JPH06311883A - プラスミノゲンの製造方法 - Google Patents
プラスミノゲンの製造方法Info
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- JPH06311883A JPH06311883A JP5102609A JP10260993A JPH06311883A JP H06311883 A JPH06311883 A JP H06311883A JP 5102609 A JP5102609 A JP 5102609A JP 10260993 A JP10260993 A JP 10260993A JP H06311883 A JPH06311883 A JP H06311883A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 プラスミノゲン含有水性液を硫酸デキストラ
ンおよび塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも一種
の化合物で処理し、上清を回収する工程を有し、且つ好
ましくは、更に当該上清を硫安分画処理して沈殿を回収
する工程を有するプラスミノゲンの精製方法。 【効果】 最終工程までプラスミノゲン溶液が澄明性を
保持し、当該方法にて得られたプラスミノゲンの凍結乾
燥製剤は再溶解性にも優れ、再溶解後も澄明で、かつ安
定な溶液として存在し、医薬品として不可欠な条件を満
たす。従って、本発明により、有用な医薬品を提供する
ことができる。
ンおよび塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも一種
の化合物で処理し、上清を回収する工程を有し、且つ好
ましくは、更に当該上清を硫安分画処理して沈殿を回収
する工程を有するプラスミノゲンの精製方法。 【効果】 最終工程までプラスミノゲン溶液が澄明性を
保持し、当該方法にて得られたプラスミノゲンの凍結乾
燥製剤は再溶解性にも優れ、再溶解後も澄明で、かつ安
定な溶液として存在し、医薬品として不可欠な条件を満
たす。従って、本発明により、有用な医薬品を提供する
ことができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプラスミノゲンの製造方
法の改良に関する。
法の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】プラスミ
ノゲンは、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等によっ
て活性化されてプラスミンとなり、これがフィブリンを
分解して線溶現象を生起するので、ウロキナーゼやスト
レプトキナーゼとともに血栓症の治療の他、広く臨床応
用が可能な医薬品として注目されている。従来、プラス
ミノゲン含有画分からのプラスミノゲンの回収方法とし
ては硫酸アンモニウムで分画処理する方法が知られてい
る（特開昭５０−１００２１３号公報）。しかしなが
ら、硫酸アンモニウムでの分画処理法はその後の精製工
程が困難であり、かつ本分画法を経た凍結乾燥製剤は再
溶解時の液状安定性に難がある等の問題点を有してお
り、必ずしも満足のいくものではない。そこで、上記硫
酸アンモニウム分画に代えて濃度の異なる２工程のＰＥ
Ｇ分画処理を付すことによるプラスミノゲン含有画分か
らのプラスミノゲンの回収方法が提案されている（特開
平３−１６４１７１公報）。当該方法は優れたものであ
るが、さらに有用なプラスミノゲン含有画分からのプラ
スミノゲンの回収方法、特に当該回収方法によって得ら
れたプラスミノゲンの凍結乾燥製剤が再溶解性に優れ、
且つ再溶解後も澄明で安定な溶液として存在しえるよう
なプラスミノゲンの回収方法が期待されている。
ノゲンは、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等によっ
て活性化されてプラスミンとなり、これがフィブリンを
分解して線溶現象を生起するので、ウロキナーゼやスト
レプトキナーゼとともに血栓症の治療の他、広く臨床応
用が可能な医薬品として注目されている。従来、プラス
ミノゲン含有画分からのプラスミノゲンの回収方法とし
ては硫酸アンモニウムで分画処理する方法が知られてい
る（特開昭５０−１００２１３号公報）。しかしなが
ら、硫酸アンモニウムでの分画処理法はその後の精製工
程が困難であり、かつ本分画法を経た凍結乾燥製剤は再
溶解時の液状安定性に難がある等の問題点を有してお
り、必ずしも満足のいくものではない。そこで、上記硫
酸アンモニウム分画に代えて濃度の異なる２工程のＰＥ
Ｇ分画処理を付すことによるプラスミノゲン含有画分か
らのプラスミノゲンの回収方法が提案されている（特開
平３−１６４１７１公報）。当該方法は優れたものであ
るが、さらに有用なプラスミノゲン含有画分からのプラ
スミノゲンの回収方法、特に当該回収方法によって得ら
れたプラスミノゲンの凍結乾燥製剤が再溶解性に優れ、
且つ再溶解後も澄明で安定な溶液として存在しえるよう
なプラスミノゲンの回収方法が期待されている。
【０００３】今回、本発明者らはプラスミノゲン含有水
溶液（含有画分）を硫酸デキストランおよび／または塩
化マグネシウムで処理して上清を回収し、さらに好まし
くは該上清を硫安分画処理して沈殿を回収することによ
り、最終工程までプラスミノゲン溶液が澄明性を保持
し、当該方法にて得られたプラスミノゲンの凍結乾燥製
剤は再溶解性にも優れ、再溶解後も澄明で安定な溶液と
して存在し、医薬品として不可欠な条件を満たすことを
見出して本発明を完成した。
溶液（含有画分）を硫酸デキストランおよび／または塩
化マグネシウムで処理して上清を回収し、さらに好まし
くは該上清を硫安分画処理して沈殿を回収することによ
り、最終工程までプラスミノゲン溶液が澄明性を保持
し、当該方法にて得られたプラスミノゲンの凍結乾燥製
剤は再溶解性にも優れ、再溶解後も澄明で安定な溶液と
して存在し、医薬品として不可欠な条件を満たすことを
見出して本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、プラスミノゲ
ン含有水性液を硫酸デキストランおよび塩化マグネシウ
ムから選ばれる少なくとも一種の化合物で処理して上清
を回収する工程を有することを特徴とするプラスミノゲ
ンの製造方法であり、より好ましくは、上記の上清を、
さらに硫安分画処理して沈殿を回収する工程を有するこ
とを特徴とするプラスミノゲンの製造方法である。出発
原料であるプラスミノゲン含有水性液は、プラスミノゲ
ンを含有する水性液であれば特に限定されるものではな
く、例えはヒトをはじめとする動物等の血清、血漿、腹
水、胎盤抽出液、胎盤組織抽出液、コーンの低温アルコ
ール分画法の画分II＋III あるいはIII 、およびこれら
から公知の方法等によって粗精製されたプラスミノゲン
含有水性液、遺伝子工学により得られたプラスミノゲン
を含有する液等が挙げられる。
ン含有水性液を硫酸デキストランおよび塩化マグネシウ
ムから選ばれる少なくとも一種の化合物で処理して上清
を回収する工程を有することを特徴とするプラスミノゲ
ンの製造方法であり、より好ましくは、上記の上清を、
さらに硫安分画処理して沈殿を回収する工程を有するこ
とを特徴とするプラスミノゲンの製造方法である。出発
原料であるプラスミノゲン含有水性液は、プラスミノゲ
ンを含有する水性液であれば特に限定されるものではな
く、例えはヒトをはじめとする動物等の血清、血漿、腹
水、胎盤抽出液、胎盤組織抽出液、コーンの低温アルコ
ール分画法の画分II＋III あるいはIII 、およびこれら
から公知の方法等によって粗精製されたプラスミノゲン
含有水性液、遺伝子工学により得られたプラスミノゲン
を含有する液等が挙げられる。
【０００５】本発明の製造方法における目的物であるプ
ラスミノゲンは、メチオニル型（そのＮ末がメチオニン
である）、グルタミル型（そのＮ末がグルタミン酸であ
る）またはリジル型（そのＮ末がリジンである）等が例
示される。また、これらの混合物であってもよい。好ま
しくはリジル−プラスミノゲンである。
ラスミノゲンは、メチオニル型（そのＮ末がメチオニン
である）、グルタミル型（そのＮ末がグルタミン酸であ
る）またはリジル型（そのＮ末がリジンである）等が例
示される。また、これらの混合物であってもよい。好ま
しくはリジル−プラスミノゲンである。
【０００６】本発明の出発原料であるプラスミノゲン含
有水性液は、ｐＨ６〜１０程度、好ましくは７〜９程度
であることが好ましい。原料プラスミノゲン含有水性液
が当該ｐＨを満足しない場合には、予め当該ｐＨに調整
しておくことが好ましい。その調整は例えば、トリス緩
衝液、リン酸緩衝液、（重）炭酸緩衝液等によって行わ
れる。本発明における、プラスミノゲン含有水性液の、
デキストラン硫酸および塩化マグネシウムから選ばれる
少なくとも一種の化合物による処理は、プラスミノゲン
含有水性液と当該化合物とを接触させることによって行
われる。具体的には、例えば適当な時間（例えば、１〜
５時間程度）、当該化合物の存在下（好ましくは、デキ
ストラン硫酸および塩化マグネシウムの共存下）にプラ
スミノゲン含有水性液を攪拌することによって行われ
る。かくして、プラスミノゲンは上清画分に移行する。
この上清は遠心分離、濾過等の方法により回収すること
ができる。本発明で使用されるデキストラン硫酸として
は、分子量１０００〜５００万程度、好ましくは５万〜
１００万程度のものが例示される。また、ナトリウム塩
等の如きアルカリ金属塩等の塩の形態を取ってもよい。
その添加量としては、０．１〜１％ｗ／ｖ程度、好まし
くは０．３〜０．５％ｗ／ｖ程度が例示される。塩化マ
グネシウムの添加量としては、０．１〜５％ｗ／ｖ程
度、好ましくは０．１〜０．５％ｗ／ｖ程度が例示され
る。
有水性液は、ｐＨ６〜１０程度、好ましくは７〜９程度
であることが好ましい。原料プラスミノゲン含有水性液
が当該ｐＨを満足しない場合には、予め当該ｐＨに調整
しておくことが好ましい。その調整は例えば、トリス緩
衝液、リン酸緩衝液、（重）炭酸緩衝液等によって行わ
れる。本発明における、プラスミノゲン含有水性液の、
デキストラン硫酸および塩化マグネシウムから選ばれる
少なくとも一種の化合物による処理は、プラスミノゲン
含有水性液と当該化合物とを接触させることによって行
われる。具体的には、例えば適当な時間（例えば、１〜
５時間程度）、当該化合物の存在下（好ましくは、デキ
ストラン硫酸および塩化マグネシウムの共存下）にプラ
スミノゲン含有水性液を攪拌することによって行われ
る。かくして、プラスミノゲンは上清画分に移行する。
この上清は遠心分離、濾過等の方法により回収すること
ができる。本発明で使用されるデキストラン硫酸として
は、分子量１０００〜５００万程度、好ましくは５万〜
１００万程度のものが例示される。また、ナトリウム塩
等の如きアルカリ金属塩等の塩の形態を取ってもよい。
その添加量としては、０．１〜１％ｗ／ｖ程度、好まし
くは０．３〜０．５％ｗ／ｖ程度が例示される。塩化マ
グネシウムの添加量としては、０．１〜５％ｗ／ｖ程
度、好ましくは０．１〜０．５％ｗ／ｖ程度が例示され
る。
【０００７】次いで、当該上清に硫安を添加して分画処
理を行い、沈殿画分を回収する。硫安の添加量として
は、３０〜５０％飽和濃度程度、好ましくは３５〜４５
％飽和濃度程度が例示される。当該処理は適当な時間
（たとえば、１〜５時間程度）、硫安の存在下に攪拌す
ることによって行われ、かくしてプラスミノゲンは沈殿
画分に移行する。遠心分離、濾過等の方法により沈殿を
回収することができる。沈殿画分として回収されたプラ
スミノゲンは公知の手法によりさらに精製することがで
きる。プラスミノゲンの精製法としては、例えば特開昭
５５−１５３５９２号公報に記載の方法、リジン−セフ
ァロースによる精製法（特開昭４９−１２５５０６号公
報、Science, 170, 1095, 1970年）などを代表的な方法
として例示することができる。本発明において、特に好
ましくはリジンカラムクロマトグラフィーによる処理を
行う。
理を行い、沈殿画分を回収する。硫安の添加量として
は、３０〜５０％飽和濃度程度、好ましくは３５〜４５
％飽和濃度程度が例示される。当該処理は適当な時間
（たとえば、１〜５時間程度）、硫安の存在下に攪拌す
ることによって行われ、かくしてプラスミノゲンは沈殿
画分に移行する。遠心分離、濾過等の方法により沈殿を
回収することができる。沈殿画分として回収されたプラ
スミノゲンは公知の手法によりさらに精製することがで
きる。プラスミノゲンの精製法としては、例えば特開昭
５５−１５３５９２号公報に記載の方法、リジン−セフ
ァロースによる精製法（特開昭４９−１２５５０６号公
報、Science, 170, 1095, 1970年）などを代表的な方法
として例示することができる。本発明において、特に好
ましくはリジンカラムクロマトグラフィーによる処理を
行う。
【０００８】かくして製造されたプラスミノゲンは、医
薬として使用されうる。従って、プ当該ラスミノゲンは
ウイルス不活化のための処理が行われることが好まし
い。ウイルス不活化処理としては、例えばプラスミノゲ
ンの液状組成物を５０〜１００℃で５〜３０時間加熱す
る方法、乾燥組成物を５０〜１００℃で、１０〜１５０
時間加熱する方法、界面活性剤と接触させる方法、その
他の薬剤、例えば、トリアルキルホスフェートと接触さ
せる方法およびこれら処理の組み合わせが挙げられる。
本発明の方法で得られたプラスミノゲンを医薬として使
用する場合、凍結乾燥製剤とされることが好ましい。凍
結乾燥製剤は自体既知の手段にて調製することができ
る。
薬として使用されうる。従って、プ当該ラスミノゲンは
ウイルス不活化のための処理が行われることが好まし
い。ウイルス不活化処理としては、例えばプラスミノゲ
ンの液状組成物を５０〜１００℃で５〜３０時間加熱す
る方法、乾燥組成物を５０〜１００℃で、１０〜１５０
時間加熱する方法、界面活性剤と接触させる方法、その
他の薬剤、例えば、トリアルキルホスフェートと接触さ
せる方法およびこれら処理の組み合わせが挙げられる。
本発明の方法で得られたプラスミノゲンを医薬として使
用する場合、凍結乾燥製剤とされることが好ましい。凍
結乾燥製剤は自体既知の手段にて調製することができ
る。
【０００９】
【実施例】 実施例１ コーンの第II＋III 画分における抽出残渣１００ｇに
０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム加５０ｍＭトリス緩衝液
（ｐＨ８．３）５００ｍｌを添加し、１６時間攪拌し
た。硫酸デキストランナトリウム塩２．５ｇおよび塩化
マグネシウム１．５ｇを添加し、３時間攪拌した。４０
００ｒｐｍ、３０分間遠心分離し、上清画分５００ｍｌ
を回収した。硫安１２１ｇを添加し、２時間攪拌した。
４０００ｒｐｍ、３０分間遠心分離し、沈殿画分１５０
ｇを回収した。０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム加０．９
％ｗ／ｖグリシン溶液（ｐＨ７．４）３００ｍｌを添
加、溶解した。０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム加０．９
％ｗ／ｖグリシン溶液（ｐＨ７．２）で平衡化したリジ
ンアガロース（商品名リジン−セファロース４Ｂ）カラ
ムにアプライした。１Ｍ塩化ナトリウム加０．９％ｗ／
ｖグリシン溶液（ｐＨ７．２）で洗浄後に０．９％ｗ／
ｖ塩化ナトリウム加０．２５Ｍリジン溶液（ｐＨ７．
２）で溶出し、溶出液３５０ｍｌを得た。限外濾過膜
（ミニモジュール）を用いて濃縮した。上記の各工程に
おけるプラスミノゲンの回収状況を表１に示した。
０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム加５０ｍＭトリス緩衝液
（ｐＨ８．３）５００ｍｌを添加し、１６時間攪拌し
た。硫酸デキストランナトリウム塩２．５ｇおよび塩化
マグネシウム１．５ｇを添加し、３時間攪拌した。４０
００ｒｐｍ、３０分間遠心分離し、上清画分５００ｍｌ
を回収した。硫安１２１ｇを添加し、２時間攪拌した。
４０００ｒｐｍ、３０分間遠心分離し、沈殿画分１５０
ｇを回収した。０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム加０．９
％ｗ／ｖグリシン溶液（ｐＨ７．４）３００ｍｌを添
加、溶解した。０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム加０．９
％ｗ／ｖグリシン溶液（ｐＨ７．２）で平衡化したリジ
ンアガロース（商品名リジン−セファロース４Ｂ）カラ
ムにアプライした。１Ｍ塩化ナトリウム加０．９％ｗ／
ｖグリシン溶液（ｐＨ７．２）で洗浄後に０．９％ｗ／
ｖ塩化ナトリウム加０．２５Ｍリジン溶液（ｐＨ７．
２）で溶出し、溶出液３５０ｍｌを得た。限外濾過膜
（ミニモジュール）を用いて濃縮した。上記の各工程に
おけるプラスミノゲンの回収状況を表１に示した。
【００１０】
【表１】
【００１１】実施例２ ｐＨの影響 硫酸デキストラン０．１％ｗ／ｖ、塩化マグネシウムを
その２００倍添加した場合について、プラスミノゲンの
回収に及ぼすｐＨの影響を調べた。コーンの第II＋III
画分における抽出残渣に５倍量の抽出用緩衝液、すなわ
ち０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム加５０ｍＭトリス緩衝
液（ｐＨ８．３）を添加し、１６時間攪拌した。所定量
の硫酸デキストランナトリウム塩および塩化マグネシウ
ムを添加し、表２に示したｐＨ条件下に２時間攪拌し
た。４０００ｒｐｍ、３０分間遠心分離し、上清画分を
回収し、プラスノゲン活性、プラスミン活性、濁度の指
標として６００ｎｍの吸光度を測定した。さらに、プラ
スミノゲン活性から回収率を、プラスノゲン活性とプラ
スミン活性の比からプラスミン比を算出した。
その２００倍添加した場合について、プラスミノゲンの
回収に及ぼすｐＨの影響を調べた。コーンの第II＋III
画分における抽出残渣に５倍量の抽出用緩衝液、すなわ
ち０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム加５０ｍＭトリス緩衝
液（ｐＨ８．３）を添加し、１６時間攪拌した。所定量
の硫酸デキストランナトリウム塩および塩化マグネシウ
ムを添加し、表２に示したｐＨ条件下に２時間攪拌し
た。４０００ｒｐｍ、３０分間遠心分離し、上清画分を
回収し、プラスノゲン活性、プラスミン活性、濁度の指
標として６００ｎｍの吸光度を測定した。さらに、プラ
スミノゲン活性から回収率を、プラスノゲン活性とプラ
スミン活性の比からプラスミン比を算出した。
【００１２】
【表２】
【００１３】デキストラン硫酸の濃度 ｐＨ８．３にて、塩化マグネシウム０．３％ｗ／ｖを添
加した場合について、上記と同様に操作して、デキス
トラン硫酸濃度の影響を調べた。その結果は表３に示す
通りである。
加した場合について、上記と同様に操作して、デキス
トラン硫酸濃度の影響を調べた。その結果は表３に示す
通りである。
【００１４】
【表３】
【００１５】塩化マグネシウムの濃度 ｐＨ８．３、デキストラン硫酸０．５％ｗ／ｖを添加し
た場合について、上記と同様に操作して、塩化マグネ
シウム濃度の影響を調べた。その結果は表４に示す通り
である。
た場合について、上記と同様に操作して、塩化マグネ
シウム濃度の影響を調べた。その結果は表４に示す通り
である。
【００１６】
【表４】
【００１７】実施例３ 実施例１で調製したプラスミノゲン含有溶液にヒト血清
アルブミンを各々０．２５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％となる
ように添加後に凍結乾燥した。乾燥加熱（６０℃で３日
間）または過酷試験（４０℃または６０℃で８週間）を
行い、再溶解後の澄明性・不溶物の有無を確認した。結
果を表５に示す。
アルブミンを各々０．２５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％となる
ように添加後に凍結乾燥した。乾燥加熱（６０℃で３日
間）または過酷試験（４０℃または６０℃で８週間）を
行い、再溶解後の澄明性・不溶物の有無を確認した。結
果を表５に示す。
【００１８】
【表５】
【００１９】
【発明の効果】本発明の方法によれば、最終工程までプ
ラスミノゲン溶液が澄明性を保持し、当該方法にて得ら
れたプラスミノゲンの凍結乾燥製剤は再溶解性にも優
れ、再溶解後も澄明で、かつ安定な溶液として存在し、
医薬品として不可欠な条件を満たす。従って、本発明に
より、有用な医薬品を提供することができる。
ラスミノゲン溶液が澄明性を保持し、当該方法にて得ら
れたプラスミノゲンの凍結乾燥製剤は再溶解性にも優
れ、再溶解後も澄明で、かつ安定な溶液として存在し、
医薬品として不可欠な条件を満たす。従って、本発明に
より、有用な医薬品を提供することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 プラスミノゲン含有水性液を硫酸デキス
トランおよび塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも
一種の化合物で処理して上清を回収する工程を有するこ
とを特徴とするプラスミノゲンの製造方法。 - 【請求項２】 請求項１の上清を硫安分画処理して沈殿
を回収する工程を有することを特徴とするプラスミノゲ
ンの精製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5102609A JPH06311883A (ja) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | プラスミノゲンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5102609A JPH06311883A (ja) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | プラスミノゲンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06311883A true JPH06311883A (ja) | 1994-11-08 |
Family
ID=14331989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5102609A Pending JPH06311883A (ja) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | プラスミノゲンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06311883A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007068497A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nihon Pharmaceutical Co Ltd | プラスミンの精製法 |
-
1993
- 1993-04-28 JP JP5102609A patent/JPH06311883A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007068497A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nihon Pharmaceutical Co Ltd | プラスミンの精製法 |
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