦＥＣＴＩ○ Ｎ　５ＴＥＲＩＬＩＺＡＴＩＯＮ　ＡＮＤ　ＰＲＥＳＥＲＶＡＴ　ＩＯＮエ　第 ２４及び２８章（Ｌｅｅ　＆　Ｆｉｂｉｇｅｒ、Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、１ ９６８）を参照されたい。

組成物中で使用される安定化金属カチオンの量は存在するポリエーテルの量、ポ リエーテルの寸法及び存在するアニオンの量により決定される。金属カチオンを 錯形成するための基礎はポリエーテルポリマーと金属カチオンとの間の「ホスト −ゲスト関係」の形成である。最適な安定性は金属カチオン当たり少なくとも５ 〜８個のエーテル基が存在する場合に得られる。即ち理論的見地からみると、６ 個のエーテル基を有する非束縛ポリエーテル分子は最大１個の金属カチオンと結 合し、即ち分子量たり６個のエーテル基を有するポリエーテル分子１モルが金属 カチオン１モルを安定化できるはずである。これ以下の量であればどのような量 の金属カチオンも許容可能である。金属カチオンの量がこれ以上になると、組成 物中のアニオンと共に沈殿し、安定的でなくなる。

ポリエーテル組成物が実質的により大きい分子量を有する分子（単独又はポリエ ーテルウレタンのような大きい分子の一部として）から構成され、従って分子量 たり７個以上のエーテル基を有する場合、安定化可能なカチオンの量は分子量た りのエーテル基の数毎にポリエーテル分子の数により密接に関連する０例えば、 分子量たり２０個のエーテル基を有するポリエーテルは上述のように３個の金属 カチオンよりも１個の金属カチオンに結合し易い、これは恐らく金属カチオンの 周囲のポリエーテル分子の配座制限の結果である。

ポリエーテル組成物中の金属カチオンの好適濃度はポリエーテルポリマーｇ当た り金属カチオンｌＸｌ０−’〜１ｍｅｑ、ｆｉ）適にはポリエーテルポリマーｇ 当たり金属カチオン１×１０−３〜Ｉ　Ｘ　１０−’ｒｕｅ　ｑである。

−二本乙 抗微生物金属カチオンとポリエーテル分子との間に［ホスト−ゲスト関係」を形 成するためには、過剰のアニオンが好適である。「ホスト−ゲスト関係」を助長 するために適切なアニオンは塩化物、臭化物、ヨウ化物及びチオシアネートを含 み、生理的用途に最適なアニオンは塩化物である。塩化物が好適であるのは、塩 化物イオンが人体中に最も多量に存在するアニオンであり且つ最低の毒性を有す るためである。

過剰量のアニオンを提供するためにはどのようなアニオン源を使用してもよい、 適切なアニオン源は生理的に許容可能な無機塩を含む、これらの塩の非限定的な 例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、 塩化カルシウム、ヨウ化カリウム及びチオシアン酸ナトリウムが挙げられる。好 適なアニオン源は塩化ナトリウム、塩酸又はその混合物である。

組成物に添加すべきアニオンの量は最終ポリエーテル組成物中の金属カチオンの 量及び使用されるアニオン種に依存する。！荷密度、疎水性及び他の因子により 、所定のアニオンは他のアニオンよりも銀／ポリエーテル錐体を安定化させる上 で好ましい０例えば、銀ポリエーテル錯体を安定化させるためにヨウ化物は臭化 物よりも好ましく、臭化物は塩化物よりも好ましく、従って、必要な過剰ヨウ化 物量は過剰塩化物アニオンの量よりも少ない、従って、アニオン当量と金属カチ オン当量との比は〉１：１である。

アニオン当量と金属カチオン当量との好適比は２：１〜４０：１である０種種の アニオンの場合のアニオン当量と銀カチオン当量との比を挙げると、塩化物アニ オン対銀カチオンは＞４：１．好ましくは＞１０：１−最適には〉１５．１であ り、臭化物アニオン対銀カチオンは〉２．１・１、奸才しくは＞３：１、最適に は〉３．５二１であり、ヨウ化物アニオン対銀カチオンは＞１．１＋１、好まし くは＞１．２：１、最適には＞１．４：１である。

組成物中で使用されるアニオンの極限量はアニオン濃度及び使用されるポリエー テルの種類に依存する。ポリエチレングリコールは、高濃度の塩を使用すると「 曇る」傾向がある。換言するならば、ＰＥＧは溶液から沈殿する。ＰＥＧが溶液 から沈殿するならば、安定化した銀化合物を形成するのはより困難になる。

ｌ股 本発明の組成物中には所定量の溶剤が存在し得る。溶剤は抗微生物金属カチオン を提供する塩と過剰量のアニオンを供給するために使用される塩の溶媒和を助長 するための手段として使用され、これらの塩は通常溶剤中の溶液として添加され る。生理的に適合可能であり且つ金属カチオン、ポリエーテルポリマー及びアニ オンを提供する塩と適合可能なものであればどのような溶剤を使用してもよい、 好適溶剤はアルコール、アセトン、水及びその混合物である。

最適溶剤は水である。

ポリエーテル分子及び銀カチオンの閏の「ホスト−ゲスト」関係の形成を助長す るために、使用される溶剤の量は使用されるアニオン種及びアニオンの量に依存 する。水中のアニオンの濃度が所定の濃度よりも低下するならば、安定化銀組成 物の形成は生じにくい。アニオン（例えばヨウ化物）が銀錯体の形成を著しく助 長するならば、水中のヨウ化物の濃度は低くてよい、アニオン（例えば塩化物） が銀錯体の形成をあまり助長しないならば、水中の塩化物の濃度を高くすべきで ある。

水の添加量は塩濃度が維持される限り高くてよい、最終組成物中の水の好適濃度 は１〜６０％、最適には２〜２０％である０種々のアニオンについて溶剤中のア ニオンの好適濃度を挙げると、塩化！！Ｉ５／水濃度は＞１．２ｍｅｑ／ｍｌ、 好ましくは＞１．６ｍｅｑ／ｍｌ、最適には２．０ｍｅ　ｑ　／　ｍ　Ｉであり 、臭化物／水濃度は＞０．２ｍｅｑ／ｍｌ、好ましくは＞０．４ｍｅｑ／ｍｌ、 最適には〉０．６ｍｅｑ／ｍｌであり、ヨウ化物／水濃度は＞０．００２ｍｅ　 ｑ　／　ｍ　！　、好ましくは＞０．００２５ｍｅｑ／ｍｌ、最適には＞０．０ ０４ｍｅｑ／ｍｌである。

【炙１ムｌ逢立史一 本発明の安定化銀組成物を製造するには多く変数を使用するので、本明細書の開 示に基づいて最終組成物を経験により決定することが最も容易であると思われる 。安定化銀組成物を製造するための１つのアプローチを以下に述べる。

１．２、を工−−ルの　告　第１段階は特定のポリエーテル組成物の合成である 。１例は低分子量ポリエーテルウレタンの合成である。ポリエーテルウレタンの 合成は当業者に周知である。ポリエーテル分子が容易に入手可能であり、それ以 上の修飾を必要としない場合には、この合成段階は不要である０例えば、多数の ソースから入手可能な分子量４００のエチレングリコールポリマーを使用するこ とができる。

２、アニ７ン′　の＝　：　塩化物、臭化物又はヨウ化物から構成される群がら アニオンを選択すべきである。安定化銀組成物を人体に使用すべき場合には、好 適アニオンは塩化物である。アニオンを選択後、アニオン塩の水溶液を調製すべ きである。最終アニオン溶液の濃度は「ポスト−ゲスト」関係の形成を助長する ために上述のように最低濃度よりも高くすべきである。

３、　ン゛　の；　：　１〜２　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　Ｉ硝酸銀水溶液を調製す る。

４、口　ｔアニ　ンの　２　の゛　、　相当量の溶解塩の存在下のポリエーテル は、「曇り点」即ちそれ以上の温度では溶液から沈殿する傾向がある温度を示す ことが多い、「曇り点」以上で安定化銀組成物を形成することはより困難である ので、最終組成物中で使用可能な溶解アニオンの最大濃度を決定することが重要 である。最終組成物にはこのレベル以下の溶解アニオン濃度を使用すべきａ、必 要に応じて加熱しながらビーカー中でポリエーテルを撹拌する。ポリマーが室温 で固体である場合には溶融するまで加熱する。

ｂ、アニオン塩溶液を加える０段１Ｉ１４で決定した量を使用する。完全に混合 する。

Ｃ１少量の硝酸銀溶液を加える。硝酸銀溶液の添加後、沈殿が形成される。この 沈殿は撹拌するとゆっくりと溶解する。沈殿が溶解後、新たに硝酸銀溶液を加え る。沈殿が２時間以内に溶解しない場合には、組成物中で使用可能な最大銀が検 出されたことになる。この最大値はアニオン、アニオンとカチオンの比及び使用 されるポリエーテルに依存するので、この経験的方法により最良に決定される。

６０段１１ｆｆ（ｄ）で決定した最大値以下の硝酸銀溶液を加える以外は段階（ ａ）及び（ｂ）を繰り返す、混合する。

加熱した場合には、ポリエーテル溶液を室温まで冷却すべきである。

上記手順から形成された銀組成物は光安定性であり且つ耐汚染性である０組成物 は透明容器に入れて日光にあてても変色せずに保存することができ、紫外光に対 して安定的であり、γ線の滅菌ビームに対しても安定的である。

本発明の銀組成物は親油性であるため、ポリマー又は油及び有機組成物のような 広範な有機溶剤中で混和性である。

こうして移動形態の無機塩を含有する組成物を生成することができる。これは本 明細書に開示する抗微生物用途以外の用途にも有利である。

ベース　の １１１皿 溶液、クリーム又は軟膏の形態の場合、本発明の金属をベースとする抗微生物組 成物は多数の局所感染の治療又は予防のために皮膚、傷、眼、鼻又は口に局所使 用することができる。傷の感染の治療又は予防のためには、当業者に既知の標準 方法により傷部位に組成物を適用することができる。１つの方法は手袋をはめた 手で組成物を塗布する方法である０局所感染の治療で現在実施されているように 組成物と包帯を併用してもよい９組成物は長期間の抗微生物予防を提供し、傷部 位の乾燥を防ぐのに役立つ、眼の感染の治療では、標準方法を使用して患者の上 瞼に溶液又はクリーム形態の組成物を適用してもよいし、又は標準方法を使用し て洗眼薬形態の組成物を適用してもよい、歯肉炎を含む口内感染の治療では、ス ポンジアプリケーター又は歯ブラシを使用して溶液又はクリーム形態の組成物を 適用することができる１本発明の組成物を溶液の形態で体腔に注入し、感染を治 療するために使用することもできる。

本発明の組成物は患者に金属イオンを局所適用するためにいくつかの大きな利点 を提供する。まず第１に、組成物は患者が怒受性であり得るような抗生物質を含 有しない。

第２に、細菌を抗生物質耐性にする危険即ち高耐性微生物株を形成する危険は実 質的になくなる。更に、特に抗微生物銀イオンの場合、従来技術の金属をベース とする組成物又は金属塩を使用すると患者の皮膚又は衣服を汚染する問題があっ たが、本発明の組成物はこのような問題がない。

第４に、金属イオンの安定化は金属カチオンとポリエーテルポリマーとの間の「 ホスト−ゲスト関係」の形成を介すると考えられ、この錯形成は他の金属塩より も親油性であると考えられるので、金属カチオンが皮膚により有効に浸透するこ とができる可能性は高い、これは皮膚が言わば親油性マトリックスであるためで ある。金属カチオンを皮膚により容易に放出できるので、金属カチオンは局所抗 微生物剤としてより有効になる。１例は真菌疾患の治療のための亜鉛／ポリエー テル組成物の使用である。真菌は皮膚の上層の内側に存在するので、この層に容 易に浸透し得る亜鉛組成物がより有効である。

、　、　の　゛ｄ 光安定性、低毒性及び高親油性により、本発明の金属カチオン／ポリエーテル組 成物は哺乳動物、特にヒトにおいて医療用具を微生物耐性にするために処理する のに有用である。上述のように、医療用具は微生物がその表面にコロニー形成す るので主要な感染源である。患者の身体は、医療用具の表面上の脈管形成が不良 で保護生体膜を形成する可能性がある細菌のコロニー形成を根絶するのは困難で ある。その結果、医療用具は患者の身体に微生物を接種するレザバーとして作用 し、感染を生じる危険がある。医療用具の材料を感染耐性にすることができるな らば、患者に対する医療用具の安全性は実質的に壜進される。

好ましくは低粘度液体の形態である本発明の金属組成物は、医療インブラント、 傷処置用具並びに体腔及び身体保護用具を処理するために使用することができる 。処理可能な医療インブラントの非限定的な例は、尿カテーテル、血管内カテー テル、透析シャント、傷ドレーン管、皮膚縫合材、血管移植片及び移植可能なメ ツシュ、眼内用具、心臓弁等である。傷処置用具の非限定的な例は、一般の傷用 包帯、非接着性包帯、火傷用包帯、生物学的移植片材料、テープ閉鎖材及び包帯 、外科手術用ドレープである０体腔及び身体保護用具の非限定的な例は、タンポ ン、スポンジ、外科及び試験用手袋並びに歯ブラシである。避妊用具の非限定的 な例はＩＵＤ及びＩＵＤストリング、ダイヤフラム及びコンドームである。

高粘度液体形態の本発明の金属組成物は接着材料を抗微生物性にするために使用 され得る。このような接着材料の例は、傷用包帯の裏材として使用されるポリウ レタン接着剤を含む。本発明の好適接着剤は参考資料として本明細書の一部に加 える米国特許出願第０７／３６５３１３号に記載されているような接着剤である 。この接着剤組成物は水溶性又は水分散性であり、室温で単相の固体を形成する ように低温硬化性であり、感圧性てあり、皮膚医学的に許容可能であり、水蒸気 透過性であり、水に暴露した際に耐溶解性であるようなポリマー接着剤から構成 される。

医療用具を感染耐性にするために処理する方法は、医療用具を構成する材料によ って異なる。傷処置用具用綿ゲージパッド及び外科用ガウン又はスポンジ材料の ようにセルロース型ポリマーから構成される用具の場合には、噴霧、浸漬又は当 業者に公知の他の任意の標準方法により金属カチオン／ポリエーテル組成物を適 用することができる。金属／ポリエーテル組成物はセルロース材料又はスポンジ 材料により容易に吸収され、用具を感染耐性にする。吸収性の用具で本発明の組 成物を使用する主な利点は、光に当てても変色しないことである。

親油性ポリマーから構成されるカテーテル、血管移植片、外科用手袋等のような 医療用具では、上述と同様に処理をすることができる。しかしながら、本発明の 組成物の主な利点の１つは、組成物が親油性ポリマーマトリックスに吸収され易 いという点にある。これらのポリマーマトリックスは金属カチオン／ポリエーテ ル組成物のレザバーとして機能し、医療用具に長期的保護を提供することができ る。

最も処理し易い親油性ポリマーは分子構成中にアモルファス領域を有しており、 厳密には結晶質でないようなポリマーである。即ち、可塑剤を容易に受容するこ とが可能な親油性ポリマーが本発明の金属カチオン／ポリエーテル組成物を吸収 し易い、好適親油性ポリマーの例としては、シリコーン、ポリウレタン、ポリエ チレン、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、セルロース系誘導 体、ポリ酢酸ビニル、ポリエステル及びアクリル系誘導体が挙げられる。

親油性ポリマーから構成される用具を処理する手順は、金属カチオン／ポリエー テル組成物を全表面に適用し、組成物を材料に吸収させることからなる。これは 、医療用具とにより行われる。場合によっては組成物を用具に注入してもよい。

好適方法は金属／ポリエーテル組成物を含む浴に処理すべき用具を浸漬する方法 である。用具を組成物中に維持する時間は、処理される材料、材料の寸法及び溶 液の温度３含む多数の因子に依存し、数秒〜２４時間の範囲であり得る。用具を 処理し、組成物をマトリ・ンクスに吸収させる時間を与えた後、過剰の組成物を 用具の表面力）ら除去する。これは処理した用具を水浴で数秒間洗浄し、過剰の 組成′物をペーパータオルのような吸収材で表面力）らふき取るか、又は過剰の 組成物を空気流で表面から吹き飛ｉｆすことにより行われる６ 用具は処理後、広範囲の微生物に対して感染耐性（こなる。

用具は光安定性であるので、特殊な包装を必要としな（Ａ。

以下、実施例により本発明を非限定的に説明する。

ｘ」１倒」２：銀を主成分とする安定した液体抗菌組成物本発明の銀を主成分と する抗菌組成物の抗菌効力及び光安定性を実証するために、１８．２ｇのポリエ チレングリコール（分子量：４００）を１ｍｅｑ／ｍｌの硝酸銀水溶液０．１８ ｍ１及び２　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　ｌの塩化ナトリウム水溶液１．６２ｍ１と混 合した。塩化物アニオン対銀カチオンの比率は１８：１であった。この組成物を 以後“銀組成物１”と称する。最終組成物中の水の総量は９．８％であった。最 終組成物は透明で、沈澱物がなく、非常に光安定性があった。この組成物を一部 分綿ゲージパッド上にとり、このパッドを露光しても、ゲージパッドは変色しな かった。

この組成物の粘度は低く、感染の予防若しくは治療のために皮膚で局所的に使用 することができるか又は医療装置に感染耐性を付与するために塗布、噴霧若しく は浸漬して使用することができる。

及１■ユニ銀の安定性に対するＰＥＧ分子量の作用使用するＰＥＧの分子量だけ を変えて、銀イオン組成物を製造した。ＰＥＧ又はエチレングリコール２５ｇを 取り出し、最初に１　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　１の硝酸銀水溶液０．２５０ｍ１を 加え、次いで３　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　＋の塩化ナトリウム溶液２ｍｌを加えて 、各研究を実施した。溶液を観察して、組成物が沈澱物がなく、光安定性のある 透明溶液を生成するかどうかを調べた。エチレングリコール及び平均分子量が２ ００．３００．４００．６００のＰＥＧを使用した。

平均分子量が３００．４００．６００のＰＥＧを使用した銀組成物は、沈澱物を 含まない光安定性のある溶液を生成した。エチレングリコール又は平均分子量が ２００のＰＥＧを使用した銀組成物は、多量の沈澱物を含む混合物を生成した。

この混合物は直射日光暴露すると光安定性がなかった９分子量が２００のＰＥＧ を含む溶液の方が酸化エチレン組成物よりも沈澱物が少なかった。これは、錯体 を形成したＰＥＧ２００内のより分子量の多いＰＥＧの結果であり得る。

Ｋ１■ユニ銀を主成分とする不安定な液体抗菌組成物抗菌組成物に安定性を与え るには金属カチオンに対するアニオン過剰が最も重要であることを実証するため に、銀組成物１と同様であるが、存在するアニオンの量が異なる他の２種の組成 物を製造した。第１の組成物では、安定化アニオンを使用しなかった。第２の組 成物では、当量のアニオンを使用した。

１８．２ｇのポリエチレングリコール（分子量：　４００）を取り出し、実施例 １と同一条件下で、１　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　Ｉの硝酸銀水溶液０．１８ｍ１と 混合して、第１の組成物（２ａ）を製造した。これに、塩化ナトリウムを含まな い水１．６２ｍ１を加えた。塩化物アニオン対銀カチオンの比率はＯ：１であっ た０組成物中の水の総量は９，８％であった。

１８．２ｇのポリエチレングリコール（分子量：　４００）を取り出し、実施例 １と同一条件下で、ｌ　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　１の硝酸銀水溶液０．１８ｍ１と 混合して、第２の組成物（２ｂ）を製造した。これに、塩化ナトリウムを含まな い水１．４４ｍ１及びｌ　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　ｌの塩化ナトリウム水溶液０． １８ｍ１を加えた。塩化物アニオン対銀カチオンの比率は１：１であった１組成 物中の水の総量は同様に９．８％であった。

組成物（２ａ）は沈澱物のない透明溶液を生成した。しかしながら露光すると、 組成物は淡褐色になった１組成物は経時的に色が濃くなり続けた。この組成物を 一部分綿ゲージパッドにとり、このパッドを露光すると、ゲージパッドは変色し た。ゲージパッドの変色は水で洗浄しても取れず、このことは変色が永続的であ ることを示した。

組成物（２ｂ）は透明溶液を生成したが、塩化ナトリウム溶液を加えた直後に沈 澱物が発生した。沈澱物は２４時間で容器の底に沈降した。！！光すると、組成 物中の沈澱物は淡褐色になった０組成物中の沈澱物の色は経時的に濃くなり続け た。

犬」１烈」、：銀を主成分とする安定した液体抗菌組成物本発明の原理はどのア ニオンを使用しても変わらないことを実証するために、臭化物を安定化アニオン として選択して、銀組成物を製造した。この実施例では、１８．２ｇのポリエチ レングリコール（分子量：　４００）を、ｌ　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　Ｉの硝酸銀 水溶液０．１８ｍ１と混合し、１ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　ｌの臭化ナトリウム水溶 液１．６２ｍ１を加えた。臭化物アニオン対銀カチオンの比率は９：１であった 。

最終組成物中の水の総量は９．８％であった。得られた組成物は透明で、沈澱物 がなく、光安定性があった。この組成物を綿ゲージパッドにとって、露光すると 変色しなかった。

Ｋ１■ｊ：銀を主成分とする不安定な液体抗菌組成物再度、本発明の抗菌組成物 を安定化させるにはアニオン過剰が最も重要であることを実証するために、実施 例４で説明した組成物と同様ではあるが、存在する臭化物アニオンの量が異なる 他の２種の組成物を製造した。第１の組成物では、臭化物アニオンは使用しなが った。第２の組成物では、当量の臭化物アニオン及び銀カニオンを使用した。

１８．２ｇのポリエチレングリコール（分子量＋　４００）を取り出し、実施例 ４と同一条件下で、１　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　＋の硝酸銀水溶液０．１８ｍ１と 混合して、第１の組成物（４ａ）を製造した。これに、臭化ナトリウムを含まな い水１．６２ｍ１を加えた。臭化物アニオン対銀カチオンの比率はＯ：１であっ た１組成物中の水の総量は９．８％であった。

１８．２ｇのポリエチレングリコール（分子量：４００）を取り出し、実施例４ と同一条件下で、ｌ　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｍ　＋の硝酸銀水溶液０．１８ｍ１と混 合して、第２の組成物（４ｂ）を製造した。これに、臭化ナトリウムを含まない 水１．４４ｍ１及び１ｍｅｑ／ｍｌの臭化ナトリウム水溶液０−１８ｍ１を加え た。臭化物アニオン対銀カチオンの比率は１：１であった０組成物中の水の総量 は９．８％であった。

組成物（４ａ）では組成物（２ａ）と同一の結果が得られた０組成！ｌ’！Ｊ（ ４ｂ）では、組成物（２ｂ）と同様の結果が得られた。得られた組成物は透明溶 液であったが、臭化ナトリウム溶液を加えた直後に沈澱物が発生した。沈澱物は ２４時間以内に溶液の底に沈降した。露光すると、組成物中の沈澱物は更に濃い 色になり、経時的に濃くなり続けた。

臭化ナトリウムの代わりにヨウ化カリウムを使用して、組成物（４ａ）、（４ｂ ）を製造した。結果は実施例４の組成物と同様であった。アニオン当量対金属カ チオン当量の比率は１：１以下であった。塩化物アニオンでも、臭化物アニオン でも、ヨウ化物アニオンでも安定性はみられなかった。１より大：１の適切な比 率では、本発明の銀カチオン／ポリエーテル組成物は全て透明で、光安定性があ り、汚染はなかった。

表１は前述した実施例で製造した組成物の光安定性の結果を示している０組成物 を含むボトルを取り出し、これを、直射日光暴露をシミュレートする植物生長用 の光（Ｌｉｆｅｌｉｔｅ、　Ｎｏｄｅｌ　Ｎｏ、　８０４０，１１８Ｖ、６０Ｈ ｚ、７０Ｍ）に露光して、これらの光安定性実験を実施した。試料を同一条件下 で続けて露光した。この実験の結果は、実施例１及び実施例４の組成物は光安定 性があり、実施例３及び実施例５の組成物は光安定性がなかったことを示してい る。

６力月の直射日光暴露後でも、実施例１及び実施例４の組成物の外観には変化は おきなかった。このことは、これらの組成物が長期的に光安定性があったことを 示している。

去」２：光感受性に対するカチオン：アニオン比の作用カチオン：　露光時間 粧處１　１三オ之北　上待肩　２ユ！摺　ヱλ！濁実施例Ｚａ　１：Ｏ淡褐色　 暗褐色　暗色実施例２ｂ（ＣＩ）　１：１　淡褐色　暗褐色　暗色実施例１（Ｃ Ｉ）　１：１８　透明　透明　透明実施例４ｂ（Ｂｒ）　１：１　淡褐色　暗褐 色　暗色実施例３（Ｂｒ）　１：９　透明　透明　透明表２は、実施例１〜５の 組成物の汚染性の調査結果を示す、前述したように、前記実施例の抗菌銀組成物 の試料を取り出し、これを白色綿ゲージに付けて浸透させ、汚染実験を実施した 。これらのゲージ試料を、直射日光暴露をシミュレートした植物生長用の光から ６インチ離れたところに置いて、変色及び汚染が発生するかどうかを観察した。

これらの実験の結果を表２に示す、結果は、本発明の安定化金属組成物がゲージ パッドを汚染も変色もさせないことを示している。

民１：汚染性 カチオン：　露光時間 ＩＩＪ！ｉＪ　７三オ之此　１待濁　スま！１　Ｌス！澗実施例１（ＣＩ）　１ ：１８ 実施例３（Ｂｒ＞　１：９ 実施例２ａ　１：Ｏ＋／−十＋ （争◆）は汚染を示し、（−）は非汚染を示す。

叉凰］工：抗菌効力 本発明の抗菌組成物の効力を実証するｉｎ　ｖｉｔｒｏ管感受性試ＩＩと実施し た。銀組成物１の抗菌効力を評価して、同濃度の銀スルファジアジン（ＳＳＤ） 及び硝酸銀と比較した。

ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌのやけど をおった患者から得た臨床分離体の微生物を使用した。

１月 ＳＳＤへの感受性を、１００μｇ　／　ｍ　１の濃度の微生物の阻害と規定する 。これは、０．２８μｅ　ｑ　／　ｍ　１の銀に匹敵し得る。濃度を標準化する ために、全ての抗菌溶液をμｅｑ／ｍｌで計算した。０．５６〜０．０１８μｅ ｑ／ｍｌの範囲を試験した。

玉！ 各分離体の細菌懸濁液を製造した。細菌は対数増殖して、コロニー形成単位が約 １０′（“ｅｆｕ／ｍｌ”）になった、多管の抗菌希釈液に細菌を接種して、最 終濃度を１０’ｃｆｕ／ｍｌにした。管を３５℃で２４時間インキュベートして 、濁度を読み取った。

増殖阻害を示す全ての管から更に増殖培養を行って殺菌作用（全での微生物が死 滅する）を測定した。プレートを３５℃で２４時間インキュベートして、増殖を 読み取った。

増殖阻害を示す最小希釈度（濁りなし）は最小阻止濃度（ＭＩＣ）である、追加 のプレート培養で増殖を示さない最小濃度は、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）である、 ＭＩＣ及びＭＢＣの結果は試験では＋／−１希釈度異なり得るが、尚匹敵し得る と考えられる。

肚 表３及び表４は抗菌効力実験の結果を示す、銀組成物１でのＭＩＣの結果は、対 照である硝酸銀及び銀スルファジアジンに匹敵し得た。ＭＢＣの結果に関しては 、銀組成物１は全ての被試験分離体で硝酸銀（＾ｇＮＯｓ）溶液に匹敵し得た。

唯一１個の分離体がＭＢＣの結果について銀組成物１とＳＳＤとで矛盾を示した ０分離体＃１３、即ちコアグラーゼ陰性ぶどう球菌は、銀組成物１（又は＾ｇｏ ｏ、）よりもＳＳＤでかなり高いＭＢＣを示した。この実験の結果は、本発明の 金属を主成分とする抗菌組成物が広範囲の微生物に対して有効であることを示し ている。

艮ユニ最小阻止濃度＊ ＬｉＭ　Ｌ水巨土１１ 銀組成物１　＾ｇＮｏ３　５ＳＤ １、Ｅ、ｃｏｌｉ（＾）　、０３５本　、０３５　．０フ０２、Ｅ、　ｃｏｌｉ （Ｂ）　、０７０　．０７０　．０７０３、Ｅｎｔ、　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　、 ０３５　．０３５　．０７０４、Ｅｎｔ、　ｅｌｏａｅａｅ　、０７０　．０７ ０　．０７０５、に１．　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　、０７０　．０７０　．０７ ０６、Ｐｓ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　、０７０　．０３５　．０７０７、Ｓ、 　ａｕｒｅｕｓ（＾）　、１４０　．１４０　．２８０８、　Ｓ、　ａｕｒｅｕ ｓ（Ｂ）　、０７０　．０７０　．１４０９、Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ（Ｃ）　、０ ７０　．１４０　．１４０１０、Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ（Ｄ）　、０３５　．０３ ５　．０３５１１、Ｓ、ａｕｒｅｕｓ（Ｅ）　、０フ０　．１４０　．０７０１ ２、Ｓ、１ｕｒｅｕｓ（Ｆ）　、２８０　．１４０　．１４０１３．５ｔａｐｈ 、、ｅｏａｇ、ｎｅｇ、、０３５　．０３５　．０３５１４、Ｅｎｔｅｒｏｅｏ ｃｅｕｓ　、１４０　．１４０　．１４０１５、Ｃａｎｄｉｄａ　、２８０　． ２８０　．２８０艮Ａ：最小殺菌濃度率 ｌ±１　１ム五１１１ 銀組成物１　＾ｇＮｏ、　５ＳＤ １、Ｅ、　ｅｏｌｉ（＾）　、０７０　．０３５　．１４０２、Ｅ、　ｃｏｌｉ （Ｂ）　、０７０　．０７０　．１４０３、Ｅｎｔ、ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　、０ ３５　．０フ０　．０フ０４、Ｅｎｔ、　ｅｌｏａｅａｅ　、０７０　．１４０ 　．２８０５、に１．　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　、１４０　．０７０　．０７０ ８、Ｐｓ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　、１４０　．２８０　．１４０７、Ｓ、　 ａｕｒｅｕｓ（＾）　、２８Ｇ　＞、５６０　．５６０８、　Ｓ、　ａｕｒｅｕ ｓ（Ｂ）　、２８０　．５６０　＞、５６０９、Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ（Ｃ）　、 １４０　．１４０　．２８０１０、Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ（Ｄ）　、０７０　．０ ７０　．１４０１１、Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ（Ｅ）　、１４０　．２８０　．２８ ０１Ｚ、Ｓ、　１ｕｒｅｕｓ（Ｆ）　、５６０　．５６０　．２８０１３．５ｔ ａｐｈ、、ｃｏａｇ、ｎｅｇ、、０フ０　．１４０　．５６０１４、Ｅｎｔｅｒ ｏｅｏｅｅｕｓ　、１４０　．１４０　．２８０１５、Ｃａｎｄｉｄａ　、２Ｂ ０　．５６０　．２８０本表３及び表４の欄の数字は、ブイヨン中の銀イオン濃 度を、ブイヨン１ｍｌ当たりの微生物等傷物（ｍ１ｅｒｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｓ）の単位（μｅｑ／ｍ＋）で示す。

え胤■ｌ：銀を主成分とする安定した抗菌クリーム本発明の他の形態の組成物を 示すために、銀を主成分とする抗菌クリーム組成物を製造した。この組成物は室 温では固体であり、光安定性があり、非汚染性で、様々な皮膚感染の予防及び治 療のために局所的に施用すると有効である。５ｇの液体銀組成物１を５０℃に加 熱し、平均分子量が３，５００のポリエチレングリコール５ｇ中でゆっくり撹拌 して、銀を主成分とする抗菌クリーム組成物を製造した。全ての高分子量ＰＥＧ が融解するまで混合物を撹拌した。溶液を撹拌しながら、室温に冷ました０組成 物の最終形態はクリームであり、光安定性があり、抗菌効力は良好であった。

Ｕ透下：吸収医療装置の処理 本発明の組成物が医療装置に感染耐性を付与するのに有効であることを示すため に、吸収材料と親油性ポリマーとからなる医療装置を処理して、光安定性及び抗 菌効力について試験した。銀組成物１を使用して、綿ゲージを処理した。具体的 には、組成物を医療用綿ゲージ部品（２×２インチ）上に注入し、１分以内保持 して、金属組成物をゲージに吸収させた。吸収時間が経過した後に、過剰金属組 成物を被処理ゲージから絞り出した。対照として、綿ゲージを（銀イオン濃度が 銀組成物１と同様の）硝酸銀水溶液で処理した０次いで、被処理ゲージ及び対照 ゲージを植物生長用の光から６インチ離れたところに７２時間経過するまで置い た。抗菌効力を試験するために、細菌懸濁液で予めプレートして、−晩インキユ ベートした培地を含むペトリ皿に被処理ゲージを置いた。翌日、増殖阻害領域を 測定した。比較のために、同一の抗菌手順を用いて、非処理綿ゲージを試験した 。

結果 銀組成物１で処理したゲージは７２時間露光しても変色しなかった。比較として 、硝酸銀溶液で処理した綿ゲージは４時間の露光後に変色を示し、植物生長用の 光に７２時間露光すると顕著に変色した。被処理綿ゲージは全ての細菌接種に対 して良好な阻害領域を示した。非処理ゲージは阻害領域を示さなかった。これら の結果は、本発明の金属組成物を使用して吸収医療装置を処理すると、光安定性 を有しながら、感染耐性が得られることを示している。

！１ｆｉｉ：ポリウレタンカテーテルの処理本発明の銀を主成分とする安定した 組成物を用いてカテーテルに感染耐性を付与する有益性を実証するために、銀組 成物１で処理したカテーテルで数多くの研究を実施した。

次いで、被処理カテーテルに広範囲の微生物を接種して、その感染耐性を調査し た。

ポリウレタン製の長さ２インチの試験用カテーテルセグメント（ＢＦ　Ｃｏｏｄ ｒｉｃｈ製Ｅｓｔａｎｓ　）を銀組成物１中に２４時間浸漬して処理した。銀組 成物１を含む溶液から取り出した後に、ベーパータオルでカテーテルの外側から 過剰溶液を拭きとり、内孔の溶液は空気流をフラッシュして除去した。

処理した試験用カテーテル試料の寸法は約５％増加し、非処理カテーテルよりも ソフトな感触（硬度が低い）であった、このことは、銀組成物１がカテーテルの ポリウレタンマトリックス中に吸収されたことを示していた。

種々の＾ＴＣＣ微生物と臨床分離体とから細菌溶液を製造して、処理した（試験 用）カテーテルに接種した。生存可能な微生物を内孔に通して、被処理カテーテ ル及び非処理カテーテル（対照）を細菌溶液にさらした。各カテーテルへの接種 材料は約１０６個の微生物（５，６ＸｌＯ’〜１．ＺＸｌｏ・の範囲）であった ６次いで、カテーテルセグメントをインキュベートすると、個々の細菌が表面に コロニーを形成した。

次に、表面のコロニー形成を観測するために、内孔を無菌ブイヨンで洗浄し、存 在する生存可能な微生物を回収した。

次いで洗液を血液寒天上にプレートして培養した。プレートを一晩インキユベー トして、回収した細菌コロニーの数を読み取った。被処理カテーテルのプレート からのコロニー計数を、非処理カテーテルのプレートからのコロニー計数と比較 して、処理の有効性を調べた。

結果 表５は前記調査の結果を示す、結果は、銀組成物１が被処理カテーテルに抗菌特 性を付与することを示している。

使用した各細菌種について、使用した接種菌の数が高くても、ポリマー表面での 細菌コロニーの形成はないように思えた。これは、被処理カテーテルで回収され る生存可能な微生物の数で分かる。対照的に、非処理カテーテルは、培養プレー ト上の気密状態（過剰増殖）で分かるように、同じ微生物の阻害を示さなかった 。これらの結果は、本発明の銀を主成分とする組成物で処理したカテーテルには 感染耐性があることを示している。

衣二二被処理ポリウレタンカテーテルの感染耐性什四１±１　被処理　対照 ｔたｍｌ薦ヒ　ｔｉ二土ル ５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｅｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｏ車ＴＮＴＣ５Ｌａｐｈｙｌｏ ｅｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｓｉｄｉｓ　Ｏ富ＴＮＴＣＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ ｕｓ　ｐｙｏＨｅｎｅｓ　Ｏ＊ＴＮＴＣＥｓｃｈｅｒｉｅｈｉａ　ｅｏｌｉ　Ｏ ＊ＴＮＴＣＰｓｅｕｃｌｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｏ＊ＴＮＴＣＥ ｎｔｅｒｏｂａｅｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　Ｏ富ＴＮＴＣＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ 　ｐｎｅｕ＋５ｏｎｉａｅ　Ｏ本ＴＮＴＣＳｅｒｒａｔｉａ　ｍ畠ｒｃｅｓｃｅ ｎｓ　Ｏ車ＴＮＴＣＰｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　Ｏ寧ＴＮＴＣ＋この欄 の数字は回収した微生物の数を示す。

ＴＮＴＣ＝存在するコロニーの数は多すぎて、カウントできない。

率は集密的増殖を示す。

え凰五↓Ａ：処理時間 以下の内容は、本発明の組成物で処理したカテーテルに感染耐性を付与すること ができることを示している。ポリウレタンカテーテルセグメントを実施例９に記 載のように処理した。但し、処理時間は１５分、３０分及び４５分とした。被処 理カテーテルに、予め感受性を示す４個の＾ＴＣＣ微生物を接種した。非処理カ テーテルセグメントも対照として試験した。

結果 表６は、抗菌接種の結果を示す、結果は、銀組成物１で処理したカテーテルセグ メントは、接種材料として使用した各細菌に対して感染耐性があったとを示して いる。ポリマーの処理時間が１５分と短いと、被処理カテーテルの内孔にコロニ ー形成、即ち生存可能な微生物が存在するとしても最小であるように思える。対 照的に、非処理カテーテルは、培養プレート上の過剰増殖で分かるように、同じ 微生物の阻害を示さなかった。この研究は、医療装置の最適な処理時間が工業的 設定で経験的に得られねばならないことを示している。

倉玉：処理時間 試験用（ＡＴＣＣ）微生物　試験の処理時間＋（分）紅ｊ　巧　陳　杼 ５ｔａｐｂ、ｍｕｒｅｕｓ　ＴＮＴＣ２１４１Ｓｔａｐｈ、ｅｐｉｄｅｒｓ＋１ ｄｉｓ　ＴＮＴＣＯ５１５Ｅｓｅｈｅｒｉｃｂｉａ　ｃｏｌｉ　ＴＮＴＣＯＯ０ ５ｔｒｅｐ、Ｐｙｏｇｅｎｅｓ　２３４　０　０　０＋：この欄の数字は回収し た微生物の数を示している。

丁ＮＴＣ＝存在するコロニーの数は多すぎて、カウントできない。

！ＥＪＪＩＩ：処理したカテーテルに対する洗浄の影響前述のように、本発明の 金属ベース組成物は、表面をコーティングするだけでなくポリマー材料の中に吸 収されると考えられる。銀組成物１で処理したカテーテルはサイズが増大し、ジ ュロメータ−の測定値が低下する（即ち感触がより柔らかい）、これらの観察事 項は、ポリマー材料が銀組成物１をポリマーマトリクス中に吸収していることを 示唆している。銀組成物１が単なる表面コーティングではなく、ポリマーマトリ クスを金属ベース組成物のりザーバーとして使用することを更に立証するために 、処理カテーテルを洗浄してカテーテルの表面から表面に残留した組成物を除去 しな。

実施例９の手順に従い銀組成物１で処理したカテーテルを０．９％食塩水浴に２ ４時間浸漬した０食塩水浴に浸漬した後、処理カテーテルを更に蒸留水の流水で 濯いだ、空気乾燥後、実施例９で説明した手順でカテーテルに種々のＡＴＣＣ微 生物を接種（ｃｈａｔ　ｌｅｎｇｅ）した。

結果 前述の実験の結果を表７に示す、銀組成物１で処理したカテーテルは洗浄後の効 果損失がほんの僅かにすぎなかった。処理カテーテルは依然として多数＜１０＠ ｃｆｕ）の微生物に対し抗菌性抑制活性を保持していた。対照カテーテル（非処 理カテーテル）では総ての微生物が実質的に増殖した。これらの結果は、銀組成 物１がポリマーマトリクスを銀ベース組成物のりザーバーとして使用することを 示すものである。水溶性の極めて高い銀組成物１が表面処理しかしないのであれ ば、対照カテーテルで回収された数に匹敵する遥かに多い数の微生物が回収され たことであろう。

実際には、非処理カテーテルと比べて、はんの少数の微生物が回収されただけで ある。

表１：処理カテーテルに対する洗浄の影響５ｔａｐｈｙｌｏｅｏｃｅｕｓ　ａｕ ｒｅｕｓ　Ｌ６３＋　車ＴＮＴＣＳｔａｐｈｙｌｏｅｏｅｃｕｓ　ｅｐｉｃｌｅ ｒｍｉｄｉｓ　ｔ８９　車ＴＮＴＣＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏＨｅｎ ｅｓ　１４０　寧ＴＮＴＣＥｓｅｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　Ｏ＊ＴＮＴＣＰ ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｏ摩ＴＮＴＣＥｎｔｅｒｏｂａ ｃＬｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　Ｏ廖ＴＮＴＣＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏ ｎｉａｅ　３０　零ＴＮＴＣ５ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｅｅｓｃｅｎｓ　Ｏ倉Ｔ ＮＴＣＰｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　２１　車ＴＮＴＣ＋　この列の数字 は回収された微生物の数を示す。

ＴＮＴＣ存在するコロニーの数が多すぎて計数できないこと実施例１２：微生物 の反復接種が抗菌性に及ぼす影響本発明の抗菌性金属組成物が長時間持続する感 染耐性を医療器具のポリマー表面に与えることを立証するために、一度処理した カテーテルに、それ以上の処理を施さないで、微生物を繰り返し接種した。実施 例９と同様に、生存可能な微生物を内腔（ｉｎｎｅｒ　ｌｕｍｅｎ）を介して流 動させることにより、処理カテーテル及び非処理カテーテルを種々の細菌溶液に さらした。各カテーテルの接種材料は約５．０ｘ１０２の微生物を含んでいた０ 次いでカテーテルセグメントをインキュベートして、ポリマー材料の表面に個々 の細菌のコロニーを形成させた。コロニー形成を調べるために、内腔を無菌ブロ スで実質的に洗浄して生存可能な微生物を回収し、洗浄液を血液寒天上にブレー ティングして培養した。プレートを一晩インキユベートし、回収された細菌の数 を数えた。プレートからの計数を比較してポリマー処理の効果を調べた。この手 順は接種試験（ｃｈａ　Ｉ　Ｉ　ｅｎｇｅ）Ｎｏ、１を構成する。前記手順全体 を接種試験Ｎｏ。

２で繰り返し、更に接種試験Ｎｏ、３で３回目を実施した。

カテーテルは接種試験の合間に、殺菌、洗浄、又は銀組成物ｌでの再処理にはか けなかった。

結果 前記実験の結果を表８に示す、抗菌性コーティングは、その後の微生物の増殖を 抑制するのに十分な保護をカテーテルに与えることが明らかである。これらの結 果は、保護コーティングの効果が長時間持続することを示している。

表８＝微生物の反復接種が抗菌性に及ぼす影響ＡＴＣＣ微生物＋　接種試験Ｎ０ ０１　接種試験ＮＯ，２接種試験ＮＯ，３被検　対照　被検　対照　被検　対照 Ｓ、ｍａｒｅｅｓｅｅｎｓ　Ｏ本ＴＮＴＣＯＴＮＴＣＯ本ＴＮＴＣＰ、ｖｕ１ｇ ａｒｉｓ　ＯＴＮＴＣＯ車ＴＮＴＣＯ寧ＴＮＴＣ＋　この列の数字は回収された 微生物の数を示す。

ＴＮＴＣ存在するコロニーの数が多すぎて計数できない。

＊　集密的増殖を示す。

実施例１３：光安定性 銀金風イオンを用いる現在の感染耐性ポリマーの製造方法の多くに見られる問題 の１つは、処理が光安定ではないことにある。即ち、処理後に医療器具を光から 防護しなければならないことである。銀イオンは光の中で還元されて抗菌効果に 乏しい金属銀となる。また、審美的観点から言えば、カテーテルは、元の色から 暗い色に変化すると最良状態から遠くなる。先行技術の方法を用いて処理した医 療器具は光に対して不安定であるため、特別の取り扱い及び包装を必要とする。

本発明の抗菌性銀組成物で処理したポリマーが光安定であることを立証するため に、実施例９の処理カテーテルを植物栽培光に７２時間さらした。非処理カテー テルと、実施例９と同じ方法で、但し硝酸銀を同等の水中濃度で用いて処理した カテーテルとを対照として使用した。

結果 銀組成物１で処理したカテーテルは、非処理カテーテルと異なり、７２時間後に 変色を示さなかった。実際、処理カテーテルは日光に１ケ月以上さらしても変色 しなかった。

これに対し、硝酸銀溶液で処理したカテーテルは１時間以内に変色し始めた。硝 酸銀で処理した対照カテーテルは、７２時間後には、非処理カテーテル及び銀組 成物１で処理したカテーテルと比べて著しく黒ずんだ、この試験は、本発明の金 属組成物を用いて感染耐性を与えたポリマーが極めて安定であることを立証する ものである。

実施例１４：他のポリマー材料の処理 ポリマーに感染耐性を与える上での本発明の金属組成物の有用性を更に明らかに するために、実施例９で説明した試験をポリエチレンチューブ（Ｉｎｔｒａｍｅ ｄｉｃ社製）及び白色シリコーンＸ線不透過性チューブ（Ｃｏｏｋ　Ｃａｔｈｅ ｔｅｒ社製）を用いて繰り返した。この試験の結果を表９に示す、処理カテーテ ルについては、Ｓ、ａｕｒｅｕｓ及びＳ、ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの接種で幾ら がの細菌コロニーが回収された。しかしながら非処理カテーテルと比べると、カ テーテル材料を銀組成物１で処理した場合には、ポリエチレン材料に優れた感染 耐性が付与された。ここで留意すべきこととして、処理カテーテルは日光にさら しておいても長期間変色しなかったことである。これも、本発明の金属組成物の 安定性を立証するものである。

表９：ポリエチレン及びシリコーンの処理土微生物　ポリエチレン　シリコーン 被検　対照　被検　対照 Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　２０５　車ＴＮＴＣ８４ＴＮＴＣＳ、ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉ ｓ　５８　ＴＮＴＣ５５ＴＮＴＣＥ、ｅｏｌｉ　Ｏ寧ＴＮＴＣＯ１４７ ＋　この列の数字は回収された微生物の数を示す。

ＴＮＴＣ存在するコロニーの数が多すぎて計数できない。

本　集密的増殖を表す。

Ｋ胤■ユｊ：比較試験 Ｒｏｍａｎｓの米国特許第３，０９２，５５２号（°５５２特許）が教示してい る種々の方法の効果を評価するために、幾つかの試験を行った。

絞監に旦−ユ °５５２特許は欄７、行３６〜５ｏで、セロファン又は別の材料を、０．０３〜 ０．０５％の硝酸銀を含む水溶液に浸漬し、次いで１５％のグリセリン及び０． ０３％〜０゜０５％の塩化ナトリウム又は塩化第二銅を含む溶液に浸漬すること によって効果的に処理できると教示している。該先行特許では、前記塩化物が微 量作用銀を安定させ、変色を防止する傾向を示すとされている。

前述の教示を評価するために下記の試験を行った。

１．０．０５％硝酸銀水溶液と０．０５％の塩化ナトリウムを含む１５％グリセ リン水溶液とを調製した。

２．２×２インチの綿ガーゼを硝酸銀溶液に浸漬し、絞り、次いでグリセリン／ 塩化ナトリウム溶液に浸漬し、絞った。対照として、別の２×２インチ綿ガーゼ を同様の方法で硝酸銀溶液で処理した。これらの対照ガーゼは、グリセリン／塩 化ナトリウム溶液では処理しながった。

３、前記２種類の処理ガーゼを非処理ガーゼと共に、日光をシミュレートした植 物栽培光の下方６′″に配置した。

処理パッドが変色するまでの時開を記録した。

硝酸銀溶液とグリセリン／塩化ナトリウム溶液とで順次処理した綿ガーゼ、及び 硝酸銀溶液だけで処理した綿ガーゼはいずれも植物栽培光にさらして５分以内に 変色し始めた。どちらの処理ガーゼも３０分後には著しく変色した。

変色速度の差は認められなかった。

Ｋ１凡旦−１ °５５２特許は欄６、行４〜１６で、外科用ガーゼをストック溶液Ａの０．１％ 水溶液に２分間浸漬し、これを絞り機に通した後、塩化第二銅又は塩化ナトリウ ムの０．２％溶液で処理する方法を教示している。該先行特許は、このようにし て処理したガーゼは防腐性を有し、日光にさらしても、２０ボンドの圧力で３０ 分間オートクレーブにかけも、殺菌活性又は色に変化はないと断言している。

前述のプロトコルを評価するために下記の試験を実施した。

１、’　５５２特許の欄２、行３７〜４３の教示に従ってストック溶液Ａを調製 した。硝酸銀（１，４ｇ＞、デキストロース（１，４ｇ＞及び硝酸第二銅（１， ４ｇ）を、硝酸０．１ｍｌを含む水１０ｍ１に溶解した。該溶液を、総ての固体 が溶解するまで撹拌した。得られたストック溶液Ａの様相は、沈澱物のない透明 で明るい青色の溶液であった。

２、次いで、ストック溶液Ａの０．１％水溶液と、０゜２％塩化ナトリウム溶液 とを調製した。

３、試験の比較のために、更に３種類のストック溶液を調製した。これらの別の ストック溶液の組成は下記の通り硝酸銀　１．４ｇ　１．４ｇ　１．４ｇデキス トロース　Ｏｇ　１．４ｇ　１．４ｇ硝酸第二銅　Ｑｇ　Ｏｇ　０ｇ 硝酸亜鉛　Ｏｇ　Ｏｇ　１．４ｇ 硝酸　Ｏｍｌ　Ｏｍｌ　０．２ｍｌ 水　１０ｍ１　Ｏｍｌ　１０．０ｍ１ ４、前記ストック溶液の各々について０．１％浸漬溶液を調製した。

５．２Ｘ２インチ綿ガーゼを各浸漬溶液に２分間浸漬し、絞り、次いで０．２％ 塩化ナトリウム溶液に浸漬したく被検ガーゼ）、対照として、綿ガーゼを同様の 方法で浸漬溶液で処理し、絞った。但し、これらの対照ガーゼは塩化ナトリウム 溶液に浸漬する代わりに、塩を加えてない水浴に浸漬した。

６、次いで、被検ガーゼ及び対照ガーゼの両方を植物栽培光の下に配置し、ガー ゼの経時的変色を観察した。

７、比較のために、銀組成物１で処理した綿ガーゼも植物栽培光にさらした。

この実験の結果を表１１に示す、ストック溶液Ａを用いて調製した溶液と塩化ナ トリウム溶液とで順次処理した綿ガーゼは、試験した総てのガーゼの中で最も大 きい光耐性を示した。ストック溶液Ａを用いて調製した溶液のみで処理したガー ゼは、その他の処理ガーゼよりも高い光安定性を示さなかった。’５５２特許の 教示に従って処理した綿ガーゼは光耐性が高いが、この種の処理では長期的又は 恒久的な光安定性は得られないようである。

種々のストック溶液で処理したその他の総ての試料については、ストック溶液と 塩化ナトリウム溶液とで順次処理したガーゼ、又はストック溶液だけで処理した ガーゼの間に差はなかった。塩化ナトリウム処理が光安定性を増大させるのは、 ストック溶液が硝酸第二銅を含んでいる場合だけのようである。

これに対し、本発明の安定化したストック溶液である銀組成物１　（ｒｓｃｌ」 ）で処理した綿ガーゼは、同様の状況下で変色を示していない。

表１１：処理した綿ガーゼの光安定性 対照Ａ　− Ｂ　−＋＋＋　＋＋＋　４４４　Ｘ　Ｘ　◆＋＋＋対照Ｂ−＋＋＋　＋＋＋　＋ ＋＋　％　Ｘ　＋＋＋ＣＸ　＋ 対照Ｃ−＋＋＋　＋＋＋　＋＋＋　Ｘ　Ｘ　÷ｐ　−＋＋　＋＋＋　×　＋＋＋ 　Ｘ　＋＋◆＋対照ｐ　−＋＋　＋＋＋　Ｘ　＋＋＋　ＸＣＩ−− 非処理１−（−−− ＋は変色を示す、多数の＋は変色の増加を示す、−は変色しないことを示す、Ｘ は観察記録がないことを示す。

区１」すし一旦 ′５５２特許は欄４、行２１〜５２で、下記の組成の軟膏を開示している： 硝酸銀　１．０ Ｃａｒｂｏｗａｘ　４０００　５　５　、　０ポリエチレングリコール（分子量 ３００）　１８、ＯＣａｒｂｏｗａｘ　１５００　５　、０コーンスターチ、Ｕ ＳＰＯＯ，２ 硝酸第二銅（精製したもの）０．２ 塩化ナトリウム、Ｃ，Ｐ、　１．０ 無水ラノリン　８．０ 蜜蝋　２．０ 蒸留水　１２．６ ′５５２特許は欄４、行７４〜欄５、行１０で更に、銀以外の少量のイオンを混 合物に加えると微量作用活性が増加すると教示している。該先行特許は、０．０ １％程度の極めて少量の塩化ナトリウムが、おそらくはＡｇＮａＣ１２のような 複合銀塩の形成によって、銀の可溶性を増加させると述べている。

前述のプロトコルに従って試験を実施した。この場合は、Ｃａｒｂｏｗａｘ　４ ０００の代わりにポリエチレングリコール（分子量３，４００）を使用し、Ｃａ ｒｂｏｗａｘ　１，５００の代わりにポリエチレングリコール（分子量１，５０ ０）を使用して、前述の組成物と類似の組成物を調製した。

゛５５２特許に記載のような銀組成物（組成物Ｂ）の他に、３種類の組成物を調 製した０組成物Ａは、銀を使用せずに、組成物Ｂと同じ成分で調製した。該組成 物は、光安定性に関して、銀含有組成物と比較するための対照として使用する０ 組成＊Ｃでは、塩化ナトリウムを省略した。この組成物を使用する目的は、塩化 ナトリウムを含む組成物が塩化ナトリウムを含まない組成物よりも光安定性が高 いか否かを調べるためである０組成物りでは硝酸第二銅を省略した。この組成物 も、銅イオンの添加の重要性を評価するために使用した。この試験は下記のよう に実施した：１、組成物Ａ〜Ｄを°５５２特許の教示に従って調製した。

成分の％は下記の通りである： Δ　旦　ｑ　回 硝酸銀　０　１．０　１．０　１．０ ＰＥＧ（分子量３，４００）　５５．０　５５．０　５５．０　５５．０ポリエ チレングリコール（分子量３００）　１８゜０　１８．０　１８．０　１８．０ ＰＥＧ（分子量１，５００）　５．０　５．０　５．０　５．０コーンスターチ 　、２　．２　．２　．２硝酸第二銅（精製したもの＞　ｏ、ｚ　ｏ、ｚ　ｏ、 ｚ　。

塩化す）−リウム、Ｃ，Ｐ、　１．０　１．０　０　１．０無水ラノリン　８． ０　８．０　８．０　８．０蜜蝋　２．０　２．０　２．０　２．０蒸留水　１ ２゜６　１２．６　１２．６　１２．６最終組成物の様相は下記の通りである： 組成物Ａ：明るい乳黄色のクリーム状固体。

組成物Ｂ：明るい乳黄色のクリーム状固体。

組成物Ｃ：Ｆ＠い青緑色のクリーム状固体。

組成物Ｄ＝白色のクリーム状固体。

組成物は総て試験まで暗所に貯蔵した。

２、前記最終組成物の光安定性を、各組成物の薄いフィルム状試料をペーパーラ イナーに適用し、これらの試料を植物栽培光重に配置することによって調べた。

経時的変色を観察した。対照として使用する類似の試料はベーパーライナーに適 用して暗所に保持した。実施例６に従って調製した本発明の安定化銀の試料も対 照として試験した。

組成物Ａ〜Ｄ及び本発明の安定化銀組成物の光安定性試験の結果を表１２に示す ０本発明の組成物以外の総ての組成物は植物栽培光にさらすと変色した０組成物 Ａ〜Ｄは光安定性がなかった０組成物Ａ（銀を含まない）は、光にさらして１６ 時間後に、明るい乳黄色から白色の組成物に変化した１組成物Ｂ、即ち″５５２ 特許に記載の組成物は殆ど即座に変色した。該組成物は、元の明るい黄色から暗 い灰色がかった褐色に変化した１色は時間がたつにつれて黒ずんでいった１組成 物Ｃ（塩化ナトリウムを含まない）は、銀含有組成物Ｂ〜Ｄの中で最も安定して いた。しかしながら、１６時間後には青緑色から暗い灰褐色に変化した。最後の 組成物Ｄ、即ち硝酸第二銅を含まない組成物は、殆ど即座に変色した。該組成物 は、乳白色から暗い青灰色に変化した０本発明の安定化銀組成物は変色しなかっ た。

ＬｌＵ：組成物Ａ〜Ｄの光安定性 試料　０　５　８　１５　３５　１６時間組成物Ａ 組成物Ｂ 組成物Ｃ 組成１１１Ｄ 本発明 士は変色を表す、多数の＋は変色の増加を表す、−は変色しなかったことを示す 。

°５５２特許の開示に基づく防腐性軟膏組成物は光に対して安定ではない０組成 物Ｂと組成物Ｃとの比較から明らかなように、組成物に塩化ナトリウムを使用す ると、銀の安定性が失われると思われる。硝酸第二銅は変色に対して銀を安定さ せるようであるが、組成物の経時的変色を防止することはできない、これに対し 、本発明の安定化銀組成物は光に対して安定である。光に長時間さらしても見掛 けの変化は観察されない。

火］１円」一旦二−抗菌性接着剤 ポリウレタングリコールからなるポリウレタン接着剤の軟質セグメントを大きな 割合で含むポリウレタン接着剤、例えば米国特許出願第０７／３６５，３１３号 の実施例１に記載のポリウレタンを１００ｇ使用し、これを０．１ｍｅｑ／ｍｌ 硝酸銀水溶液１．４ｍｌ中、次いで１ｍｅｑ／ｍｌ塩化ナトリウム水溶液１．４ ｍｌ中で十分に撹拌して、抗菌性ドレッシングを製造した。該接着剤溶液は沈澱 を起こさずに透明状態を維持した。この安定化した銀含有接着剤溶液を厚さ０． １ｍ１ｌのポリウレタンフィルムに適用して厚さ１．２ｍ１ｌのコーティングを 形成し、５０’Ｃで１０分間乾燥した。接着剤でコーティングしたフィルムは透 明であり、粘着性を有し、光安定性を示した。

該抗菌性ドレッシングを下記の標準的手順に従って細菌増殖防止試験にかけた。

細菌懸濁液（１０’ｃ　ｆ　ｕ／ｍ　１　）をベトリ皿内の培養培地にブレーテ ィングした。ドレッシングの幾つかの１ｃｍ２セクシヨンを、前述のように接種 した培養培地上に配置し、−晩インキユベートした。増殖防止ゾーンの大きさを ミリメートルで記録した。対照として、安定化銀で処理していないドレッシング の薄いフィルムを試験にかけた。

該実験の結果を表１３に示す、安定化銀含有ドレッシングはいずれも総ての細菌 に対して優れた１殖防止作用を示した。対照ドレッシングでは増殖防止ゾーンは 見られなかった。

」上ニー安定化銀含有接着剤の抗菌スペクトルｌ工ｍ　＆乙二２本 ５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｅｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　１８Ｓｔａｐｈｙｌｏｅｏｃｅ ｕｓ　ｅｐｉｄｅｒ＋＊１ｄｉｓ　１　８Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏ ｇｅｎｅｓ　１４Ｃｏｅｈｅｒｉｅｈｉｉ　ｅｏｌｉ　１７Ｅｎｔｅｒｂａｅｔ ｅｒ　ｅｌｏｉｅａｅ　１６に１ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｓｏｎｉａｅ　１ 　５Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　１５Ｓｅｒｒａｔｉａ　５ａｒｅｅｓ ｅｅｎｓ　１７Ｐｓｕｄｏｍｏｅａｓ　ｓｅｒｕｇｉｎｏｓａ　１６＊　１０ｍ ｍディスクを使用して測定したゾーンの大きさくｍｍ）。

前述のように、本発明は以上説明してきた特定組成物には限定されず、また記載 の組成物の使用にも限定されない。

最終組成物の変形、例えば使用するポリエーテルの種類の変更、分子量、使用す るカチオン及びアニオンの種類、組成物を製造するために使用する方法等に関す る変更は、いずれも請求の範囲に含まれる。当業者には明らかなように、前述の 説明に照らして、多くの置換、変形及び変更並びに組成物の種々の使用が本発明 の範囲を逸脱せずに可能である。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年１０月１２鳳

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．本質的に（ａ）安定化用アクリルポリエーテルポリマーと、（ｂ）銀イオン と、（ｃ）該銀イオンの量よりも多量の安定化用ハロゲン化物とから構成され、 光安定性であることを特徴とする抗微生物組成物。
2. ２．前記アクリルポリエーテルポリマーがポリエチレングリコール、ポリプロピ レングリコール及びポリテトラメチレングリコールから構成される群から選択さ れることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. ３．前記アクリルポリエーテルポリマーがポリエーテルウレタンであることを特 徴とする請求項１に記載の組成物。
4. ４．前記アクリルポリエーテルポリマーが２００〜１０００００ダルトンの範囲 の分子量を有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
5. ５．前記アクリルポリエーテルポリマーが３００〜１００００ダルトンの範囲の 分子量を有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
6. ６．前記銀カチオンがアクリルポリエーテルポリマーｇ当たり銀イオン１×１０ −６〜１ｍｅｑの範囲で組成物中に存在することを特徴とする請求項１に記載の 組成物。
7. ７．前記銀イオンの量がアクリルポリエーテルポリマーｇ当たり銀イオン１×１ ０−３〜１×１０−１ｍｅｑの範囲であることを特徴とする請求項６に記載の組 成物。
8. ８．前記ハロゲン化物が塩化物、臭化物又はヨウ化物であることを特徴とする請 求項１に記載の組成物。
9. ９．前記アクリルポリエーテルポリマーがポリエチレングリコールであり、前記 金属カチオンが銀であり、前記アニオンが塩化物であることを特徴とする請求項 １に記載の組成物。
10. １０．前記ハロゲン化物が塩化物であり、塩化物と銀イオンとの比が４：１〜５ ０：１であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
11. １１．水溶性又は水分散性であり、室温で単相の固体を形成するように低温硬化 性であり、感圧性であり、皮膚医学的に許容可能であり、水蒸気透過性であり、 水に暴露した際に溶解耐性であるポリマー接着剤から構成され、更に請求項１に 記載の抗微生物組成物を含有することを特徴とする接着剤組成物。
12. １２．本質的に（ａ）安定化用アクリルポリエーテルポリマーと、（ｂ）銀イオ ンと、（ｃ）該銀イオンの量よりも多量の安定化用ハロゲン化物とから構成され 、光安定性である消毒量の抗微生物組成物を哺乳動物の感染部位に適用する段階 を含む、哺乳動物における感染の治療方法。
13. １３．本質的に（ａ）安定化用アタリルポリエーテルポリマーと、（ｂ）銀イオ ンと、（ｃ）該銀イオンの量よりも多量の安定化用ハロゲン化物とから構成され 、光安定性である有効保護量の抗微生物組成物を物品に適用する段階を含む、物 品に抗微生物保護を与える方法。
14. １４．前記物品が医療用具であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. １５．前記医療用具が医療インプラント、傷処置用具、身体保護用具、体腔用具 及び避妊用具から構成される群から選択されることを特徴とする請求項１４に記 載の方法。