JPH06329623A - ビタミンａ誘導体の製造法 - Google Patents
ビタミンａ誘導体の製造法Info
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- JPH06329623A JPH06329623A JP6050302A JP5030294A JPH06329623A JP H06329623 A JPH06329623 A JP H06329623A JP 6050302 A JP6050302 A JP 6050302A JP 5030294 A JP5030294 A JP 5030294A JP H06329623 A JPH06329623 A JP H06329623A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ビタミンＡ誘導体の製造法の提供。
【構成】 一般式（Ｉ）：
【化１】
(式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってアルキル基
を示す)で表される化合物を塩基の存在下、一般式（I
I）： 【化２】 (式中、Ｒ3は炭化水素基を示す)で表される化合物と反
応させることを特徴とするビタミンＡ誘導体の製造法。 【効果】 ビタミンＡ誘導体、特に全トランス型のビタ
ミンＡ誘導体が、高収率、高純度かつ容易に製造でき
る。
を示す)で表される化合物を塩基の存在下、一般式（I
I）： 【化２】 (式中、Ｒ3は炭化水素基を示す)で表される化合物と反
応させることを特徴とするビタミンＡ誘導体の製造法。 【効果】 ビタミンＡ誘導体、特に全トランス型のビタ
ミンＡ誘導体が、高収率、高純度かつ容易に製造でき
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はビタミンＡ誘導体の製造
法に関するものである。
法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＡは、下式で示される公知の化
合物である。
合物である。
【０００３】
【化４】
【０００４】ビタミンＡのアセテートまたはパルミテー
ト等のカルボン酸エステル誘導体は医薬、食品添加剤、
飼料添加剤などに広く使用されており、これらビタミン
Ａ誘導体は従来より種々の方法で製造されている。この
うち、有機リンを用いるウィティヒおよびその関連反応
を用いるビタミンＡ誘導体の製造法としては以下の２法
が知られている。
ト等のカルボン酸エステル誘導体は医薬、食品添加剤、
飼料添加剤などに広く使用されており、これらビタミン
Ａ誘導体は従来より種々の方法で製造されている。この
うち、有機リンを用いるウィティヒおよびその関連反応
を用いるビタミンＡ誘導体の製造法としては以下の２法
が知られている。
【０００５】
【化５】
【０００６】(式中、Ｐhはフェニル基、Ｘはハロゲンを
示す) [ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー(Ｐure
Ａppl.Ｃhem.)４３,５２７(１９７５）］
示す) [ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー(Ｐure
Ａppl.Ｃhem.)４３,５２７(１９７５）］
【０００７】
【化６】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】上記のビタミンＡ誘導
体の製造法は次のような問題点を有している。上記の
方法はウィティヒ反応を利用するものであるが、副生成
物としてシス体、例えば式：
体の製造法は次のような問題点を有している。上記の
方法はウィティヒ反応を利用するものであるが、副生成
物としてシス体、例えば式：
【０００９】
【化７】
【００１０】で表される９−シス−ビタミンＡ−アセテ
ートやトリフェニルホスフィンオキシドが多量に生成し
目的物の収量は低い。これらの副生成物の分離は操作が
繁雑かつ困難であり、特にトリフェニルホスフィンオキ
シドは非水溶性のため、生成したビタミンＡ−アセテー
トとの分離が極めて難しいといった欠点がある。上記
の方法はウィティヒ−ホーナー反応を用いるものである
が、この方法により直接ビタミンＡのアセテートまたは
パルミテート等のビタミンＡのカルボン酸エステルを製
造することはできない。これらのビタミンＡのカルボン
酸エステルを得るには、上記の方法により得られたレ
チン酸メチルエステル等のレチン酸のアルキルエステル
を還元してビタミンＡとし、次いでアシル化してビタミ
ンＡのカルボン酸エステルとする方法が報告されている
［アンゲヴァンツェ・ヘミー(Ａngew.Ｃhem.)７２,８１
１(１９６０)参照]。この方法は、レチン酸のアルキル
エステルを還元する還元剤が高価である事、一連の工程
が長く煩雑である事等により、工業的製造法としては適
当でない。
ートやトリフェニルホスフィンオキシドが多量に生成し
目的物の収量は低い。これらの副生成物の分離は操作が
繁雑かつ困難であり、特にトリフェニルホスフィンオキ
シドは非水溶性のため、生成したビタミンＡ−アセテー
トとの分離が極めて難しいといった欠点がある。上記
の方法はウィティヒ−ホーナー反応を用いるものである
が、この方法により直接ビタミンＡのアセテートまたは
パルミテート等のビタミンＡのカルボン酸エステルを製
造することはできない。これらのビタミンＡのカルボン
酸エステルを得るには、上記の方法により得られたレ
チン酸メチルエステル等のレチン酸のアルキルエステル
を還元してビタミンＡとし、次いでアシル化してビタミ
ンＡのカルボン酸エステルとする方法が報告されている
［アンゲヴァンツェ・ヘミー(Ａngew.Ｃhem.)７２,８１
１(１９６０)参照]。この方法は、レチン酸のアルキル
エステルを還元する還元剤が高価である事、一連の工程
が長く煩雑である事等により、工業的製造法としては適
当でない。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００１２】
【化８】
【００１３】(式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なっ
てアルキル基を示す)で表される化合物を塩基の存在
下、一般式（II）：
てアルキル基を示す)で表される化合物を塩基の存在
下、一般式（II）：
【００１４】
【化９】
【００１５】(式中、Ｒ3は炭化水素基を示す)で表され
る化合物と反応させることを特徴とするビタミンＡ誘導
体の製造法、（２）Ｒ1およびＲ2が同一または異なって
低級アルキル基である上記（１）記載の製造法、（３）
Ｒ3がアルキル基である上記（１）記載の製造法、
（４）Ｒ3がメチル基である上記（３）記載の製造法、
（５）Ｒ3がエチル基である上記（３）記載の製造法、
（６）Ｒ3がペンタデシル基である上記（３）記載の製
造法、（７）ビタミンＡ誘導体が全トランスの側鎖を有
する上記（１）記載の製造法、（８）ビタミンＡ誘導体
が一般式（III）：
る化合物と反応させることを特徴とするビタミンＡ誘導
体の製造法、（２）Ｒ1およびＲ2が同一または異なって
低級アルキル基である上記（１）記載の製造法、（３）
Ｒ3がアルキル基である上記（１）記載の製造法、
（４）Ｒ3がメチル基である上記（３）記載の製造法、
（５）Ｒ3がエチル基である上記（３）記載の製造法、
（６）Ｒ3がペンタデシル基である上記（３）記載の製
造法、（７）ビタミンＡ誘導体が全トランスの側鎖を有
する上記（１）記載の製造法、（８）ビタミンＡ誘導体
が一般式（III）：
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｒ3は炭化水素基を示す）で表さ
れる化合物である上記（１）記載の製造法、（９）塩基
が有機アルカリ金属塩である上記（１）記載の製造法、
（１０）塩基がアルコラートである上記（１）記載の製
造法、（１１）アルコラートがＣ1-5アルコールおよび
アルカリ金属から得られる上記（１０）記載の製造法、
（１２）塩基の使用量が、一般式（Ｉ）で表される化合
物１モルに対して約１から３モルである上記（１）記載
の製造法、（１３）一般式（II）で表される化合物の使
用量が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して約１か
ら２モルである上記（１）記載の製造法、（１４）有機
溶媒中で反応を行う上記（１）記載の製造法、（１５）
有機溶媒が、炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、ケ
トン類およびアミド類から選ばれる１または２以上の有
機溶媒である上記（１４）記載の製造法、（１６）有機
溶媒が炭化水素類およびエーテル類から選ばれる上記
（１５）記載の製造法、（１７）有機溶媒がトルエンま
たはジイソプロピルエーテルである上記（１６）記載の
製造法、（１８）非極性非プロトン溶媒と極性非プロト
ン溶媒との混合溶媒中で反応を行う上記（１）記載の製
造法、（１９）極性非プロトン溶媒の誘電率が約２０か
ら５０である上記（１８）記載の製造法、（２０）極性
非プロトン溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
ヘキサメチルホスホリックトリアミドである上記（１
８）記載の製造法、（２１）極性非プロトン溶媒の使用
量が溶媒全量に対して約５から５０％（v／v）である上
記（１８）記載の製造法、（２２）−７０℃から０℃の
反応温度で反応を行う上記（１）記載の製造法に関する
れる化合物である上記（１）記載の製造法、（９）塩基
が有機アルカリ金属塩である上記（１）記載の製造法、
（１０）塩基がアルコラートである上記（１）記載の製
造法、（１１）アルコラートがＣ1-5アルコールおよび
アルカリ金属から得られる上記（１０）記載の製造法、
（１２）塩基の使用量が、一般式（Ｉ）で表される化合
物１モルに対して約１から３モルである上記（１）記載
の製造法、（１３）一般式（II）で表される化合物の使
用量が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して約１か
ら２モルである上記（１）記載の製造法、（１４）有機
溶媒中で反応を行う上記（１）記載の製造法、（１５）
有機溶媒が、炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、ケ
トン類およびアミド類から選ばれる１または２以上の有
機溶媒である上記（１４）記載の製造法、（１６）有機
溶媒が炭化水素類およびエーテル類から選ばれる上記
（１５）記載の製造法、（１７）有機溶媒がトルエンま
たはジイソプロピルエーテルである上記（１６）記載の
製造法、（１８）非極性非プロトン溶媒と極性非プロト
ン溶媒との混合溶媒中で反応を行う上記（１）記載の製
造法、（１９）極性非プロトン溶媒の誘電率が約２０か
ら５０である上記（１８）記載の製造法、（２０）極性
非プロトン溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
ヘキサメチルホスホリックトリアミドである上記（１
８）記載の製造法、（２１）極性非プロトン溶媒の使用
量が溶媒全量に対して約５から５０％（v／v）である上
記（１８）記載の製造法、（２２）−７０℃から０℃の
反応温度で反応を行う上記（１）記載の製造法に関する
【００１８】上記式中、Ｒ1またはＲ2で示されるアルキ
ル基としては、例えば直鎖または分枝状アルキル基があ
げられる。好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分枝状
の低級アルキル基である。具体例として、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられ
る。さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状
アルキル基(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル)である。Ｒ3で示される炭化水素基としては、例えば
飽和または不飽和の炭素数１〜２０の炭化水素基があげ
られる。好ましくはアルキル基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基等であ
る。さらに好ましくは炭素数１〜２０のアルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘ
キサデシル、ヘプタデシルオ、クタデシル、ノナデシ
ル、エイコシル等)である。特に好ましくは、メチルま
たはペンタデシル基である。Ｒ3がメチル基の場合、ビ
タミンＡ−アセテートが製造される。Ｒ3がペンタデシ
ル基の場合、ビタミンＡ−パルミテートが製造される。
ル基としては、例えば直鎖または分枝状アルキル基があ
げられる。好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分枝状
の低級アルキル基である。具体例として、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられ
る。さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状
アルキル基(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル)である。Ｒ3で示される炭化水素基としては、例えば
飽和または不飽和の炭素数１〜２０の炭化水素基があげ
られる。好ましくはアルキル基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基等であ
る。さらに好ましくは炭素数１〜２０のアルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘ
キサデシル、ヘプタデシルオ、クタデシル、ノナデシ
ル、エイコシル等)である。特に好ましくは、メチルま
たはペンタデシル基である。Ｒ3がメチル基の場合、ビ
タミンＡ−アセテートが製造される。Ｒ3がペンタデシ
ル基の場合、ビタミンＡ−パルミテートが製造される。
【００１９】塩基としては、例えば水素化アルカリ金属
等の無機塩基、有機アルカリ金属塩（例、アルコール
類、スルフォキシド類等とアルカリ金属との塩）等の有
機塩基があげられる。このうち、有機アルカリ金属塩等
の有機塩基が好ましい。水素化アルカリ金属としては、
たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム等があげら
れる。有機アルカリ金属塩としては、アルコラート
(例、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム
等)、スルフォキシド類のアルカリ金属塩(例、ジムシル
ナトリウム、ジムシルカリウム等)等があげられる。さ
らに好ましくは、低級(炭素数１〜５)アルコールとアル
カリ金属とから得られるアルコラート(例、t−ブトキシ
ドナトリウム、t−ブトキシドカリウム等)である。塩基
の使用量は一般式（Ｉ）で示される化合物(以下、化合
物（Ｉ）と略記する)１モルに対し約１〜３モルの量が
好ましい。化合物（II）(以下、化合物（II）と略記す
る)の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し約１〜２モ
ルの量が好ましい。
等の無機塩基、有機アルカリ金属塩（例、アルコール
類、スルフォキシド類等とアルカリ金属との塩）等の有
機塩基があげられる。このうち、有機アルカリ金属塩等
の有機塩基が好ましい。水素化アルカリ金属としては、
たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム等があげら
れる。有機アルカリ金属塩としては、アルコラート
(例、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム
等)、スルフォキシド類のアルカリ金属塩(例、ジムシル
ナトリウム、ジムシルカリウム等)等があげられる。さ
らに好ましくは、低級(炭素数１〜５)アルコールとアル
カリ金属とから得られるアルコラート(例、t−ブトキシ
ドナトリウム、t−ブトキシドカリウム等)である。塩基
の使用量は一般式（Ｉ）で示される化合物(以下、化合
物（Ｉ）と略記する)１モルに対し約１〜３モルの量が
好ましい。化合物（II）(以下、化合物（II）と略記す
る)の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し約１〜２モ
ルの量が好ましい。
【００２０】化合物（Ｉ）を塩基の存在下、化合物（I
I）と反応させる方法について以下に述べる。本反応は
有機溶媒中で行うのが好ましい。有機溶媒としては本反
応を阻害しないものであればよい。有機溶媒としては、
好ましくは非プロトン性溶媒が用いられる。該溶媒とし
ては、例えばヘキサン,シクロヘキサン,ベンゼン,トル
エン等の炭化水素類、ジエチルエーテル,ジイソプロピ
ルエーテル,ジメトキシエタン,テトラヒドロフラン,ジ
オキサン等のエーテル類などの非極性非プロトン溶媒；
例えばアセトニトリル等のニトリル類、アセトン等のケ
トン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド,Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド,Ｎ−メチルピロリドン,ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド等のアミド類などの極性非プロト
ン溶媒等が挙げられる。好ましくは、ヘキサン,シクロ
ヘキサン,ベンゼン,トルエン等の炭化水素類、ジエチル
エーテル,ジイソプロピルエーテル,ジメトキシエタン,
テトラヒドロフラン,ジオキサン等のエーテル類等の非
極性非プロトン溶媒である。特に好ましくは、トルエン
またはジイソプロピルエーテルである。これらは一種の
み、または二種以上を適当な割合で混合して用いる。
I）と反応させる方法について以下に述べる。本反応は
有機溶媒中で行うのが好ましい。有機溶媒としては本反
応を阻害しないものであればよい。有機溶媒としては、
好ましくは非プロトン性溶媒が用いられる。該溶媒とし
ては、例えばヘキサン,シクロヘキサン,ベンゼン,トル
エン等の炭化水素類、ジエチルエーテル,ジイソプロピ
ルエーテル,ジメトキシエタン,テトラヒドロフラン,ジ
オキサン等のエーテル類などの非極性非プロトン溶媒；
例えばアセトニトリル等のニトリル類、アセトン等のケ
トン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド,Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド,Ｎ−メチルピロリドン,ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド等のアミド類などの極性非プロト
ン溶媒等が挙げられる。好ましくは、ヘキサン,シクロ
ヘキサン,ベンゼン,トルエン等の炭化水素類、ジエチル
エーテル,ジイソプロピルエーテル,ジメトキシエタン,
テトラヒドロフラン,ジオキサン等のエーテル類等の非
極性非プロトン溶媒である。特に好ましくは、トルエン
またはジイソプロピルエーテルである。これらは一種の
み、または二種以上を適当な割合で混合して用いる。
【００２１】本反応は、上記の有機溶媒を二種以上混合
して用いる場合、例えば、非極性非プロトン溶媒と極性
非プロトン溶媒とを混合して行うとさらに有利に進行す
る。非極性プロトン溶媒は、好ましくは誘電率が１０以
下である。極性非プロトン溶媒としては、好ましくは誘
電率が約１５〜６０のもの、さらに好ましくは誘電率が
約２０〜５０のものがあげられる。その具体例としては
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、アセトニト
リル等が挙げられる。このうち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドまたはヘキサメチルホスホリックトリアミドが
好ましい。好ましくは、トルエンまたはジイソプロピル
エーテルなどの非極性非プロトン溶媒とＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒の組み合わせ
である。極性非プロトン溶媒の使用量は、溶媒全量に対
し約５〜５０％v／vである。好ましくは、約１０〜２５
％v／vである。反応温度は、約−９５℃〜＋２０℃の範
囲内で行う。好ましくは約−７０℃〜０℃である。本反
応は一般に低温で行うと収率が良い。また必要に応じ、
ヘリウム、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行
ってもよい。反応時間は特に限定されない。５分〜５時
間程度である。好ましくは５分〜２時間程度である。
して用いる場合、例えば、非極性非プロトン溶媒と極性
非プロトン溶媒とを混合して行うとさらに有利に進行す
る。非極性プロトン溶媒は、好ましくは誘電率が１０以
下である。極性非プロトン溶媒としては、好ましくは誘
電率が約１５〜６０のもの、さらに好ましくは誘電率が
約２０〜５０のものがあげられる。その具体例としては
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、アセトニト
リル等が挙げられる。このうち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドまたはヘキサメチルホスホリックトリアミドが
好ましい。好ましくは、トルエンまたはジイソプロピル
エーテルなどの非極性非プロトン溶媒とＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒の組み合わせ
である。極性非プロトン溶媒の使用量は、溶媒全量に対
し約５〜５０％v／vである。好ましくは、約１０〜２５
％v／vである。反応温度は、約−９５℃〜＋２０℃の範
囲内で行う。好ましくは約−７０℃〜０℃である。本反
応は一般に低温で行うと収率が良い。また必要に応じ、
ヘリウム、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行
ってもよい。反応時間は特に限定されない。５分〜５時
間程度である。好ましくは５分〜２時間程度である。
【００２２】本反応の方法において、化合物（Ｉ）、化
合物（II）および塩基を加える順序はいずれの方法を用
いてもよい。例えば、化合物（Ｉ）を有機溶媒に溶か
し、ついで低温下、化合物（II）および塩基を同時に添
加、または別々に添加する方法、または塩基を有機溶媒
に溶かし、低温下、化合物（Ｉ）および化合物（II）を
同時に、または別々に添加する方法などがあげられる。
化合物（Ｉ）、化合物（II）および塩基は、好ましくは
有機溶媒に溶かして用いる。本方法において好ましく
は、化合物（Ｉ）を有機溶媒に溶かし、低温下、化合物
（II）および塩基を同時に添加する。本発明の製造法で
製造されるビタミンＡ誘導体は、好ましくは全トランス
の側鎖を有する。以下、これら全トランスの側鎖を有す
るビタミンＡ誘導体を、「全トランス型」ということが
ある。全トランス型ビタミンＡ誘導体は、例えば一般式
（III）：
合物（II）および塩基を加える順序はいずれの方法を用
いてもよい。例えば、化合物（Ｉ）を有機溶媒に溶か
し、ついで低温下、化合物（II）および塩基を同時に添
加、または別々に添加する方法、または塩基を有機溶媒
に溶かし、低温下、化合物（Ｉ）および化合物（II）を
同時に、または別々に添加する方法などがあげられる。
化合物（Ｉ）、化合物（II）および塩基は、好ましくは
有機溶媒に溶かして用いる。本方法において好ましく
は、化合物（Ｉ）を有機溶媒に溶かし、低温下、化合物
（II）および塩基を同時に添加する。本発明の製造法で
製造されるビタミンＡ誘導体は、好ましくは全トランス
の側鎖を有する。以下、これら全トランスの側鎖を有す
るビタミンＡ誘導体を、「全トランス型」ということが
ある。全トランス型ビタミンＡ誘導体は、例えば一般式
（III）：
【００２３】
【化１１】
【００２４】(式中、Ｒ3は上記と同意義)で表される。
本反応により得られるビタミンＡ誘導体は、自体公知の
手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析晶出、
再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製する
ことができる。例えば、反応終了後、反応液に水を加え
必要に応じ更に適当な有機溶媒(例、ジイソプロピルエ
ーテル、トルエン、n−ヘキサン、１,２−ジクロロエタ
ン、酢酸エチル、クロロホルム等)を加えてビタミンＡ
誘導体を抽出し、次いで水洗後得られた有機層を脱水し
溶媒を例えば低温で減圧留去する。本反応により得られ
るビタミンＡ誘導体は医薬、食品添加剤、飼料添加剤な
どに広く使用される。上記製造法において原料化合物で
ある化合物（Ｉ）は自体公知の方法に従って、下記に示
すようにβ−ヨノンより３工程で容易に製造することが
できる。
本反応により得られるビタミンＡ誘導体は、自体公知の
手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析晶出、
再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製する
ことができる。例えば、反応終了後、反応液に水を加え
必要に応じ更に適当な有機溶媒(例、ジイソプロピルエ
ーテル、トルエン、n−ヘキサン、１,２−ジクロロエタ
ン、酢酸エチル、クロロホルム等)を加えてビタミンＡ
誘導体を抽出し、次いで水洗後得られた有機層を脱水し
溶媒を例えば低温で減圧留去する。本反応により得られ
るビタミンＡ誘導体は医薬、食品添加剤、飼料添加剤な
どに広く使用される。上記製造法において原料化合物で
ある化合物（Ｉ）は自体公知の方法に従って、下記に示
すようにβ−ヨノンより３工程で容易に製造することが
できる。
【００２５】
【化１２】
【００２６】（式中、Ｒ'はＣ1-4アルキル基を示す） もう一方の原料化合物である化合物（II）は、例えば原
料化合物が４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−
１−アールである、すなわち化合物（II）においてＲ3
がメチル基である場合、自体公知の方法に従って、例え
ば下記に示すようにイソプレンより３工程で容易に製造
することができる。
料化合物が４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−
１−アールである、すなわち化合物（II）においてＲ3
がメチル基である場合、自体公知の方法に従って、例え
ば下記に示すようにイソプレンより３工程で容易に製造
することができる。
【００２７】
【化１３】
【００２８】化合物（II）において、Ｒ3が不飽和炭化
水素基である場合、上記の方法またはこれに準じた方法
に従って化合物（II）を製造することができる。また、
化合物（II）は下記に示すようにイソプレンから容易に
製造することができる。
水素基である場合、上記の方法またはこれに準じた方法
に従って化合物（II）を製造することができる。また、
化合物（II）は下記に示すようにイソプレンから容易に
製造することができる。
【００２９】
【化１４】
【００３０】例えば、まず、所望によりpＨ調整剤とし
ての強酸（例、硫酸等）の存在下、イソプレンに次亜ハ
ロゲン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩
（例、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸マグネシウム
等）を反応させることによりイソプレンをハロヒドリン
化する。つぎに、得られたハロヒドリン体をアシル化し
た後、所望により転位反応に付して４−アシルオキシ−
２−メチル−１−ハロ−２−ブテンを得る。該反応は例
えば、所望により強酸（例、過塩素酸等）などの触媒の
存在下、該ハロヒドリン体にアシル化剤[例、酸無水物
（例、無水酢酸、プロピオン酸無水物等）、酸ハライド
（例、塩化パルミトイル等）等]を反応させることによ
り行うことができる。つぎに、得られたハロアシル体を
アシルオキシ化して４−アシルオキシ−２−メチル−２
−ブテン−１−オール カルボキシレートを得る。該ア
シルオキシ化は、例えば、所望によりハロゲン化テトラ
−n−アルキルアンモニウム（例、臭化テトラ−n−ブチ
ルアンモニウム等）のような四級アンモニウム塩の存在
下、該ハロアシル体にカルボン酸の金属塩（例、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のようなアルカリ金属塩等）を反
応させることにより行うことができる。つぎに、得られ
たアシルオキシ体をアルコーリシスに付して４−アシル
オキシ−２−メチル−２−ブテン−１−オールを得る。
該アルコーリシスは、例えば、アルカリ金属炭酸塩
（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金
属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム等）のような触
媒の存在下、アルコール（例、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等）中で行うことができる。得られた
アルコール体を酸化反応に付して、４−アシルオキシ−
２−メチル−２−ブテン−１−アール、すなわち化合物
（II）を得る。該酸化反応は、Ｎ−オキシラジカル化合
物（例、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−
オキシ等）、塩化銅などのような触媒の存在下、反応系
中に空気または酸素を吹き込むことにより行うことがで
きる。
ての強酸（例、硫酸等）の存在下、イソプレンに次亜ハ
ロゲン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩
（例、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸マグネシウム
等）を反応させることによりイソプレンをハロヒドリン
化する。つぎに、得られたハロヒドリン体をアシル化し
た後、所望により転位反応に付して４−アシルオキシ−
２−メチル−１−ハロ−２−ブテンを得る。該反応は例
えば、所望により強酸（例、過塩素酸等）などの触媒の
存在下、該ハロヒドリン体にアシル化剤[例、酸無水物
（例、無水酢酸、プロピオン酸無水物等）、酸ハライド
（例、塩化パルミトイル等）等]を反応させることによ
り行うことができる。つぎに、得られたハロアシル体を
アシルオキシ化して４−アシルオキシ−２−メチル−２
−ブテン−１−オール カルボキシレートを得る。該ア
シルオキシ化は、例えば、所望によりハロゲン化テトラ
−n−アルキルアンモニウム（例、臭化テトラ−n−ブチ
ルアンモニウム等）のような四級アンモニウム塩の存在
下、該ハロアシル体にカルボン酸の金属塩（例、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のようなアルカリ金属塩等）を反
応させることにより行うことができる。つぎに、得られ
たアシルオキシ体をアルコーリシスに付して４−アシル
オキシ−２−メチル−２−ブテン−１−オールを得る。
該アルコーリシスは、例えば、アルカリ金属炭酸塩
（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金
属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム等）のような触
媒の存在下、アルコール（例、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等）中で行うことができる。得られた
アルコール体を酸化反応に付して、４−アシルオキシ−
２−メチル−２−ブテン−１−アール、すなわち化合物
（II）を得る。該酸化反応は、Ｎ−オキシラジカル化合
物（例、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−
オキシ等）、塩化銅などのような触媒の存在下、反応系
中に空気または酸素を吹き込むことにより行うことがで
きる。
【００３１】また、化合物（II）は、上記４−アシルオ
キシ−２−メチル−１−ハロ−２−ブテンおよびヘキサ
メチレンテトラミンから得られる四級アンモニウム塩
を、所望によりpＨ調整剤としての酸（例、酢酸等）の
存在下、水および水と均一に混合しない有機溶媒[例、
トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類；１,２−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジイソプロピ
ルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類
等]中で加水分解することにより製造することもでき
る。
キシ−２−メチル−１−ハロ−２−ブテンおよびヘキサ
メチレンテトラミンから得られる四級アンモニウム塩
を、所望によりpＨ調整剤としての酸（例、酢酸等）の
存在下、水および水と均一に混合しない有機溶媒[例、
トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類；１,２−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジイソプロピ
ルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類
等]中で加水分解することにより製造することもでき
る。
【００３２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。 実施例１ ビタミンＡアセテートの製造法
説明する。 実施例１ ビタミンＡアセテートの製造法
【００３３】
【化１５】
【００３４】３−メチル−５−(２,６,６−トリメチル
−１−シクロヘキセン−１−イル)−２,４−ペンタジエ
ニルホスホン酸ジエチルエステル１０.０g(純度９３.２
％,２７.４ミリモル)をトルエン４０mlに溶解し−４５
℃に冷却した。粉末のt−ブトキシナトリウム５g(５２
ミリモル)をトルエン２０mlとＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（以下、ジメチルホルムアミドと略記）２０mlの混
液に溶解した溶液及び４−アセトキシ−２−メチル−２
−ブテン−１−アール５.０g(３５.２ミリモル)をトル
エン４０mlに溶解した溶液を、先の冷却した溶液へ−４
５℃で約２０分で同時に滴下した。滴下後同温度で５分
間かきまぜた後水２０mlを加え二層分離した。分取した
有機層を水１２０mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去した後、溶媒を減圧
下で留去すると黄色の固化物１１.５gが得られた。この
固化物を下記の条件による高速液体クロマトグラフィー
で定量したところ生成したビタミンＡアセテート(全ト
ランス型)の収率は９２.０％であった。又各種異性体の
収率は１１−シス体と１３−シス体合わせて６.４％(生
成比は約２:１)、９−シス体１.０％であった。この固
化物にメタノール２０mlを加えてかきまぜると結晶が析
出した。−２０℃に冷却して約３０分かきまぜた後、析
出した結晶をろ取した。減圧下乾燥すると淡黄色の結晶
８.３gが得られた。この結晶を日局(第１１改正)ビタミ
ンＡ定量法第１法に従って定量したところ純度は９７.
３％であった。さらにこの結晶中のビタミンＡアセテー
ト及び各種異性体の重量を下記の条件による高速液体ク
ロマトグラフィーで測定したところ、ビタミンＡアセテ
ート(全トランス型)は７.７６g(収率８６.２％)、１１
−シス体と１３−シス体合わせて０.２６g(収率２.９
％)、９−シス体は０.０４g(収率０.４％)であった。結
晶をろ取した母液を減圧下で濃縮乾固したところ黄色の
固化物２.６gが得られた。これを上記の高速液体クロマ
トグラフィーで同様に定量したところビタミンＡアセテ
ート(全トランス型)０.５３g(収率５.９％)、１１−シ
ス体と１３−シス体合わせて０.３０g(収率３.３％)、
９−シス体０.０３g(収率０.３％)が検出された。 カラム:ヌクレオジル ５０−５ φ４.６×２５０nm 溶離液:ヘキサン−エーテル ５０:１(v／v) 流 速:０.８ml／分 検 出:ＵＶ３１０nm
−１−シクロヘキセン−１−イル)−２,４−ペンタジエ
ニルホスホン酸ジエチルエステル１０.０g(純度９３.２
％,２７.４ミリモル)をトルエン４０mlに溶解し−４５
℃に冷却した。粉末のt−ブトキシナトリウム５g(５２
ミリモル)をトルエン２０mlとＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（以下、ジメチルホルムアミドと略記）２０mlの混
液に溶解した溶液及び４−アセトキシ−２−メチル−２
−ブテン−１−アール５.０g(３５.２ミリモル)をトル
エン４０mlに溶解した溶液を、先の冷却した溶液へ−４
５℃で約２０分で同時に滴下した。滴下後同温度で５分
間かきまぜた後水２０mlを加え二層分離した。分取した
有機層を水１２０mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去した後、溶媒を減圧
下で留去すると黄色の固化物１１.５gが得られた。この
固化物を下記の条件による高速液体クロマトグラフィー
で定量したところ生成したビタミンＡアセテート(全ト
ランス型)の収率は９２.０％であった。又各種異性体の
収率は１１−シス体と１３−シス体合わせて６.４％(生
成比は約２:１)、９−シス体１.０％であった。この固
化物にメタノール２０mlを加えてかきまぜると結晶が析
出した。−２０℃に冷却して約３０分かきまぜた後、析
出した結晶をろ取した。減圧下乾燥すると淡黄色の結晶
８.３gが得られた。この結晶を日局(第１１改正)ビタミ
ンＡ定量法第１法に従って定量したところ純度は９７.
３％であった。さらにこの結晶中のビタミンＡアセテー
ト及び各種異性体の重量を下記の条件による高速液体ク
ロマトグラフィーで測定したところ、ビタミンＡアセテ
ート(全トランス型)は７.７６g(収率８６.２％)、１１
−シス体と１３−シス体合わせて０.２６g(収率２.９
％)、９−シス体は０.０４g(収率０.４％)であった。結
晶をろ取した母液を減圧下で濃縮乾固したところ黄色の
固化物２.６gが得られた。これを上記の高速液体クロマ
トグラフィーで同様に定量したところビタミンＡアセテ
ート(全トランス型)０.５３g(収率５.９％)、１１−シ
ス体と１３−シス体合わせて０.３０g(収率３.３％)、
９−シス体０.０３g(収率０.３％)が検出された。 カラム:ヌクレオジル ５０−５ φ４.６×２５０nm 溶離液:ヘキサン−エーテル ５０:１(v／v) 流 速:０.８ml／分 検 出:ＵＶ３１０nm
【００３５】実施例２ ビタミンＡアセテートの製造法 チッ素ガスで置換した３００mlのフラスコに３−メチル
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル８.０g(純度９３.４％,２１.９５ミリモル)を
入れ、ジイソプロピルエーテル１６０mlで溶解し、−６
５℃に冷却した。これにt−ブトキシカリウム４.０g(３
５.６５ミリモル)をジイソプロピルエーテル２０mlとジ
メチルホルムアミド８mlとの混液に溶解した溶液を−６
５℃に保ちながら約１５分で滴下した。さらに１〜２分
後、４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−ア
ール４.０g(２８.１４ミリモル)をジイソプロピルエー
テル２０mlに溶解した溶液を約１５分で滴下した。滴下
終了後同温度で５分間撹拌した後、反応液に水２００ml
を加え、有機層を分離した。さらに水層をジイソプロピ
ルエーテル４０mlで抽出した。この抽出物と上記の有機
層とを合せ、水洗した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムをろ去した後、溶媒を減圧下留去す
ると黄色の油状物８.１gが得られた。この油状物を実施
例１の方法に準じて高速液体クロマトグラフィーで定量
したところ、生成したビタミンＡアセテート(全トラン
ス型)の収率は８３.２％であった。又各種異性体の収率
は各々、１１−シス体と１３−シス体合わせて６.９
％、９−シス体は１.３％であった。
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル８.０g(純度９３.４％,２１.９５ミリモル)を
入れ、ジイソプロピルエーテル１６０mlで溶解し、−６
５℃に冷却した。これにt−ブトキシカリウム４.０g(３
５.６５ミリモル)をジイソプロピルエーテル２０mlとジ
メチルホルムアミド８mlとの混液に溶解した溶液を−６
５℃に保ちながら約１５分で滴下した。さらに１〜２分
後、４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−ア
ール４.０g(２８.１４ミリモル)をジイソプロピルエー
テル２０mlに溶解した溶液を約１５分で滴下した。滴下
終了後同温度で５分間撹拌した後、反応液に水２００ml
を加え、有機層を分離した。さらに水層をジイソプロピ
ルエーテル４０mlで抽出した。この抽出物と上記の有機
層とを合せ、水洗した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムをろ去した後、溶媒を減圧下留去す
ると黄色の油状物８.１gが得られた。この油状物を実施
例１の方法に準じて高速液体クロマトグラフィーで定量
したところ、生成したビタミンＡアセテート(全トラン
ス型)の収率は８３.２％であった。又各種異性体の収率
は各々、１１−シス体と１３−シス体合わせて６.９
％、９−シス体は１.３％であった。
【００３６】実施例３ ビタミンＡアセテートの製造法 チッ素ガスで置換した３００mlのフラスコに３−メチル
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル２.０g(５.８７ミリモル)、３−メチル−５−
(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジメチルエステ
ル２.６g(８.３２ミリモル)および３−メチル−５−
(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸メチルエステル
４.３g(１３.１７ミリモル)をトルエン４０mlに溶解
し、−４５℃に冷却した。粉末のt−ブトキシナトリウ
ム５g(５２ミリモル)をトルエン２０mlとジメチルホル
ムアミド２０mlの混液に溶解した溶液及び４−アセトキ
シ−２−メチル−２−ブテン−１−アール５.０g(３５.
２ミリモル)をトルエン４０mlに溶解した溶液を先の冷
却した溶液に−４５℃で約２５分で同時に滴下した。以
後実施例１の方法と同様に処理したところ固化物１１.
３gが得られた。固化物について実施例１に記載の方法
で生成したビタミンＡアセテート(全トランス型)の収率
を求めたところ９１.４％であった。又各種異性体の収
率は１１−シス体と１３−シス体合わせて６.０％、９
−シス体１.３％であった。
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル２.０g(５.８７ミリモル)、３−メチル−５−
(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジメチルエステ
ル２.６g(８.３２ミリモル)および３−メチル−５−
(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸メチルエステル
４.３g(１３.１７ミリモル)をトルエン４０mlに溶解
し、−４５℃に冷却した。粉末のt−ブトキシナトリウ
ム５g(５２ミリモル)をトルエン２０mlとジメチルホル
ムアミド２０mlの混液に溶解した溶液及び４−アセトキ
シ−２−メチル−２−ブテン−１−アール５.０g(３５.
２ミリモル)をトルエン４０mlに溶解した溶液を先の冷
却した溶液に−４５℃で約２５分で同時に滴下した。以
後実施例１の方法と同様に処理したところ固化物１１.
３gが得られた。固化物について実施例１に記載の方法
で生成したビタミンＡアセテート(全トランス型)の収率
を求めたところ９１.４％であった。又各種異性体の収
率は１１−シス体と１３−シス体合わせて６.０％、９
−シス体１.３％であった。
【００３７】実施例４ ビタミンＡアセテートの製造法 チッ素ガスで置換した３００mlのフラスコに３−メチル
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル１０g(純度９３.２％,２７.４ミリモル)を入
れ、トルエン４０mlで溶解し−４５℃に冷却した。t−
ブトキシナトリウム７.５g(７８.０ミリモル)をトルエ
ン７５mlとジメチルホルムアミド４５mlとの混液に溶解
した溶液及び４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン
−１−アール５.０g(３５.２ミリモル)をトルエン４０m
lに溶解した溶液を同時に上記の−４５℃に冷却した溶
液へ約２５分で滴下した。滴下後５分間−４５℃で撹拌
した後水４５mlを加えた。有機層を分離しさらに水２０
０mlで２回洗浄した。減圧下で溶媒を留去すると黄色の
固体１０.３gが得られた。この固体を実施例１の方法に
準じて高速液体クロマトグラフィーで定量したところ、
ビタミンＡアセテート(全トランス型)の収率は９０.２
％であった。又、各異性体の収率は各々１１−シス体と
１３−シス体合わせて７.０％、９−シス体は１.０％で
あった。
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル１０g(純度９３.２％,２７.４ミリモル)を入
れ、トルエン４０mlで溶解し−４５℃に冷却した。t−
ブトキシナトリウム７.５g(７８.０ミリモル)をトルエ
ン７５mlとジメチルホルムアミド４５mlとの混液に溶解
した溶液及び４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン
−１−アール５.０g(３５.２ミリモル)をトルエン４０m
lに溶解した溶液を同時に上記の−４５℃に冷却した溶
液へ約２５分で滴下した。滴下後５分間−４５℃で撹拌
した後水４５mlを加えた。有機層を分離しさらに水２０
０mlで２回洗浄した。減圧下で溶媒を留去すると黄色の
固体１０.３gが得られた。この固体を実施例１の方法に
準じて高速液体クロマトグラフィーで定量したところ、
ビタミンＡアセテート(全トランス型)の収率は９０.２
％であった。又、各異性体の収率は各々１１−シス体と
１３−シス体合わせて７.０％、９−シス体は１.０％で
あった。
【００３８】実施例５ ビタミンＡアセテートの製造法 チッ素ガスで置換した３００mlのフラスコに３−メチル
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル１０g(純度９３.２％,２７.４ミリモル)を入
れ、ジイソプロピルエーテル４０mlで溶解し−４５℃に
冷却した。t−ブトキシナトリウム７.５g(７８.０ミリ
モル)をジイソプロピルエーテル７５mlとジメチルホル
ムアミド４５mlとの混液に溶解した溶液及び４−アセト
キシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール５.０g(３
５.２ミリモル)をジイソプロピルエーテル４０mlに溶解
した溶液を同時に上記の冷却した溶液へ約２５分で滴下
した。滴下後５分間−４５℃で撹拌した後水４５mlを加
えた。有機層を分取しさらに水２００mlで２回洗浄し
た。減圧下で溶媒を留去すると黄色の固体１０.１gが得
られた。この固体を実施例１の方法に準じ高速液体クロ
マトグラフィーで定量したところ、ビタミンＡアセテー
ト(全トランス型)の収率は８５.０％であった。又、各
異性体の収率は各々１１−シス体と１３−シス体合わせ
て６.５％、９−シス体は１.３％であった。
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル１０g(純度９３.２％,２７.４ミリモル)を入
れ、ジイソプロピルエーテル４０mlで溶解し−４５℃に
冷却した。t−ブトキシナトリウム７.５g(７８.０ミリ
モル)をジイソプロピルエーテル７５mlとジメチルホル
ムアミド４５mlとの混液に溶解した溶液及び４−アセト
キシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール５.０g(３
５.２ミリモル)をジイソプロピルエーテル４０mlに溶解
した溶液を同時に上記の冷却した溶液へ約２５分で滴下
した。滴下後５分間−４５℃で撹拌した後水４５mlを加
えた。有機層を分取しさらに水２００mlで２回洗浄し
た。減圧下で溶媒を留去すると黄色の固体１０.１gが得
られた。この固体を実施例１の方法に準じ高速液体クロ
マトグラフィーで定量したところ、ビタミンＡアセテー
ト(全トランス型)の収率は８５.０％であった。又、各
異性体の収率は各々１１−シス体と１３−シス体合わせ
て６.５％、９−シス体は１.３％であった。
【００３９】実施例６ ビタミンＡアセテートの製造法 窒素ガスで置換した３００mlのフラスコに３−メチル−
５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエ
ステル８.０g(純度９３.４％,２１.９５ミリモル)を入
れ、テトラヒドロフラン１６０mlで溶解し、−６５℃に
冷却した。t−ブトキシカリウム４.０g(３５.６５ミリ
モル)をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した。一方４
−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール
４.０g(２８.１４ミリモル)をテトラヒドロフラン２０m
lに溶解した。次に、先に用意した冷却したホスホン酸
ジエステル溶液に、−６５℃を保ちながら、上記のt−
ブトキシカリウム溶液を約１５分で滴下した。一方上記
の４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アー
ル溶液を該t−ブトキシカリウム溶液の滴下開始１〜２
分後から滴下し始め、−６５℃を保ちながら約１５分か
けて滴下した。滴下終了後同温度で５分間撹拌後、水を
加え、さらにヘキサン１６０mlを加えて静置した。有機
層を分離し、水層をヘキサン４０mlで抽出した。この抽
出物と有機層を合わせ水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去した後、減圧下で溶媒
を留去すると黄色の油状物８.２gが得られた。これを実
施例１の方法に準じて高速液体クロマトグラフィーによ
り定量したところ、生成したビタミンＡアセテート(全
トランス型)の収率は８０.４％であった。また、各種の
異性体の収率は各々、１１−シス体及び１３−シス体を
合わせて５.６％、９−シス体１.６％であった。
５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエ
ステル８.０g(純度９３.４％,２１.９５ミリモル)を入
れ、テトラヒドロフラン１６０mlで溶解し、−６５℃に
冷却した。t−ブトキシカリウム４.０g(３５.６５ミリ
モル)をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した。一方４
−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール
４.０g(２８.１４ミリモル)をテトラヒドロフラン２０m
lに溶解した。次に、先に用意した冷却したホスホン酸
ジエステル溶液に、−６５℃を保ちながら、上記のt−
ブトキシカリウム溶液を約１５分で滴下した。一方上記
の４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アー
ル溶液を該t−ブトキシカリウム溶液の滴下開始１〜２
分後から滴下し始め、−６５℃を保ちながら約１５分か
けて滴下した。滴下終了後同温度で５分間撹拌後、水を
加え、さらにヘキサン１６０mlを加えて静置した。有機
層を分離し、水層をヘキサン４０mlで抽出した。この抽
出物と有機層を合わせ水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去した後、減圧下で溶媒
を留去すると黄色の油状物８.２gが得られた。これを実
施例１の方法に準じて高速液体クロマトグラフィーによ
り定量したところ、生成したビタミンＡアセテート(全
トランス型)の収率は８０.４％であった。また、各種の
異性体の収率は各々、１１−シス体及び１３−シス体を
合わせて５.６％、９−シス体１.６％であった。
【００４０】実施例７ ビタミンＡアセテートの製造法 窒素ガスで置換した３００mlのフラスコにジイソプロピ
ルエーテル２００mlを入れ、これにt−ブトキシカリウ
ム５.０g(４４.５６ミリモル)を加え撹拌し−４０〜−
５０℃に冷却した。これに３−メチル−５−(２,６,６
−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル)−２,４
−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエステル１０.０g
(純度９３.６％,２７.５０ミリモル)をジイソプロピル
エーテル２５mlに溶解した溶液を−４０〜−５０℃を保
ちながら約３０分で滴下した。次に、この溶液に４−ア
セトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール５.０g
(３５.１７ミリモル)をジイソプロピルエーテル２５ml
に溶解した溶液を−４０〜−５０℃を保ちながら約３０
分で滴下後更に同温度で３０分間撹拌した。反応終了
後、水を加えて、静置した。有機層を分離し、水層をジ
イソプロピルエーテル５０mlで抽出した。この抽出物と
有機層を合わせ水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムをろ去した後、溶媒を留去すると
黄色の油状物９.３gが得られた。これを実施例１の方法
に準じて高速液体クロマトグラフィーにより定量したと
ころ、生成したビタミンＡアセテート(全トランス型)の
収率は７８.４％であった。更に各種の異性体の収率は
各々、１１−シス体および１３−シス体を合わせて７.
９％、９−シス体２.９％であった。
ルエーテル２００mlを入れ、これにt−ブトキシカリウ
ム５.０g(４４.５６ミリモル)を加え撹拌し−４０〜−
５０℃に冷却した。これに３−メチル−５−(２,６,６
−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル)−２,４
−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエステル１０.０g
(純度９３.６％,２７.５０ミリモル)をジイソプロピル
エーテル２５mlに溶解した溶液を−４０〜−５０℃を保
ちながら約３０分で滴下した。次に、この溶液に４−ア
セトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール５.０g
(３５.１７ミリモル)をジイソプロピルエーテル２５ml
に溶解した溶液を−４０〜−５０℃を保ちながら約３０
分で滴下後更に同温度で３０分間撹拌した。反応終了
後、水を加えて、静置した。有機層を分離し、水層をジ
イソプロピルエーテル５０mlで抽出した。この抽出物と
有機層を合わせ水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムをろ去した後、溶媒を留去すると
黄色の油状物９.３gが得られた。これを実施例１の方法
に準じて高速液体クロマトグラフィーにより定量したと
ころ、生成したビタミンＡアセテート(全トランス型)の
収率は７８.４％であった。更に各種の異性体の収率は
各々、１１−シス体および１３−シス体を合わせて７.
９％、９−シス体２.９％であった。
【００４１】実施例８ ビタミンＡアセテートの製造法 窒素ガスで置換した２００mlのフラスコに６０重量％水
素化ナトリウム１.１８g(２９.５ミリモル)を入れ、n−
ヘキサン５mlで３回洗浄した。次にジメチルスルホキシ
ド１５mlを加え、６５℃で４５分間撹拌してジムシルナ
トリウムを得た。冷却後テトラヒドロフランを５０mlを
加えた後−５０〜−７０℃に冷却した。次に３−メチル
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル５.０g(純度９３.６％,１３.７５ミリモル)を
テトラヒドロフラン５０mlに溶解しこの溶液を先のジム
シルナトリウム溶液に−５０〜−７０℃を保ちながら約
２５分で滴下した。２０分間撹拌後、この溶液に、４−
アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール２.
５g(１７.５９ミリモル)をテトラヒドロフラン５０mlに
溶解した溶液を−５０〜−７０℃を保ちながら約２０分
で滴下した。同温度で２０分間撹拌した。反応終了後、
反応液をヘキサン４００ml中に移し、水を加え分液し
た。有機層を分離し、水層をヘキサン２００mlで抽出し
た。抽出物と有機層を合わせ１０重量％塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムをろ去した後溶媒を留去すると、黄色の油状
物５.２gが得られた。これを実施例１の方法に準じて高
速液体クロマトグラフィーにより定量したところ、生成
したビタミンＡアセテート(全トランス型)の収率は７
０.２％であった。更に各種の異性体収率は各々１１−
シス体および１３−シス体を合わせて７.１％、９−シ
ス体２.６％であった。
素化ナトリウム１.１８g(２９.５ミリモル)を入れ、n−
ヘキサン５mlで３回洗浄した。次にジメチルスルホキシ
ド１５mlを加え、６５℃で４５分間撹拌してジムシルナ
トリウムを得た。冷却後テトラヒドロフランを５０mlを
加えた後−５０〜−７０℃に冷却した。次に３−メチル
−５−(２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−イル)−２,４−ペンタジエニルホスホン酸ジエチル
エステル５.０g(純度９３.６％,１３.７５ミリモル)を
テトラヒドロフラン５０mlに溶解しこの溶液を先のジム
シルナトリウム溶液に−５０〜−７０℃を保ちながら約
２５分で滴下した。２０分間撹拌後、この溶液に、４−
アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール２.
５g(１７.５９ミリモル)をテトラヒドロフラン５０mlに
溶解した溶液を−５０〜−７０℃を保ちながら約２０分
で滴下した。同温度で２０分間撹拌した。反応終了後、
反応液をヘキサン４００ml中に移し、水を加え分液し
た。有機層を分離し、水層をヘキサン２００mlで抽出し
た。抽出物と有機層を合わせ１０重量％塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムをろ去した後溶媒を留去すると、黄色の油状
物５.２gが得られた。これを実施例１の方法に準じて高
速液体クロマトグラフィーにより定量したところ、生成
したビタミンＡアセテート(全トランス型)の収率は７
０.２％であった。更に各種の異性体収率は各々１１−
シス体および１３−シス体を合わせて７.１％、９−シ
ス体２.６％であった。
【００４２】実施例９ ビタミンＡプロピオネートの製造法 チッ素ガス気流下、３−メチル−５−(２,６,６−トリ
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル)−２,４−ペン
タジエニルホスホン酸ジエチルエステル５g(純度９４.
５％,１３.８８ミリモル)をトルエン５０mlに溶解し−
６０℃に冷却した。t−ブトキシナトリウム２.５g(２
６.０ミリモル)をトルエン１０mlとジメチルホルムアミ
ド１０mlの混液に溶解した溶液、及び４−プロピオニル
オキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール２.８g
(１７.９ミリモル)をトルエン１５mlに溶解した溶液
を、先の冷却した溶液へ−４５℃で約１０分かけて同時
に滴下した。滴下後同温度で５分間かきまぜた後水２０
mlを加えた。静置後有機層を分取しこれを水１００mlで
２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後溶媒
を減圧下で留去すると黄色の油状物５.８gが得られた。
この油状物を日局(第１１改正)ビタミンＡ定量法第１法
に従って定量したところ、純度はビタミンＡプロピオネ
ートとして６３.９％(収率８９.５％)であった。又、こ
の油状物を実施例１の条件による高速液体クロマトグラ
フィーでトランス型及び各種異性体の含有量を測定した
ところ、ビタミンＡプロピオネート(全トランス型)の収
率は８２.５％、１１−シス体と１３−シス体合わせて
４.７％,９−シス体１.１％であった。
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル)−２,４−ペン
タジエニルホスホン酸ジエチルエステル５g(純度９４.
５％,１３.８８ミリモル)をトルエン５０mlに溶解し−
６０℃に冷却した。t−ブトキシナトリウム２.５g(２
６.０ミリモル)をトルエン１０mlとジメチルホルムアミ
ド１０mlの混液に溶解した溶液、及び４−プロピオニル
オキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール２.８g
(１７.９ミリモル)をトルエン１５mlに溶解した溶液
を、先の冷却した溶液へ−４５℃で約１０分かけて同時
に滴下した。滴下後同温度で５分間かきまぜた後水２０
mlを加えた。静置後有機層を分取しこれを水１００mlで
２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後溶媒
を減圧下で留去すると黄色の油状物５.８gが得られた。
この油状物を日局(第１１改正)ビタミンＡ定量法第１法
に従って定量したところ、純度はビタミンＡプロピオネ
ートとして６３.９％(収率８９.５％)であった。又、こ
の油状物を実施例１の条件による高速液体クロマトグラ
フィーでトランス型及び各種異性体の含有量を測定した
ところ、ビタミンＡプロピオネート(全トランス型)の収
率は８２.５％、１１−シス体と１３−シス体合わせて
４.７％,９−シス体１.１％であった。
【００４３】実施例１０ ビタミンＡパルミテートの製造法 チッ素ガス気流下、３−メチル−５−(２,６,６−トリ
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル)−２,４−ペン
タジエニルホスホン酸ジエチルエステル５g(純度９４.
５％,１３.８８ミリモル)をトルエン５０mlに溶解し−
６０℃に冷却した。粉末のt−ブトキシナトリウム２.５
g(２６.０ミリモル)をトルエン１０mlとジメチルホルム
アミド１０mlの混液に溶解した溶液及び４−パルミトイ
ルオキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール６.０g
(１８.０ミリモル)をトルエン２０mlに溶解した溶液
を、先の冷却した溶液へ−４５℃で約１０分かけて同時
に滴下した。滴下後同温度で５分間かきまぜた後水２０
mlを加えた。静置後有機層を分取し水１００mlで２回洗
浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、溶媒を減
圧下で留去すると黄色の油状物７.５gが得られた。この
油状物を日局(第１１改正)ビタミンＡ定量法第１法に従
って定量したところ、純度はビタミンＡパルミテートと
して８０.５％(収率８２.９％)であった。この油状物に
アセトン−メタノール混液(９:１v／v)５０mlを加え−
２０℃に冷却した。析出した淡黄色の結晶を手早くろ取
し減圧下乾燥すると油状のビタミンＡパルミテート５.
３g(収率７２.７％)を得た。結晶をろ取した母液を実施
例１の高速液体クロマトグラフィーの条件で定量したと
ころ、ビタミンＡパルミテート０.４３g(収率５.９％)
が検出された。
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル)−２,４−ペン
タジエニルホスホン酸ジエチルエステル５g(純度９４.
５％,１３.８８ミリモル)をトルエン５０mlに溶解し−
６０℃に冷却した。粉末のt−ブトキシナトリウム２.５
g(２６.０ミリモル)をトルエン１０mlとジメチルホルム
アミド１０mlの混液に溶解した溶液及び４−パルミトイ
ルオキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール６.０g
(１８.０ミリモル)をトルエン２０mlに溶解した溶液
を、先の冷却した溶液へ−４５℃で約１０分かけて同時
に滴下した。滴下後同温度で５分間かきまぜた後水２０
mlを加えた。静置後有機層を分取し水１００mlで２回洗
浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、溶媒を減
圧下で留去すると黄色の油状物７.５gが得られた。この
油状物を日局(第１１改正)ビタミンＡ定量法第１法に従
って定量したところ、純度はビタミンＡパルミテートと
して８０.５％(収率８２.９％)であった。この油状物に
アセトン−メタノール混液(９:１v／v)５０mlを加え−
２０℃に冷却した。析出した淡黄色の結晶を手早くろ取
し減圧下乾燥すると油状のビタミンＡパルミテート５.
３g(収率７２.７％)を得た。結晶をろ取した母液を実施
例１の高速液体クロマトグラフィーの条件で定量したと
ころ、ビタミンＡパルミテート０.４３g(収率５.９％)
が検出された。
【００４４】参考例１ イソプレンクロロヒドリンの合成 ９５％イソプレン８.９６g(１２５ミリモル)および水１
００mlを５００mlの四径フラスコ中、０℃に保ち、ここ
へ１Ｎ硫酸約１００mlおよび１モル次亜塩素酸ナトリウ
ム水溶液１００ml(１００ミリモル)を、反応液のpＨを
７〜９に保つように添加した。この間、反応温度は０〜
５℃に保った。約４時間で滴下を終了し、終了時のpＨ
を１Ｎ硫酸にて６〜７に調整したのち１,２−ジクロロ
エタン１００mlにて３回抽出を行った。抽出液をガスク
ロマトグラフィーにて定量したところ、イソプレン２.
０５g(３０.１ミリモル)を回収し、イソプレンクロロヒ
ドリンの１,２付加体７.１３g(５９.１ミリモル)および
１,４付加体３.３５g(２７.８ミリモル)が得られた。
(反応収率９１.６％)
００mlを５００mlの四径フラスコ中、０℃に保ち、ここ
へ１Ｎ硫酸約１００mlおよび１モル次亜塩素酸ナトリウ
ム水溶液１００ml(１００ミリモル)を、反応液のpＨを
７〜９に保つように添加した。この間、反応温度は０〜
５℃に保った。約４時間で滴下を終了し、終了時のpＨ
を１Ｎ硫酸にて６〜７に調整したのち１,２−ジクロロ
エタン１００mlにて３回抽出を行った。抽出液をガスク
ロマトグラフィーにて定量したところ、イソプレン２.
０５g(３０.１ミリモル)を回収し、イソプレンクロロヒ
ドリンの１,２付加体７.１３g(５９.１ミリモル)および
１,４付加体３.３５g(２７.８ミリモル)が得られた。
(反応収率９１.６％)
【００４５】参考例２ ４−アセトキシ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテン
の合成 １００mlの四径コルベンに無水酢酸９.３２g(９１.２ミ
リモル;１.０５当量)と６０％過塩素酸水２９.１mg(０.
１７４ミリモル;０.２モル％)を加え、反応温度１５〜
２０℃に保つようイソプレンクロロヒドリン(１,２体、
１,４体混合物)１０.４８g(８６.９ミリモル)を添加し
た。２時間撹拌したのち、６０％過塩素酸水１４５.５m
g(０.８６９ミリモル;１モル％)を追加し、室温に戻
し、更に２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水５０
mlと１,２−ジクロロエタン５０mlを加え水洗したの
ち、１,２−ジクロロエタン層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。１,２−ジクロロエタンを留去したのち減
圧蒸留(３〜５mmＨg;６０〜６５℃)により４−アセトキ
シ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテン１２.７９g
(７８.６ミリモル;収率９０.５％)が得られた。
の合成 １００mlの四径コルベンに無水酢酸９.３２g(９１.２ミ
リモル;１.０５当量)と６０％過塩素酸水２９.１mg(０.
１７４ミリモル;０.２モル％)を加え、反応温度１５〜
２０℃に保つようイソプレンクロロヒドリン(１,２体、
１,４体混合物)１０.４８g(８６.９ミリモル)を添加し
た。２時間撹拌したのち、６０％過塩素酸水１４５.５m
g(０.８６９ミリモル;１モル％)を追加し、室温に戻
し、更に２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水５０
mlと１,２−ジクロロエタン５０mlを加え水洗したの
ち、１,２−ジクロロエタン層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。１,２−ジクロロエタンを留去したのち減
圧蒸留(３〜５mmＨg;６０〜６５℃)により４−アセトキ
シ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテン１２.７９g
(７８.６ミリモル;収率９０.５％)が得られた。
【００４６】参考例３ ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−オール
ホルメートの合成 ４−アセトキシ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテン
８.１３g(５０ミリモル)をジメチルホルムアミド２５ml
に溶解し、１００mlの四径コルベンに仕込んだ。ここへ
粉末のギ酸ナトリウム６.８０g(１００ミリモル;２当
量)とテトラn−ブチルアンモニウムブロミド０.８１g
(２.５ミリモル;５モル％)を加え、４０℃で２４時間加
熱撹拌した。反応終了後、反応液を氷水約３０mlに注入
し、エーテル５０mlにて３回抽出して、エーテル抽出層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。エーテルを留去し
た後、シリカゲルカラム(酢酸エチル−ヘキサン(１:
３))にて精製したところ、４−アセトキシ−２−メチル
−２−ブテン−１−オール ホルメート８.１８g(４７.
５ミリモル;収率９５.０％)が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８０(d,３Ｈ),２.１２(s,
３Ｈ),４.５０〜４.８２(m,４Ｈ),５.７２(t,１Ｈ),８.
１８(s,１Ｈ)
ホルメートの合成 ４−アセトキシ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテン
８.１３g(５０ミリモル)をジメチルホルムアミド２５ml
に溶解し、１００mlの四径コルベンに仕込んだ。ここへ
粉末のギ酸ナトリウム６.８０g(１００ミリモル;２当
量)とテトラn−ブチルアンモニウムブロミド０.８１g
(２.５ミリモル;５モル％)を加え、４０℃で２４時間加
熱撹拌した。反応終了後、反応液を氷水約３０mlに注入
し、エーテル５０mlにて３回抽出して、エーテル抽出層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。エーテルを留去し
た後、シリカゲルカラム(酢酸エチル−ヘキサン(１:
３))にて精製したところ、４−アセトキシ−２−メチル
−２−ブテン−１−オール ホルメート８.１８g(４７.
５ミリモル;収率９５.０％)が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８０(d,３Ｈ),２.１２(s,
３Ｈ),４.５０〜４.８２(m,４Ｈ),５.７２(t,１Ｈ),８.
１８(s,１Ｈ)
【００４７】参考例４ ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−オール
の合成 ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−オール
ホルメート８.１８g(４７.５ミリモル)のメタノール溶
液４０mlに、炭酸水素ナトリウム０.４０g(４.７５ミリ
モル;１０モル％)を加え、室温にて２時間撹拌した。反
応終了後、メタノールの大半を減圧留去し、得られた反
応液を氷水２０ml−酢酸エチル１００mlに加え、水層の
pＨを１Ｎ塩酸にて５〜６にして酢酸エチル層をとっ
た。更に５０mlの酢酸エチル２回で水層を抽出し、酢酸
エチル層を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢
酸エチルを留去すると、４−アセトキシ−２−メチル−
２−ブテン−１−オール６.６９g(４６.４ミリモル;収
率９７.７％)が油状物として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８２(s,３Ｈ),２.０６(s,
３Ｈ),２.６１(−ＯＨ,１Ｈ),４.０４(s,２Ｈ),４.６５
(d,２Ｈ),５.６２(t,１Ｈ)
の合成 ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−オール
ホルメート８.１８g(４７.５ミリモル)のメタノール溶
液４０mlに、炭酸水素ナトリウム０.４０g(４.７５ミリ
モル;１０モル％)を加え、室温にて２時間撹拌した。反
応終了後、メタノールの大半を減圧留去し、得られた反
応液を氷水２０ml−酢酸エチル１００mlに加え、水層の
pＨを１Ｎ塩酸にて５〜６にして酢酸エチル層をとっ
た。更に５０mlの酢酸エチル２回で水層を抽出し、酢酸
エチル層を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢
酸エチルを留去すると、４−アセトキシ−２−メチル−
２−ブテン−１−オール６.６９g(４６.４ミリモル;収
率９７.７％)が油状物として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.８２(s,３Ｈ),２.０６(s,
３Ｈ),２.６１(−ＯＨ,１Ｈ),４.０４(s,２Ｈ),４.６５
(d,２Ｈ),５.６２(t,１Ｈ)
【００４８】参考例５ ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール
の合成 ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−オール
６.６９g(４６.４ミリモル)のジメチルホルムアミド溶
液４０mlに２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−
１−オキシ０.３９g(２.３２ミリモル;５モル％)および
塩化第一銅０.４８g(４.６４ミリモル;１０モル％)を加
え、酸素を１００ml／min程度で吹き込みながら４０℃
にて８時間反応した。反応終了後氷水３０mlに反応液を
加え、エーテル１００mlにて３回抽出し、抽出液を無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。エーテルを留去し、カ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン(１:
３))にて精製したところ、４−アセトキシ−２−メチル
−２−ブテン−１−アール６.０２g(４２.３ミリモル;
収率９１.２％)が得られた。
の合成 ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−オール
６.６９g(４６.４ミリモル)のジメチルホルムアミド溶
液４０mlに２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−
１−オキシ０.３９g(２.３２ミリモル;５モル％)および
塩化第一銅０.４８g(４.６４ミリモル;１０モル％)を加
え、酸素を１００ml／min程度で吹き込みながら４０℃
にて８時間反応した。反応終了後氷水３０mlに反応液を
加え、エーテル１００mlにて３回抽出し、抽出液を無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。エーテルを留去し、カ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン(１:
３))にて精製したところ、４−アセトキシ−２−メチル
−２−ブテン−１−アール６.０２g(４２.３ミリモル;
収率９１.２％)が得られた。
【００４９】参考例６ ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール ４−アセトキシ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテン
７.８gをヘキサメチレンテトラミン６.７gとアセトニト
リル４７mlの懸濁液に加え、室温で１６時間撹拌したの
ち、析出量をろ取し１２.５gの四級アンモニウム塩の結
晶を得た。この塩７.９gを水５０mlに溶かし、トルエン
１００mlを加えた。７５℃で撹拌しながら反応開始３０
分後、１時間後、２時間後に酢酸を１.５gずつ加え、６
時間で反応を停止した。トルエン層を分液し、濃縮した
のち、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製したところ、４−アセトキシ−２−メチル−２
−ブテン−１−アール２.６g(７４％)が得られた。
７.８gをヘキサメチレンテトラミン６.７gとアセトニト
リル４７mlの懸濁液に加え、室温で１６時間撹拌したの
ち、析出量をろ取し１２.５gの四級アンモニウム塩の結
晶を得た。この塩７.９gを水５０mlに溶かし、トルエン
１００mlを加えた。７５℃で撹拌しながら反応開始３０
分後、１時間後、２時間後に酢酸を１.５gずつ加え、６
時間で反応を停止した。トルエン層を分液し、濃縮した
のち、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製したところ、４−アセトキシ−２−メチル−２
−ブテン−１−アール２.６g(７４％)が得られた。
【００５０】参考例７ ４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール
の合成 (a)未精製の４−アセトキシ−２−メチル−１−クロロ
−２−ブテン１９４g(純度８３.８％、１モル)をヘキサ
メチレンテトラミン１６８g(１.２モル)／水１リットル
に加え、３５℃、４時間撹拌したのち水層と有機層を分
液した。水層に１,２−ジクロロエタン１リットルを加
え、１Ｎ硫酸でpＨを調節しながら、７２℃、６時間反
応を行った。１,２−ジクロロエタン層を分取したの
ち、水層に１,２−ジクロロエタン１リットルを加え、
再び反応を行った。１,２−ジクロロエタン層を合し、
濃縮したのち、残留物を減圧蒸留したところ、４−アセ
トキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール９８g(６
９％)が得られた。bp.0.2-0.3:５８〜６６℃。 (b)上記有機層(容量５０ml、ガスクロマトグラフィーか
ら４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アー
ル４.３g含有)に３５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液９g
と氷水１００gを加え、よくかきまぜたのち、水層を分
液した。水層に１,２−ジクロロエタン１００mlを加
え、これに３７％ホルムアルデヒド水溶液１０mlを加え
て３０〜４０℃で３時間撹拌したのち、１,２−ジクロ
ロエタン層を分液し、濃縮したところ、４−アセトキシ
−２−メチル−２−ブテン−１−アール３.４gが得られ
た(回収７９％)。全収量((a)＋(b)):１０１.４g(４−ア
セトキシ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテンから７
１.４％)。
の合成 (a)未精製の４−アセトキシ−２−メチル−１−クロロ
−２−ブテン１９４g(純度８３.８％、１モル)をヘキサ
メチレンテトラミン１６８g(１.２モル)／水１リットル
に加え、３５℃、４時間撹拌したのち水層と有機層を分
液した。水層に１,２−ジクロロエタン１リットルを加
え、１Ｎ硫酸でpＨを調節しながら、７２℃、６時間反
応を行った。１,２−ジクロロエタン層を分取したの
ち、水層に１,２−ジクロロエタン１リットルを加え、
再び反応を行った。１,２−ジクロロエタン層を合し、
濃縮したのち、残留物を減圧蒸留したところ、４−アセ
トキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アール９８g(６
９％)が得られた。bp.0.2-0.3:５８〜６６℃。 (b)上記有機層(容量５０ml、ガスクロマトグラフィーか
ら４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテン−１−アー
ル４.３g含有)に３５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液９g
と氷水１００gを加え、よくかきまぜたのち、水層を分
液した。水層に１,２−ジクロロエタン１００mlを加
え、これに３７％ホルムアルデヒド水溶液１０mlを加え
て３０〜４０℃で３時間撹拌したのち、１,２−ジクロ
ロエタン層を分液し、濃縮したところ、４−アセトキシ
−２−メチル−２−ブテン−１−アール３.４gが得られ
た(回収７９％)。全収量((a)＋(b)):１０１.４g(４−ア
セトキシ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテンから７
１.４％)。
【００５１】参考例８ ４−プロピオニルオキシ−２−メチル−２−ブテン−１
−アールの合成 (ｉ)４−プロピオニルオキシ−２−メチル−１−クロロ
−２−ブテンの合成 イソプレンクロロヒドリン(１,２付加体と１,４付加体
の混合物)３３％(w／w)を含むジクロロエタン溶液１５
１g(イソプレンクロロヒドリンとして４９.８g、０.４
１３モル)を１０〜１５℃に冷却し、６０％過塩素酸水
０.２g(０.００１２モル)を加えた。プロピオン酸無水
物６４.５g(０.４９６モル)を同温度で加えた後、２時
間室温で撹拌した。６０％過塩素酸水０.０７g(０.００
０４モル)を加え、更に２時間室温で撹拌した。反応終
了後、反応液を氷水５００mlにあけジクロロエタン５０
０mlで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液３００mlで洗浄し、さらに水洗した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。１,２−ジクロロエタンを減圧留去
して粗製の４−プロピオニルオキシ−２−メチル−１−
クロロ−２−ブテン６４.２g(０.３６３モル,収率８７.
９％)を得た。このものは特に精製せず次の工程に付し
た。 (ii)４−プロピオニルオキシ−２−メチル−２−ブテン
−１−アールの合成ヘキサメチレンテトラミン５０.９g
(０.３６３モル)を水３４５mlに溶解した溶液に、上記
(ｉ)で得られた粗製の４−プロピオニルオキシ−２−メ
チル−１−クロロ−２−ブテン６４.０g(０.３６２モ
ル)を加え３５℃で４時間撹拌してテトラミン塩を調製
した。反応液に１,２−ジクロロエタン２００mlを加
え、水に不溶の化合物を抽出除去した。洗浄した水層に
更に１,２−ジクロロエタン４００mlを加え、６０℃で
４時間撹拌してテトラミン塩を加水分解した。反応終了
後１,２−ジクロロエタン層を分取し、さらに水層に１,
２−ジクロロエタン２５０mlを加えて抽出した。１,２
−ジクロロエタン層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。１,２−ジクロロエタンを減圧下留去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキ
サン(１:５))で精製し、４−プロピオニルオキシ−２−
メチル−２−ブテン−１−アール１５.２g(０.０９７３
モル,収率２６.８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.４０(t,３Ｈ),１.７９(s,
３Ｈ),２.３０(q,２Ｈ),４.９０(d,２Ｈ),６.５２(t,１
Ｈ),９.４２(s,１Ｈ)
−アールの合成 (ｉ)４−プロピオニルオキシ−２−メチル−１−クロロ
−２−ブテンの合成 イソプレンクロロヒドリン(１,２付加体と１,４付加体
の混合物)３３％(w／w)を含むジクロロエタン溶液１５
１g(イソプレンクロロヒドリンとして４９.８g、０.４
１３モル)を１０〜１５℃に冷却し、６０％過塩素酸水
０.２g(０.００１２モル)を加えた。プロピオン酸無水
物６４.５g(０.４９６モル)を同温度で加えた後、２時
間室温で撹拌した。６０％過塩素酸水０.０７g(０.００
０４モル)を加え、更に２時間室温で撹拌した。反応終
了後、反応液を氷水５００mlにあけジクロロエタン５０
０mlで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液３００mlで洗浄し、さらに水洗した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。１,２−ジクロロエタンを減圧留去
して粗製の４−プロピオニルオキシ−２−メチル−１−
クロロ−２−ブテン６４.２g(０.３６３モル,収率８７.
９％)を得た。このものは特に精製せず次の工程に付し
た。 (ii)４−プロピオニルオキシ−２−メチル−２−ブテン
−１−アールの合成ヘキサメチレンテトラミン５０.９g
(０.３６３モル)を水３４５mlに溶解した溶液に、上記
(ｉ)で得られた粗製の４−プロピオニルオキシ−２−メ
チル−１−クロロ−２−ブテン６４.０g(０.３６２モ
ル)を加え３５℃で４時間撹拌してテトラミン塩を調製
した。反応液に１,２−ジクロロエタン２００mlを加
え、水に不溶の化合物を抽出除去した。洗浄した水層に
更に１,２−ジクロロエタン４００mlを加え、６０℃で
４時間撹拌してテトラミン塩を加水分解した。反応終了
後１,２−ジクロロエタン層を分取し、さらに水層に１,
２−ジクロロエタン２５０mlを加えて抽出した。１,２
−ジクロロエタン層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。１,２−ジクロロエタンを減圧下留去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキ
サン(１:５))で精製し、４−プロピオニルオキシ−２−
メチル−２−ブテン−１−アール１５.２g(０.０９７３
モル,収率２６.８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.４０(t,３Ｈ),１.７９(s,
３Ｈ),２.３０(q,２Ｈ),４.９０(d,２Ｈ),６.５２(t,１
Ｈ),９.４２(s,１Ｈ)
【００５２】参考例９ ４−パルミトイルオキシ−２−メチル−２−ブテン−１
−アールの合成 (ｉ)４−パルミトイルオキシ−２−メチル−１−クロロ
−２−ブテンの合成 イソプレンクロロヒドリン(１,２−付加体と１,４−付
加体の混合物)３３％(w／w)を含むジクロロエタン溶液
８０g(イソプレンクロロヒドリンとして２６.４g,０.２
１９モル)に塩化パルミトイル５０g(０.１８２モル)を
氷冷下滴下した。滴下後５５〜６０℃で約２時間撹拌し
た。反応液を氷水２００mlにあけ、塩化メチレン２００
mlで３回抽出した。塩化メチレン層をまとめ水３００ml
で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチ
レンを減圧留去して粗製の４−パルミトイルオキシ−２
−メチル−１−クロロ−２−ブテン６０.０gを得た。こ
の粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−
酢酸エチル(９９:１))で精製して４−パルミトイルオキ
シ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテン２７.０g(０.
０７５２モル,収率３４.３％)を得た。 (ii)４−パルミトイルオキシ−２−メチル−２−ブテン
−１−アールの合成 上記（ｉ）で得た４−パルミトイルオキシ−２−メチル
−１−クロロ−２−ブテン２７g(０.０７５２モル)とヘ
キサメチレンテトラミン１０.５g(０.０７５０モル)を
アセトニトリル５５０mlに加え室温で約２０時間撹拌し
た。析出した結晶をろ取して減圧下乾燥しテトラミン塩
２６.５g(０.０５３１モル,収率７０.６％)を得た。こ
の塩２６.５g(０.０５３１モル)を水５０ml、酢酸２０m
l及びシクロヘキサン２５０mlの混液に加え６０℃で２
時間撹拌した。反応終了後反応液に水１００ml及び塩化
メチレン２００mlを加え抽出した。水層はさらに塩化メ
チレン２００mlで２回抽出した。有機層をまとめ水１０
０mlで洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘ
キサン)で精製したところ４−パルミトイルオキシ−２
−メチル−２−ブテン−１−アール７.３g(０.０２１６
モル,収率２８.７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０.９０(t,３Ｈ),１.３０(s,
２６Ｈ),１.８０(s,３Ｈ),２.３８(q,２Ｈ),４.９０(d,
２Ｈ),６.５０(t,１Ｈ),９.４４(s,１Ｈ)
−アールの合成 (ｉ)４−パルミトイルオキシ−２−メチル−１−クロロ
−２−ブテンの合成 イソプレンクロロヒドリン(１,２−付加体と１,４−付
加体の混合物)３３％(w／w)を含むジクロロエタン溶液
８０g(イソプレンクロロヒドリンとして２６.４g,０.２
１９モル)に塩化パルミトイル５０g(０.１８２モル)を
氷冷下滴下した。滴下後５５〜６０℃で約２時間撹拌し
た。反応液を氷水２００mlにあけ、塩化メチレン２００
mlで３回抽出した。塩化メチレン層をまとめ水３００ml
で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチ
レンを減圧留去して粗製の４−パルミトイルオキシ−２
−メチル−１−クロロ−２−ブテン６０.０gを得た。こ
の粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−
酢酸エチル(９９:１))で精製して４−パルミトイルオキ
シ−２−メチル−１−クロロ−２−ブテン２７.０g(０.
０７５２モル,収率３４.３％)を得た。 (ii)４−パルミトイルオキシ−２−メチル−２−ブテン
−１−アールの合成 上記（ｉ）で得た４−パルミトイルオキシ−２−メチル
−１−クロロ−２−ブテン２７g(０.０７５２モル)とヘ
キサメチレンテトラミン１０.５g(０.０７５０モル)を
アセトニトリル５５０mlに加え室温で約２０時間撹拌し
た。析出した結晶をろ取して減圧下乾燥しテトラミン塩
２６.５g(０.０５３１モル,収率７０.６％)を得た。こ
の塩２６.５g(０.０５３１モル)を水５０ml、酢酸２０m
l及びシクロヘキサン２５０mlの混液に加え６０℃で２
時間撹拌した。反応終了後反応液に水１００ml及び塩化
メチレン２００mlを加え抽出した。水層はさらに塩化メ
チレン２００mlで２回抽出した。有機層をまとめ水１０
０mlで洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘ
キサン)で精製したところ４−パルミトイルオキシ−２
−メチル−２−ブテン−１−アール７.３g(０.０２１６
モル,収率２８.７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０.９０(t,３Ｈ),１.３０(s,
２６Ｈ),１.８０(s,３Ｈ),２.３８(q,２Ｈ),４.９０(d,
２Ｈ),６.５０(t,１Ｈ),９.４４(s,１Ｈ)
【００５３】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、ビタミンＡ誘
導体が、高収率、高純度かつ容易に製造できる。目的と
する全トランス型のビタミンＡ誘導体の生成収率は高
く、一方、異性体(例、９−シス体、１１−シス体、１
３−シス体等)の生成が少ないため、例えば再結晶等に
より、全トランス型のビタミンＡ誘導体を容易に単離精
製することができる。
導体が、高収率、高純度かつ容易に製造できる。目的と
する全トランス型のビタミンＡ誘導体の生成収率は高
く、一方、異性体(例、９−シス体、１１−シス体、１
３−シス体等)の生成が少ないため、例えば再結晶等に
より、全トランス型のビタミンＡ誘導体を容易に単離精
製することができる。
Claims (22)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 (式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってアルキル基
を示す)で表される化合物を塩基の存在下、一般式（I
I）： 【化２】 (式中、Ｒ3は炭化水素基を示す)で表される化合物と反
応させることを特徴とするビタミンＡ誘導体の製造法。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が同一または異なって低級
アルキル基である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 Ｒ3がアルキル基である請求項１記載の
製造法。 - 【請求項４】 Ｒ3がメチル基である請求項３記載の製
造法。 - 【請求項５】 Ｒ3がエチル基である請求項３記載の製
造法。 - 【請求項６】 Ｒ3がペンタデシル基である請求項３記
載の製造法。 - 【請求項７】 ビタミンＡ誘導体が全トランスの側鎖を
有する請求項１記載の製造法。 - 【請求項８】 ビタミンＡ誘導体が一般式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ3は炭化水素基を示す）で表される化合物で
ある請求項１記載の製造法。 - 【請求項９】 塩基が有機アルカリ金属塩である請求項
１記載の製造法。 - 【請求項１０】 塩基がアルコラートである請求項１記
載の製造法。 - 【請求項１１】 アルコラートがＣ1-5アルコールおよ
びアルカリ金属から得られる請求項１０記載の製造法。 - 【請求項１２】 塩基の使用量が、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物１モルに対して約１から３モルである請求項
１記載の製造法。 - 【請求項１３】 一般式（II）で表される化合物の使用
量が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して約１から
２モルである請求項１記載の製造法。 - 【請求項１４】 有機溶媒中で反応を行う請求項１記載
の製造法。 - 【請求項１５】 有機溶媒が、炭化水素類、エーテル
類、ニトリル類、ケトン類およびアミド類から選ばれる
１または２以上の有機溶媒である請求項１４記載の製造
法。 - 【請求項１６】 有機溶媒が炭化水素類およびエーテル
類から選ばれる請求項１５記載の製造法。 - 【請求項１７】 有機溶媒がトルエンまたはジイソプロ
ピルエーテルである請求項１６記載の製造法。 - 【請求項１８】 非極性非プロトン溶媒と極性非プロト
ン溶媒との混合溶媒中で反応を行う請求項１記載の製造
法。 - 【請求項１９】 極性非プロトン溶媒の誘電率が約２０
から５０である請求項１８記載の製造法。 - 【請求項２０】 極性非プロトン溶媒がＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホリックトリア
ミドである請求項１８記載の製造法。 - 【請求項２１】 極性非プロトン溶媒の使用量が溶媒全
量に対して約５から５０％（v／v）である請求項１８記
載の製造法。 - 【請求項２２】 −７０℃から０℃の反応温度で反応を
行う請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6050302A JPH06329623A (ja) | 1993-03-23 | 1994-03-22 | ビタミンａ誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-64031 | 1993-03-23 | ||
| JP6403193 | 1993-03-23 | ||
| JP6050302A JPH06329623A (ja) | 1993-03-23 | 1994-03-22 | ビタミンａ誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329623A true JPH06329623A (ja) | 1994-11-29 |
Family
ID=26390767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6050302A Pending JPH06329623A (ja) | 1993-03-23 | 1994-03-22 | ビタミンａ誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06329623A (ja) |
-
1994
- 1994-03-22 JP JP6050302A patent/JPH06329623A/ja active Pending
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