JPH06501250A - 抗高血圧テトラリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高血圧症治療用の医薬に有用なテトラリン誘導体、当該化合物の合成 、当該化合物を含有する薬剤および当該化合物の医療での実際の使用に関する。

従来技術 高血圧は、動脈血圧が持続的に上昇した状態、すなわち、弛緩期の血圧が９０　 ｍｍＥｇを超える状態と定義できる。過半数の患者が、本態性高血圧症に冒され ている。本態性高血圧症とは、定義上は基本的な病因のメカニズムが判っていな いことを意味する。このメカニズムにかかわらず、短時間の血圧の持続的な上昇 が、全身における著しい心臓血管障害（例えば、うっ血性心臓不全、環状動脈疾 患、発作および進行性腎不全）を引き起こすことが判っている［Ｖｅｒｔｒａｎ ｓ　Ａｄｍ：ｎｒｓＩｒｘｌｉｏｎ　Ｃｏｏｐｅｒａｊｉｖｅ　５ｌａｄ７　Ｇ ｒｏｕｐ　ｏｎ　Ａ＋＋ｔｉｈ７ｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓ：　Ｅｆ ｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｎ　Ｍｏｒｂｉｄｉｔ７　ｉｎ　Ｈ ７ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　（患者の弛緩期の血圧が平均１１５〜１２９ｍｍＨ ｇという結果が示されている。）　１．　Ａ、　Ｍ、　Ａ、　、　（１９６７） 、　２０２．１０２８およびＶｅｊｅｒａｎｓ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ 　Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　５ｔａｄ７　Ｇｒｏｕｐ　ｏｎ　Ａｎｔｉｈｙｐ＊ ＋ｔｅｎｓｉｖｅ　ＡｇｅＤｔｓ：　Ｅｆｆｅｃｊｓ　ｏｆ　Ｔｒｕｔｍｅｎｌ 　ｏｎ　Ｍｏｒｂｉｄｉ’ｔ７１ｎＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｉｌ、　（患者 の弛緩期の血圧−が平均９０〜１１４ｍｍＨｇという結果が示されている。）　 Ｊ、　Ａ、　Ｍ、　Ａ、　、　（１９７０）、２１３．１１４３１゜ 血圧を降下および調節する薬物治療の利益が確立されている［Ｗｏｏｄｓ、　ｆ 、　Ｗ、　、　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅｕｐ７．　ｃｄ、　Ｃｏｎｎ、　ＩＩＦ 、　、　ｐｐ、　２１９−２２０．１９８１１゜特別な病因が余り判っていない ために、高血圧患者の治療に経験的なアプローチが行われている。しばしば、治 療の選択は、疾患の激しさおよび初期治療に対する患者の応答並びに応諾に基づ いて行われる。治療の目的は、上昇した血圧を減少させ、さらに、通常の水準付 近に血圧を維持することである。抗高血圧剤は、経口したときに活性で、且つ、 ヒトの血流力学障害が正常化されるまで十分に長期にわたって活性を持続しなけ ればならない。

欧州特許明細書第３３８７９３号は、ある高血圧の治療または予防に有用なテト ラリン　スルホファニリド類を開示している。

本発明の化合物は、式（１）で表される［式中、Ｒ１は、水素、水酸基、Ｃ１− ４アルキル、ハロ（例えば、クロロ）、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１ −４アルキルスルホニルアミノまたはＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキルスル ホニル）アミノ；Ｒ２は、水素、水酸基、ハロ　（例えば、クロロ）ＣＩ−４ア ルコキシカルボニル、アミノスルホニルまたはＣ３−４アルキルスルホニルアミ ノ；Ｒ３［式中、Ｒ１およびＲ２は上述と同じである］と、は、水素、水酸基ま たはＣｌ−４アルコキシ；Ｒ４は、水素、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ（例えば、 クロロまたはブロモ）またはニトロであって、Ｒ１がメチルスルホニルアミノで あり且つＲ４が水素である場合に、Ｒ３が水素またはｃｌ−４アルコキシではな い〕。同様に、本発明は、式（＋）の化合物の全ての鏡像異性体およびジアステ レオ異性体を、別々に或いは任意の割合で混合して、含有し、さらに、それらの 薬剤学的に許容可能な塩を含む。

本発明の化合物は、有利な効果のある抗高血圧特性を有し、従って、ヒトのよう な哺乳動物の上昇した血圧の制御に有用式（１）の化合物およびこれらの塩は、 当業者に周知の、類似化合物の合成方法により合成できる。特に、式（１）の化 合物およびこれらの塩は、本発明のその他の見知を構成する以下の手順のいずれ に従っても製造することができる。式（川の化合物 式（Ｉ　Ｖ）の化合物 ［式中、Ｒ１およびＲ４は上述と同じであり、Ｒは低級アルキル、かつ　Ｒｌ　 は低級アルキルであるか、Ｒ’　Ｒ’　が脂環式環である］、または、 式（ＩＩＩ）の化合物 ［Ｒ３およびＲ４は上述と同じであるコとを反応させることにより、式（１）の 化合物を製造できる。

すなわち、上述の式（目の化合物はマンニッヒ塩基であり、化学者によく知られ た標準的な方法により製造できる。区疫の１級アミンと式（ＩＴ）の４級アミン または対応するエキソメチレンケトン（Ｒ１）　のようなそれらの機能性等価物 とを反応させることを含む。

式中Ｒ３，Ｒ，、ＲおよびＲｏが上述と同じである式（ＩＶ）の化合物は、式（ Ｖ）のアミンと適当なアルキル化剤ＲＬ　［Ｌはハロゲン（例えば、ヨウ化メチ ル）のような脱離基である］との反応により合成できる。

式（ｖ）の化合物はマンニッヒ塩基であり、例えば、式（■１）のケトンと、ホ ルムアルデヒドまたはバラホルムアルデヒドのようなそれらの機能性等価物、お よび、２級アミンＨＮ（Ｒ’）２またはそれらの塩とを、これらの混合物を溶媒 （好ましくは低級アルコール）中酸存在下で加熱して反応させるような標準的な 方法により製造できる。代わりに、式（ＩＩ）の１級アミンを、マンニッヒ反応 における２級アミンの代わりに使用することにより、式（１）の化合物を直接得 ることができる。しかし、当業者は、１級アミンが一般にそのような反応では収 量が少ないことがわかるであろう。

式（Ｉｌｌ、　（Ｉｌｌ）および（Ｖｌ）は、市販で入手することも、化学文献 から入手可能な一般的な方法により製造することもいずれも可能である。

すなわち、式（１１＞の化合物は、数多くの出発物質から、文献の中に記載され 、また、化学者に周知である様々な異なるルートを紅で製造することができる。

さらに普通に用いられるルートのいくつかの概略を反応式１！に示す。特に、Ｒ １および／またはＲ２がハロゲンでな（Ｘがジベンジルもしくはそれらの機能性 等価物である場合の式（ＩＩ）の化合物の好ましい製造方法は、３当量の水素を 用いたパラジウムまたは白金の存在下における単一工程での式（Ｈｌ）の化合物 の還元および水素加分解からなる。触媒は、遊離させるか、カーボンのような何 れかの適当な担体に滞積させることができる。代わって、Ｒ４および／またはＲ ２がハロゲンでない場合の式（１１）の化合物は、式（Ｖｌｌ）の化合物の２工 程での還元により製造することができる。最初の工程（カルボニル基の還元）を 、ハロゲン錯体（例えば、ＮａＢＩＩ４またはＬｉＡＩＨ４）またはボラン型試 薬（例えば、ジボラン）のような当業者に周知の広範かつ様々な還元剤を用いて 行い、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。この式（Ｘ＞の化合物は、さらに 、２当量の水素を用いて水素加分解することにより、式（ＩＩ）の化合物を得る ことができる。

式（Ｖｌｌ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物のブロモケトンを、アンモニア、 または、好ましくは、ジベンジルアミン若しくはその機能性等価物、ヘキサメチ レンテトラミン（ＥＭＴＡ）或いはフタルイミドのような、その機能性等価物（ ＢＮＸ）　とを反応させることにより製造できる。式（１ｘ）の化合物は、市販 で入手できると共に、化学文献に報告された一般的な方法により製造することが できる。

式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘｌ＋）の化合物のエポキシドと、ジベンジルアミン 、ヘキサメチレンテトラミンまたはフタルアミドのようなアンモニアの機能性等 価物とを反応させることにより製造できる。式（Ｘ）の化合物の、水素加分解（ ＮＸがジベンジルアミンである場合）、酸加水分解（ＮＸがＩＩＭＴＡである場 合）、または、加ヒドラジン分解（ＮＸがフタルイミドである場合）により、式 （１１）の化合物が得られる。式（Ｘｌ＋）の化合物とそのアンモニアとの反応 により、式（１１）の化合物が直接得られる。式（Ｘｌ＋）の化合物は、市販で 入手できると共に、化学文献に報告された一般的な方法により製造することがで きる。

Ｒ１および／またはＲ２がハロゲンである式（ＩＩ）の化合物の場合、上述のル ートは適切でない。そのような化合物の製造にできる一般的な方法の一つを反応 式１１に概略を示す。特に、式（ＩＸ）のブロモケトンと、アンモニア、または 、好ましくは、ヘキサメチレンテトラミンまたはフタルイミドのような、その機 能性等価物（ＨＮＸ）　とを反応させることにより式（ＸＩ）の化合物が得られ る。ＮＸがＩＩＭＴＡである式（ｘｌ）の化合物の酸加水分解、または、ＮＸが フタルイミドである式（ＸＩ）の化合物の加ヒドラジン分解により、アミノケト ン（Ｖｌｌｌ）が製造される。アミノケトン（Ｖｌｌｌ）は、水素化錯体または ボラン試薬を用いて還元して式（１１）の化合物が得られる。先に示したように 、式（Ｉりの化合物は、市販で入手できると共に、化学文献に報告された一般的 な方法により製造することができる。この一般的な反応式は、Ｒ１およびＲ２が ハロゲンである場合にも適用できる。

代わって、Ｒ１および／またはＲ２がハロゲンである式（Ｉ可能な化合物と、Ｎ ａＨ３Ｏ３およびＮａＣＮとを反応させてシアンヒドリン（ＸＩＶ）を得、シア ンヒト＋Ｊ　ン（ＸＩＶ）をＬｉＡＩＢ４テ式（ＩＩ）の化合物に還元すること により製造することができる。

化学者は、式（１１）の化合物が不斉炭素原子を含み、式（Ｖｌｌ）または（Ｈ ｌｌ）の化合物からのこの化合物の製造でアキラルな還元剤を使用することによ りラセミ体が製造されることがわかるであろう。ここで、類似した反応において キラルな還元剤を使用することにより、２つの可能なエナンチオマーのうち一つ に富んだ生成物が得られる。式（］１）のエナンチオマーと式（Ｉ　Ｉ　ｌ）ま たは（ＩＶ）の化合物との選択的な反応により、２つのジアステレオ異性体で構 成される光学活性な生成物が製造できるであろう。ジアステレオマーの分別結晶 または混合物のクロマトグラフにより、可能なジアステレオ異性体のうち一つに 富んだ式（１）の生成物を得ることができる。

反応式■ （ＩＩ） 反応式１１ ＭＩＩ）　（Ｖｌｌ）　（Ｘ） （ＸＩ）　（ＩＸ）　、　（Ｘｌｌｌ　（ＩＩ）ノンχｆ７ダＩｔ／イミド。

Ｉｒｆ　１４ＭＴＡ　ｒ＄３ 反応式ＩＩＩ □ｄｌｌ）　（ｘＩＶ） 抗高血圧剤としての活性が見出された式（１）の化合物：Ｘ　Ｖ　＝　Ｉ　ＣＨ ３Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｈ２ＨＨＸＶＩ’　２　ＣＨ３５Ｏ２７１１Ｈ２０ＣＨ３ＨＸＶ ｌｌ”　３　ＣＨ３５ｏ２Ｎ＋２１−Ｉ　ＨＸＶｌ：ｌ”　ａ　（Ｈ３ＳＯ２Ｎ ）＋２　ＨＨｘ＋ｘ”　ｓ　ＣＩ−１３５Ｏ２Ｎ＋２　０ＣＨ〕ＨＸＸ−６Ｃ１ −ｔｌ　ＳＯ２Ｎ＋２　０（８１ＨＸＸＩ　７　ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２０（Ｈｌ　 ０ＣＨ３ＸＸＩＩ　８　ＨＯＨＨ１−Ｉ ＸＸＩＩＩ　９　０ＨＨＨＨ ＸＸＩＶ　ｉｏ　０ＨＣＯ２ＣＨ３ＨＨＸＸ　Ｎ　Ｃ１）ｌ　）４　）４ ＸＸＶＩ　１２　ＣＩ　Ｎ）（ＳＯ２（１−＋３ＨＨＸＸＶＩＩ　１３　ＣＩ　 ＨＯＣＨ，ＨＸＸＶＩＩＩ　１Ａ　ＣＩ　Ｎ）（ＳＯ２ＣＨ３ＨＣＩＸＸＩＸ　 Ｉｓ　ＮＨＳＯ２〔Ｈ３ＨＨ〔ＩＸＸＸ　１６　（ｌ　ＣＩ　ＨＨ ＸＸＸＩ　１７　０ＨＣ０Ｎ）（２ＨＨＸＸＸＩＩ　＋８　０ＨＣＯＮＨ２０（ Ｈ３１（ＸＸＸｌｔｌ　１９　ＳＯ２ＮＨ２）Ｉ　ＨＨＸＸＸＩＶ　２０　Ｎ１ −ｌ５Ｏ２Ｃ２Ｈ５１−Ｉ　ＨＨＸＸＸＶ　２　＋　Ｎ（ＣＨ３）５Ｏ２ＣＨ３ ＨＨＨＸＸＸＶＩ　２２　Ｎ（（Ｈｌ）ＳＯ２Ｃ１−１３ＨＯＣＨ，１−ＩＸＸ ＸＶＩＩ　’　２３　Ｎ）（ＳＯ２Ｃ）１３　ＨＨＢｒＸＸＸＶＩＩＩ　２４　 ＮＨ３０２０４１ＨＨ０ＣＨＩＸＸＸＩＸ　２５　ＮＨ５○２ｃＨ３ＨＯＣＨ３ ０ＣＨ３ＸＬ　２６　ＮＨ３０２Ｃ１−１３ＨＨＮｏ□ＸＬＩ　２７　ＮＨ３０ ２ＣＨ，ｌ−１０）（Ｈ゛充竿ｔＪ４膵 式（１）の化合物は、治療学的有効量で投与した場合にヒトを含む哺乳動物の高 血圧の治療に使用できる。

従って、本発明のその他の見地は、哺乳動物に治療学的有効量の式（１）の化合 物またはこれらの薬学的に許容できる塩を投与することを含む哺乳動物の高血圧 の治療方法を提供する。

その他の見地に従えば、本発明は、例えば高血圧の治療のような療法に用いられ る式（１）の化合物またはこれらの薬学的に許容できる塩、および、高血圧治療 用の治療薬の製造における式（１）の化合物またはこれらの薬学的に許容できる 塩の使用を同様に提供する。

上述の症状に対して用いるのに必要な活性化合物の抗高血圧に有効な量は、投与 経路、治療中の症状および治療を受ける哺乳動物に従って変更でき、最終的には 薬剤師の自由裁量である。哺乳動物に対する活性化合物の適切な経口投与量は、 約１〜約５０　ｍｇ／ｋｇ体重／日体重末日くは、約２〜約２０田ｇ／ｋｇの範 囲内である。例えば、ヒト被投与体に対する活性化合物の典型的な量は、約１０ ｍｇ／ｋｇ体重／日である。この必要な投与量は、好ましくは、１日のうち適当 な間隔で投与される１〜３のサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として提供される 。式（＋）の化合物が３つのサブドースで使用される場合、それぞれのサブドー スは、好ましくは、約２〜約７　ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、例えば、ヒト 被投与体に対する活性化合物の典型的なサブドースは約２５０ｍｇである。

哺乳動物に対する活性化合物の適切な非経口投与量は、約０．０５〜約５．　０ ｍｇ／ｋｇ体重７日、好ましくは、約０．１〜約４　、　０　ｍｇ／ｋｇの範囲 内である。

活性化合物を原料薬品として単独で投与することができるが、薬剤として活性化 合物を提供することが好ましい。獣医学的および人間医学的な使用の両方のため の本発明の薬剤は、活性化合物を、１以上の薬学的に許容できる担体および任意 のその他の治療学的成分と共に含有している。この担体は、薬剤の他の成分との 併用が可能であり被投与者に対して無毒である点で薬学的に許容されなければな らない。

この薬剤は、経口、経皮、直腸または非経口（皮下、筋中および血中を含む）投 与に適したものを含む。薬剤は、単位投与剤形で都合よく提供でき、薬学分野に おける当業者に周知の方法のいずれによっても製造することができる。全ての方 法が、活性化合物を１以上の補助成分を含む担体に関係付ける工程を含んでいる 。一般に、薬剤は、活性化合物を液状担体または細かく粉砕された固相担体或い はその両方に均−且つ親密に関係付け、必要があれば、生産物を所望の薬剤に整 形することにより製造することかできる。

本発明の経口投与に適した薬剤は、カプセル、カッ上院、錠剤若しくはロゼンジ のような夫々が所定量の活性化合物を粉末又は顆粒の形で含有する分離単位、ま たは、シロップ、エリキシル財、乳剤若しくは頓服水剤のような水性液体若しく は非水性液体中の懸濁剤として提供される。

錠剤は、圧縮又は成型により任意に１以上の補助成分と合わせて製造することが できる。圧縮錠は、粉末や顆粒のような流動自在な形態である活性化合物を、任 意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性賦形剤又は界面活性／分散剤と混合し、適 当な機械で圧縮することにより製造できる。粉末状の活性化合物と何かの適当な 担体との混合物を含む成型錠は、適当な機械で成型することにより製造できる。

これらの錠剤は、任意に被覆し又は刻み目を付けることができ、また、含有され る活性成分の緩放（ｓｌｏｖ　ｒｅｌｅａｓｅ）または徐放（ｃｏｎｔｒｏｌｌ ｅｄｒｅｌｅａｓｅ）のために製剤化することができる。錠剤は、任意に腸溶コ ーティングを施して胃以外の消化管で放出させても良い。

シロップは、活性化合物を、例えばサッカロースのような糖の濃縮水溶液に添加 することにより製造できる。この糖の濃縮水溶液には、いずれの補助成分も添加 できる。このような補助成分は、香料、糖の結晶化を阻止する試薬、または、グ リセロール若しくはソルビトールのような多価アルコールや適当な防腐剤のよう な、その他の成分の溶解性を高める試薬を含有する。

非経口投与に適した薬剤は、都合良く、活性化合物の無菌水性製剤を包含し、こ の無菌水性製剤は好ましくは被投与者の血液と等張である。

前述の成分に加えて、本発明の薬剤は、さらに、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤 、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤および防腐剤（抗酸化剤を含む）等 から選択される１以上の補助成分を含有することができる。

医薬として用いる場合には、式（１）の化合物の塩は、薬学的に許容可能な酸付 加塩でなければならないが、薬学的に許容されない塩を、都合よく、その塩基ま たはその塩基の薬学的に許容できる塩を製造するのに使用することができ、本発 明の範囲から除外されない。適切な薬学的に許容できる塩は、以下の酸から製造 されるものを含むが、これに限定されるものではない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コノ１り酸、ナフタレ ン−２−スルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびベンゼンスルホン酸 。

実施例 以下、実施例を、本発明の説明のために提示するが、けして本発明の限定を構成 するべきものではない。

例１．５−（ヒドロキシ−２−（（、（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オ キソ−２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル）−２−メチルベンゼンスルホナ ミド塩酸塩（ＸＬ−ＨＣＩ）の製造 化合物ＸＬＩＩ＋　（３，５ｇ）、化合物ＸＬＩＶ　（２，７ｇ）およびトリエ チルアミン（１，８ｍ１）をアセトニトリル（４０ｍＬ）および周囲温度で１８ 時間撹拌した。固体を濾過により除去し、この固体が主として未反応のＸＬＩＶ であることを決定した。このろ液をエバポレートして乾燥させ、残渣をＥｔＯＡ ｃに溶解し、これを飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、次いで、濃塩 酸１．５ｍＬをＭｅＯＨｌｏｍＬに溶解したもので酸性にした。この溶液をエバ ポレートして乾燥させ、固体を９５％アセトニトリル１５％水から再結晶させて 、粗生成物（０，８５ｇ））のバッチを得た。この固体からのる液を熱ＥｔＯＡ ｃで固体が沈殿するまで処理して、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化して、粗生 成物（０，１９ｇ）の第２のバッチを得た。粗生成物の２つのバッチを合わせて 、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃから２回再結晶させた。これにより、化合物ＸＶ　 −ＨＣｌ　（ｍ、ｐ、１９０〜１９２℃（ｄｅｃ））０゜６（Ｉｇを得た。この 化合物のＮＭＲおよびマススペクトルはその構造に一致し、そのＣ，Ｈ，および Ｎについての元素分析は、計算値の０．１％以内であった。

パラホルムアルデヒド（４３ｇ）、１−オキソ−１，２゜３．４−テトラヒドロ ナフタレン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｍｉｃａｌ　Ｃｏ８Ｍｉ１ｗａｕｋｅｅ　Ｗ ｌ　５３２３３）　（１００ｇ）、塩酸ジメチルアミン（６１，５ｇ）および濃 塩酸（１１，４ｍＬ）をＥｔＯＨ（３８０ｍＬ）に混合し、１８時間還流加熱し た。アセトン（３０００ｍＬ）で希釈し４℃まで冷却することにより沈殿が現れ た。この沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃおよび過剰なＮ　ａ　ＨＣＯ３水の間に分配 した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、エバポレートすると油状物質９０ ｇが残った。この油状物質を臭化メチル（５４ｇ）とアセトン（１００ｍＬ）に 混合し、周囲温度で１時間撹拌した。この結果、化合物ＸＬＩＩＩ　（９６ｇ） の沈殿物を白色固体（ｍ、ｐ、１９９〜２００℃）として得て、さらに精製する ことなく使用した。

化合物ＸＬＶ−ＨＣＩ　（２５，０ｇ）　オヨび２０９６Ｐ　ｄ／Ｃ（０，７５ ｇ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に混合し、３８℃、２０時間、バーハイドロゲネ ーター（Ｐｘｒｒ　Ｈ７ｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）中３気圧の平均水素圧力下で加 熱した。触媒を濾別し、新しい２０％Ｐｄ／Ｃ（０，７５ｇ）をろ液に添加した 。混合物をバーハイドロゲネーターに戻し、３水素圧の平均圧力下でさらに２０ 時間加熱した。触媒を濾別し、ろ液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、熱 ９５％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で溶解し、この溶液から不要な成分（ＸＬＩＶ・ ＨＣＩモノベンジルアミン）を結晶化した。固体を濾別し、ろ液をエバポレート して乾燥させた。この残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから１回結晶化し、化合物 ＸＬＶ−１１ｃＩ　５．　７ｇを得た。この物質の一部（０，５０ｇ）を分析の 目的で９５％ＥｔＯＨから再結晶した。ＮＭＲおよびマススペクトルは、先に示 した構造と共通しており、そのＣ，Ｈ，およびＮについての元素分析は、すべて 理論値の０．１５％以内であった。

化合物ＸＬＩＶ　（６２，３ｇ）およびジベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃ ｈｍｉｃａｌ　Ｃｏ、ｈｌｉｌｗａｕｋｅｅ　Ｗｌ　５３２３３）　２当量（８ ４，１ｇ）をアセトンに混合し、周囲温度で４時間撹拌して、臭化水素ジベンジ ルアミンの沈殿物を得た。この沈殿物を濾過により除去した。このろ液をエバポ レートして乾燥し、残渣をイソプロパツール４００ｍＬに溶解し、これに、濃Ｈ Ｃｌ２０．ＯｍＬを添加した。形成された固体を、ろかにより回収し、化合物Ｘ ＬＶ・ＨＣｌ　（ｍ、ｐ、−２０９〜２１０℃）８９．９ｇを得た。

この化合物のＮＭＲは目的の構造と一致した。この化合物はさらに精製すること なく使用した。

５−アセチル−２−メチレンゼンスルホナミド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｚｅｎｅｓｕ ｌｆｏｎａｍｉ＋ｂ）　（Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｆ、ｅ［ｘｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐ ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３０（１１）、４０９２−４１０１（１９８２））　（７ １，１ｇ）をＭｅＯＨ（９００ｍＬ）に懸濁し、周囲温度で撹拌した。臭素（５ ３，４ｇ）を、反応混合物の温度が２５℃を越えないように２時間にわたって添 加した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、残渣をイソプロパツール（５０ ０ｍＬ）から再結晶して、化合物ＸＬＶＩ　（ｍ、　ｐ、　＝　１４２−１４３ ℃）６２．３ｇを得た。この化合物のＮＭＲは提示した構造と一致した。

例２．５−（ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メト キシ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル）−２−メチルベン ゼンスルホナミド塩酸塩（ＸＶＩ　−ＨＣＩ）の製造 化合物ＸＬＶＩＩ　（６，３ｇ）　、化合物ＨＩＶ　（４，５ｇ）　およびトリ エチルアミン（２，８ｍＬ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に混合し、周囲温度 で４．５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾燥させ、残渣をＥ ｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および蒸留水で洗浄 し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、エバポレートして乾燥させた。残渣をイソプロ パツールを沸騰させて２度粉末化して、生成物１．６３ｇ　（ｍ、ｐ、−１５８ 〜１５９℃　（ｄｅｃ））を遊離塩基として得、その生成物のＮＭＲ，マススペ クトルおよび元素分析は、目的の構造と一致した。この遊離塩基（１，２５ｇ） を、ＩＮ冷ＨＣ１（５，０ｍＬ）に懸濁し、濃ＨＣｌ５．０ｍＬを添加した。０ ℃で３０分間撹拌した後、固体を濾過Ｌ、９５％ＥｔＯＨから再結晶して、ＸＶ −１１Ｃ＋　０．　８６ｇ　Ｃｒｎ、ｐ、＝１８２〜１８４℃　（ｄｅｃ））を 得た。このＮＭＲ。

マススペクトルおよび元素分析は全て提示した構造と一致した。

パラホルムアルデヒド（２４ｇ）、１−オキソ−１，２゜３．４−テトラヒドロ −６−メトキシナフタレン（ＡＩｄ＋ｉｃｈＣｈｍｉｃａｌ　Ｃｏ、Ｍｉｌｗａ ｕｋｅｅ　Ｗｌ　５３２３３）　（４０ｇ）　、塩酸ジメチルアミン（１７，１ ｇ）および濃塩酸（４，５ｍＬ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に混合し、１８時間 還流加熱した。アセトン（１５００ｍＬ）で希釈し４℃まで冷却して、マンニヒ ツヒ塩基塩酸（ＨＣＩ）塩中量体の白色結晶を得た。。これを濾過して集め、Ｅ ｔＯＡｃおよび過剰なＮ　ａ　ＨＣＯ３水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を飽和 ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇｓＯ４）Ｌ、エバポレートして、油状遊離塩 基１８ｇを得た。この油状物質をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液を 濾過し、ヨウ化メチル（１３，２ｇ）を添加した。この溶液を１５分間還流加熱 し、０℃まで冷却し、得られた懸濁物ヲ濾過して、化合物ＸＬＶＩＩ　（２８ｇ ）を白色固体（ｍ、　ｐ、　＝　１７６〜１７７℃）として得て、さらに精製す ることなく使用した。

例３．５−　（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２゜３．４−テトラヒ ドロ−１−オキソ−２−（Ｒ，Ｓ）−ナフチル）メチル）アミノ）エチル）−２ −メチルベンゼンスルホナミド塩酸塩（ＸＶＩＩ　−ＨＣＩ）の製造化合物ＸＬ ＩＩＩ　（３，２４ｇ）　、化合物Ｓ−（＋）　−ＸＬＩＶ（２，５０ｇ）およ びトリエチルアミン（１，７ｍＬ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に混合し、周 囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートして乾燥し、残渣を ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し 、エバポレートして乾燥させた。得られた残渣をＭｅＯＨ／濃ＨＣＩ　（３０ｍ Ｌ／１ｍＬ）で溶解し、溶液をほぼ乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し て生成物を沈殿させ、９５％アセトニトリルから再結晶し、２度で、化合物ＸＶ ＩＩ−ＨＣ１（ｍ、ｐ、−１８５〜１８７℃　（ｄｅｃ）、　［（Ｚｌ　２０ｏ 　＝＋３８．７°　（ｃ＝１．１．ＭｅＯＨ））１．４８ｇを得た。そのＮＭＲ ，マススペクトル、および、元素分析は、目的の構造と一致した。この化合物の ＨＰＬＣ分析は、両方のジアステレオ異性体がほぼ同等量であることを示した。

Ａ、Ｓ−（＋）　−５−（（１−ヒドロキシ−２−アミノ）工チル）−２−メチ ルベンゼンスルホナミド塩酸塩（Ｓ−（＋）　−ＸＬジエチル）−２−メチルベ ンゼンスルホナミド（ＸＬＶＩＩ！１（１６，２ｇ）、濃ＨＣ１（３，３ｍＬ） および２０％ＰｄオンＣ触媒（０，７５ｇ）を９０％ＥｔＯＨ２００ｍＬに混合 し、３３℃、２４時間、バーハイドロゲネーターで３気圧の平均水素圧力下加熱 した。触媒を濾別し、新しい触媒（０゜６０ｇ）を添加し、混合物をバーハイド ロゲネーターにより３水素圧の平均圧力下で２４時間さらに加熱した。触媒を１ 回以上濾過し、ろ液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯ Ａｃから再結晶し、Ｓ−（＋）−ＸＬＩＶ　−ＨＣＩ（６，６ｇ）（白色固体、 ｍ、ｐ、−１８７〜１９０℃　（ｄｅｃｋ。

ｌａｌ　”ｏ　−＋４７．４’　（Ｃ＝　１．　３．　Ｍｅ　ＯＨ）　）を得た 。ＮＭＲ，マススペクトル、および元素分析は、期待した構造と全て一致してい た。この絶対配置はわからないが、同類の化合物に類似していることに基づいて Ｓであると仮定した。

Ｂ、Ｒ−（−）−５−（（１−ヒドロキシ−２−アミノ）エチル）−２−メチル ベンゼンスルホナミド塩酸塩　（Ｒ−Ｃ−）　−ＸＬＩＶ・ｌｌＩＣ＋）の製造 この化合物は、そのエナンチオマーＳ−（＋）−ＸＬＩＶ−ＢＣＩの上述の方法 により製造できる。すなわち、Ｒ−（−）　−ＸＬＶ　Ｉ　Ｉ　＋（１１，３ｇ ）の水素加分解ニヨリ、Ｒ−（−）−ＸＬＩＶ　−ＢＣＩ（ｍ、ｐ、＝１８７〜 １８９℃（ｄｅｃ）、［αｌ　２０ｏ　＝＋４７．８’　（ｃ＝１．２．ＭｅＯ Ｈ））を得た。そのＮＭＲ，マススペクトル、および元素分析は目的の構造に一 致した。この絶対配置はわからないが、同類の化合物に類似していることにキシ エチル）−２−メチルベンゼンスルホナミド（Ｓ−（＋）　−ＸＬＶｌｌ＋）の 製造 化合物ＸＬＶ　（４１，４ｇ）および（＋）−β−クロロジイソピノカムフェニ ルボラン（ＡｌｄｒｉＣｈ　ＣｈｍｉＣａｌ　Ｃｏ、ＭｉＩｗａｕｋｅｅＷｌ　 ５３２３３）　（３５，６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中Ｎ２ 雰囲気２５℃で混合した。混合物を一２５℃で６時間撹拌し、次いで、ゆっくり と５°Ｃまで１８時間かけて暖かくさせた。溶媒をエバポレートして残渣をエチ ルエーテル（５００ｍＬ）およびジェタノールアミン（３７，８ｇ）と混合し、 周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ろ液をエバポレートして乾燥させ た。残渣を、シリカゲルカラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：　３）で溶 出させるクロマトグラフィーにより精製し、生成物１６．２ｇを橙色油状物質と して得た。この物質のＮＭＲは期待した構造と一致した。

この化合物は、さらに精製することなく水素加分解に用いた。

この絶対立体化学はわからないが、同類の化合物に類似してキシエチル）−２− メチルベンゼンスルホナミド　（Ｒ−（−）　−ＸＬこの化合物は、そのエナン チオマー　（Ｓ−（＋）−ＸＬＶＩＩ＋）の上述の方法により製造できる。すな わち、化合物ＸＬＶ（４１゜１ｇ）を（−）−β−クロロジイソピノカムフェニ ルボラン（人Ｉｄ＋ｉｃｈ　Ｃｈｍｉｃａｌ　Ｃｏ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ　Ｗｌ 　５３２３３）　（３５，６ｇ）で還元する場合に、シリカゲルカラムを用いて ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：　３）で溶出させるクロマトグラフィー後の生成物 は、化合物Ｒ−（−）−Ｘｉ、Ｖｌｌｌ　（１１，３ｇ）　（橙色油状物質）で あった。そのＮＭＲは、期待した構造と一致した。この化合物は、さらに精製す ることなく水素加分解に用いた。この絶対立体化学はわからないが、同類の化合 物に類似していることに基づいてＲであると仮定した。

例４．５−　（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２゜３．４−テトラヒ ドロ−１−オキソ−２−（Ｒ，Ｓ）−ナフチル）メチル）アミノ）エチル）−２ −メチルベンゼンスルホナミド塩酸塩ＦＸＶＩＩ　−ＢＣＩ）の製造化合物ＸＬ ＩＩ＋　（４，５３ｇ）、化合物Ｒ−（−）−ＸＬＩＶ　（３゜５０ｇ）および トリエチルアミン（２，４ｍＬ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に混合し、周囲 温度で１８時間撹拌した。

二の反応混合物をエバポレートして乾燥し、残渣をＥｔＯＡＣに溶解し、飽和Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで濃ＨＣｌ１．１ｍＬをＭｅＯＨ１０ｍ’Ｌ に溶解したもので酸性にした。得られた溶液をエバポレートして乾燥すると吸湿 性の黄色固体が残った。この黄色固体を９５％アセトニトリルから２回再結晶し 、化合物ＸＶＩＩｌ−ＢＣＩ　（ｍ、ｐ、＝１８９−１９０°Ｃ（ｄｅｃ）、［ αｌ　２０ｏ　−−３６，７’　（ｃ−１，１，ＭｅＯＨ））１．６０ｇを得た 。その元素分析、マススペクトル、およびＮＭＲは目的の構造と一致した。この 化合物のＨＰＬＣ分析は、２つの可能なジアステレオ異性体がほぼ同等量である ことを示した。

（Ｒ，Ｓ）−ナフチル）メチルアミノ）エチル）−２−メチルベンゼン−スルホ ナミド塩酸塩（ＸＩＸ・ＩＩＣＩ）の製造化合物ＸＬＶＩＩ　（７，５０ｇ）　 、化合物５−（−）４ＬＩＶ　（５゜３３ｇ）およびトリエチルアミン（３，７ ｍＬ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に混合し、周囲温度で３時間撹拌し、次い で、−４℃で１４時間貯蔵した。未反応のＳ−（−）−ＸＬＩＶを濾過して除去 し、ろ液をエバポレートして乾燥した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽 和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、エバポレートして乾 燥させた。得られた油状物質を、濃ＨＣＩ　２．ＯｍＬをＭｅＯＨｌｏｍＬに溶 解したもので酸性にし、シリカゲル上での塩化メチレン中１０％メタノールを溶 出液を用いたクロマトグラフィーにより一部分精製した。得られた物質を濃ＨＣ ｌ１．５ｍＬをメタノール５ｍＬで酸性にして、その溶液をエバポレートして乾 燥させた。得られた固体をアセトン／Ｈ２０（９５：５）ｈ”＞Ｍ　結ｎＬ、化 合物（ＸｌＸ−ＨＣｌ）　（ｍ、ｐ、＝１７９〜１８１℃（ｄｅｃ）　、［α］ 　２０ｏ　＝＋３７．５°　（Ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ））２．４ｇを得た。こ の化合物の元素分析、マススペクトル、およびＮＭＲはその構造に完全に一致し た。ＨＰＬＣ分析は、化合物が〉９９％全体純度であり、はぼ同等量の２つの可 能なジアステレオ異性体で構成されていることを化合物ＸＬＶＩＩ　（６，９ｇ ）　、化合物Ｒ１−）−ＸＬＩＶ　（４，９ｇ）およびトリエチルアミン（２， ５ｍＬ）をアセトニトリル７５ｍＬに混合し、周囲温度で２０時間撹拌した。未 反応の出発物質を濾過して除去し、ろ液をエバポレートして乾燥させた。残渣を 酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ， ）Ｌ、次いで、濃ＨＣｌ１．５ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解したもので酸性 にした。酸性溶液をエバポレートして乾燥させ、残渣を、シリカゲル上で溶出液 として塩化メチレン中７〜１０％メタノールを用いたクロマトグラフィーにかけ た。得られた油状物質を濃ＨＣｌ１．５ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解したも のと混合し、この溶液をエバポレートして乾燥させると粘着性の固体が残された 。この固体を煮沸したアセトンと合わせることにより結晶化させた。この方法に より、化合物ｘＸ・肛１３゜５ｇが得られた（ｍ、ｐ、＝１７７〜１７９°Ｃ（ ｄｅｃ）、［ａコ２０ｏ　＝　３０．６’　（ｃ＝１．２．ＭｅＯＨ））、ＮＭ Ｒおよびマススペクトルはその構造と一致し、Ｃ，Ｈ，およびＮの元素分析は、 理論値の１，０％以内であった。ＨＰＬＣ分析は、化合物がほぼ同等量の２つの 可能なジアステレオ異性体を含んでいることを示した。

例７．５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−６， ７−シメトキシー１−オキソ−２−ナフチル）メチル）−２−メチルベンゼンス ルホナミド塩酸塩（ＸＸ１・ＨＣＩ）の製造 化合物ＸＬＩＶ−ＢＣＩ　（０，６５ｇ）　、化合物（ＸＬＩＸ）　＜　１　。

００ｇ）およびトリエチルアミン（０，５１ｍＬ）をアセトニトリルに混合し、 周囲温度で３．５時間撹拌した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、残渣を 酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で洗浄する。溶媒を除去して油 状物質を得た。この油状物質を、シリカゲル上で溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２の１ ０％メタノール溶液を用いたクロマトグラフィーにかけた。得られた固体遊離塩 基を、１当量の濃ＨＣＩを含有するイソプロパツール中で煮與することにより塩 酸塩に変換し、濾過することにより、化合物ＸＸしＨＣＩ　（ｍ、Ｉｌ、＝１９ １．５〜１９Ｂ（ｄｅｃ））０．１８ｇを得た。このＮＭＲおよびマススペクト ルは期待した結果に一致し、そのＣ，Ｈ。

およびＮの元素分析は理論値の０．１５％以内であった。

Ａ、ヨウ化Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒトａ−６，７＝ジメトキシ−１−オ キソ−２−ナフチル）メチル−Ｎ、Ｎ。

Ｎ−トリメチルアンモニウム（ＸＬＩＩ）の製造バラホルムアルデヒド（４，０ ｇ）、６．７−シメトキシー１−オ牛ソー１．　２．　３．４−テトラヒドロナ フタレン（１４，０ｇ）、塩酸ジメチルアミン（５，８ｇ）および濃ＨＣＩ（１ ，３ｍＬ）をＥｔＯＨ７０ｍＬに混合し、１８時間還流加熱した。アセトン３５ ０ｍＬで希釈し、４°Ｃまで冷却して固体１４．６ｇを得た。この固体を、同様 に得られた固体１．３ｇと混合し、ＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３水溶 液の間に分配させた。ＥｔＯＡｃ溶液を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレート して乾燥させると、油状物質１１゜０ｇが残された。この油状物質をアセトン１ ５０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル４．０ｇを添加して白色固体を沈殿させた。

白色固体を濾過して化合物ＸＬＩＸ　（ｍ、ｐ、＝２０３〜２０４°Ｃ（ｄｅｃ ））を得た。この白色固体のＮＭＲは期待した構造に一致した。この物質は、さ らに精製することなく使用した。

例８．　１．　２．　３．４−テトラヒドロ−２−（（（２−ヒドロキシ−２− （３−ヒドロキシフェニル）−エチル）アミノ）メチル）−１−ナフタレンオン 　（ＸＸＩ＋）の製造化合物ＸＬＩＩＩ　（５，０ｇ）　、塩酸２−アミノ−１ −（３−ヒドロキシ）フェニルエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ　ＣｈｅｌＤｉｃａ ｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｌ　５３２３３）　（２，８ｇ）　、およ びトリエチルアミン（２，５ｍＬ）をアセトニトリル１００ｍＬに混合した。こ の混合物をＮ２雰囲気中周囲温度で１８時間撹拌した。この際に全ての固体は溶 解した。反応溶液のアリコート（２５ｍＬ）をエバポレートして乾燥させると、 泡立った残渣が残された。この残渣を熱ＥｔＯＡｃで粉末化して固体を得た。こ の粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して、化合物ＸＸＩＩ　（ｍ、　ｐ、　＝１４ ０〜１４３℃）０．４ｇを得た。Ｃ，Ｈ，およびＮについての元素分析は、前記 遊離塩基について計算された値の０゜１％以内であり、ＮＭＲおよびマススペク トルは構造に一致した。

例９．　１．　２．　３．４−テトラヒドロ−２−（（（２−ヒ化合物ＸＬＩＩ Ｉ　（５，０ｇ）　、塩酸２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ）フェニルエタノ ール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｗａｕｋｅｃ、Ｗｌ 　５３２３３）　（５，５ｇ）　、およびトリエチルアミン（５０ｍＬ）をアセ トニトリル２００ｍＬに混合し、周囲温度で１８時間撹拌して、固体を沈殿させ た。この固体を濾過し、アセトニトリルで濯ぎ、化合物（Ｈｌｌｌ）　８．　５ 　ｇを得た。

この化合物を、ＥｔＯＨ１５０ｍＬから再結晶して、ｍ、　ｐ、　＝１５０〜１ ５３℃の物質５．５ｇを得た。この物質のＮＭＲおよびマススペクトルは、上述 の構造に完全に一致した。Ｃ１Ｈ２およびＮについての元素分析は、全て計算値 の０．１％以内であった。

例１０．　２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４ −テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル）安息香 酸メチル（ＸＸＩＶ）の製造 化合物ＸＬＩＩ！　（０，７０ｇ）　、および、Ｌｅｄｅｒｉｃ、　ｅｆ　ａｌ 、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２３　（７）　、　７３８−７４４．１９ ８０の方法に従って調製できる２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−ア ミノ）エチル安息香酸メチル・ＨＣＩ　（０，４５ｇ）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチル ホルムアミド２０ｍＬに混合し、周囲温度で１８時間撹拌ｌ、た。溶媒を除去し 、残渣を、シリカゲル上で溶出液としてＣＨ２Ｃｌｚ　／ＦｖｌｅＯＨ（２０： 　１）を用いたクロ７トグラフイーにかけた。得られた不十分な精製物を、メチ ルエチルケトンから再結晶して、分析的に純粋な生成物（ｍ、ｐ、−１２９〜１ ３０℃）Ｑ、０９ｇを得た。この生成物のＣ，Ｈ，およびＮについての元素分析 は全て前記遊離塩基について計算された値の０．１％以内であった。ＮＭＲおよ びマススペクトルは上述の構造に一致した。

化合物ＸＬＩＩＩ　（３，５ｇ）　、化合物Ｌｌ−ＨＣＩ　（２，１ｇ）および トリエチルアミン（１，４ｍＬ）をアセトニトリル４０ｍＬに混合し、周囲温度 で４時間撹拌し、この際、反応混合物をエバポレートして乾燥させた。残留物を 熱ＥｔＯＡｃに溶解し、ｌＮＮａＯＨ溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をエバポ レートして乾燥させると、固体が残された。この固体を熱メタノール性ＨＣＩに 溶解した。過剰のＥｔＯＡｃを添加し、白色固体を沈殿させ、９５％ＥｔＯＨか ら再結晶して化合物ＸＸＶ　１．８ｇを塩酸塩として得た（ｍ、ｐ、−１８１〜 １８３℃　（ｄｅｃ））。ＮＭＲおよびマススペクトル並びにＣ，Ｈ。

およびＮについての元素分析は上述の構造に一致した。

４−クロロベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍ ｉｌｗａｕｋｓｅ、ＷＩ　５３２３３）　（３５，０ｇ）をＥｔ２０１００ｍＬ に溶解し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液４００ｍＬに添加し、その生成ヲ起こさ せ、４−クロロベンズアルデヒドの重亜硫酸塩付加物を沈殿させた。この固体重 亜硫酸塩付加物を、Ｈ２０１００ｍＬに溶解したＫＣＮ　（２４，３ｇ）に０〜 ５℃で添加した。撹拌および周囲温度まで加温して、黄色油状物質を水性混合物 から分離した。この油状物質をＥ　ｔ　２０　］、　ＯＯｍ　Ｌに溶解し、氷冷 したＨｚ０２００ｍＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、エバポレートして乾燥 させると、４−クロロベンズアルデヒドのシアンヒドリン４０．２ｇが得られた 。これをさらに精製または特徴付けすることなく使用した。シンヒドリンをテト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍＬに溶解し、リチウムテトラヒドロアルミニ ウム塩（ＬＡＨ）２８゜４ｇをＴＨＦ５００ｍＬに懸濁してなる懸濁液に滴下し た。

還流下で２．５時間撹拌した後、過剰のＬ　Ａ　Ｈを蒸留したＨ２０２００ｍＬ 、１５％ＮａＯＨ水溶液、次いで蒸留したＨｚ０８４ｍＬを滴下して分解させた 。固体を濾過して除去し、ろ液をエバポレートして乾燥させると、油状物質が残 された。

この油状物質をｌＮＨＣｌ水溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この水溶液 のｐＨをＮａＯＨ水溶液で９〜１０に調整し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。

ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、エバポレートして乾燥させると残渣が 残された。この残渣をメタノール性ＨＣＩに溶解した。過剰のＥｔＯＡｃを上記 溶液に添加して化合物Ｌｌ−ＥＣＩ　（１６゜４ｇ）（ｍ、ｐ、＝２３０℃　（ ｄｅｃ））を沈殿させた。この化合物のＮＭＲは期待した構造と一致した。

例１２．　２−−クロロ−５″−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４ −テトラヒドロ−１−オキソ−２−す化合物ＸＬＩ！Ｉ　（６，７ｇ）　、化合 物Ｌｌｌ−ＨＣＩ　（５，８ｇ）およびトリエチルアミン（２，７ｍＬ）をアセ トニトリル７５ｍＬに溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣ ｌ４．３ｍＬで酸性にし、エバポレートして乾燥させた。得られた残渣をＥｔＯ Ａｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（Ｍ ｇＳＯ４）Ｌ、これに濃ＨＣＩＩ、６ｍＬを添加し、白色固体が生成した。

９５％ＥｔＯＨから再結晶した後、化合物ＸＸＶＩ−１１ｃＩ　２．４ｇを得た （ｍ、ｐ、＝１７７〜１７９℃）。この化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは 上述の構造に一致し、この化合物のＣ，Ｈ，およびＮについての元素分析は全て 理論の０．１％以内であった。ＨＰＬＣ分析は当該化合物が２組のジアステレオ 異性体の９＝１混合物で構成されていることを示した。

化合物Ｌｌｌｌ　−ＨＣＩ　（２０，１ｇ）をＥｔＯＨ４００ｍＬに懸濁し、こ れにＮａＢ’Ｈ４（７，９ｇ）を４つに分けて１時間にわたって添加した。この 反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濃ＨＣ１５２ｍＬを添加して反応を抑制 した。ＥｔＯＨをこの溶液をエバポレートして除去し、残渣をＭ　ｅ　ＯＨ３５ ０ｍＬで３０分間煮沸し、次いで、ＥｔＯＡｃを繰り返し添加して無機塩を沈殿 させた。上澄み液を分離し、はぼ乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔＯ Ａｃで粉末化して、白色固体１１．７ｇを製造した。この白色固体をＭｅＯＨ／ ＥｔＯＡｃから再結晶させて、化合物Ｌｌｌ−ＨＣＩ　（ｍ、　ｐ。

−１３８〜１．４０℃　（ｄｅｃ））　９．　６ｇを得た。コノ化合物のＮＭＲ およびマススペクトルは、提示した構造に一致した。

Ｃ，Ｈ，およびＮについての元素分析は、１モルあたり約１〜３モルのＮ２０を 含有する化合物（Ｌｌｌ・ＨＣｌ）についての理論の０．１％以内であった。

化合物ＬＩＶ　（４１，０ｇ）および濃ＨＣ１５６ｍＬを熱ＥｔＯＨ８００ｍＬ に溶解し、溶液を２時間還流させ、この間、沈殿を形成させた。この固体を濾過 し、７５％ＥｔＯＨから再結晶し、化合物Ｌｌｌｌ−ＨＣＩ　２０．　１ｇを得 た。この化合物のＮＭＲは期待した構造と一致した。この物質はさらに精製また は特徴付けすることなく使用した。

化合物ＬＶ（２８，０ｇ）およびヘキサメチレンテトラアミン（１２，０ｇ）を ＣＨ２Ｃ１２８００ｍＬに混合し、周囲温度で１８時間撹拌した。沈殿した固体 を濾過により回収し、化合物ＬＩＶ　（ｍ、ｐ、＝７９〜８２℃　（ｄｅｃ）） をほぼ定量的な回収量で得た。この化合物のＮＭＲは目的の構造と大体一致した 。

Ｄ、２−−クロロ−５−−（１−オキソ−２−ブロモ）工化合物ＬＶＩ　（２９ ，７ｇ）をＭ　ｅ　ＯＨ２５０ｍ　Ｌに懸濁し、これにＢｒ２１９．２ｇを温度 が３５℃を越えないように添加した。得られた溶液をさらに３．５時間撹拌し、 次いで、エバポレートして乾燥させた。残渣をイソプロパツールから再結晶し、 所望の生成物（ｍ、ｐ、＝１２４〜１２５℃）を得た。

この生成物は、ＮＭＲおよびＴＬＣに基づいて合成に使用するために十分に純粋 であると思われた。

化合物ＬＶＩＩ−ＨＣＩ　（３２，８ｇ）の水冷溶液およびアセトニトリル３５ ０ｍＬに溶解したピリジン（３４，３ｍＬ）に、塩化メタンスルホン酸（１８， ８ｍＬ）を滴下した。１８時間かけて撹拌しながら周囲温度まで暖めた後、反応 溶液を氷水３Ｌに注ぎ入れ、濃ＨＣＩでｐＨ−１〜２に酸性にした。

固体を濾過して回収し、化合物ＬＶＩ　（ｍ、ｐ、−１１２〜１１５’Ｃ）２９ ．８ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは上述の構造と−４−りｏロー３−＝トロアセ トフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｖａｕｋｅｅ 、Ｗｌ　５３２３３）　（４１，５ｇ）を鉄金属屑（ｉｒｏｎ　ｍｅｔａｌ　ｆ ｉｔｔｉｎｇｓ）　（５５，９ｇ）および濃ＨＣＩ（４゜０ｍＬ）と７５％エタ ノール４００ｍＬに混合した。３時間還流した後、反応混合物を周囲温度で１８ 時間撹拌し、終了間際に追加の鉄金属屑（５５，９ｇ）を添加し、１時間還流を 続けた。反応混合物を濾過し、ろ液に濃塩酸（１８，０ｍＬ）を添加した。酸性 溶液を濃縮して固体を沈殿させ、メタノール水溶液および酢酸エチルから再結晶 し、化合物ＬＶＩＩ・１１ｃＩ　（０１，ｐ、−１８９〜１９２℃　（ｄｅｃ） ）　３２．８　ｇを得た。

この化合物のＮＭＲスペクトルは上述の構造と共通していた。

物質はさらに精製または特徴付けすることなく合成に使用した。

６−メドキシー１　（２Ｈ）−ナフタレンオン塩酸塩（ＸＸＶＩＩ・ＨＣＩ）の 製造 化合物ＸＬＶＩ＋　（３，８ｇ）　、化合物Ｌｌ−１１１ｃＩ　（２，１ｇ）お よびトリエチルアミン（１，４ｍＬ）をアセトニトリル４０ｍＬに混合し、Ｎ２ 雰囲気中周囲温度で３時間撹拌した。

この反応混合物を濾過し、固体を塩基水溶液（ｐＨ＝９〜１０）に懸濁させた。

固体を塩基懸濁液から濾過して回収し、Ｎ２０で濯いで、遊離塩基１．６ｇを得 た。この遊離塩基を、熱メタノール８０ｍＬに溶解して、ＨＣＩ塩に変換し、こ れに濃ＨＣｌ０．５ｍＬを添加した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈して、 化合物ＸＸＶＩＩ−ＭＣＩ　（白色固体、ｍ、ｐ、−１９５〜１９７　（ｄｅｃ ｋ）　１．　５ｇを回収した。この化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは上述 の構造と一致した。Ｃ，Ｈ。

およびＮについての元素分析は、全て理論値の０．１％以内であった。

化合物ＬＶＩＩ＋　（０，８ｇ）　、化合物Ｌｌｌ−ＨＣＩ　（０，６ｇ）およ びトリエチルアミン（０，３ｍＬ）をアセトニトリル７ｍＬ中周囲温度で２．５ 時間撹拌した。反応溶液をエバポレートシて乾燥させて、残渣を酢酸エチルに溶 解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒 をエバポレートした後、泡状物質０．７ｇを得た。この泡状物質を濃ＨＣｌ０． ２ｍＬをＭｅＯＨｌｏｍＬに溶解したものと混合した。溶媒を除去し、ＨＣＩ塩 として粗生成物０．８ｇを得た。この粗生成物を、シリカゲルを用いてＣＨ、Ｃ Ｉ、の３％メタノール溶液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製し た。純粋な生成物を含む分画を合わせ、濃ＨＣｌ０．２ｍＬをＭｅＯＨｌｍＬに 溶解したもので酸性にした。溶媒を除去して、白色泡状物質ＸＸＶＩＩＩ・ｌｌ ｌＣｌ　０゜２ｇを得た。生成物が水を含有し、加熱すると９２℃から消え始め るため融点は記録しなかった。ＮＭＲおよびマススペクトルは期待した構造と一 致し、Ｃ，Ｈ，ＮおよびＣＩについての元素分析は、全て、水０．５モルを含有 するＨＣＩ塩について計算された値の０．１％以内であった。

リメチルアンモニウム（Ｌｖｌｌｌ）の製造７−クロロ−１−テトラロン（Ｆｉ ｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｓｅｌｉｇｍａｎ、　Ｌ　Ａｔｔｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ 、　６０１７０　（１９３８）の７−ブロモ−１−テトラロンの製造方法により 得られる）（９，０ｇ）、パラホルムアルデヒド（３，１ｇ）、塩化ジメチルア ミン（４，３ｇ）および濃ＨＣ１（０，８ｍＬ）をＥｔＯＨ４ＯｍＬ中Ｎ２雰囲 気下で１８時間還流した。この後に、反応混合物をアセトン５００ｍＬで希釈し 、白色結晶を沈殿させ、ろ過して回収した。固体を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３水溶液 および酢酸エチルの間に分配させた。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、 エバポレートして乾燥させた。得られた残渣をＣＨＩ　１　（４，８ｇ）と酢酸 エチル１００ｍＬに混合し、化合物ＬＶＩＩＩ　（ｍ、　ｐ、　＝　１９２〜１ ９３．５°Ｃ（ｄｅｃ））　１１．　５ｇを２つのクロップ（ｃｒ。

ｐ）で得た。ＮＭＲスペクトルは提示した構造と一致した。

例１５．　４＝−（２−（（（７−クロロ−１，２，３，４塩酸２−アミノ−１ −ヒドロキシエチルメタンスルホンアニリド（欧州特許出願３３８，７９３）、 化合物ＬＩＸ−ＨＣＩ（１，３ｇ）、化合物ＬＶＩＩＩ　（１，９ｇ）　オヨヒ トリエチＬアミン（０，７ｇ）をアセトニトリル２５ｍＬに混合し、周囲温度て Ｎ２雰囲気中３時間撹拌した。この後に、反応混合物をろ過し、固体を熱メタノ ール性ＨＣＩで溶解した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、白色固体を沈殿さ せた。この白色固体を、ＥｔＯＡｃを添加してもう１回Ｍ　ｅ　ＯＨ水溶液から 沈殿させ、白色固体（ｍ、ｐ、−１７９〜１８２℃　（ｄｅｃ））１．１ｇを得 た。ＮＭＲおよびマススペクトルは提示した構造と一致し、Ｃ，Ｈ，およびＮに ついての元素分析は、全て、理論量の０．１％以内であった。

化合物ＸＬＩＩＩ　（１，４２ｇ）塩酸１−　（３，４−ジクロロフェニル）− ２−アミノエタノール（１，０ｇ）　（Ｇｌｙｎｎ　ａｎエチルアミン（０，６ ｍＬ）をアセトニトリル１５ｍＬに混合し、周囲温度で２時間撹拌した。この後 、反応混合物をろ過した。フィルターケーキを沸騰したメタノール性ＨＣＩに溶 解し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、白色固体を沈殿させた。

粗生成物を９５％ＥｔＯＨから再結晶し、化合物ＸＸＸ　（０１，ｐ。

−１８６〜１８７℃　（ｄｅｃ））　０．　５ｇを塩酸塩として得た。

この化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは提示した構造と一致し、この化合物 のＣ，Ｈ，ＮおよびＣＩについての元素分析は、Ｈ２Ｏ４モルを含有する提示化 合物についての計算値の０．０５％以内であった。

化合物ＸＬＩＩ＋　（５，２ｇ）　、オヨび、化合物ＬＸ−ＨＣＩ塩酸５−（２ −アミノ−１−ヒドロキシエチル）サリチルアミド（米国特許４，３７９，１６ ６）（４，２ｇ）を、夫々トリエチルアミン（２，８ｍＬ）とアセトニトリル４ ０ｍＬに混合することからなる２つの反応を連続して行った。Ｎ２雰囲気中周囲 温度で２４時間撹拌した後、２つの反応混合物を合わせて、揮発物をエバポレー トして除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で洗 浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、エバポレートして乾燥させた 。残渣を、熱Ｅ　ｔＯＨ６０ｍＬで溶解し、濃ＨＣｌ２゜０ｍＬを添加した。Ｅ ｔＯＨをエバポレートして除去し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃの混合物で置き換 えて、黄褐色固体を得た。この物質をＥ　ｔＯＨ／Ｈ２０／Ｅ　ｔＯＡｃの混合 物から再結晶し、化合物ＸＸＸ−ＨＣｌ　（０１，１＋、−２０１℃　（ｄｅｃ ））０．８ｇを得た。この化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは提示した構造 と一致した。Ｃ，Ｈ，およびＮのについての元素分析は、全て計算値の０．０５ ％以内であった。

５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）サリチルアミド（米国特許４，３７ ９，１６６）　、化合物ＸＬＶＩＩ゛（３，５ｇ）、化合物ＬＨ・ＨＣＩ　（２ ，４ｇ）およびトリエチルアミン（１，４ｍＬ）をピリジン１５ｍＬに混合し、 周囲温度で２４時間撹拌した。この後、混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、 次いで、ろ過して固体を除去した。このろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉末化し、 固体物質を生成した。固体物質をＮａＣＯ３水溶液（ｐ　Ｈ＞　８）に懸濁し、 周囲温度で１８時間撹拌した。固体を回収し、熱メタノルール性ＨＣＩで溶解し 、ＥｔＯＡｃを添加して生成物をＨＣＩ塩として沈殿させ、化合物ＸＸＸＩＩ− ＥＣＩ　（ｍ、ｐ、＝１４８〜１５１℃　（ｄｅｃ））　（０゜５ｇ）を得た。

ＮＭＲおよびマススペクトルは提示した構造と一致し、Ｃ，ＨおよびＮについて の元素分析は、全て理論値の０．０５％以内であった。

化合物ＸＬＩＩＩ　（８，０ｇ）　、４−　（２−アミノエチル）ベンゼンスル ホナミド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、 ＷＩ５３２３３）　（２，２ｇ）　、およびトリエチルアミン（３，０ｍＬ）を アセトニトリル５０ｍＬに混合し、周囲温度で１８時間撹拌した。この後、固体 をろ過し、アセトニトリルで濯いで白色固体７．６ｇを得た。この物質を、同様 に得られた固体２゜２ｇ（化合物ＸＬＩＩ！４．０ｇ、４−　（２−７ミノエチ ル）ベンゼンスルホナミド２．３ｇ、およびトリエチルアミン１゜５ｍＬから） をＭ　ｅ　ＯＨ２００ｍ　Ｌに溶解したものおよび濃ＨＣｌ１．９ｍＬと混合し た。懸濁液を加熱して２０分間煮沸し、次いて、周囲温度まで冷却した。この後 、固体をろ過シテ回収し、化合物ＸＸＸｌｌｌ−ＨＣｌ　（６，９ｇ）　（ｍ、 　ｐ、　＝　２０７〜２０８℃）を得た。この化合物のＮＭＲおよびマススペク トルは構造と完全に一致し、その化合物のＣ，Ｈ，ＮおよびＳについての元素分 析は、全て理論値の０．０２％以内テあった。

例２０．　４−−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３゜化合物ＸＬＩＩ＋ 　（３，４ｇ）　、化合物ＬＸＩ−ＢＣＩ　（２，８ｇ）およびトリエチルアミ ン（１，９ｍＬ）をアセトニトリル２５ｍＬに混合し、周囲温度でＮ２雰囲気中 で１５分間撹拌し、次いで０℃で１．５時間撹拌した。この後、反応混合物をエ バポレートして乾燥ささえ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗 浄した。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートして乾燥させると 、油状物質が残された。この油状物質を、イソプロパツールから結晶化し、化合 物ＸＸＸＩＶ　（ｍ、　ｐ、　＝　１２０゜５〜１２２℃）０．１ｇを得た。

この化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは構造と一致した。

Ｃ，Ｈ，およびＮについての元素分析は、化合物がＨ２Ｏ２当量およびイソプロ パツールの痕跡を含んでいることを提案した。

４＝−（（２−ジベンジルアミノ−１−オキソ）エチル）エタンスルホンアニリ ドＬＸＩＩ　（１２，７ｇ）および濃塩酸（２，６ｍＬ）をＭｅＯＨ（１５０ｒ ｎＬ）中で２０％Ｐｄ／Ｃ触媒と混合し、３気圧の水素雰囲気中３０〜３５°Ｃ で振とうした。６時間後、新しい触媒を添加し、先と同様にして７２時間振とう を続けた。触媒をろ過し、ろ液をエバポレートして乾燥させると、油状残渣が残 された。この油状残渣をシリカゲルを用いてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ□／ＮＨ４ ０Ｈ（５：９５：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

得られた生成物を、過剰の塩酸を含有するイソプロパツール中で撹拌して、ＥＣ Ｉ塩に変換した。イソプロパツールをエバポレートし、高減圧条件下で乾燥した 後、泡状物質５．３ｇを得た。この物質のＮＭＲは提示した構造と一致した。こ の化合物をさらに精製することなく使用した。

Ｂ、　４−−（（２−ジベンジルアミノ−１−オキソ）エチル）エタンスルホン アニリド（ＬＨＩ）の製造化合物ＬＸＩＩＩ　（２１，０ｇ）をアセトン３００ ｍＬに溶解し、それにジベンジルアミン（２７，６ｇ）を添加した。２゜５時間 後、固体のジベンジルアミン臭化水素酸塩を濾別し、ろ液をエバポレートして乾 燥させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ Ｓ０４）し、エバポレートして乾燥させると、油状物質が残された。この油状物 質をＥｔＯＨから結晶化して、化合物ＬＸＩＩ　（ｍ、　ｐ、　−１０２〜１０ ３．４℃）１６．３ｇが得られた。この化合物のＮＭＲは構造と一致した。

してなる懸濁液に、Ｂｒｚ　（２Ｃ１，８ｇ）を添加した。得られた溶液を周囲 温度で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で固体の沈殿が生じるまで濃縮した。こ の固体を濾過し、ろ液を減圧下でもう一度濃縮し、結晶化固体の２度目のクロッ プを得、これを濾過した。固体の２つのバッチを合わせて酢酸エチルから再結晶 し、化合物ＬＸＩＩＩ　（ｍ、ｐ、＝１４９〜１５２°Ｃ）２２．５ｇを得た。

この化合物のＮＭＲは構造に一致した。

物質はさらに精製することなく使用した。

Ｄ、　４−アセチルエタンスルホンアニリド（ＬＸＩＶ）の製造４−アミノ−ア セトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｗａｕｋｅ ｅ、ＷＩ　５３２３３１　（５０，０ｇ）およびピリミジン（３３゜ＯｍＬ）を アセトニトリル２０ＯｍＬ中で０℃で混合した。

塩化エタンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉ１ｗ ａｕｋ＃ｅ、Ｗｌ　５３２３３）　（３６，９ｍＬ）を０℃で滴下し、溶液を周 囲温度になるまで放置し、１８時間撹拌した。次いで、溶液を氷／Ｈ２０２，Ｏ ｍＬに注ぎ入れ、得られた固体を濾過して、４−アセチルエタンスルホンアニリ ド（ｍ、Ｉ＋、＝１３１〜１３３’Ｃ）８０．３ｇを得た。化合物のＮＭＲは期 待した構造に一致した。物質はさらに生成することなく使用した。

例２１．４”−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３゜４−テトラヒドロ− １−オキソ−２−ナフチル）−メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルメタンス ルホンアニリド塩酸塩（ＸＸＸＶ　−ＥＣＩ　）　ノ製造 化合物ＸＬＩＩＩ　（５，２ｇ）　、化合物ＬＸＶ　（４，２ｇ）およびトリエ チルアミン（２，８ｍＬ）をアセトニトリル６０ｍＬ中周囲温度で２０時間撹拌 した。この後、固体を濾過して回収し、熱メタノール性塩酸で溶解した。生成物 を、過剰の酢酸エチルを添加してＥＣＩ塩として沈殿させて、（ＸＸＸＶ・ＨＣ Ｉ　）（４，２ｇ）（ｍ、ｐ、−１８７〜１８９℃　（ｄｅｃ））を得た。ＮＭ Ｒおよびマススペクトルはこの化合物に共通した。

Ｃ，Ｈ，およびＮについての元素分析は、計算値の０．１５％以内であった。

Ａ、４−（１−ヒドロキシ−２−アミノ）エチル−Ｎ−メチルメタンスルホンア ニリド塩酸塩（ＬＸＶ　−ＨＣＩ　）の製造化合物ＬＸＶＩ　（７，０ｇ）　お よび２０％Ｐｄ／Ｃ（０，５ｇ）をＭｅＯＨ１５０ｍＬに混合し、３気圧のＨ２ ガス雰囲気中２５〜３０℃で２０時間振とうした。触媒を濾別し、ろ液を濃ＨＣ １（１，５ｍＬ）で酸性にした。生成物を、過剰の酢酸エチルを添加してメタノ ール性ＨＣＩ溶液から沈殿させ、化合物ＬＸＶ−ＥＣＩ　（ｌｌＩｌ、ｐ、＝２ ０５〜２０８℃　（ｄｅｃ））　（３゜９ｇ）を得た。この化合物のＮＭＲスペ クトルは期待した構成に一致した。

４”−（２−ジベンジルアミノ−１−オキソ）エチルメタンスルホンアミリド（ 欧州特許出願３３８，７９３）　、化合物ＬＸＶＩ１．　（２０，０ｇ）をアセ トン２５０ｍＬに溶解し、還流加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸メチル（Ａｌ ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｕ＋１ｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｌ　５３２３ ３）　（４５，６ｇ）をアセトン溶液１００ｍＬとして、数回に分けて３０％Ｎ ａＯＨ水溶液５０ｍＬと交互に添加した。４５分後、飯能混合物をエバポレート シて乾燥させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＯＨ水溶液、次いでＮ２０で洗 浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　シ、エバポレートして乾燥させた。得られ た粗精製物をシリカゲル上で溶出液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＩ２を用いて クロマトグラフィーにかけ、黄色固体１５．６ｇを得た。この黄色固体を同様に して得た物質０．８ｇと合わせ、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、化合 物ＬＸＶＩ　（７，２ｇ）　（＋０．１）。

−１１７〜１２０℃　（ｄｅｃ））を得た。この化合物のＮＭＲは上述の構造と 一致した。この化合物はさらに精製することなく使用した。

化合物ＸＬＶＩＩ　（１，３ｇ）　、化合物ＬＸＶ　−１１ＣＩ　（１，０ｇ＞ 、およびトリエチルアミン（０，５ｍＬ）をアセトニトリル１５ｍＬに混合し、 Ｎ２下周囲温度で３時間撹拌した。懸濁した固体を濾過し、Ｎ２０中Ｎ　ａ　Ｈ ＣＯ３と共に撹拌し、次いで、さらに１度濾過した。この後、濾過された物質を メタノール性ＭＣＩに溶解した。酸性溶液をエバポレートして乾燥させ、残渣を メタノールおよび酢酸エチルから再結晶して、化合物ＸＸＸＶＩ　・ＢＣｌ　（ ｍ、ｐ、・１８３〜１８５℃（ｄｅｃ）　）０．４ｇを得た。ＮＭＲおよびマス スペクトルは構造に一致し、Ｃ，ＨおよびＮについての元素分析も同様であった 。

化合物ＬＩＸ　（０，５ｇ）　オヨび化合物ＬＸＩＸ（０，９ｇ）をアセトニト ル１５ｍＬ中で周囲温度で３．５時間撹拌した。

固体物質を濾過して回収し、減圧乾燥し、煮沸したメタノール性ＨＣＩに溶解し た。酢酸エチルで希釈して、白色固体を得、濾過し、ＸＸＸｖｌｌ・ＨＣＩ　（ ｍ、ｐ、＝１９０〜１９１℃（ｄｅｃ）　）０．７ｇを得た。この化合物のＮＭ Ｒおよびマススペクトルは提示した構造に一致した。Ｃ，Ｈ，およびＮについて の元素分析は、全て計算値の０．１％以内であった。

７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（Ｆｉｅｇｅ ＋　ａＩｌｄ　Ｓｅｌ　ｉｇｍｘｎ　１．　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　６ ０．１７０　（１９８８））　（３，４ｇ）　、パラホルムアルデヒド（０，９ ｇ）　、塩酸ジメチルアミン（１，３ｇ）および濃ＨＣ１（０，２ｍＬ）をＮ２ 下で６時間還流した。反応混合物をアセトン１００ｍＬで希釈し、固体を得た。

この固体を酢酸エチルおよび飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液の間に分配した。この 酢酸エチル溶液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　Ｌ、エバポレートして乾燥させ た。残渣を酢酸エチル中でＣＨ３Ｉ１．６ｇと混合し、白色沈殿を生成さセタ。

濾過後、化合物ＬＸＩＸ　（ｍ、ｐ、＝１８５〜１８７℃（ｄｅｃ）　）　２． 　７ｇを得た。ＮＭＲスペクトルを上述の構造に一致した。

例２４．４’　−（１−ヒドロキシ−２−（＜　（１，２，３゜化合物ＬＩＸ　 −ＭＣＩ　（１，０ｇ）、化合物ＬＸＸ　（１，４ｇ）、およびトリエチルアミ ン（０，５ｍＬ）をアセトニトリル１５ｍＬ中周囲温度で３時間撹拌した。固体 物質を濾別し、煮沸したメタノール性ＨＣＩに溶解した。この煮沸溶液にＥｔＯ Ａｃを添加して、白色固体が沈殿した。この固体を９５％エタノールカラ再結晶 して、化合物ＸＨＶＩＩＩ　−１１ｃＩ　（ｍ、　ｐ、　−１７０〜１７２℃（ ｄｅｃ）　）　０．　５ｇを得た。この化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは 提示した構造に一致した。Ｃ１Ｈ２およびＮについての元素分析は、生成物約２ ％がＨＣＩ塩以外のＮ１塩であること示した。

パラホルムアルデヒド（８，５ｇ）、塩酸ジメチルアミン（１１，６ｇ）および ７−メドキシー１−オキソ−１，２゜３．４−テトラヒドロナフタレン（Ａｌｄ ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｗｘｕｋｅｅ、Ｗｌ　５３２３３ ）　（２５，０ｇ）をＥ　ｔＯＨ７０ｍＬ中濃ＨＣｌ２．４ｍＬと共に１８時間 還流加熱した。得られた懸濁液をアセトン５００ｍＬで希釈し、固体を濾過し、 ＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎ　ａ　ＨＣ１ｍ水溶液の間に分配した。酢酸エチル溶液 を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、エバポレートして乾燥させると、油状物質が残された 。油状物質をアセトン２００ｍＬで溶解した。ヨウ化メチルを添加して、化合物 ＬＸＸ　（ｆｆ１．ｐ。

＝１４４〜１４６℃（ｄｅｃ））（２７，６ｇ）を得た。この物質はさらに精製 することなく使用した。

ナフチル）メチル）アミノ）エチル）メタンスルホンアニリ化合物ＸＬＩＩ　（ １，０ｇ）　、化合物ＬＩＸ−ＨＣＩ　（０，７ｇ）およびトリエチルアミン（ ０，５ｍＬ）をアセトニトリル６固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎ　ａ　 ＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次に、有機物を、シリカゲルを用い、ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ２Ｃｌ□／ＮＨ４ＯＨ（２＋　２５　：、２５）で溶出させてクロマトグラフ ィーニかけて、ＸＸＸＩＸ　（ｍ、　ｐ、　＝　１３９−１４１℃　（ｄｅｃｋ ）　０．　２ｇを得た。この化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは期待した構 造と共通した。Ｃ，Ｈ，およびＮについての元素分析は、全て、遊離塩基につい て計算された値の０．４５％以内であった。

化合物（ＬＸｘｌ）　（１，０ｇ）　オヨび化合物ＬＩＸ　（０，６ｇ）をアセ トニトリル１０ｍＬに混合し、周囲温度で２時間撹拌した。このとき、固体を濾 過して回収し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液に２時間懸濁させた。固体の遊離塩基を 濾過し乾燥させて、白色固体０．７ｇを得た。この物質をＩＮＨＣ１１５ｍＬ中 周囲温度で撹拌し、次いで、冷却し６ＮＨＣ１２０ｍＬで希釈してＢＣｌ塩に変 換した。濾過して、化合物ＸＬ−１１１ＣＩ　Ｏ。

６ｇを得た。ｍ、ｐ、＝１６５〜１６７℃　（ｄｅｃ）。ＮＭＲおよびマススペ クトルは完全に提示した構造と一致し、Ｃ，Ｈ，およびＮについての元素分析は 全て０．２５モルのＨ２Ｏを自存するＢＣｌ塩について計算した値の０．０５％ 以内であった。

７−ニトロ−１−テトラロン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｌｉ ｄ、。

Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ１１ｌ　０３０８７）　（５，０ｇ）　、バラホルムアルデ ヒド（１，６ｇ）、塩酸ジメチルアミン（２，３ｇ）および濃ＨＣ１（０，４ｍ Ｌ）をＥｔＯＨ１５ｍＬ中Ｎ２雰囲気下で６時間還流した。アセトン１００ｍＬ で希釈して固体を得、濾別して、酢酸エチルおよび飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液 の間に分配した。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ３）し、エバボレートシて乾 燥させると、黄色固体３．６ｇが残された。固体をＥｔＯＡｃ３５ｍＬ中でＣＨ ３Ｉ　（２，６ｇ）と混合し、沈殿を生成させた。濾過して、化合物ＬＸＸ　＋ を得た（ｍ、　ｐ、　＝　１７１〜１７２℃　（ｄｅｃ））　、　ＮＭＲは提示 した構造と一致し、化合物はさらに精製することなく使用した。

化合物（ＬＸＸＩＩ）　（２，０ｇ）　、化合物ＬＩＸ−ＨＣＩ　（１，６ｇ） およびトリエチルアミン（１，１ｍＬ）を周囲温度で１８時間撹拌し、反応混合 物を濾過した。固体を熱メタノール性ＨＣＩに溶解し、溶液を酢酸エチルで希釈 して白色沈殿を生じさせた。固体を７５％エタノールから再結晶させて、ＸＬＩ −ＢＣｌ　（ｍ、ｐ、−２０４〜２０５℃　（ｄｅｃ））　０．　７ｇを得た。

この化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは上述の構造と一致した。Ｃ，Ｈ，お よびＮについての元素分析は、計算値の０．２％以内であった。

Ａ、ヨウ化Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ −２−ナフチル）メチル）　−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−トリメチルアンモニウム　（Ｌ ＸＸｌｌ）の製造化合物ＸＬｍ　（１５，０ｇ）をＣＨ２Ｃ１２５００ｍ　Ｌ　 Ｌニー５〜−１０℃で懸濁し、これに、３０分間かけてＢＢｒ３のＩ　ＭＣＨ２ ＣＩ　２溶液（Ａｉｄ百ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ 、ＷＩ　５３２３３）を添加した。反応混合物を周囲温度まで暖めて、次いで、 さらに４５分間撹拌した。過剰のＢＢ　ｒ、を６ＮＨＣ１１２０ｍＬを注意深く 添加して分解し、反応混合物をエバボレートしてＣＨ２Ｃｌ２を除去した。得ら れた水性懸濁液を４°Ｃで１８時間冷却し、固体を濾過して粗生成物１５゜４ｇ を得た。８０％ＥｔＯＨから再結晶した後、化合物ＬＸＸ１１８．５ｇ　（ｍ、 ｐ、＝２０２〜２０５℃　（ｄｅｃ））を得た。ＮＭＲスペクトルは上述の構造 に一致した。

例２８．抗高血圧活性 式（Ｉ）の化合物の血圧降下活性を、意識がある遺伝的に高血圧なラット（Ｃｈ ａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｕｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｉｎｃ 、　、　Ｗｉ　Ｉｍｉｎｇｌｏｎ、　ＭＡ　０１８８７）を用いて評価した。こ の研究の結果を表１に化合物の選択番号に従ってまとめた。

自発的高血圧のラット 体重が３００〜４５０ｇの自発的高血圧のラット（Ｃｈａｒｉｅｓ　Ｒｉｖｅｒ ）をこの研究では使用した。収縮期および弛緩期の血圧を動脈内存カニユーレか ら直接測定した。

手術当日に、ラットをベンドパルビタール５０ｍｇ／ｋｇ。

ｉ、　ｐ、で麻酔した。右大腿動脈に、１０％ヘパリン化血清で充填されたポリ エチレンチューブ（ＰＥ５０．ｉ、ｄ、０．０２３”）でカニユーレ挿入を行い 、ポリエチレンチューブの先端を適当な寸法のＰＥｌ０チユーブ（ｉ、ｄ、　０ ．　０１１”）に引き入れた。カニユーレの先端を、腎臓の位置よりもわずかに 下方の大動脈に進ませる。カニユーレの反対側端部を皮膚の下を通して肩甲骨近 くの首の裏側に引き出した。次いで、ラットの背中に縫合およびテープ止めされ た金属バネテター（ｍｅｔａｌ　ｓｐｒｉｎｇ　ｔｅｔｈｅｒ）およびサドル（ ｓａｄｄｌｅｌ　ＣＢＲ５／ＬＶＥ、　Ｂｅ１ｆｓｖｉｌｌｅ、　ＭＤ）を通し た。ラットを夫々異なるカゴで収納し、３日間回復させた。ヘパリン化血清を回 収し、正常な血清を急速に通過させて、次いで、カニユーレのデッドスペースを １０％ヘパリン化血清（０，３ｍＬ）で置換して、カニユーレの開通性を維持し た。

血圧を、スタサム（Ｓｆａｆｈａｍｌ圧力変換器（ｐ２３ｉｄ）で連続的にモニ ターし、グラスポリグラフ（Ｇｒａｓｓ　ｐｏ１７ｇｒａｐｈｌ　（モデル７） に記録し、心臓血管分析器およびデータ自動記録器（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒ ｏｎｉｃｓ）を用いてデジタル化した。

実験期間中、コントロール（ベースライン）血圧示数は３時間で得られ、平均化 された。試験化合物は、ｐ、ｏ、またはｉ、ｐ、により投与し、血圧は以降２４ 時間モニターした。

この工程を当該試験化合物の次の投与量について行ない、この操作をその後２〜 ３日間繰り返した。血圧を連続的にモニターし、その示数は試験化合物投与後１ 時間ごとに平均化した。コントロール（プレードラッグ）値からの収縮期および 弛緩期での変化はパーセントで表した。

化合物は、蒸留水（経口用）または正常血清（ｉ、ｐ、注射用）に溶解した。幾 つかの場合には、０．５％メチルセルロースを媒体として使用した。注射量は０ ．１〜０．２ｍｌ／１００ｇ体重であった。

永　１ 自発的高血圧ラットにおける 選択された化合物の血圧降下活性 ＸＶＩＩ　３　２８　！　Ｓｎ９　士５ＸＶＩ１１　４　Ｉｓ　”　３／１４　 ：４”×５　３５士ａ／３６：＋＋ ＸＸＩ＋　８　２６±４１２４±５ ＸＸＩＩ＋　９　２２±５７２１　±４ＸＸＩＶ　Ｔｏ　１６　土５／１４±６ ＸＸＶ　Ｉ＋　１６”ｌ／２０：０ ＸＸＶＩ　１２　４６二３１５３　”　５ＸＸＶ１１　１３　１０　”　３／Ｉ 　＋±０ＸＸＩＸ　Ｉｓ　Ｄ　’：、　＋／＋８　±ａＸＸＸ　１６　１６二〇 ／１７±２ ＸＸＸＩ　１７　１７±２／２１土２ ＸＸＸ１１　１８　１８　”　２／２０　：　＋ＸＸＸｌ１１　１９　１７　” 　６７１８±７ＸＸＸＩＶ　２０　１９±５／２０±２ＸＸＸＶ　２１　２９　 ”　６７３２±６ＸＸＸＶＩ　２２　１７土３１１６土５Ｌ −−−−−−−−−−玉一−コ土ユ繋ユ区シツ！￥エタゴ一例２９．　薬剤 式Ｉの化合物　２５０．０ｍｇ 塩化ナトリウム　８．　５ｍｇ 注射（ｑ、＋、）用水　１．　０ｍＬ 微細に粉末化した活性化合物および塩化ナトリウムを注射用水に溶解した。この 溶液を濾過し、オートクレーブにより滅菌した。

式１の化合物　２５０．０ｍｇ ココア脂（ｑ、ｓ、）　２．　０ｇ またはウエコビイ（Ｗｅｃｏｂｅｅ）　”基剤ウエコビイは水素添加カルボン酸 の商標である。

微細に粉末化した活性化合物を溶融した全開基剤（ココア脂またはウエコビイ基 剤のいずれか一方）に混合して注型し、冷却して所望の全開を得た。

式■の化合物　２５０．０ｍｇ グリセロール　５００．０ｍｇ サッカロース　３５００．０ｍｇ メチルパラベン　５．　０ｍｇ チェリー香料　０．００５ｍＬ 着色剤　適量（ｑ、ｓ、　） 水　５．０ｍＬまで適量 グリセロール、サッカロース、および香料を、全バッチ量の７０％の水に混合し 、着色剤および活性化合物を残りの水に溶解し、２つの溶液を混合し、濾過して 透明化した。

式Ｉの化合物　２５０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン　３．０ ステアリン酸　１．０ ステアリン酸マグネシウム　１．０ 活性化合物を微細に粉末化し、粉末化した賦形剤、乳糖、コーンスターチ、ポリ ビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸と混合した。

次いで、薬剤を圧縮して４３０ｍｇの錠剤を得た。

式Ｉの化合物　２５０．０ｍｇ ステアリン酸　２．０ 微細に粉末化した活性化合物を粉末化した斌形剤、乳糖、コーンスターチおよび ステアリン酸と混合し、ゼラチンカプセルに封入した。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年３月２２日

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１は、水素、水酸基、Ｃ１−４アルキル、ハロ、カルバモイル、アミ ノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノまたはＣ１−４アルキル（Ｃ １−４アルキルスルホニル）アミノ；Ｒ２は、水素、水酸基、ハロ、Ｃ１−４ア ルコキシカルボニル、アミノスルホエルまたはＣ１−４アルキルスルホニルアミ ノ；Ｒ３は、水素、水酸基またはＣ１−４アルコキシ；Ｒ４は、水素、Ｃ１−４ アルコキシ、ハロまたはニトロである］、および、その薬剤学的に許容可能な塩 であって、Ｒ１およびＲ２が両方共に水素はであることはなく、Ｒ１がメチルス ルホニルアミノであり且つＲ４が水素である場合にＲ３が水素またはＣ１−４ア ルコキシではないもの、または、その薬剤学的に許容可能な塩。
2. ２．以下から選択される請求の範囲第１項の化合物またはその薬学的に許容でき いる塩、 ５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ −２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル）−２−メチルベンゼンスルホナミド ５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキ シ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）−アミノ）エチル）−２−メチルベン ゼンスルホナミド５−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４− テトラヒドロ−１−オキソ−２−（Ｒ，Ｓ）−ナフチル）メチル）−アミノ）エ チル）−２−メチルベンゼンスルホナミド ５−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −オキソ−２−（Ｒ，Ｓ）−ナフチル）−メチル）アミノ）エチル）−２−メチ ルベンゼンスルホナミド ５−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキシ−１−オキソ−２−（Ｒ，Ｓ）−ナフチル）−メチル）アミノ）エチ ル）−２−メチルベンゼンスルホナミド ５−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキシ−１−オキソ−２−（Ｒ，Ｓ）−ナフチル）−メチル）アミノ）エチ ル）−２−メチルベンゼンスルホナミド ５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジ メトキシ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）−アミノ）エチル）−２−メチ ルベンゼンスルホナミド １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ キシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−１−ナフタレンオン １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ キシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−１−ナフタレンオン ２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−オキソ−２−ナフチル）−メチル）アミノ）エチル）安息香酸メチル ２−（（（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチ ル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレンオン ２′−クロロ−５′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル−）アミノ）エチル）メタンスルホン アニリド２−（（（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミ ノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレンオン ２′−クロロ−５′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−７−クロロ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）−アミノ）エチル）メ タンスルホンアニリド ４′−（２−（（（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ− ２−ナフチル）メチル）−アミノ）１−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアニ リド２−（（（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ア ミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレンオン ２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル）ベンザミド ２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−６−メトキシ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミノ）エチル）ベ ンザミド４′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ− １−オキソ−２−ナフチル）メチル）−アミノ）エチル）−エタンスルホンアニ リド ４′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキ ソ−２−ナフチル）メチル）−アミノ）エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンア ニリド４′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −メトキシ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）−アミノ）エチル）−Ｎ−メ チルメタンスルホンアニリド ４′−（２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ブロそ−１−オキソ− ２−ナフチル）メチル）−アミノ）１−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアニ リド４′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロ−７− メトキシ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）−アミノ）エチル）メタンスル ホンアニリド４′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３，４−テトラヒド ロ−６，７−ジメトキシ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）−アミノ）エチ ル）メタンスルホンアニリド４′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２，３， ４−テトラヒドロ−７−ニトロ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミノ） エチル）メタンスルホンアニリド４′−（１−ヒドロキシ−２−（（（１，２， ３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル） アミノ）エチル）メタンスルホンアニリド４′−（２−（（（７−クロロ−１， ２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）アミノ）−１ −ヒドロキシエチル）メタンスルホンアニリド（これらのエナンチオ体、ジアス テレオ体またはラセミ体のいずれであっても良く、または、このような異性体の ２以上を任意の割合からなる混合物であってもよい）。
3. ３．請求の範囲第１項若しくは第２項の化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩 、メタンスルホン酸塩またはトルエンスルホン酸塩。
4. ４．請求の範囲第１項若しくは第２項の化合物或いはその薬学的に許容できる塩 を治療学的に抗高血圧に有効な量で哺乳動物に投与することを包含する哺乳動物 における高血圧の治療方法。
5. ５．請求の範囲第１項若しくは第２項の化合物或いはその薬学的に許容できる塩 およびその薬学的に許容できる担体を包含する薬剤。
6. ６．治療に使用する請求の範囲第１項若しくは第２項の化合物またはその薬学的 に許容できる塩。
7. ７．高血圧の治療に使用する請求の範囲第１項若しくは第２項の化合物またはそ の桑学的に許容できる塩。
8. ８．高血圧治療用毎法薬の製造における請求の範囲第１項若しくは第２項の化合 物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
9. ９．式（ＩＩ）の化合物と ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＲ２は請求の範 囲第１項に定義する］式（ＩＶ）の化合物、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ３およびＲ４は請求の範 囲第１項に定義し、Ｒは低級アルキルであり員つＲ′は低級アルキルであるか、 または、Ｒ′Ｒ′が脂環式環である］ 式（ＩＩＩ）の化合物と ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は請求の 範囲第１項に定義する］を反応させる工程を包含する式（Ｉ）（請求の範囲第１ 項で定義する）の化合物の製造方法。