JP3532192B2 - 毛成長の速度及び特徴の変化 - Google Patents
毛成長の速度及び特徴の変化Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアデニロコハク酸シンテターゼ又はアスパラ
ギン酸トランスカルバミラーゼの阻害剤を含有した組成
物の皮膚への局所適用による哺乳動物毛成長、特にアン
ドロゲン刺激毛成長の速度及び特徴を変化させるための
方法及び組成物に関する。
ギン酸トランスカルバミラーゼの阻害剤を含有した組成
物の皮膚への局所適用による哺乳動物毛成長、特にアン
ドロゲン刺激毛成長の速度及び特徴を変化させるための
方法及び組成物に関する。
米国特許第4,720,489号及び第4,885,289号明細書で記
載されたように、５α−レダクターゼもしくはオルニチ
ンでカルボキシラーゼの阻害剤のようなある酵素の阻害
剤又は細胞質アンドロゲンレセプター結合剤のような抗
アンドロゲン物質を皮膚に適用することにより毛成長の
速度及び特徴を変化させることが既に提案された。更
に、Richards et al,Cancer Research,Vol.42,4143−41
52（1982）;DeYoung et al,Cancer Research,Vol.38,36
97−3701（1978）；及びChase,Physiolo.Zool.,Vol.24,
1−８（1951）からわかるように、γ−グルタミルトラ
ンスペプチダーゼを含めた他の酵素が毛包形成又は毛成
長の様々な段階に関与していることは理論化されてきた
が、但し様々な酵素とそれらがコントロールする反応と
の関係、並びにお互いへの及び毛成長に関するそれらの
効果は十分に理解されていない。
載されたように、５α−レダクターゼもしくはオルニチ
ンでカルボキシラーゼの阻害剤のようなある酵素の阻害
剤又は細胞質アンドロゲンレセプター結合剤のような抗
アンドロゲン物質を皮膚に適用することにより毛成長の
速度及び特徴を変化させることが既に提案された。更
に、Richards et al,Cancer Research,Vol.42,4143−41
52（1982）;DeYoung et al,Cancer Research,Vol.38,36
97−3701（1978）；及びChase,Physiolo.Zool.,Vol.24,
1−８（1951）からわかるように、γ−グルタミルトラ
ンスペプチダーゼを含めた他の酵素が毛包形成又は毛成
長の様々な段階に関与していることは理論化されてきた
が、但し様々な酵素とそれらがコントロールする反応と
の関係、並びにお互いへの及び毛成長に関するそれらの
効果は十分に理解されていない。
哺乳動物（ヒトを含む）毛成長、特にアンドロゲン刺
激毛成長の速度及び特徴はアデニロコハク酸シンテター
ゼ又はアスパラギン酸トランスカルバミラーゼの阻害剤
を含有した組成物の皮膚への局所適用により変えられる
ことがここに判明した。
激毛成長の速度及び特徴はアデニロコハク酸シンテター
ゼ又はアスパラギン酸トランスカルバミラーゼの阻害剤
を含有した組成物の皮膚への局所適用により変えられる
ことがここに判明した。
本発明で用いられるアデニロコハク酸シンテターゼの
阻害剤としてはＬ−アラノシン（〔Ｌ−２−アミノ−３
−（Ｎ−ヒドロキシ,N−ニトロソアミノ）プロピオン
酸〕）、６−メルカプトプリンリボシド５′−リン酸、
８−アザグアノシン一リン酸、７−デアザ−８−アザグ
アノシン一リン酸、２′−ｄ グアノシン一リン酸、β
−Ｄ−アラビノシルグアノシン一リン酸等がある。アス
パラギン酸トランスカルバミラーゼの阻害剤としては欧
州特許出願第328,834A号明細書で記載されたようなＮ−
ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（PALA）、２−
〔〔（ホスホノメチル）チオ〕メチル〕コハク酸、Ｏ−
ホスホノアセチル−Ｌ−リンゴ酸、ハロゲン化ホスホノ
アセチル二酸又はハロゲン化ホスホノアセチルアミノ二
酸と特にブロモサクシネートがある。これらの中ではＬ
−アラノシン及びPALAが好ましい。Ｌ−アラノシンはＬ
−アラノシル−５−アミノ−４−イミダゾールカルボン
酸リボヌクレオチドに代謝上活性化されるが、これはイ
ンビボで形成され、アデニロコハク酸シンテターゼ酵素
の直接又は近位阻害剤であることに留意すべきである。
このようにＬ−アラノシンは酵素の間接的阻害剤である
が、但し本発明の目的からは阻害剤という用語内に含ま
れる。
阻害剤としてはＬ−アラノシン（〔Ｌ−２−アミノ−３
−（Ｎ−ヒドロキシ,N−ニトロソアミノ）プロピオン
酸〕）、６−メルカプトプリンリボシド５′−リン酸、
８−アザグアノシン一リン酸、７−デアザ−８−アザグ
アノシン一リン酸、２′−ｄ グアノシン一リン酸、β
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パラギン酸トランスカルバミラーゼの阻害剤としては欧
州特許出願第328,834A号明細書で記載されたようなＮ−
ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（PALA）、２−
〔〔（ホスホノメチル）チオ〕メチル〕コハク酸、Ｏ−
ホスホノアセチル−Ｌ−リンゴ酸、ハロゲン化ホスホノ
アセチル二酸又はハロゲン化ホスホノアセチルアミノ二
酸と特にブロモサクシネートがある。これらの中ではＬ
−アラノシン及びPALAが好ましい。Ｌ−アラノシンはＬ
−アラノシル−５−アミノ−４−イミダゾールカルボン
酸リボヌクレオチドに代謝上活性化されるが、これはイ
ンビボで形成され、アデニロコハク酸シンテターゼ酵素
の直接又は近位阻害剤であることに留意すべきである。
このようにＬ−アラノシンは酵素の間接的阻害剤である
が、但し本発明の目的からは阻害剤という用語内に含ま
れる。
本発明の組成物は、その阻害剤に加えて、皮膚に塗布
できるように適合化される無毒性の皮膚科上許容される
ビヒクル又はキャリアを含有する。組成物中における阻
害剤の濃度は飽和溶液以内の広範囲にわたり、好ましく
は0.1〜20重量％又はそれ以上で変動させることができ
る；毛成長の減少は適用される阻害剤の量が皮膚の単位
面積当たりで増加するに従い増大する。有効に適用され
る最大量は阻害剤が皮膚に浸透する速度によってのみ制
限される。通常、有効量は皮膚cm2当たり10〜2500μｇ
又はそれ以上の範囲である。
できるように適合化される無毒性の皮膚科上許容される
ビヒクル又はキャリアを含有する。組成物中における阻
害剤の濃度は飽和溶液以内の広範囲にわたり、好ましく
は0.1〜20重量％又はそれ以上で変動させることができ
る；毛成長の減少は適用される阻害剤の量が皮膚の単位
面積当たりで増加するに従い増大する。有効に適用され
る最大量は阻害剤が皮膚に浸透する速度によってのみ制
限される。通常、有効量は皮膚cm2当たり10〜2500μｇ
又はそれ以上の範囲である。
下記具体例は本発明の性質を更に明らかに説明するた
めであり、その範囲に関する制限として作用しない。
めであり、その範囲に関する制限として作用しない。
例１
下記組成を有するビヒクル又はキャリアを製造した：
成分 Wt.％濃度
水 68％
エタノール 16％
プロピレングリコール 5％
ジプロピレングリコール 5％
ベンジルアルコール 4％
炭酸プロピレン 2％
Ｌ−アラノシンを前記ビヒクルの別々の部分とミック
スして各々0.1、0.5、、１、２及び６重量％の阻害剤を
含有した標品を得、pHを水酸化ナトリウムでpH7.5に調
整した。
スして各々0.1、0.5、、１、２及び６重量％の阻害剤を
含有した標品を得、pHを水酸化ナトリウムでpH7.5に調
整した。
４群（各群８匹の動物）の雄性無処置ゴールデン・シ
リアン（Golden Syrian）ハムスターを用意した。これ
らの動物はそれらが各側に１つずつ各々直径約8mmの卵
形側腹器官を示し、ヒトあごひげに似た濃い黒で粗い毛
を生やすという点でヒトあごひげ成長に関して許容され
るモデルと考えられた。これらの器官はハムスターにお
いてアンドロゲンに応答して毛を生やす。各ハムスター
の側腹器官はチオグリコール酸ベース化学脱毛剤〔サー
ジェックス（Surgex）〕を適用することにより脱毛した
が、各動物の一方の器官には１日１回ビヒクル単独10〜
25μを適用し、各動物の他方の器官には等量の阻害剤
含有ビヒクルを適用した。このような適用の３週間後に
（１週間に５日）、側腹器官を剃毛し、各々から回復し
た毛の量（毛質量）を秤量した。阻害剤による毛成長の
減少度はビヒクル単独で処理された器官と比較して阻害
剤で処理された器官における毛質量の減少率として表示
した。コントロールとして、１群の動物８匹はビヒクル
単独で処理された各動物の側腹器官を双方とも有してい
た。結果は下記表１で示されたとおりであった。
リアン（Golden Syrian）ハムスターを用意した。これ
らの動物はそれらが各側に１つずつ各々直径約8mmの卵
形側腹器官を示し、ヒトあごひげに似た濃い黒で粗い毛
を生やすという点でヒトあごひげ成長に関して許容され
るモデルと考えられた。これらの器官はハムスターにお
いてアンドロゲンに応答して毛を生やす。各ハムスター
の側腹器官はチオグリコール酸ベース化学脱毛剤〔サー
ジェックス（Surgex）〕を適用することにより脱毛した
が、各動物の一方の器官には１日１回ビヒクル単独10〜
25μを適用し、各動物の他方の器官には等量の阻害剤
含有ビヒクルを適用した。このような適用の３週間後に
（１週間に５日）、側腹器官を剃毛し、各々から回復し
た毛の量（毛質量）を秤量した。阻害剤による毛成長の
減少度はビヒクル単独で処理された器官と比較して阻害
剤で処理された器官における毛質量の減少率として表示
した。コントロールとして、１群の動物８匹はビヒクル
単独で処理された各動物の側腹器官を双方とも有してい
た。結果は下記表１で示されたとおりであった。
処理器官の毛は未処理器官の場合よりも性質上軟毛状で
あることも観察された。
あることも観察された。
加えて、Ｌ−アラノシンの10％溶液による24時間で２
回の同様な局所処理ではハムスター毛包でアデニロコハ
ク酸シンテターゼ活性を約49％阻害することがわかっ
た。
回の同様な局所処理ではハムスター毛包でアデニロコハ
ク酸シンテターゼ活性を約49％阻害することがわかっ
た。
酵素阻害の効果はＬ−アラノシンによる局所処理後に
毛包ヌクレオチドレベルの測定によって更に示された。
ハムスター８匹の群を一方の側腹器官においてＬ−アラ
ノシン（前記ビヒクル中10％）で局所処理し、他方の器
官は等量のビヒクルのみを受けた。３日間の連日処理
後、側腹器官から毛包を摘出し、アデノシンヌクレオチ
ド含有率を調べた。Ｌ−アラノシン処理は毛包中のAM
P、ADP及びATPレベルに関して各々50、40及び29％減少
させた。
毛包ヌクレオチドレベルの測定によって更に示された。
ハムスター８匹の群を一方の側腹器官においてＬ−アラ
ノシン（前記ビヒクル中10％）で局所処理し、他方の器
官は等量のビヒクルのみを受けた。３日間の連日処理
後、側腹器官から毛包を摘出し、アデノシンヌクレオチ
ド含有率を調べた。Ｌ−アラノシン処理は毛包中のAM
P、ADP及びATPレベルに関して各々50、40及び29％減少
させた。
例２
pH4.5に調整された前例１に記載のビヒクル中に様々
な重量％のＮ−ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸
（PALA）を含有した一連の組成物を製造し、例１で記載
された場合と同様の条件下でハムスター側腹器官に適用
した。３週間後に観察された毛成長の減少は下記のとお
りであった： PALAの10％溶液による同様な局所処理（24時間にわた
るPALAの10％溶液による２回の処理）ではハムスター毛
包でアスパラギン酸トランスカルバミラーゼ活性を72％
減少させることがわかった。
な重量％のＮ−ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸
（PALA）を含有した一連の組成物を製造し、例１で記載
された場合と同様の条件下でハムスター側腹器官に適用
した。３週間後に観察された毛成長の減少は下記のとお
りであった： PALAの10％溶液による同様な局所処理（24時間にわた
るPALAの10％溶液による２回の処理）ではハムスター毛
包でアスパラギン酸トランスカルバミラーゼ活性を72％
減少させることがわかった。
毛包のピリミジンヌクレオチド含有率に関するPALA投
与の効果は例１でヌクレオチド含有率を調べた場合と同
様の処理プロトコールを用いて調べた。結果はUDP25
％、UTP50％、CDP19％及びCTP60％の阻害であった。
与の効果は例１でヌクレオチド含有率を調べた場合と同
様の処理プロトコールを用いて調べた。結果はUDP25
％、UTP50％、CDP19％及びCTP60％の阻害であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭63−101307（ＪＰ，Ａ)
特開 昭64−42416（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−161305（ＪＰ，Ａ)
特開 昭51−7186（ＪＰ，Ａ)
特開 昭62−142123（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−310823（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/19,31/662
A61K 7/06
Claims (3)
- 【請求項１】無毒性の皮膚科上許容されるビヒクルと、
組成物の全重量に基づき0.1〜20％の酵素阻害剤を含ん
でなる、アンドロゲン刺激哺乳動物毛成長の速度を減少
させるための局所組成物であって、上記酵素阻害剤はア
デニロコハク酸シンテターゼの阻害剤であるＬ−アラノ
シン又はアスパラギン酸トランスカルバミラーゼの阻害
剤であるＮ−ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸又
はブロモサクシネートから選ばれるものである、上記局
所組成物。 - 【請求項２】無毒性の皮膚科上許容されるビヒクルと、
組成物の全重量に基づき0.1〜20％のアデニロコハク酸
シンテターゼの阻害剤であるＬ−アラノシンを含んでな
る、哺乳動物毛成長の速度を減少させ及び特徴を変化さ
せるための局所組成物。 - 【請求項３】無毒性の皮膚科上許容されるビヒクルと、
組成物の全重量に基づき0.1〜20％のアスパラギン酸ト
ランスカルバミラーゼの阻害剤であるＮ−ホスホンアセ
チル−Ｌ−アスパラギン酸又はブロモサクシネートを含
んでなる、哺乳動物毛成長の速度を減少させ及び特徴を
変化させるための局所組成物。
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| US603,999 | 1990-10-24 | ||
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