JPH06500335A - 毛成長の酵素的変化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 毛成長の酵素的変化 本発明は酵素Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤を含有した 組成物の経皮局所適用による哺乳動物毛成長の速度及び特徴における変化に関す る。

米国特許第４．０３９．６６９号明細書はアクネのようなアンドロゲン媒介症状 に関与する皮膚系のコントロールに関する１７α−Ｒ−アンドロスト−４−エン −１７β−オール−３−オン（Ｒはｎ−プロピル又はｎ−ブチルである）又はそ のエステルの局所使用について記載している。

米国特許第４，１３９，６３８号及び第４，１６１゜５４０号明細書は女性多毛 症及びアクネのようなアンドロゲン依存性病状の治療に関するある４−一置換及 び３＝、４−ｍ：置換アニリド類の使用について記載している。

米国特許第４，１９１，７７５号明細書はある３、４−二置換分岐鎖フッ素化ア シルアニリド類がアクネ、女性多毛症及び脂漏症のようなアンドロゲン依存性病 状の局所治療に用いられることを開示している。

米国特許第４．３４４，９４１号明細書はアクネ、脂漏症、脱毛症及び女性多毛 症のような疾患の治療に関する１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−１７α−（ １−メチル−２−プロペニル）−５α−アントロスタン−３−オンで例示される あるアンドロゲン系１７α−置換ステロイド類の局所使用について記載している 。

米国特許第４．３６７．２２７号明細書は酢酸シブロチロンのアルコール溶液か らなる皮膚から皮脂分泌を減少させるための化粧組成物について記載している。

西独特許公開第２，８４０．１４４号明細書（よ脱毛症、女性多毛症及びアクネ のようなアンドロゲン誘導性ホルモン障害の局所治療に関するプロゲステロンと 酢酸シブロチロン又は酢酸クロルマジノンのいずれかとの組合せ使用について記 載している。

日本特許公開第５８−５７３０８号明細書は還元酵素５α−レダクターゼの酵素 活性を抑制するため安定化された二酸化塩素、臭素酸カリウム又はオゾンのよう な酸化物質の局所適用による禿頭への毛の回復につし）で記載している。

特許技術では切毛、刺毛又は脱毛による慣用的除去とは対照的に入毛の成長を減 少させるいくつかの方法（こついて開示している。１つのこのような方法は米国 特許第３．４２６，１３７号明細書で記載されており、それ（よ２−アミノ−５ −クロロベンゾフェノンのような置換ベンゾフェノンを含有した組成物の脱毛さ れた皮膚領域への局所適用により毛の成長を阻害するためのプロセス警こ関する 。その特許中における例ではウサギの背領域及びヒト男性者の腕における毛成長 の減少について示している。

脱毛期間を伸ばすもう１つのプロセスは米国特許第４゜３７０．３１５号明細書 で記載されている。そこでのプロセスはリノール酸又はその誘導体と一緒にリポ キシゲナーゼを含有した組成物の局所適用からなる。その特許明細書ではヒト女 性者の様々な体部分へのこのような組成物の適用について記載しているが、その 大多数において毛の再成長は６週間以上も後になってやっと明らかに知覚される だけであった。

米国特許策４，４３９，４３２号明細書において、プロゲステロン含有局所組成 物はアンドロゲン過剰に起因する異常毛成長を含めたプロゲステロン欠乏症及び 関連症状の治療における使用に関して報告されている。更にこの点に関する洞察 も関連文献から得られ、その中ではＳｉｍｐｓｏｎ　ｅｊ　ａｌ、’Ｔｈｅ　Ｅ ｆｆｅｃｔ　ｏｊ　Ｔｏｐｉｃａｌ１７　Ａｐｐｌｉｅｄ？ｏｇｅ＋ｊｅｒｏｎ ａ　ｏｎ　Ｓｅｂｕｍ　Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　Ｒａｔｅ’　（皮脂排出速度に関 する局所適用プロゲステロンの効果Ｌ　ａｔ、　１．　Ｄｅａｎ。

、　Ｙｏｌ、　１００、ｐ、６８７　（１９７９）が挙げられ、そコテはプロゲ ステロンが女性において皮脂排出速度を減少させる上で有効であるが、男性には 効果がないと報告された。Ｇｏｏｓｅ＋　ａｔ、、’Ａｎ　Ｉｍｐ「ｏｖｅｄ　 Ｍｅｔｈｏｄ　Ｉａｔ　Ｅｙａｌｕａｔｉｎｇ　Ａｎ＋ｉｘｎｄｒｏｗｎｓ’　 （抗アンドロゲン剤を評価するために改善された方法）、Ａｒｃｈ、Ｄｃｒｍａ ｔｏｌ、Ｒｅｓ、、Ｖｏｌ、２７３．Ｈ，３３３−３４１（１９ｇ２）において 、無処置男性において毛成長の阻害に関するプロゲステロンの効果は疑わしいよ うに思える（３４０頁、表３、グループＶｌ対グループＸ）　。Ｂｔ＋＋ｄｉｃ ｋ　ｅｊ　ａｌ、。

’Ｔｈｅ　Ｔｏｐｉｃａｌ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｎｔｉａｎｄ＋ｏ ｇｅｎ　ＣｈｌｏｒｍａｄｉｎＯｎ！　人ｃｒａｔｅ　ａｎｄ　Ｓｏｍｅ　ｏｆ 　Ｉｔｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｌｄｉｆｉｃａｊｉｏｎｓｏｎ　ｔｈｃ　Ｈａｍ ｍｅｒ　Ｃｏ＋ｔｏｖｅ＋ｆｅｂ＋ａｌ　Ｏｒｇａｎ’　（ハムスター肋推器官 における抗アンドロゲン剤の酢酸クロルマジノン及びその化学修正体の一部の局 所効果）、　Ｂｒ、　Ｊ、Ｄｅｒｍ、　。

Ｖｏｌ、８２．Ｓａｐｐｌｅｍｅｎ＋　６．ｐ、１９　（１９７０）において、 抗アンドロゲン剤は正常無処置雄性ハムスターにおいて側腹器官機能を阻害する 上で無効であるか又は疑わしい効果であった。同様に、Ｇｉ＋ａ＋ｄ　ｅｔ　ａ ｌ、、’１ｎｈｉｂＮｉａｎ　ｏｆＴｅＮｏｓｔ＋＋ｏｎｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉ ｓｍ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ＡｎｉｍａｌＳｅｂａｃｅｏａ ＋　Ｇｌａｎｄｓ　ｂｙ　Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ’　（プロゲステロンによ る動物皮脂腺におけるテストステロン代謝及び脂質生成の阻害）、　Ａｒｃｈ、 　Ｄｅ＋ｍａｔｏ１．　Ｒｅｓ、　、　Ｖａｔ、　２６９．ｌＮ１．２８１−２ ９０（＋９８０）において、プロゲステロンは雄性ではなく雌性で有効と判明し ている。上記実験のすべてにおいて、局所抗アンドロゲン剤はアンドロゲン性機 能を阻害する上で雄性において無効であった。雌性及び雄性応答がヒト及びハム スター双方で比較された場合、雌性のみが局所治療に応答した。

米国特許第４，２６９，８３１号明細書において、ハムスター側腹器官の毛成長 に関する実質的減少が１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピルアンドロスタ−４ −エン−３−オンの局所適用から報告された効果の中にある。

しかしながら、側腹器官のサイズ減少も記載され、毛が成長しつる領域を少な（ している。したがって、毛成長に関する減少は毛の特徴に関する変化というより もむしろ側腹器官の面積に関する減少の結果であろう。

米国特許第４．８８５．２８９号明細書は５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は 細胞質アンドロゲンレセプター結合剤の局所適用により毛成長の速度及び特徴を 変化させることについて記載するが、一方米国特許第４゜７２０．４８９号明細 書では、単独で又は米国特許第４゜８８５．２８９号の物質との組合せでのいず れかで同様の目的のためのオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤の局所適用につ いて記載している。

様々な酵素がヒト毛の細胞の増殖に関与していると理論付けられたが、このよう な酵素間の関係、それらがコントロールする反応間の関係、並びにそれらのお互 いへの効果はＰｅｇｇ、　Ｃａｎｃｅ＋　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｖｏｌ、　４８ ．７５９−７７４　（１９８Ｂ）　；Ｇｕｐｔａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｍｏ１ｅｃ、 ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｃｍ、Ｉ’ｘｒｘｓＮｏ１ｏｇ７．Ｖｏｌ、２３゜２４７− ２５２　（１９８７）；Ｅｌｏ　ｅｊ　ａｌ、ｃａｎｃｅｒ　ＬｅＮｅｒｓ、Ｖ ｏｌ、４１．２１３０　（１９Ｎ）かられかるように十分には理解されていない 。

哺乳動物（ヒトを含む）毛成長の速度及び特徴はＳ−アデノシルメチオニンデカ ルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣ）の阻害剤を含有した組成物の皮膚局所適用により 変えることができ、更にこのような阻害剤はいずれの阻害剤単独よりも大きな効 果を得るためにオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤と組合せて適用できること がここに発見された。一方を又は双方の阻害剤の組合せをいずれか慣用的な無毒 性の皮膚科学上許容されるキャリア又はビヒクル中に含有した組成物は皮膚の望 ましい領域への組合せ適用に用いることができる。このような組成物はその全重 量に基づき０．１〜５０％のＳＡＭＤＣの阻害剤及び０．１〜２０％のオルニチ ンデカルボキシラーゼ阻害剤を含有する。

ＳＡＭＤＣの公知阻害剤としてはメチルグリオキサルビス（グアニルヒドラゾン ）（ＭＧＢＧ）；ジエチルグリオキサルビス〔グアニルヒドラゾン）（ＤＥＧＢ Ｇ）；及び５゛−デオキシ−５−−ＣＮ−メチル−Ｎ−（２−（アミノオキシ） エチル〕〕アミノアデノシン（Ｍ　Ａ　０ＥＡ）がある。

使用可能な公知オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）阻害剤としては米国特 許第４，２０１，７８８号、第４．４１３．１４１号、東４，４２１，７６８号 及び第４．７２０，４８９号明細書で記載されたものがあるが、これらの中で好 ましいＯＤＣ阻害剤は２−　（ジフルオロメチル）オルニチン（ＤＦＭＯ）、α −エチニルオルニチン、６−ヘブチンー２，５−ジアミン及び２−メチル−６− ヘブチンー２．５−ジアミンである。本発明の実施上有用なＯＤＣ阻害剤を選択 するときには、ミトコンドリアモノアミンオキシダーゼで触媒される変換により 脳内４−アミノ酪酸レベルを増加させることが知られた５−ヘキシン−１，４− ジアミンのような、二次薬理効果を有することが知られたものを回避することが 重要である。全身作用による他の体機能の変化のリスクを最少に抑えるためには 、適用レベルが皮膚平方ａｍ当たり活性物質約１〜約２０００μｇの範囲である ようにＯＤＣ阻害剤を組成物中に適用することが好ましく、皮膚平方ｃｍ当たり 約５０〜約５００μｇの適用が更に好ましい。

ＳＡＭＤＣ阻害剤も活性物質の量が皮膚平方ｃｍ当たり約１〜約５０００μｇで あるように適用されることが好ましい。

組成物中におけるＳＡＭＤＣ阻害剤及びＯＤＣ阻害剤の相対的割合は皮膚に適用 されるとき重要でなく、広範囲にわたるが、相対的割合が重量で１＝１０〜１０ ：１である組成物が好ましい。

下記具体例は本発明の詳細な説明するためであり、その範囲に関する制限として 働くわけではない。

五ユ 下記組成を有するビヒクル又はキャリアを製造した：プロピレングリコール　５ ％ ジプロピレングリコール　５％ ベンジルアルコール　４％ 炭酸プロピレン　２％ 下記表１で示されたように、上記ビヒクル中に所定濃度の特定阻害剤を各々含有 した一連の組成物を製造した。

４群（各群動物８匹）の雄性兼処置ゴールデン・シリアン（（＋ｏｌｄｅｎ　５ ７ｒｉａｎ）ハムスターを用意した。これらの動物は、それらが各側に１つずつ 各々長径的８ｍｍでヒトあごひげに類似した濃い黒色で粗い毛を生やす卵形側腹 器官を有するという点で、ヒトあごひげ成長に関して許容されるモデルと考えら れた。これらの器官はハムスターにおいてアンドロゲンに応答して毛を生やす。

各ハムスターの側腹器官はチオグリコレートベースの化学脱毛剤〔サーゲッシス （Ｓａｒｇｅｘ）］を適用することにより脱毛したが、各動物の一方の器官には １日１回ビヒクル単独１０μｌを適用し、各動物の他方の器官には等量の阻害剤 含有ビヒクルを適用した。１８日間にわたる１４回のこのような適用（月曜〜金 曜）後に側腹器官を刺毛し、各々から回収された毛の量（毛質量）を秤量した。

阻害剤による毛成長の減少度はビヒクル単独で処置された器官と比較した場合に おける阻害剤で処置された器官における毛質量の減少率％として表示した。コン トロールとして、動物８匹の一群では各動物の側腹器官双方をビヒクル単独で処 置した。結果は下記表１で示した。

表１ 処置された　毛質量　毛成長 阻害剤　側腹器官　コントロール　阻害率（％）（ｍｇ±５Ｅ） ５％ＭＡＯＥＡ　２．Ｑ３±０．１８　２．６８＋　０．１３　２９．４＋　５ ．９５！％　ＭＧＢＧ　１．５４±［１，２２２，６３±０．２２　４０．３± ７，４５％　ＤＦＭＯＯ，９９±Ｏ，Ｇ８　２．８９±０．２２　６４．３±３ ．７５％ＭＡＯＥＡ　Ｏ，７６±０．１１　２．６６＋　０．１８　７０．９＋ 　４．８及び５％ＤＦＭＯ なし　３．０４＋０．２４　３．０５＋０．２０　０　＋０．５３髭ｌ 同様の操作を例１のように行ったが、但しその組成物で用いられるビヒクルは水 単独からなっていた。用いられた組成物及び得られた結果は下記表２で示したと おりであった： 表２ ２．５％ＤＥＧ［ｌＧ　２．６２±０．１５　３．１５±０．１７　１５．９± ５．２５％ＤＦＭＯ２，７Ｑ＋　０．２２　３．３７±１１．２２　１８．８± ３．７２．５％ＤＥＧＢＧ　２．３０±０．２６　２．９１±０．２１　２１． ７±５．３及び５％ＤＦＭＯ 例３ 表３で示された阻害剤を含有した組成物を例１で記載されたように製造した。同 様の試験操作を行ったが、但しその組成物を連続１５日間にわたり毎日ハムスタ ー側腹器官に適用し、しかる後毛質量を測定した：結果は下記のとおりであった ： ５％ＭＧＢＧ　６　０．５６＋　Ｏ，Ｉｔ　０．９９＋　０．１３　４２．３± ８．２５％ＤＦＭＯ７０，４９±０．１４　０．９２±０．１３　４４．４±１ ８．２５％ＭＧＢＧ　８　０１６土０．０３　０．１１７±０．０８　８０．７ ±３２及び５％ＤＦＭＯ なし　７　０．８５±０．１３　０．９１±０．２１　６．４７±１Ｏ１０同様 の結果はＳＡＭＤＣ及びＯＤＣの他の阻害剤で得ることができる。

国際調査報告 一−−−−如一−−−　■ゴΔ巧ｇ１１０５７２１フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、Ｔ Ｄ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ 、　ＤＫ。

ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、ＭＣ， ＭＧ、ＭＮ、〜ｆＷ、ＮＬ、Ｎ　Ｏ，ＰＬ、ＲＯ、ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＵ、　Ｕ Ｓ （７２）発明者　アールワリア、ガープリート　ニス。

アメリカ合衆国メリーランド州、ゲイザーズバーグ、ステイブル、ビュー、コー ト、

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤を含有した組成物を 皮膚に適用するステップからなる、哺乳動物毛成長の速度を減少させ及び特徴を 変化させる方法。
2. ２．組成物がオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤を更に含有する、請求項１に 記載の方法。
3. ３．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤がメチルグリオキサ ルビス（グアニルヒドラゾン）、ジエチルグリオキサルビス（グアニルヒドラゾ ン）及び５′−デオキシ−５′−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（アミノオキシ）エ チル〕〕アミノアデノシンからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の 方法。
4. ４．オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤が２−（ジフルオロメチル）オルニチ ン、α−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミン及び２−メチル ６−ヘプチン−２，５−ジアミンからなる群より選択される、請求項２に記載の 方法。
5. ５．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤がメチルグリオキサ ルビス（グアニルヒドラゾン）、ジエチルグリオキサルビス（グアニルヒドラゾ ン）及び５′−デオキシ−５′−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（アミノオキシ）エ チル〕〕アミノアデノシンからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
6. ６．適用率がＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤１〜５００ ０μｇ／皮膚平方ｃｍである、請求項１、２、３、４又は５に記載の方法。
7. ７．適用率がオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤１〜２０００μｇ／皮膚平方 ｃｍである、請求項２、４又は５に記載の方法。
8. ８．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤を適用する率が１〜 ５０００μｇ／皮膚平方ｃｍである、請求項７に記載の方法。
9. ９．無毒性の皮膚科学上許容されるキャリア、組成物の全重量に基づき０．１〜 ５０％のＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤及び０．１〜２ ０％のオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる、哺乳動物毛成長の速度を 減少させ及び特徴を変化させるための局所組成物。
10. １０．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤がメチルグリオキ サルビス（グアニルヒドラゾン）、ジエチルグリオキサルビス（グアニルヒドラ ゾン）及び５′−デオキシ−５′−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（アミノオキシ） エチル〕〕アミノアデノシンからなる群より選択される、請求項９に記載の組成 物。
11. １１．オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤が２−（ジフルオロメチル）オルニ チン、α−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミン及び２−メチ ル−６−ヘプチン−２，５−ジアミンからなる群より選択される、請求項９に記 載の組成物。