JPH06500091A - 置換６，７―ジヒドロイミダゾ（１，５，４―ｅｆ）（１，５）ベンゾジアゼピン―６―オン、それらの製法および薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換６．７−シヒドロイミダゾ（１，５，４−ｅｆ）　（１，５）ベンゾシアセ ビン−６−オン、それらの製法および薬剤組成物本発明は、血小板活性化因子の 有効な経口的に活性な拮抗薬であり、従ってアレルギー性および炎症性の状態、 たとえばそれぞれ喘息および関節炎の処置のための臨床的有用性を有するジアゼ ピン誘導体に関するものである。

血小板活性化因子（ＰＡＦ、１−０−アルキル−２−アセチル〜ｓｎ−グリセリ ルー３−ホスホリルコリン）はエーテルリン脂質であり、その構造は１９７９年 に初めて解明された。それは多くの前炎症細胞、血小板および腎臓により産生さ れ、それらから放出され、かつそれらと相互作用する。ＰＡＦは、有効な血小板 凝集活性のほか、直接に、または他の強力なメディエータ−１たとえばトロンボ キサンＡ２もしくはロイコトリエン類の放出を介して誘発される幅広い生物学的 活性を示す。インビトロではＰＡＦは好中球の運動および凝集、ならびにそれか らの組織破損酵素および酸素ラジカルの放出を刺激する。これらの活性はインビ ボでのＰＡＦの作用に関与するものであり、それが炎症性およびアレルギー性の 反応において重要な役割を果たすことと一致する。たとえば陵内ＰＡＦ投与が炎 症反応を誘導し、これに伴って庸み、炎症細胞の蓄積、および血管透過性の増大 が生じることが示された。これらはアレルゲンに暴露されたのちのアレルギー性 皮膚反応に匹敵するものである。また、ＰＡＦの気管内投与により、喘息に際し てアレルゲンによって誘発される急性気管支狭窄および慢性炎症反応を共に模す ることができる。従って、ＰＡＦの作用に拮抗し、その結果ＰＡＦによるメディ エータ−放出をも阻止する薬剤は、各種のアレルギー性および炎症性の状態、た とえばそれぞれ喘息および関節炎の処置において臨床的な有用性を有するであろ う。

上記のほか、ＰＡＦは他の多数の医学的状態に関与することが暗示されている。

たとえば全身性低血圧症、肺性高血圧症および肺血管透過性増大を特徴とする特 理性ショックの場合、これらの症状をＰＡＦの注入により模することかできる。

これを循環ＰＡＦ水準か内毒素注入により上昇することを示す証拠と合わせると 、ＰＡＦがある種の形態のショックにおけるプライムメディエータ−であること が示される。ＰＡＦを２０−２０−２００ｐ　ｋｇ＝　ｍ１ｎ−’の用量でラッ トに静脈内注入すると、胃粘膜に広範な出血性びらん（歴爛）が形成され、従っ てＰＡＦはこれまでに報告されたうち最も有効な胃潰瘍原であり、それの内性放 出はある種の形態の胃潰瘍形成を引き起こし、またはそれに関与する可能性があ る。

乾せん（ａｌｌ）は皮膚の病変を特色とする炎症性および増殖性の疾患である。

ＰＡＦは前炎症性のものであって、乾せん患者の病変鱗屑から単離されており、 これはＰＡＦが乾せん疾患に関与していることを示す。そして最後に、ＰＡＦが 心臓血管系疾患において潜在的な病理生理学的役割を演じていることを支持する 証拠が増加している。たとえばアンギナ患者における最近の研究は、ＰＡＦが心 房拍動に際して放出され、ブタにおいてＰＡＦの冠状血管注入が冠状血管血流の 長期減少を誘発し、一方それはモルモットの心臓においては部分的短絡および虚 血を誘発することを示している。ＰＡＦは腸間膜動脈標本において、外部から投 与された場合および内部放出された場合共に、血栓形成を開始することも示され た。

より最近になって、ＰＡＦは動物の卒中モデルに誘発された脳虚血において役割 を演じることが示された。

従って本発明の化合物は、ＰＡＦの作用に拮抗しうるため上記の状態のいずれに おける処置においても極めて有用となりうる。

欧州特許出願第０２５８０３３号明細書に本発明者らは、ＰＡＦ拮抗薬としての 一連の２−置換１゜４−ジヒドロピリジン誘導体を開示している。欧州特許出願 第０３１０３８６号明細書には、本発明者らは他の一連のジヒドロピリジン系Ｐ ＡＦ拮抗薬を開示しており、これらにおいて２−位の置換基は２−メチル−イミ ダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１−フェニル基であってもよい。

本発明によれば、式（１）の化合物： ［式中、Ｒ１はＨであるか、あるいは所望によりフェニル、／翫ロフエニル、ピ リシル、（ＣＩ　Ｃ４アルコキシ）カルボニルおよびジー（Ｃ，−Ｃ４アルキル 〕アミノにより置換されたＣ、−Ｃ４アルキルであるか、あるいはヒドロキシに より、または１個もしくは２個のＣＩ　Ｃ４アルコキシ基により置換されたＣ２ 　Ｃ４アルキルであるか、あるいは（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’　（式中、ｎは １−４の整数であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ無関係にＨまたはＣＩ　Ｃ４ア ルキルである）であり、Ｒ２はＨ，ＯＨおよびＣ６れ、Ｒ４はメチルであり、ｐ は０−３であり、ｍはＯ−３である］ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩 類が提供される。

Ｒ１の例は、Ｈ，ＣＨｓおよびエトキシカルボニルメチルである。Ｒ２は、Ｈｌ ｏＨおよびＣＨｓから選ぶことができる。特に好ましい化合物は下記のものであ る　７−メチル−４−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１ −イル）フェニル］−６．７−シヒドロイミダヅ［１，５，４−ｅｆ］　［１， ５］ベンゾジアゼピン−６−オン、この場合Ｒ’はＣＨ３であり、Ｒ”＋まＨで あり、ｍおよびｐは０である。ならびに４−　［４−（２−メチルイミダゾ［４ ，５−Ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］−７−エトキシカルポニルメチル−６ ．７−ジヒの場合Ｒ’はエトキシカルボニルメチルであり、Ｒ２はＨであり、ｍ およびｐはＯである。

Ｒ２がＯＨである場合、式（１）は式（［ａ）と書くこともでき、これらの形の 化合物は互変異性体である。

これらの化合物およびそれらの塩類は、１種類の互変異性体として、または互変 異性体の混合物として存在し、それらは一般に物理的手段、たとえば分別結晶化 またはクロマトグラフィーにより分離することができる。本発明は、分離されて いるか否かに関係なくすべての互変異性体を包含する。

Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１個が炭素原子４個の分枝鎖アルキルま たはアルコキシ基からなる場合、これらの化合物はキシル中心をもち、一対の異 性体として存在する可能性があり、これらは常法により分離することができる。

本発明は、分離されているか否かに関係なくこれらの鏡像異性体すべてを包含す る。

酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コ／％り酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸 塩およびジメタンスルホン酸塩、ペンセンスルホン酸塩ならびにｐ−１−ルエン スルホン酸塩である。

Ｒ１がＨであり、Ｒ２かＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルである場合、式（１）の化 合この方法においては、６−アミノ−４−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５ −Ｃ］　ピリド−１−イル）フェニル］　［１，５］ベンゾジアゼピン−４−オ ン（製造例を参照されたい）または適宜な置換基Ｒ３およびＲ４を含むその誘導 体（化合物ＩＩ）と適宜なカルボン酸のオルトエステルを、その酸の存在下で反 応させ、そして常法により化合物（Ｉ）を単離することができる。

Ｒ２がＯＨである化合物ｍは化合物（Ｉ　Ｉ）から、後者とクロロ蟻酸トリクロ ロメチルを溶剤としての１．２−ジクロロエタン中で反応させることにより製造 することができる。

Ｒ１が所望により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、Ｒ１がＨであ る対応する化合物から、後者と化合物Ｒ’−Ｘ　（式中のＸはクロロ、ブロモま たはヨードである）の反応により製造することができる。この反応は一般に塩基 、たとえば水素化ナトリウムの存在下で行われる。

本発明の化合物の活性は、それらがインビトロでＰＡＦの血小板凝集活性を抑制 する効力により示される。試験は下記のように実施される′家兎またはヒトから 血液試料を０．　１容量のエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム緩衝液中に 採取し、試料を１５分間遠心分離して、血小板に富む血漿を得る。この血漿をさ らに遠心分離して血小板ベレットとなし、これを緩衝液（４ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４ ，６ｍＭ　Ｎａ２ＨＰＯ，、ＬＯＯｍＭ　ＮａＣＬ　０．１％グルコースおよび ０．　１％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、最後に緩衝液中に再 懸濁して、血小板２　Ｘ　１０’個／ｍｌの濃度となす。試料（０，５ｍ１）を ３７°Ｃで２分間、ペイトン−アブレボメーター中で撹拌しなから、ヒトクル単 独と共に、または特定の被験化合物を含有するビヒクルと共にブレインキュベー トする。ＰＡＦは被験化合物の不在下で最大の凝集反応を与えるのに十分な濃度 （１０−８−１０−９ｍｏ　ｌ　ａ　ｒ）で添加され、血小板凝集は溶液の光透 過の増大を追跡することにより測定される。一定の製炭範囲の被験化合物の存在 下でこの実験を反復し、反応をその最大値の５０％にまで低下させるのに要した 化合物濃度をＩＣ５ｏ値として記録する。

式（１）の化合物の活性はインヒポでそれらがマウスをＰＡＦ注射の致死作用か ら保護する効力によっても証明される。ＰＡＦ　（５０μｇ／ｋｇ）およびＤＬ −プロブラノロール（５ｍｇ／ｋｇ）の、０．９％Ｗ／Ｖ塩化ナトリウム中の混 合物（０，２ｍ１）を尾静脈からマウスに注射する。被験化合物はＰＡＦ／プロ プラノロール注射の直前に尾静脈に圧射されるか、または２時間前に強制摂食に より投与される。化合物は５匹のマウス群において数種類の用量で試験され、致 死率を５０％にまで低下させる用量をＰＤ５゜値として記録する。

療法用としては、式（１）の化合物は一般に意図する投与経路および標準的薬剤 業務に関連して選ばれた薬剤学的キャリヤーとの混合物として投与されるであろ う。たとえばそれらを経口的に、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する 錠剤の形で、またはカプセル剤もしくは卵形剤（ｏｖｕｌｅ）中に単独もしくは 賦形剤と混合して、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリ牛シル剤も しくは懸濁剤の形で投与することができる。それらを非経口的に、たとえば静脈 内、筋肉内または皮下に注射してもよい。非経口投与のためには、それらを他の 物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有 しうる無菌水溶液の形で用いるのが最良である。

ヒトにアレルギー性気管支状態および関節炎の治療または予防処置に際して投与 するためには、本化合物の経口用量は一般に平均的な成人患者（７０ｋ　ｇ）に つき２−１０００ｍｇ／日であろう。従って一般的な成人患者につき、個々の錠 剤またはカプセル剤は１−５００ｍｇの有効化合物を薬剤学的に受容しうる適切 なビヒクルまたはキャリヤー中に含有する。静脈内投与のための用量は、必要に 応じて一般に１回当たり１−１０ｍｇであろう。アレルギー性および気管支反応 過剰の状態を処！するためには、噴霧器またはエアゾールによる吸入が好ましい 薬剤投与経路であろう。この経路による用量水準は、必要に応じて一般に１回当 たり０．１−５０ｍｇであろう。実際には医師が個々の患者に最適な実際の用量 を決定し、それは個々の患者の年齢、体重および反応性に応じて異なるであろう 。

上記の用量は平均的な症例についての例示であり、もちろんこれらより高いが、 または低い用量範囲が有益である個々の場合があり、それらは本発明の範囲内に 含まれる。

従って他の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受 容しうる塩および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成 物を提供する。

本発明は、医療において、特にヒトのアレルギー性および炎症性の状態の処置に 際して用いられる式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩類をも包 含する。

本発明化合物の製造につき以下の例によってさらに説明する。

実施例１ ４−　［４−（２−メチルイミダゾ１４．　５−ｃｌ　ピリド−１−イル）フェ ニンリー６．７−シヒドロイミダヅ［１，５，４−ｅｆｌ　［１，５］ベンゾジ アゼピン−６−オン ９−アミノ−４−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イ ｍｌ　８ｍｍｏ　ｌ）を添加して透明な溶液を得て、これを室温で２時間、そし ての間で分配し、その結果水相がｐＨ８を示した。有機抽出液を水洗し、硫酸マ グアミンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（キーセルゲル６０．２３〇 −理して、表題の化合物（２５ｍｇ、３％）を得た。融点〉３００°Ｃ０実施例 ２ ２−メチル−４−［４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃｌ　ピリド−１−イ ル）フェニル］−６゜７−シヒドロイミグゾ［１，５，４−ｅｆｌ　［１，５］ ベンゾンアゼピン−６−オン この化合物は実施例１の方法により、オルト蟻酸トリエチルおよび蟻酸の代わり にそれぞれオルト酢酸トリエチルおよび酢酸を用いて製造され、表題の化合物（ ９０ｍｇ、２６％）を得た。

融点〉３００℃。

計算値Ｃ２１Ｈ＋　ｎ　Ｎ　ｓ　０・１／２　Ｈ２ＯＣ，６９，３８＋　Ｈ，４ ，６１：　Ｎ、　２０．２３害励氾 ２−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１ −イル）フェニルコー６．７−シヒドロイミダゾ［１，５，４−ｅｆｌ　［１， ５］ペンゾシアゼピン−６−オン Ｏ クロロ蟻酸トリクｏｏメチル（０，１ｇ、０．５ｍｍｏ　ｌ）を、無水１．２− ジクロロメタン（５ｍｌ）中の９−アミノ−４−［４−（２−メチルイミダゾ［ ４゜５−〇］　ピリド−１−イル）フェニル］　［１，５］ベンゾジアゼピン− ４−オン（０，１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下に添加し、反 応混合物を還流下に１６時間撹拌した。

メタノール（５ｍｌ）を添加して透明な溶液を得たのち、予備吸着用シリカ（キ ーイルゲル６０．７０−２３０メツシユ、Ｉｇ）を添加し、溶液を減圧下に蒸発 乾固させた。残渣を、酢酸エチル中の２５％メタノールで溶離するフラッシュク ロマトグラフィー（キーイルゲル６０．２３０−４００メツシユ）により精製し た。

生成物を含有する両分を合わせて減圧下に蒸発乾固させ、残渣をメタノールで摩 砕処理して、吸湿性の表題化合物（５５ｍｇ、５０％）を得た。

融点〉３００℃。

元二分択−西、− 実測値　Ｃ，６４，５２，Ｈ，３，９９；Ｎ、　１９Ｊ計算値Ｃ２ｓ　Ｈ＋　ｇ 　Ｎ　ｇ　Ｏ２・ＨｚＯｃ、　６４．７８；Ｈ，４，２５；Ｎ、　１９．７害庚 例Ａ ４−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）フェニル ］−７−エトキシカルポニルメチルー６．７−シヒドロイミダゾ［１，５，４− ｅｆ］　［１，５］ベンゾシアセビン−６−オン水素化ナトリウム（鉱油中の６ ０％分子ｉｇ、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏ　Ｉ）を、無水ジメチルホルムアミド（ １０ｍｌ）中の実施例１で得た表題生成物（０，５ｔｇ、ｔ、３ｍｍｏ　ｌ）の 懸ＲＪ液に撹拌しながら窒素下に添加した。還流下に１時間撹拌したのち、反応 混合物が室温に冷却した時点でブロム酢酸エチル（０，１６６ｍ１．１．５ｍｍ ｏ　Ｉ）を添加し、溶液を室温でさらに３６時間撹拌した。

ジメチルホルムアミドを減圧下に蒸発させた。残渣を水で希釈し、塩酸（２Ｍ） を添ｔｌＵｔ、てｐＨ１となしたのち炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨ８とな し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を３回水洗し、硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、そして乾燥剤を濾別した。予備吸着用シリカ（キーイルゲル６０ ．７０−２３０メツシユ、２ｇ）を濾液に添加し、これを減圧下に濃縮乾固させ た。

残渣をクロロホルム中の２％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィ ー（キーイルゲル６０．２３０−４００メγシユ）により！！ＥＪした。生成物 を含有する画分を合わせて減圧下に蒸発乾固させ、残渣をエーテルで摩砕処理し て、黄色の表題化合物（３０ｍｇ、５％）を得た。

融点２３７−２３９℃。

＃ｆｘ値Ｃ２ｔＨ，２ＮａＯｓ・３／４　Ｈ２ＯＣ，６５，９１；　Ｈ，４，８ １；　Ｎ、　１７．０８害嵐廼互 ７−メチル−４−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イ ル）フェニル］−６．７−シヒドロイミダゾ［１，５，４−ｅｒＪ　［１，５］ ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例４の方法に従い、ブロム酢酸エチルの代わりにヨウ化メチルを用いて、表 題の化合物（３０ｍｇ、１３％）を得た。融点３２０−３２３°Ｃ０計算値Ｃノ ４Ｈ１１１Ｎ６０・Ｌ／２　Ｈ２ＯＣ，６９，３８；　Ｈ，４，６１；　Ｎ、　 ２０．２３（ａ）２．３−ジヒドロ−４−［４−（２−メチルイミダゾＣ４，５ −ｃコピリド−１−イル）フェニル］−６−ニトロ−ＩＨ−［１，５コベンゾジ アゼピン−２−オン ３−ニトロ−１，２−）二重レンジアミン（５ｇ、　３３ｍｍｏ　ｌ）および４ ′−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　ピリド−１−イル）ベンゾイル酢酸 エチル（９，７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、トルエン１００ｍ１中の混合物を、還流 下に１６時間撹拌した。冷却後に赤／橙色の沈殿（１２ｇ）を濾別し、エーテル で洗浄した。

この物質をさらに精製することなくそのまま下記の工程（ｂ）に用いた。融点２ ００℃（ブロード）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．５２　（３Ｈ，ｓ）、４． ３０（２Ｈ，ｓ）、６．６８（ＬＨ，ｓ）、７．２７（ＬＨ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ） 。

７．８２および８．２９（各２Ｈ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、８．　３３　（ＬＨ，ｄ 、Ｊ５Ｈｚ）、８．９２　（ＬＨ，ｓ）ならびに９．７０　（ＬＨ，ｂｒｓ）。

４’　−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリド−１−イル）ヘンジイル 酢酸エチルは欧州特許出願公開第０３１０３８６Ａ号明細書の記載に従って製造 しうる。

（ｂ）工Ｈ（ａ）で得た生成物（１０，３ｇ、２５ｍｍｏｌ）および塩化第１ス ズ・２水化物（２８ｇ、１２５ｍｍｏ　ｌ）の、２Ｍ　ＨＣｌ　（２０ｍｌ）　 、エタノール（４０ｍｌ）および水（７５ｍ　ｌ）中の溶液を還流下に２０分間 加熱し、次いで周囲温度に一夜（１６時間）放置した。沈殿した固体を濾別し、 次いで濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ６に調整し、ジク ロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて固 体（３ｇ）を得た。

上記で得た粗製の２バツチを、シリカゲル上で、酢酸エチル中の２−１０％ジエ チルアミンの濃度勾配を用いて溶離するクロマトグラフィーにより処理して、表 朋の化合物を黄色固体（３，７ｇ、２０％）として得た。融点２５９−２６３℃ 。

元素分析　％ニー 実測値　Ｃ，６７，６３；　Ｈ，４゜８６　；　Ｎ、　２１．５６％計算値Ｃ２ □Ｈｌａ　Ｎ　ｉ　０・１／２　ＨｚＯＣ，６７，５１；　Ｈ，４，８９；　Ｎ 、　２１．４７％フロントページの続き ’（７２）発明者　フレイ、マイケル・ジョナサンイギリス国ケント　シーティ ー１３・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲート・ロード、ファイザー・ セントラル・リサーチ　（番地なし） （７２）発明者　スティール、ジョン イギリス国　ケント　シーティー１３・９エヌジエイ、サンドウィッチ、ラムズ ゲート・ロード　ファイザー・セントラル・リサーチ　（番地なし）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＨであるか、あるいは 所望によりフェニル、ハロフェニル、ピリジル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カル ボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノにより置換されたＣ１−Ｃ４ア ルキルであるか、あるいはヒドロキシにより、または１個もしくは２個のＣ１− Ｃ４アルコキシ基により置換されたＣ２−Ｃ４アルキルであるか、あるいは（Ｃ Ｈ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、ｎは１−４の整数であり、Ｒ７およびＲ８はそ れぞれ無関係にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）であり、Ｒ２はＨ、ＯＨお よびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ、Ｒ３はハロおよびＣ１−Ｃ４アルキルから 選ばれ、Ｒ４はメチルであり、 ｐは０−３の整数であり、ｍは０−３の整数である］またはそれらの薬剤学的に 受容しうる塩類。
2. ２．Ｒ１がＨ、ＣＨ３またはエトキシカルボニルメチルである、請求の範囲第１ 項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ２がＨ、ＯＨまたはＣＨ３である、請求の範囲第１項または第２項に記載 の化合物。
4. ４．７−メチル−４−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ビリド−１− イル）フェニル］−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｅｆ］［１，５］ ベンゾジアゼピン−６−オン。
5. ５．４−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）フェニ ル］−７−エトキシカルボニルメチル−６，７−ジヒドロイミダゾ〔１，５，４ −ｅｆ］［１，５］ベンゾジアゼピン−６−オン。
6. ６．請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の化合物および薬剤学的キ ャリヤーまたは賦形剤を含む組成物。
7. ７．薬剤として使用される、請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の 化合物。
8. ８．請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の化合物を血小板活性化因 子に拮抗するための薬剤の製造に使用する用途。
9. ９．式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＨであるか、あるいは 所望によりフェニル、ハロフェニル、ピリジル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カル ボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノにより置換されたＣ１−Ｃ４ア ルキルであるか、あるいはヒドロキシにより、または１個もしくは２個のＣ１− Ｃ４アルコキシ基により置換されたＣ２−Ｃ４アルキルであるか、あるいは（Ｃ Ｈ２）ｎＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、ｎは１−４の整数であり、Ｒ７およびＲ８はそ れぞれ無関係にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）であり、Ｒ２はＨ、ＯＨお よびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ、Ｒ３はハロおよびＣ１−Ｃ４アルキルから 選ばれ、Ｒ４はメチルであり、 ｐは０−３の整数であり、ｍは０−３の整数である］；またはそれらの薬剤学的 に受容しうる塩類の製法において、式（ＩＩ）の化合物：▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｍは式（Ｉ）につき定めた ものである］を式Ｒ２ＣＯ２Ｈの酸およびそのオルトエステル［式中、Ｒ２は式 （Ｉ）につき定めたものである］と、またはクロロ蟻酸トリクロロエチルと反応 させ、必要な場合は生成物を式Ｒ１Ｘ［式中、Ｒ１は式（Ｉ）につき定めた所望 により置換されたアルキルであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである］と反応させ 、そして必要な場合は生成物の塩類を形成することを含む方法。