JPH0640925A - ポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬組成物、その製法および使用 - Google Patents

ポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬組成物、その製法および使用

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JPH0640925A
JPH0640925A JP5067728A JP6772893A JPH0640925A JP H0640925 A JPH0640925 A JP H0640925A JP 5067728 A JP5067728 A JP 5067728A JP 6772893 A JP6772893 A JP 6772893A JP H0640925 A JPH0640925 A JP H0640925A
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carbon atoms
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JP5067728A
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Kurt Kesseler
クルト・ケセラー
Rudolf Schmidtberger
ルードルフ・シユミツトベルガー
Stefan Muellner
シユテフアン・ミユルナー
Ernold Granzer
エアノルト・グランツアー
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 重合体が本質的に基礎重合体の構成成分とし
て単位(I)および(または)(II) 【化1】 (式中、R1およびR2は、相互に独立して水素または8
個までの炭素原子を有する1価の炭化水素基である)お
よび場合により、さらに少量の他の単量体単位を有し、
基礎重合体がさらに式(III) 【化2】 (式中、R3は、4〜30個の炭素原子を有する炭化水
素基であり、Xは、−O−、−NH−および(または)
−COO−であり、R4およびR5は、相互に独立して水
素または1〜8個の炭素原子を有する1価の炭化水素基
であるが、但し基R4およびR5の少なくとも1個は水素
であり、mは、1〜40の整数であり、nは、1、2、
3または4である)の少なくとも1種の化合物から誘導
された共有的に結合した単位を有する重合体を含有する
医薬組成物。 【効果】 本医薬組成物は、増加した血漿コレステロー
ルレベルを減少させるための医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、ポリヒドロキシメチレン誘導体
を含有する医薬組成物および異常リポ蛋白血症(dyslip
oproteinemias)を治療するための該組成物の使用に関
するものである。
【0002】現在、患者の状態、患者の病歴および他の
危険因子の作用の性質および程度によって、異常リポ蛋
白血症を治療するための種々な方策が使用されている。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の開発および市場導
入の結果として、最近、この方法において血漿コレステ
ロールレベルを有効に減少させるために、殊にコレステ
ロール生合成、特に肝臓におけるコレステロール生合成
に干渉することができる。例えば、胆汁酸隔離剤(sequ
estrant)(コレスチラミン)、抗酸化剤(プロブコー
ル)、フィブレート(ベザフィブレート、クロフィブレ
ート)、ニコチン酸おける誘導体(アシピモクス)、ネ
オマイシンおよび植物ステロール(シトステロール)、
ホルモンおよびオメガ−3−脂肪酸のような少し前から
すでに市販されている抗脂血薬は、疑いもなく、完全に
重要でないものにはなっていないけれども、特定の適応
に重要であるにすぎない。
【0003】上述した大部分の抗脂血薬の不利点は、こ
れらの剤の若干の症例における実質的な副作用であり、
その結果若干の症例におけるこれらの剤の使用は、再梗
塞予防および遺伝的異常リポ蛋白血症において正当化で
きるにすぎない。近年の大規模な臨床研究、例えばFram
ingham StudyおよびHelsinki Heart Studyの結果によれ
ば、西欧諸国の死亡の原因の第一であるアテローム性動
脈硬化症に対して有効に作用するためには、特に若年の
人々および中年の人々のコレステロール値が上昇した場
合、実質的に初期の医薬的対処が必要である。しかしな
がら、これは、直接患者の認容の問題に通じ、患者は病
気を意識しないので、危険を認識することができず、そ
の結果、また直ちに顕著な結果が出ない副作用を認める
ことができない。他方、平凡な有効性を有する厳格な食
事療法は患者にとってしばしば、既知の副作用の負担よ
りも非常に大きな実質的な拘束をになっている。
【0004】本発明は、治療医師の所望による 1.長期間の使用に対して副作用を示さないかまたはほ
んの僅かな副作用しか示さず、 2.高い美味性を特徴としそして患者に対して理想的な
例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤などに処方することが
でき、 3.有効および効果的に血漿コレステロールレベルを減
少する抗脂血薬を得る目的に基づくものである。
【0005】理想的には、これらの剤は、非−吸収性お
よび非−分解性で腸管に残存するように構成されている
非−全身的に作用する医薬組成物でなければならない。
さらに、すべての医薬組成物におけるように、毒物学的
許容性が与えられなければならない。
【0006】上記の必要条件は、驚くべきことには、グ
ラフトされたエトキシル化アルコールおよび(または)
エトキシル化カルボン酸を含有する少なくとも1種のポ
リヒドロキシメチレンを含有する医薬組成物により満た
される。
【0007】それ故に、本発明は、グラフトされたエト
キシル化アルコールおよび(または)エトキシル化カル
ボン酸を含有するポリヒドロキシメチレンの有効な含量
を含有する医薬組成物に関するものである。
【0008】グラフトされたエトキシル化アルコールお
よび(または)エトキシル化カルボン酸を含有するポリ
ヒドロキシメチレンは、本質的に基礎重合体の構成成分
として単位(I)および(または)(II)
【化4】 (式中、R1およびR2は、相互に独立して水素または8
個までの炭素原子を有する1価の炭化水素基である)お
よび場合により、さらに少量の単量体単位を有し、基礎
重合体がさらに式(III)
【化5】 (式中、R3は、4〜30個の炭素原子を有する炭化水
素基、好ましくは4〜30個の炭素原子、好ましくは1
2〜20個の炭素原子を有するアルキル基または6〜1
4個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を有
するアリール基、好ましくはフェニル基であり、場合に
よっては、このアリール(フェニル)基は4〜30個の
炭素原子、好ましくは12〜20個の炭素原子を有する
1〜3個のアルキル基により置換されていてもよく、X
は−O−、−NH−および(または)−COO−、好ま
しくは−COO−および(または)−O−であり、R4
およびR5は、相互に独立して、水素または1価の炭化
水素基、特に1〜8個の炭素原子を有するアルキル基で
あるが、但し、基R4およびR5の少なくとも1個は水素
であり、mは、1〜40、好ましくは5〜35の整数で
あり、nは、1〜4、好ましくは1または2の整数であ
る)の少なくとも1種の化合物から誘導された共有的に
結合した単位を有する基礎重合体である。
【0009】重合体の基礎重合体は、本質的に、好まし
くは少なくとも90重量%までの上記単位(I)および
(または)(II)からなり、R1およびR2は、好ましく
は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基そして特に1
〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示す。これらの
基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、2−エチル
ヘキシル、n−ヘプチル、シクロペンチル、フェニル、
トリル、ベンジルまたはキシリル基である。
【0010】基R1およびR2は、特に好ましくは水素で
ある。さらに本発明の他の好ましい実施態様によれば、
単位(II)の量は、(I)および(II)の全量に対して
50重量%より多い、換言すれば、(I)のシクロカー
ボネート基の大部分は、ヒドロキシ基に加水分解され
る。特に、(II)の量は、少なくとも95重量%そして
特に好ましくは100重量%である。
【0011】基礎重合体は、場合によっては、単量体か
ら誘導されそしてビニレンカーボネートまたはその誘導
体と共重合することのできる少量の他の単量体単位を含
有することもできる。これらの単量体はまた、親水性基
または架橋基を有することもできる。この型の単量体の
例としては、ビニルピロリドン、アルキル基中に2〜6
個の炭素原子を有する(メタ)アクリル酸アルキル、ア
ルキル基中に2〜6個の炭素原子を有する(メタ)アク
リル酸のヒドロキシアルキルエステル、N−ビニル−N
−アルキルアセトアミド(C1〜C4−アルキル)、酢酸
ビニル、グリコールのジビニルエーテル、例えばエチレ
ングリコールジビニルエーテル、ブタンジオールジビニ
ルエーテル、ヘキサンジオールジビニルエーテル、12
個までの炭素原子、好ましくは6個までの炭素原子を含
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を有する
N,N′−アルキレンビス(メタ)アクリルアミド、例
えばN,N′−メチレンビスアクリルアミド、N,N′−
エチレンビスアクリルアミド、N,N′−ヘキサメチレ
ンビスアクリルアミド、N,N′−エチリデンビスアク
リルアミド、グリオキザルビスアクリルアミド(1,2
−ビスアクリルアミド−1,2−ジヒドロキシエタ
ン)、ビスアクリルアミド酢酸、エチレグリコールビス
−メタクリル酸−グリコールビス−メタクリル酸エステ
ル、ブタンジオールビスメタクリル酸エステル、シアヌ
ール酸トリアリル、トリスアクリロイルパーヒドロトリ
アジン、ジビニルベンゼン、アジピン酸ジビニル、N,
N′−ジビニルエチレン尿素、N,N′−ジビニルプロ
ピレン尿素、エチリデン−ビス−3−(N−ビニルピロ
リドン)、N,N′−2,2′−ジビニルジイミダゾリル
および1,1′−ビス(3,3′−ビニルベンズイミダゾ
リド−2−オン)−1,4−ブタン、アクリル酸ビニ
ル、メタクリル酸アリル、アルキル基中に5〜12個の
炭素原子を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステ
ル、(メタ)アクリロニトリル、カルボン酸基中に4〜
18個の炭素原子を有するビニルエステル、例えば酪酸
ビニル、ステアリン酸ビニル、および10〜20個の炭
素原子を有する分枝鎖状カルボン酸のビニルエステル、
さらにビニル芳香族化合物、例えばスチレンまたはα−
メチル−スチレンをあげることができる。
【0012】これらの単量体から誘導された多数の単位
もまた、基礎重合体中に存在させることができる。もし
存在する場合、これらの単量体単位の量は、一般に、全
体の基礎重合体に対して15重量%を超えず、好ましく
はせいぜい10重量%である。しかしながら、基礎重合
体は、好ましくは単位(I)および(または)(II)の
みからなる。
【0013】基礎重合体は、式(III)の少なくとも1
種の化合物から誘導される単位を含有する。この場合、
これらの単位はまた、式(III)の種々な化合物から誘
導することもできる、すなわち、式(III)の種々な化
合物の混合物を、本発明による重合体の製造に使用する
こともできる。(III)によるこれらの単位の量は、基
礎重合体に対して一般に30重量%まで、好ましくは1
〜20重量%そして特に7〜15重量%である。
【0014】上記式(III)において、個々の置換分
は、好ましくは次の通りである。R3は、分枝鎖状であ
ってもよいが、好ましくは非分枝鎖の4〜30個の炭素
原子、好ましくは12〜20個の炭素原子を有するアル
キル基である。例としては、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ヘキサ
デシル、オクタデシル、エイコシルをあげることができ
る。Xは、−O−、−NH−および(または)−COO
−、特に−O−である。R4およびR5は、水素またはメ
チル、特に水素である。mは、5〜35の整数である。
nは、1または2、特に1である。
【0015】したがって、式(III)の好ましい代表的
化合物は、エトキシル化された一塩基性脂肪族カルボン
酸〔(C4〜C30)−アルキル〕でありそしてこの型の
酸(例えば脂肪酸)の混合物もまた適している。特に好
ましい代表的化合物としては、第1アルコールであるエ
トキシル化された1価の脂肪族アルコール〔(C4〜C
30)−アルキル〕をあげることができる。この型のアル
コール(例えば脂肪アルコール)の混合物もまた使用す
ることができる。
【0016】式(III)の可能な代表的化合物はまた、
例えばエトキシル化された1価の特に第1アミン(X=
−NH−)、エトキシル化されたヒドロキシカルボン酸
(X=−O−および−COO−、n=2)、エトキシル
化された芳香族カルボン酸(R3=フェニル)または多
価/多塩基性のアルコール/カルボン酸(n>1)であ
る。
【0017】それ故に、それぞれの場合において、1〜
20重量%、特に7〜15重量%の好ましい量でエトキ
シル化された一塩基性脂肪族カルボン酸〔(C4
30)−アルキル〕または特にエトキシル化された1価
の脂肪族アルコール〔(C4〜C3 0)−アルキル〕の単
位を含有するポリヒドロキシメチレンが好ましい。
【0018】基礎重合体および式(III)による化合物
から誘導された単位は、相互に共有結合により結合され
ている。この場合において、式(III)による化合物か
ら誘導されて重合体中に混合された単位の大部分は、基
礎重合体上にグラフトされなければならない。さらに、
末端基としての混合もまた考えられる。mが比較的大き
な数値である場合、すなわち比較的長いポリエーテル基
である場合においては、式(III)によるアルコキシル
化化合物に対するポリビニレンカーボネート鎖のグラフ
トもまた起り得る。これらの化合物の製造は、DE−A
−3,413,904に記載されている。
【0019】上述したポリヒドロキシメチレン誘導体の
作用は、食餌性コレステロールの吸着およびそれから得
られる吸収の阻害からなる。この阻害は、血清コレステ
ロールレベルの顕著な減少を招く。薬品それ自体は吸収
されないので、副作用が全身的に活性な抗脂血薬を使用
する場合と同様に起ることは考えられない。ポリヒドロ
キシメチレン誘導体の他の利点は、完全なフレーバーお
よび無臭性および心地よい硬度があって、このために、
患者により受け入れられやすい製剤を処方するための如
何なる添加剤も使用する必要はない。
【0020】本発明により使用されるポリヒドロキシメ
チレン誘導体の投与量は、動物実験結果のデータによれ
ば、体重1kgに対して1日当り50mg〜5g、好ましく
は75〜1000mgの投与量、特に好ましくは100mg
〜500mgそして非常に特に好ましくは125mg〜30
0mgの範囲にある。
【0021】さらに驚くべき結果は、該ポリヒドロキシ
メチレン誘導体と他の胆汁酸隔離剤、例えばコレスチラ
ミンまたはコレスチポールまたは特に架橋されないまた
は架橋されたアルキル化ポリエチレンイミン誘導体、お
よび他の抗脂血薬、例えばフィブレート、プロブコー
ル、シトステリン、ニコチン酸(誘導体)またはHMG
−CoAレダクターゼ阻害剤との組み合わせが可能であ
りそしてこの組み合わせにより、少なくとも不変のまた
は増大した作用をもって、ポリヒドロキシメチレン誘導
体による投与量減少を可能にすることである。
【0022】それ故に、本発明はまた、式(I)〜(II
I)のグラフトされたエトキシル化アルコールおよび
(または)エトキシル化カルボン酸を有する少なくとも
1種のポリヒドロキシメチレンと少なくとも1種の架橋
されないまたは架橋されたアルキル化ポリエチレンイミ
ン誘導体、他の胆汁酸隔離剤、例えばコレスチラミンま
たはコレスチポールまたは他の抗脂血薬、例えばフィブ
レート、プロブコール、シトステリン、ニコチン酸(誘
導体)またはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤とのま
たは数種の上述したポリエチレンイミン誘導体および
(または)数種の他の胆汁酸隔離剤および(または)他
の抗脂血薬との有効な組み合わせを含有する医薬組成物
に関するものである。
【0023】本発明により使用されるポリエチレンイミ
ン誘導体の製造は、DE−A−3,901,527および
ドイツ特許出願P41 31 507.3およびP41 3
1506.5に記載されている。他の胆汁酸隔離剤また
は抗脂血薬は、商業的に入手することができる。
【0024】架橋されないおよび架橋されたアルキル化
ポリエチレンイミンは、出発ポリエチレンイミンが1
0,000〜10,000,000の分子量を有しそして
アルキル化剤が式(IV) R−X (IV) (式中、Xは塩素、臭素、沃素、CH3−SO2−Oまた
【化6】 であり、そしてRは、直鎖状、分枝鎖状または環状のC
1〜C30−アルキル基であって、該基は場合によっては
5〜10個の環炭素原子を有する単環式または二環式の
飽和炭化水素によりまたはフェニル基により置換されて
いてもよくそして該基は、架橋されたアルキル化ポリエ
チレンイミンの場合には、架橋剤として2〜10個の炭
素原子を有するα,ω−ジハロアルカンまたは2〜10
個の炭素原子を有するより高度に官能化されたハロアル
カンを含有している)を有していることを特徴とする。
【0025】アルキル化剤R−Xにおいて、Xは好まし
くは塩素または臭素である。Rが直鎖状の基である場合
は、第1アルキル基が好ましい。直鎖状または分枝鎖状
のC1〜C30−アルキル基は、好ましくは上記環系によ
り置換されている。好ましくは、置換分は、1〜4個の
CH2基を有するスペーサーを経てポリエチレンイミン
と結合している。特にシクロヘキシル基は、単環式の飽
和置換分として適している。適当な二環式炭化水素基
は、例えば、デカリンである。アルキル基がフェニルに
より置換されている特に適当なアルキル化剤は、臭化ベ
ンジルである。直鎖状のアルキル基を有する可能なアル
キル化剤は、好ましくは塩化ブチルである。
【0026】基Rが直鎖状または分枝鎖状である場合
は、架橋されたおよび架橋されない何れのポリエチレン
イミンも好ましい。式(IV)におけるRが環状のC5
30−アルキル基である場合は、これは、単環式、二環
式、三環式または多環式であることができそして場合に
よってはブリッジ(bridge)されていてもよい。
【0027】一般に、架橋されない環状のポリエチレン
イミン、特にRがシクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロ
デシル、二環式基、例えばデカリル、ヒドリンダノイ
ル、ブリッジのある基、例えばノルボルニル、または多
環式基、例えばシクロペンタノパーヒドロフェナントレ
ンおよびそれから誘導された環系または誘導体であるも
のが好ましい。
【0028】本発明によれば、100,000以上の分
子量を有するポリエチレンイミンが、好適に使用され
る。アルキル化それ自体は、いくつかのサブ工程で実施
することができる。この結果として、種々な置換分を同
じ重合体に固定する可能性が存在する。
【0029】使用されるアルキル化剤:ポリエチレンイ
ミンのアミノ基の比は、0.2:1〜5:1、好ましく
は0.5:1〜2:1である。アルキル化剤との反応の
結果として、鎖の第2アミノ基の若干は、第3および第
4構造に変換される。第3アミノ基の形成が好ましい。
【0030】適当な架橋剤は、例えばジ−およびトリハ
ロアルカン、好ましくはα,ω−ジハロアルカン、例え
ば1,6−ジブロモヘキサンおよび1,10−ジブロモデ
カンである。架橋剤の量は、好ましくは使用されたアル
キル化剤に対して2〜25モル%である。
【0031】活性炭、セルロース、キトサン、シクロデ
キストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ールまたはポリアクリル酸誘導体、例えばカルボポール
R のような生物学的に不活性な賦形剤および場合によっ
ては、他の添加剤および(または)補助剤を使用して、
医薬組成物を錠剤、カプセル、被覆錠剤などのような適
当な投与形態にする。
【0032】少なくとも1種のポリヒドロキシメチレン
誘導体および少なくとも1種の他の胆汁酸隔離剤または
他の抗脂血薬の組み合わせ、特に好ましくはポリヒドロ
キシメチレン誘導体およびポリエチレンイミン誘導体の
組み合わせを含有する本発明による医薬組成物は、特に
もっぱらポリヒドロキシメチレン誘導体を含有する医薬
組成物に比較して、特に有利な性質を示す。すなわち、
組み合わされたポリヒドロキシメチレン誘導体の投与量
は、もっぱらポリヒドロキシメチレン誘導体のみを使用
する場合に比較して不変のまたは改善された活性度をも
って、減少することができる。
【0033】ポリヒドロキシメチレン誘導体に対する動
物実験結果からのデータによれば、上述した本発明によ
る医薬組成物の成分の投与量は、体重1kgに対して1日
当り50mg〜5g、好ましくは75〜1,000mg、特
に好ましくは100〜500mgそして非常に特に好まし
くは125〜300mgの範囲にありそして他の胆汁酸隔
離剤、特にポリエチレンイミン誘導体の投与量は、体重
1kgに対して1日当り10mg〜10g、好ましくは25
mg〜5g、特に好ましくは40〜500mgそして非常に
特に好ましくは50mgの範囲にある。
【0034】本発明による医薬組成物の治療活性は、ウ
サギに対する動物実験の結果によって証明される。 動物実験:高コレステロール血症のNZWウサギの血清
コレステロール濃度に対するポリヒドロキシメチレン誘
導体の作用: 方法:コレステロール0.2%を含有するように強化し
た飼料を2週間与えることによって、25mg/dlの血清
コレステロールの平均出発値を有する雄のNZWウサギ
に、中程度〜重度の高コレステロール血症を生じさせ
る。平均(増加した)血清コレステロール含量が約61
〜69mg/dlであるような6匹の動物からなる3つのグ
ループを集める。各グループは6匹の動物のうち、中程
度の高コレステロール血症(30〜51mg/dlの間の
値)を有する5匹の動物および重度に増大した血清コレ
ステロール値を有する1匹の動物からなる。さらにコレ
ステロール0.2%を含有するように強化した飼料をウ
サギに供給しながら、ウサギに胃管によって経口的にポ
リヒドロキシメチレン−L(PHM−L;Riedel de Ha
en製、商品番号39 350)を与えそして比較対照動
物に対してはベヒクル1%チロースR MH300(メチ
ルヒドロキシセルロース;HOECHST AG製)のみを与え
る。
【0035】投与量は、1日につき体重1kg当りPHM
−L 125mgまたは500mgであって、毎日1回投与
する。全体で10回の投与を行いそしてまた血清コレス
テロールの挙動もまた直接省略期(PHM−Lまたはチ
ロースR を投与しないで、コレステロール食餌飼料を投
与する)において監視する。データは、表1aおよび1
bに示す通りである。絶対値(コレステロールのmg/d
l)のほかに、PHM−L処理した動物の2グループに
対する血清コレステロールの平均変化%を、対照グルー
プ(1%チロースR MH300)と比較する。すなわ
ち、投与量−依存および時間−依存方式におけるPHM
−Lの処理効果がどうであったかおよびPHM−L処理
を停止した後、省略期において血清コレステロール濃度
がどのように発展するかについて評価することができ
る。
【0036】結果:125mgまたは500mg/kg/日の
投与量において、ラビットの高コレステロール血症を減
少させることができそして、これはまた、32日までの
省略期間中つづく。同様な初期の実験において、250
mg/kg/日の投与量もまた抗高コレステロール血症活性
を有する。
【0037】実験プロトコール 全体の実験期間: 58日 コレステロール食餌飼料に対する転換: 1日目 はじめのPHM−L投与: 16日目 最後のPHM−L投与: 26日目 最後の試料摂取/実験の終り: 58日目 動物の種類: 白色の雄のニュージーランドウサギ 系 統 : NZB 動物の数 : 18(3×6) 投与方法 : 経口(胃管) ベヒクル : 1%チロースR MH300 投与の回数: 10 飼料の型 : 商業的に入手できる飼料粉末を基にした
コレステロール0.2%含有食餌。
【0038】
【表1】
【0039】
【表2】
【0040】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。
【0041】1) 重合体が本質的に基礎重合体の構成
成分として単位(I)および(または)(II)
【化7】 (式中、R1およびR2は、相互に独立して水素または8
個までの炭素原子を有する1価の炭化水素基である)お
よび場合により、さらに少量の他の単量体単位を有し、
基礎重合体がさらに式(III)
【化8】 (式中、R3は、4〜30個の炭素原子を有する炭化水
素基であり、Xは、−O−、−NH−および(または)
−COO−であり、R4およびR5は、相互に独立して、
水素または1〜8個の炭素原子を有する1価の炭化水素
基であるが、但し、基R4およびR5の少なくとも1個は
水素であり、mは、1〜40の整数であり、nは、1、
2、3または4である)の少なくとも1種の化合物から
誘導された共有的に結合した単位を有する重合体を含有
する医薬組成物。
【0042】2) 基礎重合体が、単位(I)および
(II)の全量に対して、式(II)の単位少なくとも95
重量%を含有する前項1記載の医薬組成物。 3) 式(III)による単位の量が基礎重合体に対して
1〜20重量%である前項1および(または)2記載の
医薬組成物。 4) 式(I)および式(II)におけるR1およびR2
水素である前項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
【0043】5) R3が4〜30個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、Xが−O−および(または)−C
OO−であり、R4およびR5が水素であり、mが5〜3
5でありそしてnが1または2である前項1〜4のいず
れかに記載の医薬組成物。 6) R3が12〜20個の炭素原子を有するアルキル
基でありXが−O−および(または)−COO−である
前項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。 7) Xが−O−である前項6記載の医薬組成物。
【0044】8) 医薬組成物が、式(I)および(ま
たは)(II)の単位および式(III)の化合物から誘導
された少なくとも1個の単位を有する少なくとも1種の
重合体および少なくとも1種の架橋されたまたは架橋さ
れないアルキル化ポリエチレンイミン〔出発ポリエチレ
ンイミンは10,000〜10,000,000の分子量
を有しそしてアルキル化剤は式(IV) R−X (IV) (式中、Xは塩素、臭素、沃素、CH3−SO2−Oまた
【化9】 であり、そしてRは、直鎖状、分枝鎖状または環状のC
1〜C30−アルキル基であり、該基は、場合によっては
5〜10個の環炭素原子を有する単環式または二環式の
飽和炭化水素によりまたはフェニル基により置換されて
いてもよくそして該基は、架橋されたアルキル化ポリエ
チレンイミンの場合においては、架橋剤として2〜10
個の炭素原子を有するα,ω−ジハロアルカンまたは2
〜10個の炭素原子を有するより高度に官能化されたハ
ロアルカンを有す)に相当する〕の混合物を含有する前
項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
【0045】9) 式(IV)におけるRが場合によって
は単環式、二環式、三環式または多環式である5〜30
個の炭素原子を有するブリッジを有するシクロアルキル
基である前項8記載の医薬組成物。
【0046】10) 式(IV)におけるRが、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル、シクロデシル、二環式基、例えばデ
カリル、ヒドリンダノイル、ブリッジを有する基、例え
ばノルボルニル、または多環式基、例えばシクロペンタ
ノパーヒドロフェナントレンまたはそれから誘導された
環系または誘導体である前項8または9記載の医薬組成
物。
【0047】11) 100,000〜10,000,00
0の分子量を有するポリエチレンイミンを含有する前項
1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。 12) さらに胆汁酸隔離剤および(または)他の抗脂血
薬を含有する前項1〜8のいずれかに記載の医薬組成
物。
【0048】13) 活性炭素、セルロース、キトサン、
シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルアルコールまたはポリアクリル酸誘導体および場合に
よってはさらに他の添加剤および(または)補助剤を含
有する前項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
【0049】14) 増加した血漿コレステロールレベル
を減少するための前項1〜13のいずれかに記載の医薬
組成物の使用。 15) 式(I)および(または)(II)の単位および式
(III)の化合物から誘導された少なくとも1個の単位を
有する重合体および場合によってはポリエチレンイミン
誘導体を、生理学的に許容し得る賦形剤および必要に応
じさらに他の添加剤および(または)補助剤を使用して
適当な投与形態にすることからなる前項1〜11のいず
れかに記載の医薬組成物の製法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C08L 33/00 LHR 7921−4J 71/02 LQE 9167−4J 79/08 LRC 9285−4J (72)発明者 シユテフアン・ミユルナー ドイツ連邦共和国デー−6203ホーホハイ ム.フリードリヒ−エーベルト−シユトラ ーセ43 (72)発明者 エアノルト・グランツアー ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム /タウヌス.フアルケンシユタイナーシユ トラーセ24

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 重合体が本質的に基礎重合体の構成成分
    として単位(I)および(または)(II) 【化1】 (式中、R1およびR2は、相互に独立して水素または8
    個までの炭素原子を有する1価の炭化水素基である)お
    よび場合により、さらに少量の他の単量体単位を有し、
    基礎重合体がさらに式(III) 【化2】 (式中、R3は、4〜30個の炭素原子を有する炭化水
    素基であり、 Xは、−O−、−NH−および(または)−COO−で
    あり、 R4およびR5は、相互に独立して、水素または1〜8個
    の炭素原子を有する1価の炭化水素基であるが、但し、
    基R4およびR5の少なくとも1個は水素であり、 mは、1〜40の整数であり、 nは、1、2、3または4である)の少なくとも1種の
    化合物から誘導された共有的に結合した単位を有する重
    合体を含有する医薬組成物。
  2. 【請求項2】 基礎重合体が、単位(I)および(II)
    の全量に対して、式(II)の単位少なくとも95重量%
    を含有する請求項1記載の医薬組成物。
  3. 【請求項3】 式(III)による単位の量が基礎重合体
    に対して1〜20重量%である請求項1および(また
    は)2記載の医薬組成物。
  4. 【請求項4】 医薬組成物が、式(I)および(また
    は)(II)の単位および式(III)の化合物から誘導さ
    れた少なくとも1個の単位を有する少なくとも1種の重
    合体および少なくとも1種の架橋されたまたは架橋され
    ないアルキル化ポリエチレンイミン〔出発ポリエチレン
    イミンは10,000〜10,000,000の分子量を
    有しそしてアルキル化剤は式(IV) R−X (IV) (式中、Xは塩素、臭素、沃素、CH3−SO2−Oまた
    は 【化3】 であり、そしてRは、直鎖状、分枝鎖状または環状のC
    1〜C30−アルキル基であり、該基は、場合によっては
    5〜10個の環炭素原子を有する単環式または二環式の
    飽和炭化水素によりまたはフェニル基により置換されて
    いてもよくそして該基は、架橋されたアルキル化ポリエ
    チレンイミンの場合においては、架橋剤として2〜10
    個の炭素原子を有するα,ω−ジハロアルカンまたは2
    〜10個の炭素原子を有するより高度に官能化されたハ
    ロアルカンを有す)に相当する〕の混合物を含有する請
    求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
  5. 【請求項5】 さらに胆汁酸隔離剤および(または)他
    の抗脂血薬を含有する請求項1〜4のいずれか1項記載
    の医薬組成物。
  6. 【請求項6】 活性炭素、セルロース、キトサン、シク
    ロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
    ルコールまたはポリアクリル酸誘導体および場合によっ
    てはさらに他の添加剤および(または)補助剤を含有す
    る請求項1〜5の何れか1項記載の医薬組成物。
  7. 【請求項7】 式(I)および(または)(II)の単位
    および式(III)の化合物から誘導された少なくとも1
    個の単位を有する重合体および場合によってはポリエチ
    レンイミン誘導体を、生理学的に許容し得る賦形剤およ
    び必要に応じさらに他の添加剤および(または)補助剤
    を使用して適当な投与形態にすることからなる請求項1
    〜6のいずれか1項記載の医薬組成物の製法。
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