JPH0649054A - トリオール誘導体を用いるスフィンゴシンの製造方法 - Google Patents
トリオール誘導体を用いるスフィンゴシンの製造方法Info
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- JPH0649054A JPH0649054A JP16510093A JP16510093A JPH0649054A JP H0649054 A JPH0649054 A JP H0649054A JP 16510093 A JP16510093 A JP 16510093A JP 16510093 A JP16510093 A JP 16510093A JP H0649054 A JPH0649054 A JP H0649054A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】スフィンゴ糖脂質の必須構成単位であるスフィ
ンゴシン及びその誘導体を立体選択的にかつ効率よく安
価に製造する。 【構成】下記式（Ｉ）（式中Ｒ’はメチル基、エチル
基、フェニル基、ベンジル基を示す。）のホスホン酸エ
ステル誘導体とアルデヒドを塩基存在下に反応させ、下
記式（II）（式中Ｒは炭素数30以下のアルキル基，アル
ケニル基、アルキニル基、または、フェニル基、メトキ
シフェニル基、メチルフェニル基、フェニルエチル基、
ベンジル基を示す。）の（４Ｅ）−１，２−イソプロピ
リデン−３−オキソ−４−アルケン−１，２−ジオール
誘導体とし、次いで、還元し、下記式（III）の（４
Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−４−アルケン−１，
２，３−トリオール誘導体とする工程を含む製造方法に
よってスフィンゴシン誘導体を製造する。
ンゴシン及びその誘導体を立体選択的にかつ効率よく安
価に製造する。 【構成】下記式（Ｉ）（式中Ｒ’はメチル基、エチル
基、フェニル基、ベンジル基を示す。）のホスホン酸エ
ステル誘導体とアルデヒドを塩基存在下に反応させ、下
記式（II）（式中Ｒは炭素数30以下のアルキル基，アル
ケニル基、アルキニル基、または、フェニル基、メトキ
シフェニル基、メチルフェニル基、フェニルエチル基、
ベンジル基を示す。）の（４Ｅ）−１，２−イソプロピ
リデン−３−オキソ−４−アルケン−１，２−ジオール
誘導体とし、次いで、還元し、下記式（III）の（４
Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−４−アルケン−１，
２，３−トリオール誘導体とする工程を含む製造方法に
よってスフィンゴシン誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【発明の要旨】本発明はトリオール誘導体とその製造法
及びこれを用いるスフィンゴシンの製造方法に関する。
詳しくは一般式化１（式中Ｒ’はメチル基、エチル基、
フェニル基、ベンジル基を示す。）で示されるホスホン
酸エステル誘導体とアルデヒドを塩基存在下に反応さ
せ、一般式化２（式中Ｒは炭素数30以下のアルキル基，
アルケニル基、アルキニル基、または、フェニル基、メ
トキシフェニル基、メチルフェニル基、フェニルエチル
基、ベンジル基を示す。）で示される（４Ｅ）−１，２
−イソプロピリデン−３−オキソ−４−アルケン−１，
２−ジオール誘導体とし、次いで、得られたジオール誘
導体を還元し、一般式化３（式中Ｒは炭素数30以下のア
ルキル基，アルケニル基、アルキニル基、または、フェ
ニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニル基、フェ
ニルエチル基、ベンジル基を示す。）で示される（４
Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−４−アルケン−１，
２，３−トリオール誘導体とする工程を含むことを特徴
とするスフィンゴシン誘導体の製造方法に関する。
及びこれを用いるスフィンゴシンの製造方法に関する。
詳しくは一般式化１（式中Ｒ’はメチル基、エチル基、
フェニル基、ベンジル基を示す。）で示されるホスホン
酸エステル誘導体とアルデヒドを塩基存在下に反応さ
せ、一般式化２（式中Ｒは炭素数30以下のアルキル基，
アルケニル基、アルキニル基、または、フェニル基、メ
トキシフェニル基、メチルフェニル基、フェニルエチル
基、ベンジル基を示す。）で示される（４Ｅ）−１，２
−イソプロピリデン−３−オキソ−４−アルケン−１，
２−ジオール誘導体とし、次いで、得られたジオール誘
導体を還元し、一般式化３（式中Ｒは炭素数30以下のア
ルキル基，アルケニル基、アルキニル基、または、フェ
ニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニル基、フェ
ニルエチル基、ベンジル基を示す。）で示される（４
Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−４−アルケン−１，
２，３−トリオール誘導体とする工程を含むことを特徴
とするスフィンゴシン誘導体の製造方法に関する。
【化１】
【化２】
【化３】
【０００２】
【従来の技術と産業上の利用分野】スフィンゴシンはス
フィンゴ糖脂質の必須構造である。スフィンゴ糖脂質は
最近生体内で重要な働きを担っていることが明らかにな
ってきている。例えばガングリオシドＧＱ１ｂと呼ばれ
るスフィンゴ糖脂質は神経細胞の分化と深く係わってい
ることが報告されている。しかしながらこれらスフィン
ゴ糖脂質は天然からは極めて微量しか得られずこれらを
医薬として利用するためにはその合成法の開発が不可欠
で既に種々のスフィンゴシンの合成が報告されている。
［D.Shapiro,“Chemistry of Sphingo-lipids";Herman
n:Paris,France,1969;H.Newmann,J.Am.Chem.Soc.,95,40
98(1973);R.S.Garigipati and S.M.Weinreb,ibid.,105,
4499(1983);M.A.Findeis and G.M.Whitesides,J.Org.Ch
em.,52,2838(1987);K.Koike,M.Numata,and T.Ogawa, Ca
rbohydr.Res.,158,113(1986);M.Kiso,A.Nakamura,Y.Tom
ita,and A.Hasegawa,ibid.,158, 101(1986).参照］
フィンゴ糖脂質の必須構造である。スフィンゴ糖脂質は
最近生体内で重要な働きを担っていることが明らかにな
ってきている。例えばガングリオシドＧＱ１ｂと呼ばれ
るスフィンゴ糖脂質は神経細胞の分化と深く係わってい
ることが報告されている。しかしながらこれらスフィン
ゴ糖脂質は天然からは極めて微量しか得られずこれらを
医薬として利用するためにはその合成法の開発が不可欠
で既に種々のスフィンゴシンの合成が報告されている。
［D.Shapiro,“Chemistry of Sphingo-lipids";Herman
n:Paris,France,1969;H.Newmann,J.Am.Chem.Soc.,95,40
98(1973);R.S.Garigipati and S.M.Weinreb,ibid.,105,
4499(1983);M.A.Findeis and G.M.Whitesides,J.Org.Ch
em.,52,2838(1987);K.Koike,M.Numata,and T.Ogawa, Ca
rbohydr.Res.,158,113(1986);M.Kiso,A.Nakamura,Y.Tom
ita,and A.Hasegawa,ibid.,158, 101(1986).参照］
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらの合成法では立
体異性体や幾何異性体の混入が著しく、特にオレフィン
部分の合成では（Ｅ）−オレフィン体と（Ｚ）−オレフ
ィン体の混合物が得られるため工業的に優れた方法とは
言い難い。
体異性体や幾何異性体の混入が著しく、特にオレフィン
部分の合成では（Ｅ）−オレフィン体と（Ｚ）−オレフ
ィン体の混合物が得られるため工業的に優れた方法とは
言い難い。
【０００４】一方、スフィンゴ糖脂質を医薬等として実
用化する場合には、これらの類縁体の合成が必須であ
る。しかしながら従来の合成法でスフィンゴシンの異性
体を製造しようとすれば各異性体に対し各々別の原料が
必要である。
用化する場合には、これらの類縁体の合成が必須であ
る。しかしながら従来の合成法でスフィンゴシンの異性
体を製造しようとすれば各異性体に対し各々別の原料が
必要である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の観点
から鋭意研究した結果、特定のトリオール誘導体を経由
すれば目的を達し得ることを知り本発明に到達した。
から鋭意研究した結果、特定のトリオール誘導体を経由
すれば目的を達し得ることを知り本発明に到達した。
【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】まず、一般式化２で示される（４Ｅ）−
１，２−イソプロピリデン−３−オキソ−４−アルケン
−１，２−ジオール誘導体の製造方法について述べる。
１，２−イソプロピリデン−３−オキソ−４−アルケン
−１，２−ジオール誘導体の製造方法について述べる。
【０００８】原料となる一般式化１で示されるホスホン
酸エステル誘導体はイソプロピリデングリセリン酸エス
テルとメチルホスホン酸ジエステルとから常法により合
成することができる。
酸エステル誘導体はイソプロピリデングリセリン酸エス
テルとメチルホスホン酸ジエステルとから常法により合
成することができる。
【０００９】イソプロピリデングリセリン酸エステルと
しては周知の誘導体を使用できる。具体的には対応する
メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル等
を挙げることができる。
しては周知の誘導体を使用できる。具体的には対応する
メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル等
を挙げることができる。
【００１０】メチルホスホン酸エステルも周知の誘導体
を使用できる。具体的にはジメチルエステル、ジエチル
エステル、ジフェニルエステル、ジベンジルエステル等
を挙げることができる。
を使用できる。具体的にはジメチルエステル、ジエチル
エステル、ジフェニルエステル、ジベンジルエステル等
を挙げることができる。
【００１１】他の原料となるアルデヒドとしては周知の
ものを使用できる。すなわち、脂肪族アルデヒド、芳香
族アルデヒドのいずれをも使用できる。具体的には、脂
肪族アルデヒドとして、ホルムアルデヒド、アセトアル
デヒド、プロピルアルデヒド、ブチルアルデヒド、ペン
チルアルデヒド、デシルアルデヒド、トリデシルアルデ
ヒド、テトラデシルアルデヒド、ペンタデシルアルデヒ
ド、ヘキサデシルアルデヒド等を挙げることが出来る。
また、芳香族アルデヒドとしては、ベンズアルデヒド、
ベンジルアルデヒド、フェニルエチルアルデヒド等を挙
げることが出来る。また、これらアルデヒドに他の官能
基が含まれていても使用できることは言うまでもない。
ものを使用できる。すなわち、脂肪族アルデヒド、芳香
族アルデヒドのいずれをも使用できる。具体的には、脂
肪族アルデヒドとして、ホルムアルデヒド、アセトアル
デヒド、プロピルアルデヒド、ブチルアルデヒド、ペン
チルアルデヒド、デシルアルデヒド、トリデシルアルデ
ヒド、テトラデシルアルデヒド、ペンタデシルアルデヒ
ド、ヘキサデシルアルデヒド等を挙げることが出来る。
また、芳香族アルデヒドとしては、ベンズアルデヒド、
ベンジルアルデヒド、フェニルエチルアルデヒド等を挙
げることが出来る。また、これらアルデヒドに他の官能
基が含まれていても使用できることは言うまでもない。
【００１２】用いる溶媒としては特に制限はない。具体
的にはメタノール、イソプロピルアルコール、ジエチル
エーテル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジクロロメタン、ジオキサン、クロロホルム等を挙げる
ことができる。特にアルコール系溶媒とりわけイソプロ
ピルアルコールが好ましい。
的にはメタノール、イソプロピルアルコール、ジエチル
エーテル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジクロロメタン、ジオキサン、クロロホルム等を挙げる
ことができる。特にアルコール系溶媒とりわけイソプロ
ピルアルコールが好ましい。
【００１３】用いる塩基としては周知の塩基を使用でき
る。例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ブチルリ
チウム等を挙げることが出来る。これらの中でも特に炭
酸塩とりわけ炭酸セシウムが有効である。
る。例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ブチルリ
チウム等を挙げることが出来る。これらの中でも特に炭
酸塩とりわけ炭酸セシウムが有効である。
【００１４】反応させる際、一般式化１で示されるホス
ホン酸エステル誘導体とアルデヒド及び塩基のモル比に
は特に制限がない。しかし、通常それぞれ等モルあるい
はアルデヒドを１.１〜１.３等量使用する。またホスホ
ン酸エステル誘導体やアルデヒドを過剰に用いてもある
いは各々大過剰使用できることは言うまでもない。
ホン酸エステル誘導体とアルデヒド及び塩基のモル比に
は特に制限がない。しかし、通常それぞれ等モルあるい
はアルデヒドを１.１〜１.３等量使用する。またホスホ
ン酸エステル誘導体やアルデヒドを過剰に用いてもある
いは各々大過剰使用できることは言うまでもない。
【００１５】反応温度にも特に制限はないが、通常−１
００℃〜６０℃の範囲である。特に−８０℃〜３０℃の
範囲が好ましい。反応時間は数時間から数十時間の範囲
である。
００℃〜６０℃の範囲である。特に−８０℃〜３０℃の
範囲が好ましい。反応時間は数時間から数十時間の範囲
である。
【００１６】以上の様に合成した１，２−イソプロピリ
デン−３−オキソ−４−アルケン−１，２−ジオール誘
導体はいずれも（Ｅ）−オレフィン体で従来法のように
（Ｚ）−オレフィン体の混入は認められなかった。
デン−３−オキソ−４−アルケン−１，２−ジオール誘
導体はいずれも（Ｅ）−オレフィン体で従来法のように
（Ｚ）−オレフィン体の混入は認められなかった。
【００１７】次に一般式化３で示される（４Ｅ）−１，
２−イソプロピリデン−４−アルケン−１，２，３−ト
リオール誘導体の製造方法について述べる。
２−イソプロピリデン−４−アルケン−１，２，３−ト
リオール誘導体の製造方法について述べる。
【００１８】上述した様に合成した一般式化２で示され
る（４Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−３−オキソ−
４−アルケン−１，２−ジオール誘導体のカルボニル基
を周知の還元剤で還元すれば（４Ｅ）−１，２−イソプ
ロピリデン−４−アルケン−１，２，３−トリオール誘
導体が得られる。還元剤としては周知の還元剤を使用で
きる。具体的には水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
第２ブチルホウ素リチウム、水素化トリ第２ブチルホウ
素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、９−
ボラビシクロ［３.３.１］ノナン等を挙げることが出来
る。また、立体選択性を高める等のため臭化亜鉛、臭化
マグネシウム等の添加物を共存させることもできる。
る（４Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−３−オキソ−
４−アルケン−１，２−ジオール誘導体のカルボニル基
を周知の還元剤で還元すれば（４Ｅ）−１，２−イソプ
ロピリデン−４−アルケン−１，２，３−トリオール誘
導体が得られる。還元剤としては周知の還元剤を使用で
きる。具体的には水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ
第２ブチルホウ素リチウム、水素化トリ第２ブチルホウ
素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、９−
ボラビシクロ［３.３.１］ノナン等を挙げることが出来
る。また、立体選択性を高める等のため臭化亜鉛、臭化
マグネシウム等の添加物を共存させることもできる。
【００１９】用いる溶媒としては特に制限がない。具体
的には前述した有機溶媒を使用できる。特にこれらの中
でテトラヒドロフランが有効である。
的には前述した有機溶媒を使用できる。特にこれらの中
でテトラヒドロフランが有効である。
【００２０】反応させる還元剤のモル比は特に制限がな
い。しかし通常はカルボニル基に対し１.０〜１０等量
の範囲である。
い。しかし通常はカルボニル基に対し１.０〜１０等量
の範囲である。
【００２１】反応温度にも特に制限はないが通常−１０
０℃〜５０℃の範囲である。特に立体選択性を高めるた
めには低温で行った方が好ましい。たとえば（Ｒ）−イ
ソプロピリデングリセリン酸メチルから誘導した（２
Ｒ，４Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−３−オキソ−
４−オクタデセン−１，２−ジオール誘導体をテトラヒ
ドロフラン中、−７８℃で水素化トリ第２ブチルホウ素
リチウムを用い反応させると３Ｒ体が不整収率９０％d.
e.で得られる。また、３Ｓ体を選択的に合成することも
可能である。
０℃〜５０℃の範囲である。特に立体選択性を高めるた
めには低温で行った方が好ましい。たとえば（Ｒ）−イ
ソプロピリデングリセリン酸メチルから誘導した（２
Ｒ，４Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−３−オキソ−
４−オクタデセン−１，２−ジオール誘導体をテトラヒ
ドロフラン中、−７８℃で水素化トリ第２ブチルホウ素
リチウムを用い反応させると３Ｒ体が不整収率９０％d.
e.で得られる。また、３Ｓ体を選択的に合成することも
可能である。
【００２２】上述した２つの工程に使用する誘導体の２
−位の立体も特に制限はなく、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体
のいずれでも良く、またこれらの混合物でも使用でき
る。また、これらは入手容易で上記還元反応と原料を組
み合わせることにより好ましい立体異性体の製造をも可
能にしている。
−位の立体も特に制限はなく、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体
のいずれでも良く、またこれらの混合物でも使用でき
る。また、これらは入手容易で上記還元反応と原料を組
み合わせることにより好ましい立体異性体の製造をも可
能にしている。
【００２３】以上述べたように合成した（４Ｅ）−１，
２−イソプロピリデン−４−アルケン−１，２，３−ト
リオール誘導体は常法により脱イソプロピリデン化、ベ
ンジリデン化すると、（４Ｅ）−１，３−ベンジリデン
−４−アルケン−１，２，３−トリオールに誘導でき
る。この（４Ｅ）−１，３−ベンジリデン−４−アルケ
ン−１，２，３−トリオールからスフィンゴシンへの誘
導は既に知られている。［R.R.Schmidt and P.Zimmerma
nn,TetrahedronLett.,27,481(1986).参照］
２−イソプロピリデン−４−アルケン−１，２，３−ト
リオール誘導体は常法により脱イソプロピリデン化、ベ
ンジリデン化すると、（４Ｅ）−１，３−ベンジリデン
−４−アルケン−１，２，３−トリオールに誘導でき
る。この（４Ｅ）−１，３−ベンジリデン−４−アルケ
ン−１，２，３−トリオールからスフィンゴシンへの誘
導は既に知られている。［R.R.Schmidt and P.Zimmerma
nn,TetrahedronLett.,27,481(1986).参照］
【００２４】
【発明の効果】このように本発明方法はグリセリンの誘
導体から一般式化２で示される（４Ｅ）−１，２−イソ
プロピリデン−３−オキソ−４−アルケン−１，２−ジ
オール誘導体を経由し、スフィンゴシンの製造中間体と
して知られる一般式化３で示される（４Ｅ）−１，２−
イソプロピリデン−４−アルケン−１，２，３−トリオ
ール誘導体を収率良くまた立体異性体や幾何異性体の混
入もほとんどなく製造できるという利点を有しており加
えて立体異性体を作り分けることも可能で、その工業的
価値は大である。 以下、実施例等を挙げて本発明をさ
らに詳細に説明するが本発明はその要旨を越えない限
り、以下の実施例等により何等の制限を受けるものでは
ない。
導体から一般式化２で示される（４Ｅ）−１，２−イソ
プロピリデン−３−オキソ−４−アルケン−１，２−ジ
オール誘導体を経由し、スフィンゴシンの製造中間体と
して知られる一般式化３で示される（４Ｅ）−１，２−
イソプロピリデン−４−アルケン−１，２，３−トリオ
ール誘導体を収率良くまた立体異性体や幾何異性体の混
入もほとんどなく製造できるという利点を有しており加
えて立体異性体を作り分けることも可能で、その工業的
価値は大である。 以下、実施例等を挙げて本発明をさ
らに詳細に説明するが本発明はその要旨を越えない限
り、以下の実施例等により何等の制限を受けるものでは
ない。
【００２５】
【参考例１】メチルホスホン酸ジメチル５０６.８ｍｇ
（４.０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５mlに溶解
させ、−７８℃に冷却し、これに１.５Ｍブチルリチウ
ム／ヘキサン溶液を滴下した。次いで（Ｒ）−１,２−
イソプロピリデングリセリン酸メチル５１１mg（３.２
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を一夜かけて室温まで
あげ、常法により酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留
去しシリカゲルカラムクロマトにより精製したところ
（Ｒ）−１,２−イソプロピリデングリセロイルメチル
ホスホン酸ジメチルが油状物質として５２５.９mg（３.
１８ｍｍｏｌ；９８％）得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，
ｓ），３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２２Ｈｚ），
３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１０（２
Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｔ）；比旋光度［α］D 30
＋７７.６°（ｃ１.６，ＣＨＣｌ3）
（４.０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５mlに溶解
させ、−７８℃に冷却し、これに１.５Ｍブチルリチウ
ム／ヘキサン溶液を滴下した。次いで（Ｒ）−１,２−
イソプロピリデングリセリン酸メチル５１１mg（３.２
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を一夜かけて室温まで
あげ、常法により酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留
去しシリカゲルカラムクロマトにより精製したところ
（Ｒ）−１,２−イソプロピリデングリセロイルメチル
ホスホン酸ジメチルが油状物質として５２５.９mg（３.
１８ｍｍｏｌ；９８％）得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，
ｓ），３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２２Ｈｚ），
３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１０（２
Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｔ）；比旋光度［α］D 30
＋７７.６°（ｃ１.６，ＣＨＣｌ3）
【００２６】
【実施例１】参考例１で合成したホスホン酸エステル１
４５mg（０.５７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２９.３mg
（０.６９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス３Ａ粉末
をテトラヒドロフラン５.３mlに懸濁させ、これにトリ
エチルアミン０.０８８ml（０.６３ｍｍｏｌ）及びベン
ズアルデヒド０.０５８ml（０.５７ｍｍｏｌ）を加え一
夜反応させた。常法により酢酸エチルで抽出し、溶媒を
無水硫酸ナトリウム上で一夜乾燥した。溶媒を減圧留去
し調整用シリカゲル薄層クロマトで精製したところ（２
Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−３−オキソ−
５−フェニル−４−ペンテン−１,２−ジオールが４３.
７mg（０.１９ｍｍｏｌ；３３％）得られた。13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ２５.４，２６.１，６６.８，７９.
９，１１１.０，１２０.９，１２８.６，１２８.９，１
３０.８，１３４.６，１４４.５，１９８.３
４５mg（０.５７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２９.３mg
（０.６９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス３Ａ粉末
をテトラヒドロフラン５.３mlに懸濁させ、これにトリ
エチルアミン０.０８８ml（０.６３ｍｍｏｌ）及びベン
ズアルデヒド０.０５８ml（０.５７ｍｍｏｌ）を加え一
夜反応させた。常法により酢酸エチルで抽出し、溶媒を
無水硫酸ナトリウム上で一夜乾燥した。溶媒を減圧留去
し調整用シリカゲル薄層クロマトで精製したところ（２
Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−３−オキソ−
５−フェニル−４−ペンテン−１,２−ジオールが４３.
７mg（０.１９ｍｍｏｌ；３３％）得られた。13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ２５.４，２６.１，６６.８，７９.
９，１１１.０，１２０.９，１２８.６，１２８.９，１
３０.８，１３４.６，１４４.５，１９８.３
【００２７】
【実施例２】参考例１で合成したホスホン酸エステル１
２６.１mg（０.４８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム１６２.
２mgをイソプロピルアルコール１.５mlに懸濁させ、こ
れにブチルアルデヒド３６.９mg（０.５１ｍｍｏｌ）を
加え一夜反応させた。以下実施例１と同様に行ったとこ
ろ（２Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−３−オ
キソ−４−ノネン−１,２−ジオールが４７.４mg（５０
％）得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９４（３
Ｈ，ｔ），１.４２（３Ｈ，ｓ），１.４６（３Ｈ，
ｓ），６.５２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７.０５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７，９Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ１３.７，２１.３，２５.４，２６.１，３
４.７，６６.７，７９.６，１１０.９，１２５.３，１
５０.０，１９８.１
２６.１mg（０.４８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム１６２.
２mgをイソプロピルアルコール１.５mlに懸濁させ、こ
れにブチルアルデヒド３６.９mg（０.５１ｍｍｏｌ）を
加え一夜反応させた。以下実施例１と同様に行ったとこ
ろ（２Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−３−オ
キソ−４−ノネン−１,２−ジオールが４７.４mg（５０
％）得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０.９４（３
Ｈ，ｔ），１.４２（３Ｈ，ｓ），１.４６（３Ｈ，
ｓ），６.５２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７.０５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７，９Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ１３.７，２１.３，２５.４，２６.１，３
４.７，６６.７，７９.６，１１０.９，１２５.３，１
５０.０，１９８.１
【００２８】
【実施例３】参考例１で合成したホスホン酸エステル１
１６.１mg（０.４６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム１６３.
３mgをイソプロピルアルコール１.５mlに懸濁させ、こ
れにブチルアルデヒド３６.９mg（０.５１ｍｍｏｌ）を
加え一夜反応させた。以下実施例１と同様に行ったとこ
ろ（２Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−３−オ
キソ−４−ノネン−１,２−ジオールが６６.７mg（７３
％）得られた。
１６.１mg（０.４６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム１６３.
３mgをイソプロピルアルコール１.５mlに懸濁させ、こ
れにブチルアルデヒド３６.９mg（０.５１ｍｍｏｌ）を
加え一夜反応させた。以下実施例１と同様に行ったとこ
ろ（２Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−３−オ
キソ−４−ノネン−１,２−ジオールが６６.７mg（７３
％）得られた。
【００２９】
【実施例 ４】参考例１で合成したホスホン酸エステル
１２７.５mg（０.５１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム１６
１.２mgをイソプロピルアルコール５mlに懸濁させ、こ
れに８０％テトラデシルアルデヒド２０６.１mg（０.５
４ｍｍｏｌ）を加え一夜反応させた。以下実施例１と同
様に行ったところ（２Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピ
リデン−３−オキソ−４−オクタデセン−１,２−ジオ
ールが１２８.９mg（７５％）得られた。13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１４.１，２２.７，２５.４，２６.
１，２８.１，２９.３〜２９.７（ｍ），３２.０，６
６.７，７９.６，１１０.９，１２５.０，１５０.１，
１９８.０；比旋光度［α］D 30＋７７.６°（ｃ１.６，
ＣＨ Ｃｌ3）＋７.７°（ｃ１.３，ＥｔＯＨ）
１２７.５mg（０.５１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム１６
１.２mgをイソプロピルアルコール５mlに懸濁させ、こ
れに８０％テトラデシルアルデヒド２０６.１mg（０.５
４ｍｍｏｌ）を加え一夜反応させた。以下実施例１と同
様に行ったところ（２Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピ
リデン−３−オキソ−４−オクタデセン−１,２−ジオ
ールが１２８.９mg（７５％）得られた。13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１４.１，２２.７，２５.４，２６.
１，２８.１，２９.３〜２９.７（ｍ），３２.０，６
６.７，７９.６，１１０.９，１２５.０，１５０.１，
１９８.０；比旋光度［α］D 30＋７７.６°（ｃ１.６，
ＣＨ Ｃｌ3）＋７.７°（ｃ１.３，ＥｔＯＨ）
【００３０】
【実施例５】実施例４で合成したジオール誘導体２.１
０ｇ（６.２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０mlに
溶解させ、−７８℃で１.１Ｍ水素化トリ第２ブチルホ
ウ素リチウム／テトラヒドロフラン溶液６.８ml（７.４
４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を一夜かけて室温ま
であげ、常法によりジエチルエーテルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧留去しシリカ
ゲルカラムクロマトで精製したところ（２Ｒ，４Ｅ）−
１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン−１,２,
３−トリオールが１.８５ｇ（８８％）得られた。13Ｃ
ＮＭＲより求めた３−位の立体化学はＲ体が９５％、
Ｓ体が５％であった。（不整収率は９０％d.e.）３−Ｒ
体；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４.１，２２.７，２
５.４，２６.９，２９.１〜２９．７（ｍ），３２.０，
３２.４，６６.１，７４.４，７５.７，７９．３，１２
７.９，１３５.３３−Ｓ体；１２７.４，１３４.４
０ｇ（６.２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０mlに
溶解させ、−７８℃で１.１Ｍ水素化トリ第２ブチルホ
ウ素リチウム／テトラヒドロフラン溶液６.８ml（７.４
４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を一夜かけて室温ま
であげ、常法によりジエチルエーテルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧留去しシリカ
ゲルカラムクロマトで精製したところ（２Ｒ，４Ｅ）−
１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン−１,２,
３−トリオールが１.８５ｇ（８８％）得られた。13Ｃ
ＮＭＲより求めた３−位の立体化学はＲ体が９５％、
Ｓ体が５％であった。（不整収率は９０％d.e.）３−Ｒ
体；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４.１，２２.７，２
５.４，２６.９，２９.１〜２９．７（ｍ），３２.０，
３２.４，６６.１，７４.４，７５.７，７９．３，１２
７.９，１３５.３３−Ｓ体；１２７.４，１３４.４
【００３１】
【実施例６】実施例４で合成したジオール誘導体２０
３.１mg（０.６ｍｍｏｌ）と臭化マグネシウムエーテラ
ート１６０.０mg（０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン３mlに溶解させ、−７８℃で１.１Ｍ水素化トリ第２
ブチルホウ素リチウム／テトラヒドロフラン溶液０.６
６ml（０.７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を一夜
かけて室温まであげ、常法によりジエチルエーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧
留去しシリカゲルカラムクロマトで精製したところ（２
Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−４−オクタデ
セン−１,２,３−トリオールが１５２.５mg（７５％）
得られた。13Ｃ ＮＭＲより求めた３−位の立体化学は
Ｒ体が９５％、Ｓ体が５％であった。（不整収率は９０
％d.e.）
３.１mg（０.６ｍｍｏｌ）と臭化マグネシウムエーテラ
ート１６０.０mg（０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン３mlに溶解させ、−７８℃で１.１Ｍ水素化トリ第２
ブチルホウ素リチウム／テトラヒドロフラン溶液０.６
６ml（０.７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を一夜
かけて室温まであげ、常法によりジエチルエーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧
留去しシリカゲルカラムクロマトで精製したところ（２
Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−４−オクタデ
セン−１,２,３−トリオールが１５２.５mg（７５％）
得られた。13Ｃ ＮＭＲより求めた３−位の立体化学は
Ｒ体が９５％、Ｓ体が５％であった。（不整収率は９０
％d.e.）
【００３２】
【実施例７】実施例４で合成したジオール誘導体２０
３.１mg（０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６mlに
溶解させ、−７８℃で１.０Ｍ水素化ジイソブチルアル
ミニウム／テトラヒドロフラン溶液０.７２ml（０.７２
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を一夜かけて室温まで
あげ、常法によりジエチルエーテルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧留去しシリカゲ
ルカラムクロマトで精製したところ（２Ｒ，４Ｅ）−
１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン−１,２,
３−トリオールが１５２.５mg（７５％）得られた。13
Ｃ ＮＭＲより求めた３−位の立体化学はＲ体が９０
％、Ｓ体が１０％であった。（不整収率は８０％d.e.）
３.１mg（０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６mlに
溶解させ、−７８℃で１.０Ｍ水素化ジイソブチルアル
ミニウム／テトラヒドロフラン溶液０.７２ml（０.７２
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を一夜かけて室温まで
あげ、常法によりジエチルエーテルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧留去しシリカゲ
ルカラムクロマトで精製したところ（２Ｒ，４Ｅ）−
１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン−１,２,
３−トリオールが１５２.５mg（７５％）得られた。13
Ｃ ＮＭＲより求めた３−位の立体化学はＲ体が９０
％、Ｓ体が１０％であった。（不整収率は８０％d.e.）
【００３３】
【実施例８】実施例４で合成したジオール誘導体２０
３.１mg（０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８mlに
溶解させ、−７８℃で０.５Ｍ、９−ボラビシクロ［３.
３.１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液１.４４ml
（０.７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を一夜かけ
て室温まであげ、常法によりジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧留去
しシリカゲルカラムクロマトで精製したところ（２Ｒ，
４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン
−１,２,３−トリオールが２８.４mg（１３％）得られ
た。
３.１mg（０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８mlに
溶解させ、−７８℃で０.５Ｍ、９−ボラビシクロ［３.
３.１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液１.４４ml
（０.７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を一夜かけ
て室温まであげ、常法によりジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧留去
しシリカゲルカラムクロマトで精製したところ（２Ｒ，
４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン
−１,２,３−トリオールが２８.４mg（１３％）得られ
た。
【００３４】
【実施例９】実施例４で合成したジオール誘導体２０
３.１mg（０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３mlに
溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム２２.７mg
（０.６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後メタノール５ml
を加え反応を停止し、常法によりジエチルエーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧
留去したところ（２Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリ
デン−４−オクタデセン−１,２,３−トリオールの粗生
成物が１９７.４mg（９７％）得られた。次いで常法に
より水素化ナトリウムと臭化ベンジルでベンジル化し調
整用シリカゲル薄層クロマトで精製したところ（２Ｒ，
４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン
−１,２,３−トリオールの３−ベンジル体のＲ体が７
６.７mg（３０％）、またＳ体が６７.０mg（２７％）得
られた。Ｒ体；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４.１，
２２.７，２５.５，２６.０，３２.４，６６.１，６９.
９，７８.０，８１.０，１０９.７，１２６.０，１２
７.４〜１３７.４（ｍ），１３８.７
３.１mg（０.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３mlに
溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム２２.７mg
（０.６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後メタノール５ml
を加え反応を停止し、常法によりジエチルエーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上乾燥させ、減圧
留去したところ（２Ｒ，４Ｅ）−１,２−イソプロピリ
デン−４−オクタデセン−１,２,３−トリオールの粗生
成物が１９７.４mg（９７％）得られた。次いで常法に
より水素化ナトリウムと臭化ベンジルでベンジル化し調
整用シリカゲル薄層クロマトで精製したところ（２Ｒ，
４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン
−１,２,３−トリオールの３−ベンジル体のＲ体が７
６.７mg（３０％）、またＳ体が６７.０mg（２７％）得
られた。Ｒ体；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４.１，
２２.７，２５.５，２６.０，３２.４，６６.１，６９.
９，７８.０，８１.０，１０９.７，１２６.０，１２
７.４〜１３７.４（ｍ），１３８.７
【００３５】
【実施例１０】実施例５〜７で合成した（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン
−１,２,３−トリオール３０６.５mg（０.９ｍｍｏｌ）
をメタノール、テトラヒドロフラン各３.５mlの混合溶
媒に溶解し、これに１Ｎ塩酸０.６mlを加えた。室温で
一夜反応させ溶媒を減圧留去した。次いでジメチルホル
ムアミド３mlに再溶解させベンズアルデヒドジメチルア
セタール１５０.７mg（０.９９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸０.５mg（０.００２４ｍｍｏｌ）を加え
た。減圧下６０℃で２.５時間反応させ、常法により酢
酸エチルで抽出し調整用シリカゲル薄層クロマトで精製
したところ（２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ）−１,３−ベンジリデ
ン−４−オクタデセン−１,２,３−トリオールが１６
３.６mg（４７％）得られた。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１４.１，２２.７，２９.０〜２９.７（ｍ），
３２.０，３２.３，３２.５，６１.６，６６.５，７２.
５，７８.８，８０.７，８２.８，１０１.５，１０３.
６，１２６.１，１２８.３，１２８.４，１２９.０，１
２９.３，１３５.１，１３６.６，１３８.１
４Ｅ）−１,２−イソプロピリデン−４−オクタデセン
−１,２,３−トリオール３０６.５mg（０.９ｍｍｏｌ）
をメタノール、テトラヒドロフラン各３.５mlの混合溶
媒に溶解し、これに１Ｎ塩酸０.６mlを加えた。室温で
一夜反応させ溶媒を減圧留去した。次いでジメチルホル
ムアミド３mlに再溶解させベンズアルデヒドジメチルア
セタール１５０.７mg（０.９９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸０.５mg（０.００２４ｍｍｏｌ）を加え
た。減圧下６０℃で２.５時間反応させ、常法により酢
酸エチルで抽出し調整用シリカゲル薄層クロマトで精製
したところ（２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ）−１,３−ベンジリデ
ン−４−オクタデセン−１,２,３−トリオールが１６
３.６mg（４７％）得られた。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１４.１，２２.７，２９.０〜２９.７（ｍ），
３２.０，３２.３，３２.５，６１.６，６６.５，７２.
５，７８.８，８０.７，８２.８，１０１.５，１０３.
６，１２６.１，１２８.３，１２８.４，１２９.０，１
２９.３，１３５.１，１３６.６，１３８.１
Claims (1)
- 【請求項１】一般式化１（式中Ｒ’はメチル基、エチル
基、フェニル基、ベンジル基を示す。）で示されるホス
ホン酸エステル誘導体とアルデヒドを塩基存在下に反応
させ、一般式化２（式中Ｒは炭素数30以下のアルキル
基，アルケニル基、アルキニル基、または、フェニル
基、メトキシフェニル基、メチルフェニル基、フェニル
エチル基、ベンジル基を示す。）で示される（４Ｅ）−
１，２−イソプロピリデン−３−オキソ−４−アルケン
−１，２−ジオール誘導体とし、次いで、得られたジオ
ール誘導体を還元し、一般式化３（式中Ｒは炭素数30以
下のアルキル基，アルケニル基、アルキニル基、また
は、フェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニル
基、フェニルエチル基、ベンジル基を示す。）で示され
る（４Ｅ）−１，２−イソプロピリデン−４−アルケン
−１，２，３−トリオール誘導体とする工程を含むこと
を特徴とするスフィンゴシン誘導体の製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5165100A JP2562782B2 (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | トリオール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5165100A JP2562782B2 (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | トリオール誘導体の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63057964A Division JPH0662602B2 (ja) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | トリオール誘導体とその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0649054A true JPH0649054A (ja) | 1994-02-22 |
| JP2562782B2 JP2562782B2 (ja) | 1996-12-11 |
Family
ID=15805896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5165100A Expired - Lifetime JP2562782B2 (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | トリオール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2562782B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100349187B1 (ko) * | 1999-12-24 | 2002-08-14 | 학교법인 포항공과대학교 | 스핑고신 및 스핑가닌의 유도체의 제조방법 |
-
1993
- 1993-06-10 JP JP5165100A patent/JP2562782B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100349187B1 (ko) * | 1999-12-24 | 2002-08-14 | 학교법인 포항공과대학교 | 스핑고신 및 스핑가닌의 유도체의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2562782B2 (ja) | 1996-12-11 |
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