JPH06502648A - 毛成長の速度及び特徴の変化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 毛成長の速度及び特徴の変化 本発明はアデニロコハク酸シンテターゼ又はアスパラギン酸トランスカルバミラ ーゼの阻害剤を含有した組成物の皮膚への局所適用による哺乳動物毛成長、特に アンドロゲン刺激毛成長の速度及び特徴を変化させるための方法及び組成物に関 する。

米国特許第４，７２０．４８９号及び第４，８８５゜２８９号明細書で記載され たように、５α−レダクターゼもしくはオルニチンデカルボキシラーゼの阻害剤 のようなある酵素の阻害剤又は細胞質アンドロゲンレセプター結合剤のような抗 アンドロゲン物質を皮膚に適用することにより毛成長の速度及び特徴を変化させ ることが既に提案された。更に、Ｒｉｃｈａｒｄｓ　ｅｔ　ａｔ、Ｃａｎｃｅｒ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ、４２．４１４３−４１５２（１９ｇ２）；ＤｅＹ ｏｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ、３８．３６９ ７−３７０１（１９７８）　；及びＣｈａｓｅ。

Ｐｈｙｓｉｏｌｏ、Ｚｏｏｌ　、　、Ｖｏｌ、２４．１−８（１９５１）かられ かるように、γ〜グルタミルトランスペプチダーゼを含めた他の酵素が毛包形成 又は毛成長の様々な段階に関与していることは理論化されてきたが、但し様々な 酵素とそれらがコントロールする反応との関係、並びにお互いへの及び毛成長に 関するそれらの効果は十分に理解されていない。

哺乳動物（ヒトを含む）毛成長、特にアンドロゲン刺激毛成長の速度及び特徴は アデニロコハク酸シンテターゼ又はアスパラギン酸トランスカルバミラーゼの阻 害剤を含有した組成物の皮膚への局所適用により変えられることがここに判明し た。

本発明で用いられるアデニロコハク酸シンテターゼの阻害剤としてはＬ−アラノ シンＣＣＬ−２−アミノ−３−（Ｎ−ヒドロキシ、Ｎ−ニトロソアミノ）プロピ オン酸〕）、６−メルカブトプリンリボシド５−一リン酸、８−アザグアノシン −リン酸、７−ジアザ−８−アザブアノシンーリン酸、２−−ｄ　グアノシン− リン酸、β−Ｄ−アラビノシルグアノシンーリン酸等がある。アスパラギン酸ト ランスカルバミラーゼの阻害剤としては欧州特許出願節３２８，８３４Ａ号明細 書で記載されたようなＮ−ホスホンアセチル−し−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ） 、２−［：Ｃ（ホスホノメチル）チオ〕メチル〕コハク酸、０−ホスホノアセチ ル−し−リンゴ酸、ハロゲン化ホスホノアセチルニ酸又はハロゲン化ホスホノア セチルアミノニ酸と特にブロモサクシネートがある。これらの中ではＬ−アラノ シン及びＰＡＬＡが好ましい。Ｌ−アラノシンはＬ−アラフシルー５−アミす− ４−イミダゾールカルボン酸リボヌクレオチドに代謝上活性化されるが、これは インビボで形成され、アデニロコハク酸シンテターゼ酵素の直接又は近位阻害剤 であることに留意すべきである。このようにＬ−アラノシンは酵素の間接的阻害 剤であるが、但し本発明の目的からは阻害剤という用語内に含まれる。

本発明の組成物は、その阻害剤に加えて、皮膚に塗布できるように適合化される 無毒性の皮膚科上許容されるビヒクル又はキャリアを含有する。組成物中におけ る阻害剤の濃度は飽和溶液以内の広範囲にわたり、好ましくは０．１〜２０重量 ％又はそれ以上で変動させることができる；毛成長の減少は適用される阻害剤の 量が皮膚の単位面積当たりで増加するに従い増大する。有効に適用される最大量 は阻害剤が皮膚に浸透する速度によってのみ制限される。通常、有効量は皮膚Ｃ −当たり１０〜２５００μｇ又はそれ以上の範囲である。

下記具体例は本発明の性質を更に明らかに説明するためであり、その範囲に関す る制限として作用しない。

例１ 下記組成を有するビヒクル又はキャリアを製造した：プロピレングリコール　５ ％ ジプロピレングリコール　５％ ベンジルアルコール　４％ 炭酸プロピレン　２％ Ｌ〜アラノシンを前記ビヒクルの別々の部分とミックスして各々０．１．０．５ ．１．２及び６重量％の阻害剤を含有した標品を得、ｐＨを水酸化ナトリウムで ｐＨ７，５に調整した。

４群（各群８匹の動物）の雄性無処置ゴールデン・シ！Ｊ　７　ン（Ｇｏｌｄｅ ｎ　５ｙｒｉａｎ）ハムスターを用意した。これらの動物はそれらが各側に１つ ずつ各々長径的８１１ｍの卵形側腹器官を示し、ヒトあごひげに似た濃い黒で粗 い毛を生やすという点でヒトあごひげ成長に関して許容されるモデルと考えられ た。これらの器官はハムスターにおいてアンドロゲンに応答して毛を生やす。各 ハムスターの側腹器官はチオグリコール酸ベース化学説毛剤〔サージエックス（ Ｓｕｒｇｅｘ））を適用することにより脱毛したが、各動物の一方の器官には１ 日１回ビヒクル単独１０〜２５μｇを適用し、各動物の他方の器官には等量の阻 害剤含有ビヒクルを適用した。このような適用の３週間後に（１週間に５日）、 側腹器官を刺毛し、各々から回復した毛の量（毛質量）を秤量した。阻害剤によ る毛成長の減少度はビヒクル単独で処理された器官と比較して阻害剤で処理され た器官における毛質量の減少率として表示した。コントロールとして、１群の動 物８匹はビヒクル単独で処理された各動物の側腹器官を双方とも有していた。結 果は下記表１で示されたとおりであった。

表１ 処理群　処方量　の濃度（平均）　（平均）阻害率コントロール　２５μ４７　 ０．５８　０．６１Ｌ−アラノンン　２５μｇ０．１％　０．８３　０．６８　 １８％Ｌ−アラノシン　２５μｌ　Ｏ，５％　０．９８　０．６７　３２％Ｌ− アラノシン　２５μｇ１，０％　０．７１　０．３１１１　４７％し一アラノシ ン　２５μｇ２．０％　１．３２　０．５１　６１％Ｌ−アラノシン　２５μｆ ！ｅ、ｏ％　０．９３　０．０７　９２％処理器官の毛は未処理器官の場合より も性質上軟毛状であることも観察された。

加えて、Ｌ−アラノシンの１０％溶液による２４時間で２回の同様な局所処理で はハムスター毛包でアデニロコハク酸シンテターゼ活性を約４９％阻害すること がわかった。

酵素阻害の効果はＬ−アラノシンによる局所処理後に毛包ヌクレオチドレベルの 測定によって更に示された。

ハムスター８匹の群を一方の側腹器官においてＬ−アラノシン（前記ビヒクル中 １０％）で局所処理し、他方の器官は等量のビヒクルのみを受けた。３日間の連 日処理後、側腹器官から毛包を摘出し、アデノシンヌクレオチド含有率を調べた 。Ｌ−アラノシン処理は毛包中のＡＭＰ、ＡＤＰ及びＡＴＰレベルに関して各々 ５０．４０及び２９％減少させた。

例２ ｐＩ（４，５に調整された前例１に記載のビヒクル中に様々な重量％のＮ−ホス ホンアセチル−し−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）を含有した一連の組成物を製造 し、例１て記載された場合と同様の条件下でハムスター側腹器官に適用した。３ 週間後に観察された毛成長の減少は下記のとおりであった： 表２ コントロール　２５μｇ　−１，７９１，７６ＰＡＬＡ　２５μｇ２％　１．８ ８　１．３４　１９％ＰＡＬＡ　２５ｕ１２　４％　１．８９　０．８５　５０ ％Ｐ　Ａ　Ｌ　Ａ　２５μｇ６％　Ｌ、７３　０．２３　８７％Ｐ　Ａ　Ｌ　Ａ 　１０μｇ　２％　１．５６　１．３６　１３％Ｐ　Ａ　Ｌ　Ａ　１０μｇ６％ 　１．６７　０．３７　７８％ＰＡＬＡの１０％溶液による同様な局所処理（２ ４時間にわたるＰＡＬＡの１０％溶液による２回の処理）ではハムスター毛包で アスパラギン酸トランスカルバミラーゼ活性を７２％減少させることがわかった 。

毛包のピリミジンヌクレオチド含有率に関するＰＡＬＡ投与の効果は例１でヌク レオチド含有率を調べた場合と同様の処理プロトコールを用いて調べた。結果は ＵＤＰ　２５　％、Ｕ　Ｔ　Ｐ　５０　％、ＣＤＰ　１９９６及びＣＴＰ６０％ の阻害であった。

国際調査報告 フロントベージの続き （８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、 ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　 ＤＫ。

ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、ＭＣ， ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＰＬ、ＲＯ、ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＯ，ＵＳ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．アデニロコハク酸シンテターゼの阻害剤を含有した組成物を皮膚に適用する ステップからなる、哺乳動物毛成長の速度を減少させ及び特徴を変化させる方法 。
2. ２．阻害剤がＬ−アラノシンである、請求項１に記載の方法。
3. ３．適用率が皮膚ｃｍ２当たり阻害剤１０〜２５００μｇである、請求項１又は ２に記載の方法。
4. ４．アスパラギン酸トランスカルバミラーゼの阻害剤を含有した組成物を皮膚に 適用するステップからなる、哺乳動物毛成長の速度を減少させ及び特徴を変化さ せる方法。
5. ５．阻害剤がＮ−ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸である、請求項４に記 載の方法。
6. ６．適用率が皮膚ｃｍ２当たり阻害剤１０〜２５００μｇである、請求項４又は ５に記載の方法。
7. ７．無毒性の皮膚科上許容されるビヒクルと組成物の全重量に基づき０．１〜２ ０％のアデニロコハク酸シンテターゼの阻害剤を含む、哺乳動物毛成長の速度を 減少させ及び特徴を変化させるための局所組成物。
8. ８．阻害剤がＬ−アラノシンである、請求項７に記載の組成物。
9. ９．無毒性の皮膚科上許容されるビヒクルと組成物の全重量に基づき０．１〜２ ０％のアスパラギン酸トランスカルバミラーゼの阻害剤を含む、哺乳動物毛成長 の速度を減少させ及び特徴を変化させるための局所組成物。
10. １０．阻害剤がＮ−ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸である、請求項９に 記載の組成物。