JPH06502389A - 毛成長の速度及び特性の改変 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 毛成長の速度及び特性の改変 本発明はγ−グルタミルトランスペプチダーゼ用阻害剤を含有した組成物の皮膚 への局所適用による哺乳動物毛成長、特にアンドロゲン刺激性毛成長の速度及び 特性を変えるための方法及び組成物に関する。

発明の背景 米国特許第４，７２０．４８９号及び第４，８８５゜２８９号明細書で記載され たように、５−α−レダクターゼもしくはオルニチンデカルボキシラーゼの阻害 剤のようなある酵素の阻害剤又は細胞質アンドロゲンレセプター結合剤のような 抗アンドロゲン物質を皮膚に適用することにより毛成長の速度及び特性を変える こと−が以前に提案された。更に、Ｒｌｃｈａｒｄｓ　ｅｔ　ａｌ、Ｃａｎｃｅ ｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

Ｙｏｌ、４２．４１４３−４１５２　（ＬＨ２）　；　ＤｅＹｏｕｎｇ　ｅｔ　 ａｌ、ｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ、３１１．３６９７−３７Ｏｆ　 （１！１ｉ７１１）；及びＣｈａｓｅ　。

Ｐｈｙｓｊｏｌｏ、Ｚｏｏｌ、、Ｖｏｌ、２４．１−８　（１９５１）かられか るように、γ−グルタミルトランスペプチダーゼを含めた他の酵素は様々な段階 の毛嚢形成又は毛成長に関与することが理論づけられたが、但し様々な酵素とそ れらがコントロールする反応との関係並びに互い及び毛成長に関するそれらの効 果は十分に理解されていない。

哺乳動物（ヒトを含む）毛成長、特にアンドロゲン刺激性毛成長の速度及び特性 はγ−グルタミルトランスペプチダーゼの阻害剤を含有した組成物の皮膚への局 所適用により変えられることがここに判明した。

本発明で使用できる酵素γ−グルタミルトランスペプチダーゼの阻害剤としては （αＳ、５Ｓ）　−アミノ−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソキサゾール酢酸 （アシビシン）；１−γ−Ｌ−グルタミルー２−　（２−カルボキシフェニル） ヒドラジン（アントグルチン）；５，５−−　（４，５，６，７−テトラブロモ −３−オキソ−１（５Ｈ）−イソベンゾフラニリデン）−ビス〔２−ヒドロキシ ベンゼンスルホン酸〕　（ブロムスルファレイン）二Ｎ−フマロイルーＬ−２． ３−ジアミノプロピオン酸（ＦＤＰ）；Ｌ−２−アミノ−４−オキソ−５−クロ ロ吉草酸（クロロケトン）；及びα−ケトグルタレートのγ−グルタミルヒドラ ゾンがある。これらの中ではアシビシン、アントグルチン及びブロムスルファレ インが好ましい。本組成物はその阻害剤に加えて皮膚に塗布されるように適合化 された無毒性の皮膚科学上許容されるビヒクル又はキャリアを含有する。組成物 中における阻害剤の濃度は飽和溶液に至るまでの広い範囲にわたり、好ましくは ０．１〜２０重量％又はそれ以上である；毛成長の減少は適用される阻害剤の量 が皮膚の単位面積当たりで増加するに従い増加する。有効に適用される最大量は 阻害剤が皮膚に浸透する速度によってのみ制限される。

通常、有効量は皮膚Ｃ−当たり１０〜２５００ｕｇ又はそれ以上の範囲である。

下記具体例は本発明の性質を更に明確に示すためであり、その範囲に関する制限 としては作用しない。

例１ 下記組成を有するビヒクル又はキャリアを製造した：プロピレングリコール　５ ％ ジプロピレングリコール　５％ ベンジルアルコール　４％ 炭酸プロピレン　２％ アジビシン〔シグマケミカル社（Ｓｉｇｖａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）。

セントルイス〕を上記ビヒクルの各々とミックスして各々１．２及び６Ｍ量％の 阻害剤を含有した標品を得、ｐＨを水酸化ナトリウムでｐＨ７，５に調整した。

４群（各群８匹の動物）の雄性無処置ゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ　５ ｙｒｉａｎ）ハムスターを用意した。これらの動物はそれらがヒトあごひげに類 似した濃い黒色で粗い毛を生じる大きな径で各約８１麿の卵形側腹器官を各側に １つ示すという点でヒトあごひげ成長に関して許容されるモデルと考えられた。

これらの器官はハムスターにおいてアンドロゲンに応答して毛を生やす。各ハム スターの側腹器官をチオグリコレートに基づく化学的脱毛剤〔サーゲックス（Ｓ ｕｒｇｅｘ）３を適用することで脱毛させ、各動物の一方の器官には１日１回１ ０〜２５１ｇのビヒクル単独を適用し、一方各動物の他方の器官には等量の阻害 剤含有ビヒクルを適用した。このような適用（１週間に５日）の３週間後に側腹 器官を刺毛し、各々から回収された毛の量（毛質量）を計った。阻害剤による毛 成長の減少度はビヒクル単独で処理された器官と比較した阻害剤で処理された器 官における毛質量の減少率として表示した。コントロールとして、１群８匹の動 物では各動物の双方の側腹器官ともビヒクル単独で処理した。結果は下記表１で 示されるとおりであった。

表１ 活性剤　未処理　処理 処理群　の濃度　（平均）　（平均）　阻害率コントロール　０．００　ｏ、ｓ ｇ　ｏ、ｅｉアシビシン　１．０％　１．０４　０．８５　１１１．２アシビシ ン　２．０％　１．３３　０．５６　５７．９アシビシン　６．０％　０．７９ 　０．１５　８１．０処理器官における毛は未処理器官の場合より性質上一段と 軟質であることも観察された。

加えて、３週間にわたる６％アシビシン溶液での類似局所処置では嚢酵素活性を 約８７％阻害することがわが前記例１で記載されたビヒクル中にプロムスルファ レイン二ナトリウム５重量％を含有する組成物を製造し、例１で記載された場合 と同様の条件下でハムスター側腹器官に適用した。毛質量の３２％阻害が３週間 後に観察日本特許第５３−１２７，４３２号明細書でγ−グルタミルトランスペ プチダーゼの特異的阻害剤として記載されかツＭｉｎａｔｏ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ 　Ｂｌｏｃｈｅｓ、Ｂｉｏｐｈｙ、、Ｖｏｌ、１９２゜２３５−２４０　（１９ ７９）により酵素γ−グルタミルトランスペプチダーゼの阻害剤であることが示 されたアントグルチンをＫｉｎｏｓｈｌｔａ　ｅｔ　ａｌ、Ｂｕｌｌ、ｃｈｅ＊ 、５ｏｃｊｐｎ、、　Ｖｏｌ、５４．２２１９−２２２０　（１９８１）の場合 と通常同様の操作により製造した。

合成は下記４ステツプで実施した： １．２−ヒドラジノ安息香酸 水（８０ｍｌ）中酢酸ナトリウム（２１，７ｇ。

０．２６５ｓｏｌ）の溶液を水（１５００ｇｌ）中２−ヒドラジノ安息香酸塩酸 塩〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、　５０　ｇ　。

０．２６５＊ｏｌ　］の溶液に加えたところ、濃厚な沈澱物が生成する。この混 合液を３時間冷蔵し、濾過し、水（２Ｘ５０ｍｌ）及びエタノール（ＩＸｌｏｏ ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、収率７５％で遊離酸を得る。

２、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステルγ−２−ヒドラジ ノ安息香酸アミド下記反応を前乾燥ガラス器具を用いて窒素雰囲気下でランする 。無水塩化メチレン（５０ｍｌ）中Ｎ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミド （アルドリッチ。

１６．９ｇ、０．０７４ｇｏりの溶液を無水塩化メチレン（１５０＊Ｉ）中Ｎ− ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステル（シグマ、２５ｇ、０．０ ７４＊ｏｌ）及びトリエチルアミン（アルドリッチ、１０．４ｇ。

０．１０３１ｏｆ）の溶液に加える。この溶液に無水塩化メチレン（５００ｇ＋ １）中２−ヒドラジノ安息香酸（２３ｇ。

０．１５１ｓｏｌ）のスラリーを加える。反応混合液を室温で一夜攪拌し、セラ イト５４５のパッドで濾過する。濾液を真空下で蒸発させ、塩化メチレン（２５ ０＊Ｉ）に再溶解し、水（３Ｘ　１００ｍ１）で洗浄する。有機層を真空下で蒸 発させ、得られた残渣をエタノール／水中で再結晶化により精製し、収率３０％ で望ましい化合物を得る。

下記反応を前乾燥ガラス器具を用いて窒素雰囲気下でランする。パラジウム炭素 触媒（アルドリッチ、５％Ｃ１４，５ｇ）を無水エタノール（２２５ｇ＋Ｉ）中 ステップ２の生成物（１０ｇ、０．０２ｗｏｌ）及びシクロヘキサン（アルドリ ッチ、１２ｍ１）の溶液に加える。混合液を３時間還流し、冷却し、セライト５ ４５のパッドで濾過する。濾液を真空下で蒸発させ、収率９０％以上で望ましい 化合物を得る。

下記反応を前乾燥ガラス器具を用いて窒素雰囲気下でランする。ステップ３から の生成物（７，１ｇ。

０．０２■０１）、アニソール（アルドリッチ、２９．６ｇ。

０、　２６ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（アルドリッチ、５ｇ、０．０４６＊ ｏｌ）を０℃で３時間攪拌する。エチルエーテル（３００＊Ｉ）を反応溶液に加 え、得られたゴム状沈澱物を更にエチルエーテルで摩砕し、収率４０％で白色粉 末として粗製アントグルチンを得る。粗生成物をダウエックス２×８アニオン交 換カラムでイオン交換クロマトグラフィーにより更に精製し、わずかに黄色の結 晶生成物２４０■ｇを得るが、これはｐＨ２及びｐＨ７で３２０及び３０６　ｒ ｖの最大のＵＶ吸収（γ）を示し、ａＸ 文献で報告された値とよく一致する。

前記のように製造されたアントグルチンを例１で記載されたビヒクルの標品に溶 解し、例１で記載されたようにハムスタ一群の側腹器官に適用し、動物８匹の群 を各々異なる組成物に関して用いた。結果は下記のとおりであった： 表２ ハムスター側腹器官毛質量（ｍｇ） 活性剤　未処理　処理 処理群　の濃度　（平均）　（平均）　阻害率コントロール　０．００　２．６ ６　２．３３アントグルチン　０．５％　２．０３　１．８１　１０．７アント グルチン　１．０％　１．９２　１．８０　１８．７アントグルチン　２．０％ 　２．５７　１．５８　３１１．６アントグルチン　６．０％　２．２６　０． ７４　Ｂ７．２アントグルチンも毛嚢γ−グルタミルトランスペプチダーゼの活 性を阻害することがわかり、そのためアントグルチンは強い阻害アフィニティを 有していた。

同様の結果はγ−グルタミルトランスペプチダーゼの他の阻害剤に関しても期待 できる。

悶恣肩査報告 フロントページの続き 、ＳＤ、ＳＥ、ＳＵ、　ＵＳ Ｉ ト、４５

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物毛成長の速度を減少させ及び特性を変える方法であって、 γ−グルタミルトランスペプチダーゼの阻害剤を含有した組成物を皮膚に適用す るステップからなる方法。
2. ２．阻害剤がアシビシン、ブロムスルファレイン及びアントグルチンからなる群 より選択される、請求項１に記載の方法。
3. ３．適用率が皮膚ｃｄ当たり阻害剤１０〜２５００μｇである、請求項１又は２ に記載の方法。
4. ４．哺乳動物毛成長の速度を減少させ及び特性を変えるための局所組成物であっ て、 無毒性の皮膚科学上許容されるビヒクル及び上記組成物の全重量に対して０．１ 〜２０％のγ−グルタミルトランスペプチダーゼの阻害剤を含有した組成物。
5. ５．阻害剤がアシビシン、ブロムスルファレイン及びアントグルチンからなる群 より選択される、請求項４に記載の組成物。