JP2010270115A - コラーゲン産生促進剤、光老化防止剤、保湿機能改善剤および皮膚用剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】皮膚の線維芽細胞内のグルタチオン量を減少させるγ−グルタミルトランスペプチダーゼ阻害剤を有効成分とするものであって、皮膚の線維芽細胞におけるコラーゲン産生を著明に促進させる作用を有する皮膚用剤を提供する。また紫外線ダメージを軽減する皮膚用剤を提供する。また保湿機能改善のための皮膚用剤を提供する。
【選択図】図2
Description
(式中、R1およびR2の少なくともいずれか一方が一般式(2)〜一般式(6)
(式中、R1がOR10であり、R2がOR11であり、R10およびR11が水素原子を除く。)で示されるホスホン酸ジエステル誘導体。
以下のような実験を行なって、GGT阻害剤2−アミノ−4−{[3−(カルボキシメチル)フェニル](メチル)ホスホノ}ブタン酸(GGT5a)のヒト正常皮膚由来線維芽細胞内グルタチオン量への影響を確認した。
<2.コラーゲン産生能の評価>
上記のGGT阻害剤GGT5aのコラーゲン産生能向上作用を調べるために、以下の実験を行なった。
ヒト正常皮膚由来線維芽細胞(CCD-1059SK、大日本製薬株式会社)を、10%FBS(fetal bovine serum)を含むDMEM培地で3〜6回継代培養した。次いで、細胞数が1×106個になるようにカルチャースライド(Culture slide:Falcon社製)に調製し、10%FBSを含むDMEM培地で24時間培養して、細胞をスライドに固定させ、更に、細胞周期を合わせるためにDMEM培地のみで24時間培養した。その後、10%FBSを含むEMEM培地に交換し、同時にGGT5aを添加して24時間培養して、以下に示す各サンプル群を調製した。また、コントロールとして被験化合物を添加しない群、ポジティブコントロールとして、ビタミンC(VC)添加群を調製した。
1)コントロール群
2)GGT5a 10μM添加群
3)VC 114μM添加群(ポジティブコントロール)
(2)コラーゲンの産生量の測定
(1)で調製した1)〜3)のサンプル群について、次の手順により、コラーゲンの産生量を免疫組織化学的に解析した。
<3.角質水分量の評価>
上記のGGT阻害剤GGT5aの肌への美容効果を検証するために、GGT阻害剤を配合した化粧水の使用により角質水分量が変化するかを評価した。
(1)試験期間・被験者
・12月中旬〜2月下旬(8週間連用、評価測定3回)
・20代健常女性1名、30代健常女性3名、40代健常女性8名(全12名)
(2)試験概要
GGT5a(0.0005%)を配合した化粧水を1日2回(朝・夜;プラセボ化粧水、GGT5a配合化粧水を半顔ずつ)、8週間使用し、前後の肌状態を測定比較することでGGT阻害剤の皮膚の角質水分量への影響を評価した。なお、評価測定は、被験者が洗顔した後約20分間、恒温恒湿室(室温20℃、相対湿度50%)で安静な状態を保ち馴化したのち、その一定環境下にて左右の頬部を対象に行った。化粧水の処方を以下に示す。なお、プラセボ化粧水はGGT阻害剤を配合していない以外は同じ処方である。
(処方) (重量%)
カルボキシメチルデキストランナトリウム塩 0.05
グリセリン 2
BG(ブチレングリコール) 2
1,2−ヘキサンジオール 0.5
ペンチレングリコール 1
カプリリルグリコール 0.1
フェノキシエタノール 0.2
ヒアルロン酸水溶液 2
チューベロース多糖体水溶液 1
ローズ水 3
クエン酸 0.01
クエン酸ナトリウム 0.04
GGT阻害剤 0.0005
精製水 全体で100となる量
皮膚表面水分測定装置Corneometer CM825(Courage+Khazaka electronic GmbH)を用い、左右の頬部に各1点ずつ設定した被験部位を、それぞれ10回ずつ測定し角質水分量の変化率を計測した。測定値の上下2点ずつを除いた中間点6点の平均値をもって、その部位の角質水分量とした。グラフは、連用前の被験者平均を100としたときの4週/8週連用後の角質水分量の変化を示している。
<4.肌弾力改善の評価>
上記のGGT阻害剤GGT5aの肌への美容効果を検証するために、女性被験者10名に対し、連用評価試験を行った。被験者10名にGGT阻害剤を配合した化粧水を使用してもらい、使用前と1ヵ月後〜3ヵ月後まで1ヶ月ごとに肌を測定機器で測定し、結果をもとに評価を行った。また、GGT阻害剤の相対的な有用性を評価するために、すでにしわの改善効果が認められている化粧品原料「マトリキシル」との比較を行った。マトリシキシルは、3%配合サンプルで、コラーゲン合成の増加により、しわの改善効果が認められている既知の化粧品原料である。なお、使用した化粧水の処方は、GGT阻害剤の濃度を10倍の0.005重量%とした以外は、上記と同じ処方である。また、プラセボ化粧水は、GGT阻害剤を配合していない以外は同じ組成である。またマトリキシル配合化粧水も、GGT阻害剤に替えて、マトリキシルを3%配合した以外は同じ組成の化粧水である。
被験者 :30代〜50代の一般女性10名
試験期間:5月中旬〜8月下旬
測定回数:4回(連用前・1ヶ月目・2ヶ月目・3ヶ月目)
使用機器:Cutometer(Courage+Khazaka electronic GmbH)
測定部位:頬部(左・右)
なお、測定はすべて、洗顔後、恒温恒湿下(20℃、RH50%)で20分間、肌を室温に馴化させてから行った。
1.プラセボ化粧水
2.マトリキシル(3%)配合化粧水
3.GGT阻害剤(0.005%)配合化粧水
被験者には、1日に朝・晩の2回、洗顔後にサンプルを使用してもらった。被験者を5人ずつ2群(A群・B群)に分け、それぞれ以下の要領で顔に塗布し、その後、専用の保湿クリームを全顔に塗布してもらった。
右半顔:GGT阻害剤(0.005%)配合化粧水
B群・・・左半顔:プラセボ化粧水
右半顔:GGT阻害剤(0.005%)配合化粧水
なお、保湿クリームは、本試験用に作成した保湿クリームで、最低限の保湿効果が得られるように処方してあり、肌の弾力改善、美白効果、抗炎症効果をもつ原料は配合していない。
<5.しわ改善の評価>
顔画像解析機「VISIA evolution(TM)(Canfield Co.,Ltd.)」を用い、上記のGGT阻害剤配合化粧水を連用した部位」(以後、GGT阻害剤(+)部位)、「マトリキシル配合化粧水を連用した部位」(同、マトリキシル(+)部位)、「プラセボ化粧水を連用した部位」(同、プラセボ部位)のそれぞれを1ヶ月ごとに撮影し、『一定の長さと形状(線状)が認められる部分をしわとして検出し、解析枠内に占めるその割合を表した値』を“しわスコア”として評価した。
<6.紫外線(UV)ダメージの軽減機能の評価>
GGT阻害剤GGT5aの存在下で、皮膚由来の線維芽細胞に対して紫外線暴露した場合のダメージを評価した。具体的な実験方法は以下のとおり。
(1)ヒト正常皮膚由来線維芽細胞の培養
ヒト正常皮膚由来線維芽細胞は、10%牛胎児血清(FBS)、ペニシリン(penicillin、50 units/ml、明治製菓)およびストレプトマイシン(streptomycin、50 mg/ml、明治製菓)を含むDulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)培地(日水製薬)に細胞数が1.0×105cells/mlになるように調整し、37℃、5%CO2に調整したインキュベータ内において培養し、2日ごとに培地交換した。細胞がコンフルエントになった時点で本培養を開始し、DMEM培地に交換すると同時にGGT阻害剤を濃度10μMとなるように添加して3時間培養した後、紫外線照射を行った。さらにその後、細胞内活性酸素種産生量の測定には1時間培養した後、実験に供した。また、細胞生存率の測定には24時間培養した後、実験に供した。
(2)ヒト正常皮膚由来線維芽細胞への紫外線照射
紫外線照射にはUVランプ(TOSHIBA殺菌ランプ GL15)を使用した。UV−340 UV LIGHT METER(佐藤商事株式会社)を用いて、UV強度が20μWとなるようにUVランプの高さを調節した。シャーレをUVランプ下に設置し、ふたを開けてUVを1分間照射した。
(3)細胞生存率の測定(MTT法)
Methylthiazole tetrazolium(MTT)法は色素で生細胞を染色し、相対的な細胞量を簡便に測定する方法である。細胞内に取り込まれたほぼ無色素のテトラゾリウム塩が、ミトコンドリアの酸化還元酵素によって還元されて不溶性の着色物質(フォルマザン、formazan)を形成する。生成したフォルマザン量は生細胞数に対応するため、この色素を有機溶媒で抽出して吸光度を測定した。
(4)細胞内過酸化水素(H2O2)産生量の測定
活性酸素種(ROS)産生量は、細胞内のperoxidesをDCFH−DAの標識によって測定した。また、サンプルをBradford法でタンパク定量を行い、タンパク量あたりのROS産生量を算出した。活性酸素種産生量の測定には、吸光度法および蛍光顕微鏡法の2つの方法を用いた。測定方法は以下の通りである。
・本培養終了30分前に2.4 mM DCFH−DA液を5μl添加する。
・本培養終了後、培地を取り除き、PBS 1mlで2回洗浄(氷上で行う)
・Hanks’solutionを150μl添加してラバーポリスマンで細胞をかきとり、150μl細胞液を96穴プレートに入れる(2穴)。タンパク定量用に残り全量を別に冷凍保存しておく。
・マルチラベルカウンター(Wallac 1420 ARVOsx)にて、波長485nm、蛍光波長535nmで蛍光度を測定した。
・冷凍保存しておいたサンプル細胞液を超音波{4min、(30sインターバル)×3回}にかけ細胞膜を破壊する。
・遠心分離(15000rpm、5min、4℃)。
・タンパク定量は吸光光度計(UV mini 1240)で595nmの吸光度を測定する。
・本培養終了30分前に2.4mM DCFH−DA液を5μl添加する。
・本培養終了後、培地を取り除き、PBS 1mlで2回洗浄(氷上で行う)。
・シャーレの壁をペンチで取り外し、少量のH2Oを滴下し、カバーガラス(24mm×24mm)を上にかぶせる。
・蛍光顕微鏡(OLYMPUS LSC101)下で観察し写真撮影する。
以下に示す処方の美容液を常法により製造した。
(組成) (重量%)
ソルビット 4.0
グリセリン 3.0
ブチレングリコール 3.0
ポリエチレングリコール 1500 5.0
POE(20)オレイルアルコールエーテル 0.5
ショ糖脂肪酸エステル 0.2
メチルセルロース 0.2
GGT阻害剤 0.005
精製水 全体で100となる量
〔処方例:乳液〕
以下に示す処方の乳液を常法により製造した。
(処方) (重量%)
グリセリン 1.5
ショ糖脂肪酸エステル 1.5
モノステアリン酸ソルビタン 1.0
スクワラン 7.5
ジプロピレングリコール 5.0
GGT阻害剤 0.005
精製水 全体で100となる量
〔処方例:クリーム〕
以下に示す処方のクリームを常法により製造した。
(処方) (重量%)
グリセリン 3.0
ブチレングリコール 3.0
スクワラン 19.0
ステアリン酸 5.0
モノステアリン酸グリセリン 5.0
モノステアリン酸ソルビタン 12.0
モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン 38.0
エデト酸ナトリウム 0.03
GGT阻害剤 0.005
精製水 全体で100となる量
Claims (14)
- γ−グルタミルトランスペプチダーゼを阻害する化合物を有効成分とすることを特徴とする、コラーゲン産生促進剤。
- 前記化合物は、脱離基を有するホスホン酸ジエステル誘導体を含む、請求項1記載のコラーゲン産生促進剤。
- 前記化合物は、一般式(1)
- 前記化合物は、2−アミノ−4−{[3−(カルボキシメチル)フェニル](メチル)ホスホノ}ブタン酸を含む、請求項1〜3のいずれかに記載のコラーゲン産生促進剤。
- γ−グルタミルトランスペプチダーゼを阻害する化合物を有効成分とすることを特徴とする、光老化防止剤。
- 前記化合物は、脱離基を有するホスホン酸ジエステル誘導体を含む、請求項5記載の光老化防止剤。
- 前記化合物は、一般式(1)
- 前記化合物は、2−アミノ−4−{[3−(カルボキシメチル)フェニル](メチル)ホスホノ}ブタン酸を含む、請求項5〜7のいずれかに記載の光老化防止剤。
- γ−グルタミルトランスペプチダーゼを阻害する化合物を有効成分とすることを特徴とする、保湿機能改善剤。
- 前記化合物は、脱離基を有するホスホン酸ジエステル誘導体を含む、請求項9記載の保湿機能改善剤。
- 前記化合物は、一般式(1)
- 前記化合物は、2−アミノ−4−{[3−(カルボキシメチル)フェニル](メチル)ホスホノ}ブタン酸を含む、請求項9〜11のいずれかに記載の保湿機能改善剤。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のコラーゲン産生促進剤、請求項5〜8のいずれかに記載の光老化防止剤、あるいは請求項9〜12のいずれかに記載の保湿機能改善剤を含有する、皮膚用剤用組成物。
- しわまたは肌弾力の改善用である、請求項13に記載の皮膚用剤用組成物。
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