JPH06504365A - 自己組み立て蛍光診断薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
み1て 珍
技1シL肚
本発明は、検出が望まれる状態に冒された細胞および組織の検出に関する。より
詳細には、本発明は、これらの標的を検出するための、個別に投与した成分から
の蛍光性複合体のその場での形成に関する。
!i改去
本出願人に対して発行され、かつ本明細書中に参考として援用される米国特許第
4,812,449号は、標的微環境中での自己組み立てを可能にするために活
性物質を成分前駆体の形態で提供する一般的な方法を開示している。上記の引用
した特許に記載されているように、「標的」とは、生物、組織、細胞、もしくは
改変されることが望ましい他の生物学的に反応性を有する物質を言う。標的は、
インビトロもしくはインビボ環境であり得る一般的な環境中に現れ、それ自体の
「微環境」を提供する。この特許は、ヒドラゾン形成を含む、その場での複合体
の形成に使用され得る多くの反応タイプを開示している。この発行された特許に
記載されているように、その場で標的と相互に作用するように意図された複合体
の自己組み立てには、多くの利点がある。これらの利点には、個々の成分によっ
て提供される選択性、組み立てが行われるように意図された微環境中でその組み
立てが完了するまでの効果の遅延、反応速度定数および選択性の向上、ならびに
、予め形成された複合体の投与に比較して、得られる投与量が増大することが含
まれる。
本発明は、この一般的な方法の、特に有用な特定の実施態様(即ち、インビボも
しくはインビトロのいずれかで標的の状態を検出するために蛍光を生成する自己
組み立て複合体の使用)を提示する。さらに、自己組み立て複合体の成分の一方
もしくは両方を、標的に特異的なリガンドと複合体化することによって、標的に
対する選択性を向上させることが可能である。
及匪凶皿丞
本発明は、蛍光を放射し、そしてインビボもしくはインビトロ環境中の標的生物
、細胞もしくは組織の検出を可能にする自己組み立て複合体に関する。高い蛍光
性を有する物質の複数の前駆体を、標的を含有する環境中に提供する。これらの
前駆体は、それら自体が蛍光性ではないもの、または複合体よりも放射する蛍光
が実質的に少ないもの、および/または複合体とは異なる波長において蛍光を制
限するものである。
各成分に特有の内因性因子、もしくは選択性を同上させるこれらの改変型のため
に、各成分は、所望の標的中においてその場で選択的に結合し、これによって、
蛍光放射による検出が可能となる。さらに、複合体は、細胞毒性であり得る。
したがって、一つの局面では、本発明は、インビボもしくはインビトロ環境中の
標的生物、細胞もしくは組織を検出する方法に関する。この方法は、標的の微環
境中で自己組み立てを行うことによって蛍光性複合体を形成する、複合体の複数
の成分を、標的を含有する環境に投与すること、および、放射された蛍光を検出
することを包含する。別の局面では、本発明は、組成物、特に、これらの成分を
含有する薬学的組成物に関する。
A証立1員呈鳳里
図1は、例として示すアルデヒドに、ヒドラジンしおよび複合体Mの構造を示す
。この複合体は、高い蛍光性を有する。
図2は、予め形成された、もしくはその場で形成された複合体Mの、インビトロ
でMCF−7細胞を標識する能力を示す。
図3は、化合物におよびLの組み合わせを用いた、MCF−7ヒト乳房癌腫細胞
の抑制のインボログラムを示す。
図4は、インビトロでMIAPaCa細胞によって放射された蛍光に対する化合
物に、MおよびLの効果を示す。
図5は、化合物におよびLの種々の組み合わせによる、MIA PaCa細胞の
抑制のインボログラムを示す。
eを る。
本発明は、二つの前駆体成分によりその場で形成された蛍光性複合体を用いて放
射された蛍光によって標的生物、細胞もしくは組織を検出する方法に関する。本
発明では、各成分は、好ましくはアルデヒドおよびヒドラジンである。これらは
、双方とも、高い蛍光性を有するものではないが、しかし、これらが縮合してヒ
ドラゾンを形成すると、高い蛍光性の複合体が得られる。好ましいアルデヒドは
、高レベルの複合体化を有するポリ芳香族アルデヒドであり、ヒドラジンの好ま
しい実施態様についても同様に説明される。特に好ましいものは、図1に構造に
およびLとして示したアルデヒドおよびヒドラジンである。
本発明の方法は、複合体の成分の、標的生物、細胞もしくは組織に向かって優先
的に移動する能力にある程度依存している。典型的かつ適切な標的には、その検
出が医学的に重要である部分、例えば腫瘍細胞、感染性生物、疾患組織などが含
まれる。成分のホーミング特異性は、成分を標的リガンドと結合させることによ
って、向上し得る。この結合には、直接結合を含む当該分野で既知の一般的な結
合法を用いるが、しかし、好ましくは、より高度に調節された結合反応を可能に
するリンカ−分子を利用する。例えば、Pierce ChemicalCon
+pany、 Rockford、ILから市販のものなどの、市販のリンカ−
を使用し得る。標的リガンドは、例えば、PabもしくはFab°フラグメント
などの、抗体もしくはその免疫反応性フラグメント、標的細胞、生物もしくは組
織に特有のレセプターの、レセプターリガンド、または、標的の微環境中に高濃
度で存在する活性分子のための基質であり得る。標的リガンドは、アルデヒドも
しくはヒドラジン成分のいずれか、またはその両方と結合され得る。両方に結合
される場合には、複合体化の選択性が同上する。
一般に、本発明の方法は、標的の環境に二つの成分を提供することを包含する。
その際には、これらの成分を同時に提供するか、あるいは、標的の性質に応じて
、一方または他方の成分を最初に提供した後に、他方の成分を提供し得る。成分
が標的までホーミングし、そしてその場で複合体化により結合できる程充分な時
間をかけた時点で、放射された蛍光を標準技術を用いて検出する。本方法を使用
すると、固定した組織の組織学的染色ではなく、インビボでの蛍光分析の使用が
可能になる。さらに、゛場合によっては、以下の実施例におけるように、複合体
は、標的に対して有毒であってもよく、そしてその処置およびモニターの両方を
同時に行うことができる。
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、これを限定するものでは
ない。
実1」ロー
インビトロでのMCF−7の ゛′
MCF−7ヒト乳房癌腫細胞を、標準条件下で培養し、そして図1に示した成分
におよびLを各4種々の濃度で用いてこれらの細胞を処理した。KはP−(トリ
フェニルホスホニウムメチル)ベンズアルデヒドであり、Lはヒドラジノスチル
バゾールである。これらが反応することにより、対応するヒドラゾンが得られる
。
この処理を行い、そして洗浄して細胞外物質を除去した後に、細胞の位相差写真
および蛍光顕微鏡写真を撮影した。図2に示すように、KおよびL前駆体を個別
に提供することによって、図1に示した構造Mのヒドラゾンをその場で形成する
ことができる。その際には、KおよびL前駆体を同時に提供するか、あるいは、
Lを投与する前にまずKを投与する。
図2AおよびBは、生理食塩水のコントロールで処理したMCF−7細胞の位相
差写真および蛍光顕微鏡写真を示す。蛍光は見られない。C%EおよびGは、各
々試薬り、にもしくはMで24時間処理したMCF−7細胞の位相差写真を示し
、DSFおよびHはこれら各々の蛍光顕微鏡写真を示す。図2のパネルDおよび
Fに示すように、11.2μg/m lのしまたは16.8μg/m lのKの
何れによっても、これらの細胞を標識する蛍光は得られなかった。これに対して
、僅か2.6μg/m lのMによって高いコントラストの顕微鏡写真が得られ
た。
図2のパネルA′およびB’は、5.6u g/mlのLおよび8.5μg/+
m 1のKを同時に用いて24時間インキュベートしたMCF−7細胞により得
られた対応する結果である。パネルBによって、蛍光シグナルが容易に得られる
ことが分かる。これに対して、パネルC′およびD′は、Kの前にLを投与する
と、これらの量をより多くしたとしても、蛍光は得られないことを示す。11.
2μg/m 1のしを24時間投与した後に、洗浄し、そして16.8μg/m
lのKで24時間処理したところ、蛍光は得られなかった。
逆に、パネルE″およびF″は、パネルC°およびD′のプロトコールを単に逆
にした場合に、蛍光が得られたということを示す。明らかに、予め投与したアル
デヒドKが細胞に保持されていた。
KおよびLの組み合わせはまた、インビトロでMCF−7細胞に対して細胞毒性
があった。この場合は、48時間でMCF−7の増殖を50%抑制し得る混合物
の組成をグラフに表した。
図3に示すように、100μMをある程度上回るLもしくは15oμMをある程
度上回るKを単独で用いた場合に、この50%の抑制が生じる。他方、各々50
μM未満のKおよびLの組み合わせによって、この効果が見られた。
支血且1
MIAPaCa の およびこれに・ る実施例1に記載のものに類似のプロト
コールで、MIAPaCaヒト膵臓癌腫細胞を、試薬に、LもしくはMlまたは
これらの組み合わせを種々の濃度で用いて処理した。これらの結果を、図4に光
学顕微鏡写真および蛍光顕微鏡写真として示す。図4AおよびBは、生理食塩水
のコントロールによる結果を示す。図C/Dは11.2u g/mlの化合物り
を、E/Fは16.8 μg/mlの化合物Kを、そしてG/Hは2.6 tt
g/mlの化合物Mを各々用いて24時間インキュベートした場合の結果を示
す。実施例1と同様に、化合物Mを用いてインキユベートした場合だけに、蛍光
が得られた。これに対して、図4のパネルA’ /B’ に示すように、5.6
μg/mlのしと8.4μg/mlの化合物にとの混合物を24時間用いた場
合には、非常に良好な蛍光が得られた。この場合もまた、パネルC’ /D’
に示すように、化合物りを予め投与した後にKを投与すると、蛍光は得られなか
ったが、この手順を逆にすると、MIAPaCa細胞検出において好結果が得ら
れた。この場合もまた、明らかに、アルデヒドは細胞中に保持される。
MIA PaCa2細胞に対するこの複合体の細胞毒性を図5に示す。図示され
ているように、20μMのしもしくは55μMのKの何れか一方を単独で投与す
ると、48時間でMIA PaCa細胞の50%の増殖抑制を得ることができた
。しかし、各々10μM未満の濃度のこれらの成分の組み合わせによって、同等
の細胞毒性効果が見られた。
シビうシソ入すしl\パ・/1−1し (L)FIG、3
FIG、5
国際調査報告
Claims (14)
- 1.インビトロもしくはインビボ環境中の標的生物、細胞もしくは組織を検出す る方法であって、該環境に、同じかもしくは異なるものであり得る少なくとも二 つの成分を提供する工程であって、該成分が、該標的生物、細胞もしくは組織中 に存在すると、共有結合し、これによって、蛍光を放射する複合体が得られる工 程、および放射された該蛍光を検出する工程 を包含する方法。
- 2.前記成分の一方がアルデヒドであり、他方がヒドラジンである、請求項1に 記載の方法。
- 3.前記アルデヒドがホスホニウムアルデヒドであり、前記ヒドラジンが芳香族 ヒドラジンである、請求項2に記載の方法。
- 4.前記アルデヒドが式Kのものであり、前記ヒドラジンが式Lのものである、 請求項3に記載の方法。
- 5.前記標的細胞が、腫瘍細胞もしくは組織である、請求項1に記載の方法。
- 6.前記成分を、前記環境に同時に提供する、請求項1に記載の方法。
- 7.前記ヒドラジンを提供する前に、前記アルデヒド成分を前記環境に提供する 、請求項2に記載の方法。
- 8.少なくとも二つの成分を含有する薬学的組成物であって、 該成分が、標的生物、細胞もしくは組織の周囲環境と比較して、該標的生物、細 胞もしくは組織の微環境存在下で特異的に共有結合することができ、これによっ て、蛍光を放射する複合体を形成する、薬学的組成物。
- 9.前記成分の一方がアルデヒドであり、他方がヒドラジンである、請求項8に 記載の組成物。
- 10.前記アルデヒドがホスホニウムアルデヒドであり、前記ヒドラジンが芳香 族ヒドラジンである、請求項9に記載の組成物。
- 11.前記アルデヒドが式Kのものであり、前記ヒドラジンが式しのものである 、請求項10に記載の組成物。
- 12.前記成分の少なくとも一方が、前記標的細胞もしくは組織に特異的な標的 リガンドと複合体化する、請求項8に記載の組成物。
- 13.前記成分の両方が、前記細胞もしくは組織に特異的な標的リガンドと結合 する、請求項12に記載の組成物。
- 14.前記標的リガンドが抗体もしくはそのフラグメントである、請求項12に 記載の組成物。
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US4868103A (en) * | 1986-02-19 | 1989-09-19 | Enzo Biochem, Inc. | Analyte detection by means of energy transfer |
US4812449A (en) * | 1986-07-03 | 1989-03-14 | Scripps Clinic And Research Foundation | In situ active compound assembly |
US4937183A (en) * | 1988-02-03 | 1990-06-26 | Cytogen Corporation | Method for the preparation of antibody-fragment conjugates |
US5047227A (en) * | 1988-02-08 | 1991-09-10 | Cytogen Corporation | Novel and improved antibodies for site specific attachment of compounds |
-
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- 1991-10-03 WO PCT/US1991/007380 patent/WO1992006378A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-03 JP JP3517584A patent/JPH06504365A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0554331A1 (en) | 1993-08-11 |
WO1992006378A1 (en) | 1992-04-16 |
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