JPH0640925A - ポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬組成物、その製法および使用 - Google Patents

ポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬組成物、その製法および使用

Info

Publication number
JPH0640925A
JPH0640925A JP5067728A JP6772893A JPH0640925A JP H0640925 A JPH0640925 A JP H0640925A JP 5067728 A JP5067728 A JP 5067728A JP 6772893 A JP6772893 A JP 6772893A JP H0640925 A JPH0640925 A JP H0640925A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
pharmaceutical composition
carbon atoms
units
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5067728A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Kesseler
クルト・ケセラー
Rudolf Schmidtberger
ルードルフ・シユミツトベルガー
Stefan Muellner
シユテフアン・ミユルナー
Ernold Granzer
エアノルト・グランツアー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH0640925A publication Critical patent/JPH0640925A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/743—Steroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 重合体が本質的に基礎重合体の構成成分とし
て単位（Ｉ）および（または）（II） 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して水素または８
個までの炭素原子を有する１価の炭化水素基である）お
よび場合により、さらに少量の他の単量体単位を有し、
基礎重合体がさらに式（III） 【化２】 （式中、Ｒ3は、４〜３０個の炭素原子を有する炭化水
素基であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および（または）
−ＣＯＯ−であり、Ｒ4およびＲ5は、相互に独立して水
素または１〜８個の炭素原子を有する１価の炭化水素基
であるが、但し基Ｒ4およびＲ5の少なくとも１個は水素
であり、ｍは、１〜４０の整数であり、ｎは、１、２、
３または４である）の少なくとも１種の化合物から誘導
された共有的に結合した単位を有する重合体を含有する
医薬組成物。 【効果】 本医薬組成物は、増加した血漿コレステロー
ルレベルを減少させるための医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ポリヒドロキシメチレン誘導体
を含有する医薬組成物および異常リポ蛋白血症（dyslip
oproteinemias）を治療するための該組成物の使用に関
するものである。
【０００２】現在、患者の状態、患者の病歴および他の
危険因子の作用の性質および程度によって、異常リポ蛋
白血症を治療するための種々な方策が使用されている。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の開発および市場導
入の結果として、最近、この方法において血漿コレステ
ロールレベルを有効に減少させるために、殊にコレステ
ロール生合成、特に肝臓におけるコレステロール生合成
に干渉することができる。例えば、胆汁酸隔離剤（sequ
estrant）（コレスチラミン）、抗酸化剤（プロブコー
ル）、フィブレート（ベザフィブレート、クロフィブレ
ート）、ニコチン酸おける誘導体（アシピモクス）、ネ
オマイシンおよび植物ステロール（シトステロール）、
ホルモンおよびオメガ−３−脂肪酸のような少し前から
すでに市販されている抗脂血薬は、疑いもなく、完全に
重要でないものにはなっていないけれども、特定の適応
に重要であるにすぎない。
【０００３】上述した大部分の抗脂血薬の不利点は、こ
れらの剤の若干の症例における実質的な副作用であり、
その結果若干の症例におけるこれらの剤の使用は、再梗
塞予防および遺伝的異常リポ蛋白血症において正当化で
きるにすぎない。近年の大規模な臨床研究、例えばFram
ingham StudyおよびHelsinki Heart Studyの結果によれ
ば、西欧諸国の死亡の原因の第一であるアテローム性動
脈硬化症に対して有効に作用するためには、特に若年の
人々および中年の人々のコレステロール値が上昇した場
合、実質的に初期の医薬的対処が必要である。しかしな
がら、これは、直接患者の認容の問題に通じ、患者は病
気を意識しないので、危険を認識することができず、そ
の結果、また直ちに顕著な結果が出ない副作用を認める
ことができない。他方、平凡な有効性を有する厳格な食
事療法は患者にとってしばしば、既知の副作用の負担よ
りも非常に大きな実質的な拘束をになっている。
【０００４】本発明は、治療医師の所望による １．長期間の使用に対して副作用を示さないかまたはほ
んの僅かな副作用しか示さず、 ２．高い美味性を特徴としそして患者に対して理想的な
例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤などに処方することが
でき、 ３．有効および効果的に血漿コレステロールレベルを減
少する抗脂血薬を得る目的に基づくものである。
【０００５】理想的には、これらの剤は、非−吸収性お
よび非−分解性で腸管に残存するように構成されている
非−全身的に作用する医薬組成物でなければならない。
さらに、すべての医薬組成物におけるように、毒物学的
許容性が与えられなければならない。
【０００６】上記の必要条件は、驚くべきことには、グ
ラフトされたエトキシル化アルコールおよび（または）
エトキシル化カルボン酸を含有する少なくとも１種のポ
リヒドロキシメチレンを含有する医薬組成物により満た
される。
【０００７】それ故に、本発明は、グラフトされたエト
キシル化アルコールおよび（または）エトキシル化カル
ボン酸を含有するポリヒドロキシメチレンの有効な含量
を含有する医薬組成物に関するものである。
【０００８】グラフトされたエトキシル化アルコールお
よび（または）エトキシル化カルボン酸を含有するポリ
ヒドロキシメチレンは、本質的に基礎重合体の構成成分
として単位（Ｉ）および（または）（II)
【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して水素または８
個までの炭素原子を有する１価の炭化水素基である）お
よび場合により、さらに少量の単量体単位を有し、基礎
重合体がさらに式（III）
【化５】 （式中、Ｒ3は、４〜３０個の炭素原子を有する炭化水
素基、好ましくは４〜３０個の炭素原子、好ましくは１
２〜２０個の炭素原子を有するアルキル基または６〜１
４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有
するアリール基、好ましくはフェニル基であり、場合に
よっては、このアリール（フェニル）基は４〜３０個の
炭素原子、好ましくは１２〜２０個の炭素原子を有する
１〜３個のアルキル基により置換されていてもよく、Ｘ
は−Ｏ−、−ＮＨ−および（または）−ＣＯＯ−、好ま
しくは−ＣＯＯ−および（または）−Ｏ−であり、Ｒ4
およびＲ5は、相互に独立して、水素または１価の炭化
水素基、特に１〜８個の炭素原子を有するアルキル基で
あるが、但し、基Ｒ4およびＲ5の少なくとも１個は水素
であり、ｍは、１〜４０、好ましくは５〜３５の整数で
あり、ｎは、１〜４、好ましくは１または２の整数であ
る）の少なくとも１種の化合物から誘導された共有的に
結合した単位を有する基礎重合体である。
【０００９】重合体の基礎重合体は、本質的に、好まし
くは少なくとも９０重量％までの上記単位（Ｉ）および
（または）（II)からなり、Ｒ1およびＲ2は、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基そして特に１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。これらの
基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、２−エチル
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、シクロペンチル、フェニル、
トリル、ベンジルまたはキシリル基である。
【００１０】基Ｒ1およびＲ2は、特に好ましくは水素で
ある。さらに本発明の他の好ましい実施態様によれば、
単位（II）の量は、（Ｉ）および（II）の全量に対して
５０重量％より多い、換言すれば、（Ｉ）のシクロカー
ボネート基の大部分は、ヒドロキシ基に加水分解され
る。特に、（II）の量は、少なくとも９５重量％そして
特に好ましくは１００重量％である。
【００１１】基礎重合体は、場合によっては、単量体か
ら誘導されそしてビニレンカーボネートまたはその誘導
体と共重合することのできる少量の他の単量体単位を含
有することもできる。これらの単量体はまた、親水性基
または架橋基を有することもできる。この型の単量体の
例としては、ビニルピロリドン、アルキル基中に２〜６
個の炭素原子を有する（メタ）アクリル酸アルキル、ア
ルキル基中に２〜６個の炭素原子を有する（メタ）アク
リル酸のヒドロキシアルキルエステル、Ｎ−ビニル−Ｎ
−アルキルアセトアミド（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、酢酸
ビニル、グリコールのジビニルエーテル、例えばエチレ
ングリコールジビニルエーテル、ブタンジオールジビニ
ルエーテル、ヘキサンジオールジビニルエーテル、１２
個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子を含
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を有する
Ｎ,Ｎ′−アルキレンビス（メタ）アクリルアミド、例
えばＮ,Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ,Ｎ′−
エチレンビスアクリルアミド、Ｎ,Ｎ′−ヘキサメチレ
ンビスアクリルアミド、Ｎ,Ｎ′−エチリデンビスアク
リルアミド、グリオキザルビスアクリルアミド（１,２
−ビスアクリルアミド−１,２−ジヒドロキシエタ
ン）、ビスアクリルアミド酢酸、エチレグリコールビス
−メタクリル酸−グリコールビス−メタクリル酸エステ
ル、ブタンジオールビスメタクリル酸エステル、シアヌ
ール酸トリアリル、トリスアクリロイルパーヒドロトリ
アジン、ジビニルベンゼン、アジピン酸ジビニル、Ｎ,
Ｎ′−ジビニルエチレン尿素、Ｎ,Ｎ′−ジビニルプロ
ピレン尿素、エチリデン−ビス−３−（Ｎ−ビニルピロ
リドン）、Ｎ,Ｎ′−２,２′−ジビニルジイミダゾリル
および１,１′−ビス（３,３′−ビニルベンズイミダゾ
リド−２−オン）−１,４−ブタン、アクリル酸ビニ
ル、メタクリル酸アリル、アルキル基中に５〜１２個の
炭素原子を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステ
ル、（メタ）アクリロニトリル、カルボン酸基中に４〜
１８個の炭素原子を有するビニルエステル、例えば酪酸
ビニル、ステアリン酸ビニル、および１０〜２０個の炭
素原子を有する分枝鎖状カルボン酸のビニルエステル、
さらにビニル芳香族化合物、例えばスチレンまたはα−
メチル−スチレンをあげることができる。
【００１２】これらの単量体から誘導された多数の単位
もまた、基礎重合体中に存在させることができる。もし
存在する場合、これらの単量体単位の量は、一般に、全
体の基礎重合体に対して１５重量％を超えず、好ましく
はせいぜい１０重量％である。しかしながら、基礎重合
体は、好ましくは単位（Ｉ）および（または）（II）の
みからなる。
【００１３】基礎重合体は、式（III）の少なくとも１
種の化合物から誘導される単位を含有する。この場合、
これらの単位はまた、式（III）の種々な化合物から誘
導することもできる、すなわち、式（III）の種々な化
合物の混合物を、本発明による重合体の製造に使用する
こともできる。（III）によるこれらの単位の量は、基
礎重合体に対して一般に３０重量％まで、好ましくは１
〜２０重量％そして特に７〜１５重量％である。
【００１４】上記式（III）において、個々の置換分
は、好ましくは次の通りである。Ｒ3は、分枝鎖状であ
ってもよいが、好ましくは非分枝鎖の４〜３０個の炭素
原子、好ましくは１２〜２０個の炭素原子を有するアル
キル基である。例としては、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ヘキサ
デシル、オクタデシル、エイコシルをあげることができ
る。Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および（または）−ＣＯＯ
−、特に−Ｏ−である。Ｒ4およびＲ5は、水素またはメ
チル、特に水素である。ｍは、５〜３５の整数である。
ｎは、１または２、特に１である。
【００１５】したがって、式（III）の好ましい代表的
化合物は、エトキシル化された一塩基性脂肪族カルボン
酸〔（Ｃ4〜Ｃ30）−アルキル〕でありそしてこの型の
酸（例えば脂肪酸）の混合物もまた適している。特に好
ましい代表的化合物としては、第１アルコールであるエ
トキシル化された１価の脂肪族アルコール〔（Ｃ4〜Ｃ
30）−アルキル〕をあげることができる。この型のアル
コール（例えば脂肪アルコール）の混合物もまた使用す
ることができる。
【００１６】式（III）の可能な代表的化合物はまた、
例えばエトキシル化された１価の特に第１アミン（Ｘ＝
−ＮＨ−）、エトキシル化されたヒドロキシカルボン酸
（Ｘ＝−Ｏ−および−ＣＯＯ−、ｎ＝２）、エトキシル
化された芳香族カルボン酸（Ｒ3＝フェニル）または多
価／多塩基性のアルコール／カルボン酸（ｎ＞１）であ
る。
【００１７】それ故に、それぞれの場合において、１〜
２０重量％、特に７〜１５重量％の好ましい量でエトキ
シル化された一塩基性脂肪族カルボン酸〔（Ｃ4〜
Ｃ30）−アルキル〕または特にエトキシル化された１価
の脂肪族アルコール〔（Ｃ4〜Ｃ3 0）−アルキル〕の単
位を含有するポリヒドロキシメチレンが好ましい。
【００１８】基礎重合体および式（III）による化合物
から誘導された単位は、相互に共有結合により結合され
ている。この場合において、式（III）による化合物か
ら誘導されて重合体中に混合された単位の大部分は、基
礎重合体上にグラフトされなければならない。さらに、
末端基としての混合もまた考えられる。ｍが比較的大き
な数値である場合、すなわち比較的長いポリエーテル基
である場合においては、式（III）によるアルコキシル
化化合物に対するポリビニレンカーボネート鎖のグラフ
トもまた起り得る。これらの化合物の製造は、ＤＥ−Ａ
−３,４１３,９０４に記載されている。
【００１９】上述したポリヒドロキシメチレン誘導体の
作用は、食餌性コレステロールの吸着およびそれから得
られる吸収の阻害からなる。この阻害は、血清コレステ
ロールレベルの顕著な減少を招く。薬品それ自体は吸収
されないので、副作用が全身的に活性な抗脂血薬を使用
する場合と同様に起ることは考えられない。ポリヒドロ
キシメチレン誘導体の他の利点は、完全なフレーバーお
よび無臭性および心地よい硬度があって、このために、
患者により受け入れられやすい製剤を処方するための如
何なる添加剤も使用する必要はない。
【００２０】本発明により使用されるポリヒドロキシメ
チレン誘導体の投与量は、動物実験結果のデータによれ
ば、体重１kgに対して１日当り５０mg〜５ｇ、好ましく
は７５〜１０００mgの投与量、特に好ましくは１００mg
〜５００mgそして非常に特に好ましくは１２５mg〜３０
０mgの範囲にある。
【００２１】さらに驚くべき結果は、該ポリヒドロキシ
メチレン誘導体と他の胆汁酸隔離剤、例えばコレスチラ
ミンまたはコレスチポールまたは特に架橋されないまた
は架橋されたアルキル化ポリエチレンイミン誘導体、お
よび他の抗脂血薬、例えばフィブレート、プロブコー
ル、シトステリン、ニコチン酸（誘導体）またはＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組み合わせが可能であ
りそしてこの組み合わせにより、少なくとも不変のまた
は増大した作用をもって、ポリヒドロキシメチレン誘導
体による投与量減少を可能にすることである。
【００２２】それ故に、本発明はまた、式（Ｉ）〜（II
I）のグラフトされたエトキシル化アルコールおよび
（または）エトキシル化カルボン酸を有する少なくとも
１種のポリヒドロキシメチレンと少なくとも１種の架橋
されないまたは架橋されたアルキル化ポリエチレンイミ
ン誘導体、他の胆汁酸隔離剤、例えばコレスチラミンま
たはコレスチポールまたは他の抗脂血薬、例えばフィブ
レート、プロブコール、シトステリン、ニコチン酸（誘
導体）またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とのま
たは数種の上述したポリエチレンイミン誘導体および
（または）数種の他の胆汁酸隔離剤および（または）他
の抗脂血薬との有効な組み合わせを含有する医薬組成物
に関するものである。
【００２３】本発明により使用されるポリエチレンイミ
ン誘導体の製造は、ＤＥ−Ａ−３,９０１,５２７および
ドイツ特許出願Ｐ４１ ３１ ５０７.３およびＰ４１ ３
１５０６.５に記載されている。他の胆汁酸隔離剤また
は抗脂血薬は、商業的に入手することができる。
【００２４】架橋されないおよび架橋されたアルキル化
ポリエチレンイミンは、出発ポリエチレンイミンが１
０,０００〜１０,０００,０００の分子量を有しそして
アルキル化剤が式（IV） Ｒ−Ｘ （IV） （式中、Ｘは塩素、臭素、沃素、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｏまた
は
【化６】 であり、そしてＲは、直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ
1〜Ｃ30−アルキル基であって、該基は場合によっては
５〜１０個の環炭素原子を有する単環式または二環式の
飽和炭化水素によりまたはフェニル基により置換されて
いてもよくそして該基は、架橋されたアルキル化ポリエ
チレンイミンの場合には、架橋剤として２〜１０個の炭
素原子を有するα,ω−ジハロアルカンまたは２〜１０
個の炭素原子を有するより高度に官能化されたハロアル
カンを含有している）を有していることを特徴とする。
【００２５】アルキル化剤Ｒ−Ｘにおいて、Ｘは好まし
くは塩素または臭素である。Ｒが直鎖状の基である場合
は、第１アルキル基が好ましい。直鎖状または分枝鎖状
のＣ1〜Ｃ30−アルキル基は、好ましくは上記環系によ
り置換されている。好ましくは、置換分は、１〜４個の
ＣＨ2基を有するスペーサーを経てポリエチレンイミン
と結合している。特にシクロヘキシル基は、単環式の飽
和置換分として適している。適当な二環式炭化水素基
は、例えば、デカリンである。アルキル基がフェニルに
より置換されている特に適当なアルキル化剤は、臭化ベ
ンジルである。直鎖状のアルキル基を有する可能なアル
キル化剤は、好ましくは塩化ブチルである。
【００２６】基Ｒが直鎖状または分枝鎖状である場合
は、架橋されたおよび架橋されない何れのポリエチレン
イミンも好ましい。式（IV）におけるＲが環状のＣ5〜
Ｃ30−アルキル基である場合は、これは、単環式、二環
式、三環式または多環式であることができそして場合に
よってはブリッジ（bridge）されていてもよい。
【００２７】一般に、架橋されない環状のポリエチレン
イミン、特にＲがシクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロ
デシル、二環式基、例えばデカリル、ヒドリンダノイ
ル、ブリッジのある基、例えばノルボルニル、または多
環式基、例えばシクロペンタノパーヒドロフェナントレ
ンおよびそれから誘導された環系または誘導体であるも
のが好ましい。
【００２８】本発明によれば、１００,０００以上の分
子量を有するポリエチレンイミンが、好適に使用され
る。アルキル化それ自体は、いくつかのサブ工程で実施
することができる。この結果として、種々な置換分を同
じ重合体に固定する可能性が存在する。
【００２９】使用されるアルキル化剤：ポリエチレンイ
ミンのアミノ基の比は、０.２：１〜５：１、好ましく
は０.５：１〜２：１である。アルキル化剤との反応の
結果として、鎖の第２アミノ基の若干は、第３および第
４構造に変換される。第３アミノ基の形成が好ましい。
【００３０】適当な架橋剤は、例えばジ−およびトリハ
ロアルカン、好ましくはα,ω−ジハロアルカン、例え
ば１,６−ジブロモヘキサンおよび１,１０−ジブロモデ
カンである。架橋剤の量は、好ましくは使用されたアル
キル化剤に対して２〜２５モル％である。
【００３１】活性炭、セルロース、キトサン、シクロデ
キストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ールまたはポリアクリル酸誘導体、例えばカルボポール
R のような生物学的に不活性な賦形剤および場合によっ
ては、他の添加剤および（または）補助剤を使用して、
医薬組成物を錠剤、カプセル、被覆錠剤などのような適
当な投与形態にする。
【００３２】少なくとも１種のポリヒドロキシメチレン
誘導体および少なくとも１種の他の胆汁酸隔離剤または
他の抗脂血薬の組み合わせ、特に好ましくはポリヒドロ
キシメチレン誘導体およびポリエチレンイミン誘導体の
組み合わせを含有する本発明による医薬組成物は、特に
もっぱらポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬
組成物に比較して、特に有利な性質を示す。すなわち、
組み合わされたポリヒドロキシメチレン誘導体の投与量
は、もっぱらポリヒドロキシメチレン誘導体のみを使用
する場合に比較して不変のまたは改善された活性度をも
って、減少することができる。
【００３３】ポリヒドロキシメチレン誘導体に対する動
物実験結果からのデータによれば、上述した本発明によ
る医薬組成物の成分の投与量は、体重１kgに対して１日
当り５０mg〜５ｇ、好ましくは７５〜１,０００mg、特
に好ましくは１００〜５００mgそして非常に特に好まし
くは１２５〜３００mgの範囲にありそして他の胆汁酸隔
離剤、特にポリエチレンイミン誘導体の投与量は、体重
１kgに対して１日当り１０mg〜１０ｇ、好ましくは２５
mg〜５ｇ、特に好ましくは４０〜５００mgそして非常に
特に好ましくは５０mgの範囲にある。
【００３４】本発明による医薬組成物の治療活性は、ウ
サギに対する動物実験の結果によって証明される。 動物実験：高コレステロール血症のＮＺＷウサギの血清
コレステロール濃度に対するポリヒドロキシメチレン誘
導体の作用： 方法：コレステロール０.２％を含有するように強化し
た飼料を２週間与えることによって、２５mg／dlの血清
コレステロールの平均出発値を有する雄のＮＺＷウサギ
に、中程度〜重度の高コレステロール血症を生じさせ
る。平均（増加した）血清コレステロール含量が約６１
〜６９mg／dlであるような６匹の動物からなる３つのグ
ループを集める。各グループは６匹の動物のうち、中程
度の高コレステロール血症（３０〜５１mg／dlの間の
値）を有する５匹の動物および重度に増大した血清コレ
ステロール値を有する１匹の動物からなる。さらにコレ
ステロール０.２％を含有するように強化した飼料をウ
サギに供給しながら、ウサギに胃管によって経口的にポ
リヒドロキシメチレン−Ｌ（ＰＨＭ−Ｌ；Riedel de Ha
en製、商品番号３９ ３５０）を与えそして比較対照動
物に対してはベヒクル１％チロースR ＭＨ３００（メチ
ルヒドロキシセルロース；HOECHST AG製）のみを与え
る。
【００３５】投与量は、１日につき体重１kg当りＰＨＭ
−Ｌ １２５mgまたは５００mgであって、毎日１回投与
する。全体で１０回の投与を行いそしてまた血清コレス
テロールの挙動もまた直接省略期（ＰＨＭ−Ｌまたはチ
ロースR を投与しないで、コレステロール食餌飼料を投
与する）において監視する。データは、表１ａおよび１
ｂに示す通りである。絶対値（コレステロールのmg／d
l）のほかに、ＰＨＭ−Ｌ処理した動物の２グループに
対する血清コレステロールの平均変化％を、対照グルー
プ（１％チロースR ＭＨ３００）と比較する。すなわ
ち、投与量−依存および時間−依存方式におけるＰＨＭ
−Ｌの処理効果がどうであったかおよびＰＨＭ−Ｌ処理
を停止した後、省略期において血清コレステロール濃度
がどのように発展するかについて評価することができ
る。
【００３６】結果：１２５mgまたは５００mg／kg／日の
投与量において、ラビットの高コレステロール血症を減
少させることができそして、これはまた、３２日までの
省略期間中つづく。同様な初期の実験において、２５０
mg／kg／日の投与量もまた抗高コレステロール血症活性
を有する。
【００３７】実験プロトコール 全体の実験期間： ５８日 コレステロール食餌飼料に対する転換： １日目 はじめのＰＨＭ−Ｌ投与： １６日目 最後のＰＨＭ−Ｌ投与： ２６日目 最後の試料摂取／実験の終り： ５８日目 動物の種類： 白色の雄のニュージーランドウサギ 系 統 ： ＮＺＢ 動物の数 ： １８（３×６） 投与方法 ： 経口（胃管） ベヒクル ： １％チロースR ＭＨ３００ 投与の回数： １０ 飼料の型 ： 商業的に入手できる飼料粉末を基にした
コレステロール０.２％含有食餌。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。
【００４１】１） 重合体が本質的に基礎重合体の構成
成分として単位（Ｉ）および（または）（II）
【化７】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して水素または８
個までの炭素原子を有する１価の炭化水素基である）お
よび場合により、さらに少量の他の単量体単位を有し、
基礎重合体がさらに式（III）
【化８】 （式中、Ｒ3は、４〜３０個の炭素原子を有する炭化水
素基であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および（または）
−ＣＯＯ−であり、Ｒ4およびＲ5は、相互に独立して、
水素または１〜８個の炭素原子を有する１価の炭化水素
基であるが、但し、基Ｒ4およびＲ5の少なくとも１個は
水素であり、ｍは、１〜４０の整数であり、ｎは、１、
２、３または４である）の少なくとも１種の化合物から
誘導された共有的に結合した単位を有する重合体を含有
する医薬組成物。
【００４２】２） 基礎重合体が、単位（Ｉ）および
（II）の全量に対して、式（II）の単位少なくとも９５
重量％を含有する前項１記載の医薬組成物。 ３） 式（III）による単位の量が基礎重合体に対して
１〜２０重量％である前項１および（または）２記載の
医薬組成物。 ４） 式（Ｉ）および式（II）におけるＲ1およびＲ2が
水素である前項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【００４３】５） Ｒ3が４〜３０個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、Ｘが−Ｏ−および（または）−Ｃ
ＯＯ−であり、Ｒ4およびＲ5が水素であり、ｍが５〜３
５でありそしてｎが１または２である前項１〜４のいず
れかに記載の医薬組成物。 ６） Ｒ3が１２〜２０個の炭素原子を有するアルキル
基でありＸが−Ｏ−および（または）−ＣＯＯ−である
前項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。 ７） Ｘが−Ｏ−である前項６記載の医薬組成物。
【００４４】８） 医薬組成物が、式（Ｉ）および（ま
たは）（II）の単位および式（III）の化合物から誘導
された少なくとも１個の単位を有する少なくとも１種の
重合体および少なくとも１種の架橋されたまたは架橋さ
れないアルキル化ポリエチレンイミン〔出発ポリエチレ
ンイミンは１０,０００〜１０,０００,０００の分子量
を有しそしてアルキル化剤は式（IV） Ｒ−Ｘ （IV） （式中、Ｘは塩素、臭素、沃素、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｏまた
は
【化９】 であり、そしてＲは、直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ
1〜Ｃ30−アルキル基であり、該基は、場合によっては
５〜１０個の環炭素原子を有する単環式または二環式の
飽和炭化水素によりまたはフェニル基により置換されて
いてもよくそして該基は、架橋されたアルキル化ポリエ
チレンイミンの場合においては、架橋剤として２〜１０
個の炭素原子を有するα,ω−ジハロアルカンまたは２
〜１０個の炭素原子を有するより高度に官能化されたハ
ロアルカンを有す）に相当する〕の混合物を含有する前
項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【００４５】９） 式（IV）におけるＲが場合によって
は単環式、二環式、三環式または多環式である５〜３０
個の炭素原子を有するブリッジを有するシクロアルキル
基である前項８記載の医薬組成物。
【００４６】10） 式（IV）におけるＲが、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロデシル、二環式基、例えばデ
カリル、ヒドリンダノイル、ブリッジを有する基、例え
ばノルボルニル、または多環式基、例えばシクロペンタ
ノパーヒドロフェナントレンまたはそれから誘導された
環系または誘導体である前項８または９記載の医薬組成
物。
【００４７】11） １００,０００〜１０,０００,００
０の分子量を有するポリエチレンイミンを含有する前項
１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。 12） さらに胆汁酸隔離剤および（または）他の抗脂血
薬を含有する前項１〜８のいずれかに記載の医薬組成
物。
【００４８】13） 活性炭素、セルロース、キトサン、
シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルアルコールまたはポリアクリル酸誘導体および場合に
よってはさらに他の添加剤および（または）補助剤を含
有する前項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【００４９】14） 増加した血漿コレステロールレベル
を減少するための前項１〜１３のいずれかに記載の医薬
組成物の使用。 15） 式（Ｉ）および（または）（II）の単位および式
(III）の化合物から誘導された少なくとも１個の単位を
有する重合体および場合によってはポリエチレンイミン
誘導体を、生理学的に許容し得る賦形剤および必要に応
じさらに他の添加剤および（または）補助剤を使用して
適当な投与形態にすることからなる前項１〜１１のいず
れかに記載の医薬組成物の製法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｌ 33/00 ＬＨＲ 7921−4Ｊ 71/02 ＬＱＥ 9167−4Ｊ 79/08 ＬＲＣ 9285−4Ｊ (72)発明者 シユテフアン・ミユルナー ドイツ連邦共和国デー−6203ホーホハイ ム．フリードリヒ−エーベルト−シユトラ ーセ43 (72)発明者 エアノルト・グランツアー ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．フアルケンシユタイナーシユ トラーセ24

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 重合体が本質的に基礎重合体の構成成分
    として単位(Ｉ)および（または）(II) 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して水素または８
    個までの炭素原子を有する１価の炭化水素基である）お
    よび場合により、さらに少量の他の単量体単位を有し、
    基礎重合体がさらに式（III） 【化２】 （式中、Ｒ3は、４〜３０個の炭素原子を有する炭化水
    素基であり、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および（または）−ＣＯＯ−で
    あり、 Ｒ4およびＲ5は、相互に独立して、水素または１〜８個
    の炭素原子を有する１価の炭化水素基であるが、但し、
    基Ｒ4およびＲ5の少なくとも１個は水素であり、 ｍは、１〜４０の整数であり、 ｎは、１、２、３または４である）の少なくとも１種の
    化合物から誘導された共有的に結合した単位を有する重
    合体を含有する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 基礎重合体が、単位（Ｉ）および（II）
    の全量に対して、式（II）の単位少なくとも９５重量％
    を含有する請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 式（III）による単位の量が基礎重合体
    に対して１〜２０重量％である請求項１および（また
    は）２記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 医薬組成物が、式（Ｉ）および（また
    は）（II）の単位および式（III）の化合物から誘導さ
    れた少なくとも１個の単位を有する少なくとも１種の重
    合体および少なくとも１種の架橋されたまたは架橋され
    ないアルキル化ポリエチレンイミン〔出発ポリエチレン
    イミンは１０,０００〜１０,０００,０００の分子量を
    有しそしてアルキル化剤は式（IV） Ｒ−Ｘ （IV） （式中、Ｘは塩素、臭素、沃素、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｏまた
    は 【化３】 であり、そしてＲは、直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ
    1〜Ｃ30−アルキル基であり、該基は、場合によっては
    ５〜１０個の環炭素原子を有する単環式または二環式の
    飽和炭化水素によりまたはフェニル基により置換されて
    いてもよくそして該基は、架橋されたアルキル化ポリエ
    チレンイミンの場合においては、架橋剤として２〜１０
    個の炭素原子を有するα,ω−ジハロアルカンまたは２
    〜１０個の炭素原子を有するより高度に官能化されたハ
    ロアルカンを有す）に相当する〕の混合物を含有する請
    求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 さらに胆汁酸隔離剤および（または）他
    の抗脂血薬を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載
    の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 活性炭素、セルロース、キトサン、シク
    ロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
    ルコールまたはポリアクリル酸誘導体および場合によっ
    てはさらに他の添加剤および（または）補助剤を含有す
    る請求項１〜５の何れか１項記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）および（または）（II）の単位
    および式（III）の化合物から誘導された少なくとも１
    個の単位を有する重合体および場合によってはポリエチ
    レンイミン誘導体を、生理学的に許容し得る賦形剤およ
    び必要に応じさらに他の添加剤および（または）補助剤
    を使用して適当な投与形態にすることからなる請求項１
    〜６のいずれか１項記載の医薬組成物の製法。
JP5067728A 1992-03-28 1993-03-26 ポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬組成物、その製法および使用 Pending JPH0640925A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4210220 1992-03-28
DE4210220:0 1992-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0640925A true JPH0640925A (ja) 1994-02-15

Family

ID=6455312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5067728A Pending JPH0640925A (ja) 1992-03-28 1993-03-26 ポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬組成物、その製法および使用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5401498A (ja)
EP (1) EP0563731B1 (ja)
JP (1) JPH0640925A (ja)
KR (1) KR930019220A (ja)
AT (1) ATE130193T1 (ja)
AU (1) AU666173B2 (ja)
DE (1) DE59300925D1 (ja)
DK (1) DK0563731T3 (ja)
ES (1) ES2080549T3 (ja)
FI (1) FI931336A (ja)
GR (1) GR3018185T3 (ja)
NO (1) NO931133L (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
US6264937B1 (en) 1998-01-09 2001-07-24 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers
US7048917B1 (en) 1998-01-09 2006-05-23 Genzyme Corporation Fat-binding polymers
US6299868B1 (en) 1999-07-14 2001-10-09 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers
US6653073B1 (en) * 1998-02-20 2003-11-25 City Of Hope Association of the serotonin transport (HTT) gene with cardiovascular disease and longevity
ES2201827T3 (es) 1998-12-23 2004-03-16 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.
EP1140184B1 (en) 1998-12-23 2003-06-04 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
WO2000038726A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
CZ20012342A3 (cs) 1998-12-23 2001-12-12 G. D. Searle Llc Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
DK1140190T3 (da) 1998-12-23 2002-12-23 Searle Llc Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
JP2003528830A (ja) 2000-03-10 2003-09-30 ファルマシア・コーポレーション テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法
US7049345B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-23 Genzyme Corporation Fat-binding polymers
US7041280B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
WO2003040127A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
CA2557848C (en) * 2004-03-30 2013-12-10 Ilypsa, Inc. Ion binding compositions
WO2011106545A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Relypsa, Inc. Polyimidazoles for use as bile acid sequestrants

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980770A (en) * 1971-06-04 1976-09-14 Pharmacia Aktiebolag Polymerization products containing amino groups useful in serum cholesterol level control
US4027009A (en) * 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
DE2556759A1 (de) * 1975-12-17 1977-06-30 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von polymeren des vinylencarbonats
DE3330648C2 (de) * 1983-08-25 1986-11-20 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zum Abtrennen von Lipoproteinen mittels derivatisiertem Polyhydroxymethylen
DE3413904A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Polymerisate auf basis von polyvinylencarbonat und/oder polyhydroxymethylen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
DE68909982T2 (de) * 1988-03-24 1994-02-10 Taisho Pharma Co Ltd Cholesterolvermindernde Wirkstoffe.
DE3901527A1 (de) * 1989-01-20 1990-07-26 Hoechst Ag Alkylierte polyethyleniminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate
GB8911719D0 (en) * 1989-05-22 1989-07-05 Smith Kline French Lab Compounds
CA2040996A1 (en) * 1990-05-02 1991-11-03 Robert L. Albright Composition and method for controlling cholesterol

Also Published As

Publication number Publication date
US5401498A (en) 1995-03-28
KR930019220A (ko) 1993-10-18
DE59300925D1 (de) 1995-12-21
ATE130193T1 (de) 1995-12-15
EP0563731B1 (de) 1995-11-15
FI931336A (fi) 1993-09-29
AU3544693A (en) 1993-09-30
NO931133L (no) 1993-09-29
AU666173B2 (en) 1996-02-01
FI931336A0 (fi) 1993-03-25
NO931133D0 (no) 1993-03-26
ES2080549T3 (es) 1996-02-01
EP0563731A1 (de) 1993-10-06
DK0563731T3 (da) 1996-03-18
GR3018185T3 (en) 1996-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0640925A (ja) ポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬組成物、その製法および使用
US4143130A (en) Method for treating kidney stones
US6365186B1 (en) Combination therapy for treating hypercholesterolemia
CA2117371C (en) Cholesterol-lowering drug
JP2010090172A (ja) 血清グルコースの減少方法
JPH06157671A (ja) 架橋、窒素含有ビニルコポリマー、その製造方法およびこれらの化合物の用途
EP0113505B1 (en) Water-soluble polyesters
US6939538B2 (en) Extended release analgesic for pain control
CA1199929A (fr) Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z) et leur preparation
SK284875B6 (sk) Prípravok na prevenciu a hojenie zápalových ochorení
US6299868B1 (en) Fat-binding polymers
US4041153A (en) Methods and pharmaceutical preparation for the treatment of hypercholesterolaemia
JP2737052B2 (ja) 非架橋型陰イオン交換樹脂
KR102129986B1 (ko) 일산화질소 감응성을 갖는 아크릴아마이드계 고분자를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP0068453A2 (en) Compositions for treating kidney stones
AU774636B2 (en) Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors
US6277366B1 (en) Release-sustaining agent for drugs and sustained-release pharmaceutical composition
AU705718B2 (en) Antibacterial compositions
EP0732914B1 (en) Sulfated polyvinyl alcohol polymers to stabilize pharmaceutical drug compounds
RU2005115574A (ru) Фармацевтические композиции с длительным контролируемым высвобождением, содержащие заряженные полимеры
CA2179419C (en) Sulfated polyvinyl alcohol polymers to stabilize pharmaceutical drug compounds
EP0408019A2 (en) Pharmaceutical active derivative delivery systems
JPH07149661A (ja) カリジノゲナーゼ含有外用剤
GB2036553A (en) Pharmaceutical compositions containing polymers of unsaturated carboxylic acids