JPH06504762A - 水性乳酸原料の脱水によるラクチドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水性乳酸原料の脱水によるラクチドの製造発明の背景 本発明はラクチドの触媒による製造及びより特定的には乳酸からのラクチドの直 接製造に関する。

本発明のために、以下の定義が適用される：Ｌ、Ａ：乳酸又は２−ヒドロキシプ ロピオン酸しＤ　：ラクチド又は３．６−シメチルー１．４−ジオキサン−２， ５−ジオン ＬＩＡ：ラクトイル乳酸又は乳酸ダイマーＬ３Ａ：ラクトイルラクトイル乳酸又 は乳酸トリマーＬ、Ａ：乳酸のｎ−オリゴマー ＤＰ　すなわち乳酸の重合度は“ｎ”であり、これは乳酸ポリマー中で共有結合 する乳酸単位の平均数である。

乳酸は１個の不整炭素原子を有しており、それゆえ、２個のエナンチオマーの形 で見い出される。一方、ラクチドは２個の不整炭素原子を有しており、それゆえ ３個の立体異性体の形で見い出される：Ｌ−ラクチドでは不整炭素原子は両方と もしく又はＳ）配置を有する：Ｄ−ラクチドでは不整炭素原子は両方ともＤ（又 はＲ）配位を有する。そしてメゾ−ラクチドでは一方の不整原子はＬ配位を有し 、他方はＤ配位を有する。Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドはエナンチオマーである 。乳酸からラクチドを製造する際に、乳酸原料の絶対配位がラクチドへの転換時 に維持されるならば好都合であろう。エナンチオマーラクチド、とりわけＬ−ラ クチドはポリマーの製造特に−緒に壊変された米国出願第３８７６７０号：　３ ８７６７６号：３８７．６７８号：及び３８６８４４号において提案されるよう な環境的に分解可能なポリマーの製造において使用される。

今日、まで、乳酸からのラクチドの製造では、最初に水性（ａｑｕｅｏｕｓ）乳 酸の脱水による等のオリゴマー乳酸、Ｌ、Ａが形成され、次いで、次に示すよう に“バック−バイティング（ｂａｃｋ−ｂｉｔｉｎｇ）”として知られている触 媒によるトランスエステル化反応が行われる：上記で示すように、Ｌ、Ａのバッ ク−バイティングによる脱型台はラクチドを製造する。かかる反応のため提案さ れている触媒には、スズ粉末、スズハライド、又はスズカルボキシレート（ヨー ロッパ出願公開第２６１５７２号及び第２７５，５８１号）；スズアルコキシド （英国特許第１．００７．３４７号）；及び亜鉛又はスズ（ヨーロッパ出願公開 第２６４９２６号及び米国特許出願第４，７９７．４６８号）が含まれる。

付加的な工程は、ラクチドを製造するために非水性溶媒中で２−ハロプロピオン 酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩を加熱する米国特許第４７２７１６３号、 及びホルムアルデヒド、１，２−グリコール及びＨＦ触媒ＣＯを接触させること による１、４−ジオキサン−２−オン及び５−置換−１，４−ジオキサン−２− オンを製造する米国特許第４０７０３７５号に包含されている。米国特許第４７ ２７１６３号は、熱安定性ポリエーテルコア／α−ヒドロキシ酸（エステル）ブ ロックポリマーを真空中で熱分解して環状エステルを形成させる。米国特許第４ ８３５２９３号は、大気圧又は超大気圧で、生成する環状エステル蒸気を放出す るために反応混合物の不活性ガス放出を維持しつつ、安定なポリエーテル上でα −ヒドロキシ酸（エステル）又はそのブロック共重合体から成るプレポリマーを 分解する。

不整原子の絶対配置を保持し、又は保持しないで乳酸をラクチドに直接転換する ことは、かかる技術には示されていない。

発明の詳細な説明 本発明は、Ｌ−乳酸水溶液からし一ラクチドを製造することに関する。本目的の ために水性乳酸とは、適宜ＬＤが存在する１又は複数のり、Ａ、Ｌ、Ａ及びＬ３ Ａの水性混合物と理解される。Ｌ−乳酸はＬ−ラクチドを製造するための好適な 原料配置であり、このことは本明細書を通じて配置の記号が使用されていないと しても、理解されるべきである。実質的に約２以下の重合度（Ｄ　Ｐ）の程度に 達するまで、水性乳酸原料を、それから脱水するために処理する。次に処理を止 めて粗ＬＤ生成物を得る。次にＬＤを粗ＬＤ生成物から分離する。好適な処理に は水を除去するため高温で原料を加熱することが含まれ、この間に付加的なＬＤ が生成する。

ＬＤを有しない生成物を得るため、種々の方法により、ＬＤが粗ＬＤ生成物から 分離できる。付加的な乳酸及び／又は水で適宜増加された、このＬＤを有しない 生成物は次に付加的なラクチドを製造するための方法に再び使用しつる。本発明 のこのサイクル又はリサイクル方法の態様は、極めて高いラクチド転換率を達成 しつる。

本発明の利点には、乳酸を直接に高純度のラクチドに転換しうることが包含され る。他の利点は、ラクチド生成物中の不整炭素原子はそれが製造される乳酸原料 と同じ絶対配位に支配されることである。他の利点は、未反応乳酸及び処理工程 の間に生ずる副生成をリサイクルしやすい方法であることである。この方法の単 純さも他の利点である。これらの利点は、本明細書における開示に基づき当業者 には容易に理解されよう乳酸原料は、本発明の方法の最初の工程としての蒸気相 に転換させるため、水性の形態である。この方法においての水の果たす役割は、 以下の平衡反応についての記載により理解できる： 又は次の方法で記載される。

２Ｌ、Ａ　ＬｔＡ＋Ｈ，Ｏ Ｌ　Ａ　＋　Ｌ　、Ａ　Ｌ　、Ａ　＋　Ｈ２０２Ｌ！Ａ　Ｌ４Ａ＋Ｈ，Ｏ等。

このように、Ｌ、Ａは乳酸の高オリゴマー及び水と平衡にある。水を除去するこ とにより、これらの反応は右に移動する。実際、Ｌ！Ａと高乳酸オリゴマー（Ｌ 、Ａ）は水性乳酸を脱水して製造される。次いで、十分の水を、上記平衡式が原 料供給物中でのり、Ａ及びＬ！Ａの存在に都合がよいように、存在させるべきで ある。原料供給物中の過剰の水はそれに関連する操作及びエネルギーコストを犠 牲にしても許容される。

上記の平衡反応において未知の事項は、高乳酸オリゴマー乳酸を製造するために いつ水を除くかということである。データが示しているように、ＤＰが約２のと きに物質中のＬＤ含量が最大になる。水の除去はこの反応の背後における駆動力 であることは回連する価値がある。水除去を約２のＤＰで止めると、ＬＤは反応 混合物から分離し、使用のために回収することができる。かかる方法は、常に５ 又はそれ以上のＤＰを有するり、Ａオリゴマーを形成させるための脱水された水 性乳酸を有していることを認識すべきである。次いで、この方法は、ラクチド製 造のためのバック−バイティングとして知られている触媒反応を用いる。この方 法の把握できない事項は、脱水の間に形成されるラクチドの含量が約２において 最大になるということであった。また、熱り、Ａ及び水の存在下で、有意な量で 分離されるのに十分な程にＬＤが安定であるということは認識されていなかった 。

粗ＬＤ製造物は約２のＤＰかを有しており、そのプロセスモダリティは水の除去 を含むから、適切な乳酸原料はＬＩＡ及びＬ！Ａに富み、そして高オリゴマーの り、Ａ種は涸渇している。Ｌ、Ａ、Ｌ、Ａ及びやや高オリゴマーのり、Ａ種が乳 酸原料中に存在しないとは言′　えないが、その存在は本発明の規則に従ってＬ Ｄの製造を最大にするために最少であるべきでる。高次のオリゴマー性のり、Ａ 種に富んだ乳酸原料は、好ましくは乳酸原料をり、Ａ及びＬＥＡに富ませるため の上述の平衡の利点を使用するために加水分解すべきである。

高次のオリゴマー性のり、Ａ種の存在は、次いで、本方法によりＬＤの収量を妥 協させるために使用される。乳酸原料供給物は、特に、ＬＤ生成物を分離するた めに処理されたリサイクルの粗ＬＤ原料供給物が用いられるときは、ＬＤ自体を 含有しつる。原料供給物中のＬＤの存在は、Ｌ、Ａ及びり、ＡをＬＤに転換する 時に悪影響を有するようには思われない、即ち、ＬＤは厳密に平衡量に依存する よりは動力学的手段により達成しつる。

水を除去するための水性乳酸原料を処理するために、種々の反応器及び反応機構 を明らかにすることができる。簡単な処理の仕方は、加熱された原料が実質的に 約２以上にならない程度に迄、水性乳酸を高温（例えば１５０°〜２２５℃）に 加熱し、水を除去することである。しかしながら、他の処理機構も水を除去する ために想起しうる。他の方法は、この方法に無害の化合物を形成させるため水と 優先的に反応する水吸収剤（ｍａｔｅ−ｇｅｔｔｅｒ）を添加することを含む。

このような化合物には例えば、無水物（例えば、無水酢酸）、アセタール（例え ば、アセトアルデヒドのジエチルアセタール）、カルボジイミド及びケタール（ 例えば、アセトンのジメチルケタール）が含まれる。水性乳酸原料から水を除去 するために想定しつる他の方法には、水分子は通過させるが、Ｌ　＋Ａ　、　Ｌ 　！Ａ　、　Ｌ　Ｄ等は除去する能力を有する浸透膜で原料を処理することが含 まれる。ＤＰが実質的に２を越えない程度に達する迄水性乳酸から水を優先的に 除去する間に、上述の平衡はＬＤ生成物を形成する。

非触媒的方法では、Ｌ！Ａは環化して（又はエステル化して）ＬＤを形成すると 信じられている。ＬＤは反応混合物中でり、Ａと平衡状態にあるが、粗ＬＤ生成 物は平衡反応混合物ではない。すなわち、処理の間にＤＰが生成して、ＤＰは実 質的に約２の値を越えない程度まで上昇するように見える。次いで処理を止め、 粗ＬＤ生成物はＬＤ除去のため処理される。もし粗ＬＤ生成物の反応混合物が長 い時間放置されると、反応混合物中の原料と生成物は平衡化し、幾分かのＬＤ値 はり、Ａに戻り、又はＬｊＡ及びＬ４Ａを形成するために反応する。粗ＬＤ生成 物の生成及びそれからＬＤを分離する間の時間を延長することは推奨されない。

ＬＤを製造するため高次のオリゴマー性り、Ａの慣用のパックバイティング又は 脱重合反応は触媒の存在下で実施される。従って、本発明に関係する研究活動は 、また、本プロセスの触媒効果を探来するものである。実施例中のデータに示さ れるように、慣用の触媒の存在、例えばスズ化合物は、かかる触媒の実質的に非 存在下で方法を実施する場合に比べてＬＤ製造には、はとんど効果を有しない。

こられの結果は、スズ触媒の機能を、高次ＤＰオリゴマーのり、Ａ種うクチドを 形成するより小さなフラグメントに開裂することに関係することを想定すること により説明されつる。約２のＤＰにおいては、ＬＤ製造の機序は第一義的には触 媒の存在を必要としない急激な閉環を含むものと考えられる。それゆえ、慣用の ＬＤを取得するための触媒は、その存在は排除されるものではないが、本プロセ スにおいては不必要である。

水性乳酸原料の処理により得られた粗ＬＤ生成物からＬＤを分離するために種々 の分離方法も想定しつる。これらの方法には、例えば、粗ＬＤ生成物の冷水によ る洗浄、粗ＬＤ生成物の分別蒸留、粗ＬＤ生成物の溶媒抽出及び粗ＬＤ生成物の 再結晶が、ＬＤ回収法として含まれる。これらの方法の組み合わせも付加的に使 用しうる。

現在好適なＬＤ回収処理機構には、粗ＬＤ生成物からのＬＤの除去を容易にする ために好適には真空時に実施される蒸留及び／又は共蒸留（ｃｏｄｉｓｔｉｌｌ ａｔｉｏｎ）が含まれる。共蒸留溶媒はＬＤ形成のための加熱及び蒸留がリボイ ラーを特徴とする特に大規模な蒸留にとっては好都合である。共蒸留溶媒は蒸留 器の上部に熱を提供し、そして反応のための熱伝達を提供する。

加えて、共蒸留溶媒は原料からの蒸気を希釈し、閉環反応を増大する。特に好適 なことは、ＬＤ及びり、Ａ種と非混和性の共蒸留溶媒の使用である。これは、溶 媒及びＬＤの付加的な蒸気圧力を提供し、溶媒からＬＤを分離する。好適な要件 を満たす成る種の共蒸留溶媒には、ＬＤと同等又は僅かに高い沸点を有するアル キルベンゼンが含まれる。代表的な好適なアルキルベンゼン溶媒にはＣ１゜〜Ｃ ｗｔのアルキルベンゼンを含む高級アルキルベンゼン、殊にドデシルベンゼン又 はトリデシルベンゼンが含まれる。ドデシルベンゼンの平均組成を有する蒸留画 分もまた、本発明において使用するために極めて適当なものである。これらの混 合画分は必要な沸点を提供し、非毒性であり、また、商業的に入手しうる。

ＬＤ取得のため処理した粗ＬＤ生成物は、Ｌ、Ａ及びＬ２Ａ中で富化させるため 、生成物残留物を処理することにより典型的にＬＤに転換され得るり、Ａ等価物 を含有する。蒸留が水除去処理の選択であるときは、蒸留器の底部は付加的にプ ロセスに再導入するための生成物残留物と組みあわせることができる。Ｌ、Ａ及 びり、Ａを富化させるためのこのリサイクル流の加水分解は、典型的には、付加 的な新鮮な水性乳酸原料を増加させて行うことがしばしば推奨される。かかるリ サイクル手法によれば、９０％を越えるＬＤの全体収率が期待できる。

以下の実施例は本発明がどのように実施されるかを示すが、限定として解釈され るべきではない。本出願において他に明示的に示されない限り、すべてのパーセ ント及び部は重量によるものであり、すべての単位はメートル系である。又、こ こで言及するすべて引用文献は、参考として説明のために、ここに取り入れら１ １の三頚丸底フラスコに機械的撹拌機窒素分散器及び冷却器に連なる直管式蒸留 器及び真空装置に接続している受容及びマノメーターをとり付けた。フラスコに ８８％のし一乳酸原料６５０ｓ＋１（７７０，４ｇ）を充填し、撹拌時窒素を吹 込みながら１２０〜１３０℃で加熱した。水アスピレターを使用して１５０〜２ ００トルで蒸留した。加熱時に一部を取り出し、ＤＰを測定した（重合度）。

ジアゾメタンでメチル化した後、一部をとり出し、Ｌ　！Ａ　、　Ｌ　ｓＡ　、 　Ｌ　４Ａ　及びＬＤのパーセントをガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で測定し た。結果を次表に示す。

第１表 ＯＬＡの　Ｌ、Ａ　Ｌ、＾　Ｌ、Ａ　Ｌ４＾　ＬＤ　温度　圧力吐二二一一一一 一一一一一一一一一一−ユ”Ｃ）　（）」ａ−１，２９′ｅ’　７５．４２０． １３．３０．３１．３　・・−川１．４４　４９．０　２ｇ、５　１１．５２． ２　３．３　１２０−１３０４００−２１０１．５９　２７．８　２７．８２０ ．２１０．３８．６　１５０　９０１．９９　１１．８　１６．７１４．４　８ ．８１ｇ、４１５５　１５３２．０１　１２．３　１４．０１３．８　９．８１ ９．０１６０　ｇ５２．０７　８．３　６．０１５．０１５．０２７．９１７５ 　３０２．６３　２．１　０．７　１．０　０．８１４．７１８５”’　３Ｇ” ’２４．０　０．４　１．４　０．６　０．４１１．５１８５”’　１０”’（ ａ）　ＫＯＨで滴定。ＯＬＡはオリゴマーの乳酸。

（ｂ）　メチルエステルのガスクロマトグラフィー。

（ｃ）　Ｌ−乳酸原料。

（ｄ）　長時間（１晩）蒸留。

上記の表のデータが示すとおり、ＬＤ製造は驚くべきことに約２のＤＰでピーク を示した。このピークのＬＤ製造は、比較的穏和な蒸留条件で容易に達成された 。もしフラスコの内容物が更に高いＤＰ、に脱水されるならば、ＬＤは結局留出 し始めるであろう。定常状態まで連続して蒸留すると、約３〜６％のオリゴマー の乳酸が存在する状態（ポット）、即ち慣用のバック−パイティングの様式でＬ Ｄを生ずる。

実施例２〜１１ ポットに蒸留器頂部及び冷却した受容器、供給漏斗及び約５０〜６０トルの圧力 を維持するためのマニスタットを結合した。実施例１の種々のＤＰ物質分を、加 熱漏斗（１４５℃）からポットに急激に撹拌しながら滴下して添加することによ り、増加性に蒸留させた。溶融物のポット温度は内部熱電対でモニターし、その ポットを外部油浴槽により加熱した。ポット温度を変化させ、蒸留速度を記録し た。急速に留出する物質の量、即ち秒当たりの数滴の重量を測定し、ポットに残 留する量と比較した。蒸留は、一般に各操作の当初の急速な蒸留により特徴づけ られ、最後には初期速度の約１７５、即ち２〜３秒で１滴を示す。結果を次表に 蒸留／非 蒸留の量＋ｂｌ　蒸留ｆｃｌ 実施例　ｐｐ＋−＋　（重量％）　温度（１）　蒸留速度２　１．２９　６７／ １６　２００　急速３　１．４４　４９／４２　１９３　／／４　１．５９　３ ９１５８　２２０ ５　１．９９　５２／４８　１９７　ゆっくり６　１．９９　５４／４６　２２ ５　急速７　１．９９　４３／６５　２１５　ゆっ（す８　２．０７　１５／７ ６　２０２　中位９　２．６３　蒸留痕跡　２０４　極めてゆっくり１０　２． ６３　８／８５　２２７　〃１１　２４．０　蒸留痕跡　２０４　／１（ａ）　 滴定による。

（ｂ）　出発物質の重量％として。

（ｃ）　５０〜６０トル。

第３表 出発　１．ｌ［ｌｌｌ　（重量％） 実施例　ＤＰ’″ゝ　物　蒸留物　ポット２　１．２９　１．３　１．１　１ｇ 、５３　１．４４　３．３　１．４　２５．５４　１．５９　８．６　１８．８ 　２６．１６　１．９９　１ｇ、４　４３．５　１３．２８　２．０７　２７． ９　３５．２　２４．７９　２．６３　１４．７　１２．７　？、１１１　２４ 　１１．５　ｔｒａｃｅ　５，８（ａ）　滴定による出発物質の重合度。

（ｂ）　ジアゾメタンでメチル化した後のＧＣ分析の組成物 第２表に示された結果は、ＤＰ及び溶融物の粘度が増大するので、ＬＤを溶出さ せるためには極端に高い温度が必要であることを示している。急速に溶出する物 質の量は、より低いＤＰで増加するが、最適収率及び純度は約２のＤＰで見い出 される。このことは、第２表のデータと生成物がアッセイされている第３表のデ ータとを比較することにより把握される。これらの実施例は、ＬＤはより低いＤ Ｐ物質から急束に留出することができること、及びこの速度はより高いＤＰｓ、 即ち５及びそれ以上のＤＰｓ、において従来技術のクラブキング機序よりもずっ と早いことを示している。ＬＤの最高の富化は、約ＤＰ２で生じ、この際、それ は、又急速に留出する。蒸留後のＬＤの量は蒸留前のＬＤの量を越えるから、Ｌ Ｄは蒸留の間に恐ら（閉環機序により形成される。

実施例１２〜１４ 出発物質にスズオクトエート１重量％を添加したのを除き、実施例８．１０及び １１の操作を繰り返した。結果を次表に示す。

第４表 実施例　ＤＰ’°）触媒＋Ｔｈ＋　溶出物０）　蒸留速度の有無　（重量％） ８　２．０７　無　１５　速い １２　２．０７　有　１７　〃 １０　２．６３　無　８　極めてゆっくり１３　２．６３　有　４８　中程度 １１２４　無　痕跡　極めてゆワくり １４　２４　５　〃 （ａ）　滴定による。

（ｂ）　１％スズオクトエート （Ｃ）　出発物質の重量パーセントとして。

上述の表のデータによれば、ラクチドの蒸留速度はＤＰが２より大きい場合のみ 触媒の使用により促進される。このことは、可能な関連する化学的メカニズムの 観点で理解しつる。スズオクトエートは、より高次のＤＰでオリゴマーのラクチ ドを、ラクチドを形成するより小さなフラグメントに開裂させることにより作用 すると信じられている。約２のＤＰにおいて、恐らく第−義的には、そのメカニ ズムは触媒なしであっても急速な閉環であり、このＤＰでは蒸留速度にほとんど 識別しつる効果を有しない。従って、慣用の触媒は本発明のラクチド製造方法に とっては不必要である。

実施例１５ ＬＤ生成物の形成、蒸留及び精製のため、蒸留カラムにＤＰ２のオリゴマー乳酸 原料を連続的に添加する単位操作を示すためにベンチ装置を使用した。カラムの 熱は、５プレートのオルダーシャウ（Ｏｌｄｅｒｓｈａｗ）カラムに還流するり ボイラー液により供給した。原料をそこでＬＤがリボイラーの蒸気とともに共留 出するカラムの頂部に供給した。原料がカラムを通して下部に浸透するに応じて 、他のＬＤが生成する。より高次のり、Ａオリゴマー（ｎが３より大）は結局底 部に進む。水をいかなる乳酸をも拒否する熱コンデンサーを通じて取り出し、乳 酸をカラムに戻す。ＬＤは冷却された分別収集器に下部の側部から留出される。

使用したりボイラー溶液はアルキル部位がＣＩｌ〜Ｃ目異性体の混合物であるア ルキルベンゼン（ＡＢ）であった。少量の最初の両分を除去した後で、アルキル ベンゼンは５６トルで２２０°〜２３０℃の沸点の範囲を有していた。アルキル ベンゼンはＬＤ又はり、Ａと熱時又は冷時に完全に非混和性である。この熱フラ ツクスを、原料が約１７〜７５ｇ／時の速度で滴下添加されるとき、アルキルベ ンゼンがかすかに留出するように維持した。アルキルベンゼン１重量部当たり、 約３〜４重量部の粗ＬＤが留出する。５８トル、２１５〜２２０℃でアルキルベ ンゼンのみが留出するのに対し、同じ条件でＬＤは１８９℃で留出する。アルキ ルベンゼンとラクチドは５６トル、１６５〜１７７℃で共留出する。原料のＤＰ ２物質を約８０〜１２０℃に加熱し、小さなテフロン（登録商標）管を通してこ のシステムに移送した。原料を真空により又は蛎動ポンプを使用するポンプによ りシステム内に引き入れる。速度は、どのようなものが使用されても、原料の温 度、その粘度、及び管の内径、又はポンプのスピードにより支配された。

ＤＰ２の乳酸原料（１４６，２２ｇ）を２時間かけてカラムに供給した。リボイ ラーを２２２〜２２４℃の温度及び９４トルの圧力に保持した。カラムの頂部プ レートは約１７４〜１７８℃に保持し、ＬＤ取得点は約１６７℃の温度であり、 原料の供給ポットを約８０°〜９０℃に保持し、そして、テフロン（登録商標） の供給ラインを４４℃の温度に保持し、マノスタット、マノメーター、冷捕集器 及び真空ポンプを使用するカラムを通して圧力を９４トルに制御した。約２時間 後に、圧力を５３トルに下げ、付加的な原料物質５１．８２ｇを９５分かけてカ ラムに供給した。生成物を２個の圧力条件から別々のフラクシヨンで集めた。

第１の高い圧力分画では、６６．０５９の留出物が得られるから、これからアル キルベンゼン溶媒をデカントさせた。デカント操作からの低部相では粗白色結晶 状ＬＤ生成物が得られるから、これを低沸点石油工−チルで洗浄し、真空乾燥す ると、４−９．５３ｑのＬＤ生成物が得られた。同様の方法により、第２の低圧 留分からは、　６２．４５ｖの留出物が得られ、アルキルベンゼン溶媒を除（た めに石油エーテルで洗った後に粗ＬＤは５０．４８ｑであった。蒸留器底部を冷 却し、アルキルベンゼンをデカントすると、９４．３３ｖのオリゴマーの乳酸が 得られた。水冷却器は水４　、８　ｍｌを除去した。物質収支は１００．６％　 と計算された。

粗ラクチド収入率は、ＬＥＡからＬＤの転化に基づき、理論値の８８．９％であ った。これに基づき、粗ＬＤの全体収率は５６．８％であった。２個の留分のＧ Ｃアッセイは、アリコートをジアゾメタンで処理し、標準と比較することにより 行った。

第４表 ＧＣアッセイ（重量％） 成分　留分１　留分２ ＬＡ　３６．３　１９．Ｏ Ｌ、Ａ　８．０　４．６ ＬＤ　４６．２　７３．Ｉ ＬｓＡ　０　０　（＜０．５） ＡＢ　３．　４　１．２ 合計　９３．９　９７．９ 精製前のＬＤの全体収率は、計算によれば３４．６％であった。これらの結果は 、ＤＰ２の粗ＬＤ生成物を集めるために適当な溶媒とともに連続的に共蒸留しう ろことを示している。

実施例１６ ＤＰ２．１３原料１１６．８７ｇを５３トルの定圧で３時間かけて供給したこと を除き、実施例１５の方法を繰り返した。洗浄、乾燥後に集められた粗ＬＤは７ ３．４３ｇの重さであった。添加を止め、約１．　０時間蒸留を続けて第２の留 分を採取した。洗浄、乾燥後、第２の留分は粗ＬＤ１４．８３ｇを与えた。連続 的に添加する間、不純物を無視すると、第１の留分は理論値の７０．７％であり 、第２の留分は理論値の１４．３％であった。物質収支はＬＡ及びアルキルベン ゼン物質に対して１０３％と認められた。２個の留分は、ＧＤでアッセイして、 次の結果を得た：第５表 ＧＣアッセイ（重量％） 成　留　１　留　２ ＬＩＡ　Ｉ５．０　０ Ｌ、Ａ　５．７　３．６ ＬＤ　６３．５　７８．７ Ｌ、Ａ　０　０ ＡＢ　３．８　３．４ 最終的に、蒸留器底部のアッセイは、２．９％のＬＤ及びり、Ａ、Ｌ、Ａ及びり 、Ａ　についてそれぞれ０％の存在を示した。

実施例１７ 実施例１６の最初の留分からのＬＤを、乾燥メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ ）中で再結晶させ、このＬＤを濾過分離し、ＭＩＢＫ濾液を回転蒸発器上でスト リッピングした。濾液残留物を実施例１６の蒸留器底部のものと混合し、１２０ °〜１４０℃ですばやく加熱することにより組みあわせた。この混合物のＤＰは 、滴定によれば２．３７であった。この混合物は、２．９６ｓ＋７の熱い原料乳 酸（８５％乳酸）と混合することにより、約２．０〜２．１のＤＰに再構成した 。この再構成された混合物をＧＣでアッセイすると、５゜１％Ｌ、Ａ、４．９％ Ｌ、Ａ及び３５．４％ＬＤであった。物質の残りは恐ら（高次オリゴマーのり、 Ａ　であった（ｎは３より大であった）。

再構成した物質を、実施例１６に記載の方法でリサイクルさせた。原料は９４． １９ｇであった。このプロセスの後に回収された生成物を洗浄し、乾燥させると 、粗白色結晶のＬＤ４４．３４ｇを生じ、これはアッセイすると６５〜７１％Ｌ Ｄであった。この実験は、蒸留器の底部のものをリサイクルすると他のＬＤ生成 物が得られることを示している。

蒸留器の底部のもの及び実施例１７の精製において捨てられたものを、他の８５ ％Ｌ、Ａ　と再構成して２．０〜２．１のＤＰとし、第２リサイクルで再使用し た。同様にして、第２リサイクルの終わりに蒸留器の底部のもの及び精製におい て捨てられたものを使用して第３リサイクルを実施した。結果は次に示すとおり ＬＤ収率 ／サイ 粗ＬＤ　”’　ＧＣアッセイ　クル１１実施例　リサイクル　論理％　重量％　 論理％１６　９　７０．７　６５．８　４６．５１７　１　５２．９　７１．０ 　３７．５１８　２　６３．７　７６．４　４８．７（ａ）　［粗留出物の重量 ／出発物質の重量×０．８８９］　Ｘ１００゜ （ｂ）　第２欄（粗ＬＤ）に第３１１（アッセイ）を乗じて得られた。

第７表 成分（重量％） Ｋ１ｊニーす五−」１−一堕−ＬＡ　ＡＢ　Ｇ（強Ｊ二１６　１５．０　５．７ 　６５．８　０　３．８　８９．６１？　１３．０　５．５　７１．０　０　痕 跡　８９．５１８　１２．０　５．０　７６．４　０　１．５　９４．９１９　 ２１．０　４．０　６６．２痕跡　２．１　９３．３上表の結果は、本発明方法 は実質的にＬＤ収率の低下がなく、かつ、物質の見かけの損失がな（、連続した リサイクルの態様で実行できることを示している。

連続的に操作されるとき、この方法は９０％を越えるＬＤ収率を与える。

国際調査報告　ＤｒＴ／１１＜　０１／Ｍ７フム

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｌ１Ａ及びＬ２Ａに富んだ水性乳酸原料からラクチドを製造する方法におい て；処理された原料が実質的に約２より上のＤＰを有しない程度まで上記原料を 処理し、それから水を除去し、次いで、上記処理をやめて組ＬＤ生成物を製造し 、この組ＬＤ生成物からＬＤを分離することを特徴とする水性乳酸原料からのラ クチド製法。
2. ２．上記処理は、高温での加熱、水と優先的に反応する水吸収剤の添加及び浸透 膜の使用から成る群より選択されるものである、請求項１記載の方法。
3. ３．上記水吸収剤は１又は複数の無水物又はケタールである、請求項２記載の方 法。
4. ４．上記の分離は、１又は複数の冷水洗浄、分画蒸留、溶媒体抽出及び溶媒体結 晶によるものである、請求項１記載の方法。
5. ５．上記分離法は蒸留によるものである、請求項４記載の方法。
6. ６．上記蒸留は、共蒸留有機溶媒を使用して行われるものである、請求項５記載 の方法。
7. ７．上記共蒸留溶媒は、アルキルベンゼンを含むものである、請求項６記載の方 法。
8. ８．アルキルベンゼンは、ドデシルベンゼン、トリデシルベンゼン及びそれらの 混合物から成る群より選ばれるものである、請求項７記載の方法。
9. ９．ＬＤは分離された組ＬＤ生成物を２以上のＤＰを有するように再構成し、他 の処理のためにリサイクルされるものである、請求項１記載の方法。
10. １０．Ｌ１Ａ及びＬ２Ａに富み、高次オリゴマーのＬｎＡ積が涸渇している乳酸 水性原料からラクチドを製造する方法において； 加熱された原料が実質的に約２より上のＤＰを有しない程度まで上記原料を高め られた温度で熱処理して、そらから水を除き、次いで上記加熱を止めて組ＬＤ生 成物を製造し；そして上記組ＬＤ生成物からＬＤを分離することを特徴とする水 性乳酸原料からのうクチドの製法。
11. １１．記加熱を真空下に実施するものである請求項１０記載の方法。
12. １２．上記加熱は約１５０°から２２５℃の範囲の温度である、請求項１０記載 の方法。
13. １３．ＬＤが分離された組ＬＤ生成物を２以下のＤＰを有するように再構成し、 他の処理のためリサイクルさせる、請求項１０記載の方法。