JPH06308127A - 質量センサー法による試料中の検体測定システム - Google Patents

質量センサー法による試料中の検体測定システム

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JPH06308127A
JPH06308127A JP6067795A JP6779594A JPH06308127A JP H06308127 A JPH06308127 A JP H06308127A JP 6067795 A JP6067795 A JP 6067795A JP 6779594 A JP6779594 A JP 6779594A JP H06308127 A JPH06308127 A JP H06308127A
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カール・エイ・マイアーホルツ
May Tom-Moy
メイ・トム−モイ
Darlene J Spira-Solomon
ダーレン・ジェイ・スパイラ−ソロモン
Richard L Baer
リチャード・エル・ベーアー
Thomas P Doherty
トーマス・ピー・ドヘーティー
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 試料中の検体の正確な検出を可能にし、圧電
表面波デバイスの表面における質量の変化と共振周波数
のシフトとの相関関係に基づく測定が可能で、かつ単一
試料から複数検体の測定が可能な測定方法と測定システ
ムを提供する。 【構成】 表面に検体と相補性の受容体分子を含む受容
体層が付加され、試料との接触で表面に生じる質量変化
に関連したデータを生成する、複数の圧電表面波試料デ
バイスＳと、検体との親和力がほとんどない受容体層か
ら構成され、試料との接触から生じる干渉データを生成
する、少なくとも１つの圧電表面波基準デバイスＲと、
試料デバイスＳ及び基準デバイスＲからのデータを相関
させて、液体試料中における検体の存在／量に関するデ
ータを得ることが可能な測定器から構成される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、分析化学に関するもの
であり、とりわけ、液体試料中における検体の濃度を測
定するためのシステムに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】分析化学の分野においては、試料中にお
ける検体の存在を検出し、測定するための新規で、より
単純で、より信頼性のある技法の開発に対して絶えず関
心が払われている。多くの例では、とりわけ、生理的活
性化合物に関する測定の場合、速度と正確さの両方が重
要になる。他の状況では、便利さが主たる考慮事項にな
る可能性がある。
【０００３】圧電センサーは、微小重量免疫検定デバイ
スとして用いられてきた（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８３，２３３３−２３３６におけるジョイ・イ
ー・ローデラー(Joy E. Roederer) 及びグレン・ジェイ
・バスチャンス(Glenn J. Bastiaans)による「マイクロ
グレイヴィーメトリック・イムノアセイ・ウィズ・ピエ
ツォエェクトリック・クリスタル(Microgravimetric Im
munoassay with Piezoelectric Crystals)」参照）。こ
れらのセンサーは、表面に付加された質量の変化によっ
て、共振周波数にシフトが生じるという原理に基づいて
動作する。
【０００４】液体中の化合物の濃度を確認するため、圧
電センサーは、表面横波デバイスまたはラブ波デバイス
（集合的に「圧電表面波デバイス」と呼ばれる）が望ま
しい。こうしたデバイスは、当該技術において周知のと
ころであり、例えば、その開示が、参考として本書に組
み込まれている、米国特許第５，１３０，２５７号、及
び、米国特許出願第０７／７９２，９７５号及び第０７
／４０４，７２１号に開示されている。
【０００５】圧電表面波デバイス及びその他の表面音波
デバイスが、主として無線周波数のフィルタリングのた
めに一般的に用いられるようになってきた。典型的なデ
バイスは、圧電基板上に組み立てられ、精密な電極フィ
ンガによって形成されたインターデジタル入力及び出力
変換器を備えている。
【０００６】圧電表面波デバイスの場合、デバイス表面
に対して、検出すべき物質と優先的に反応し、この物質
が存在する場合、その質量が変化することになる、化学
的に反応性の層（例えば、受容体層）によるコーティン
グを施すことによって、選択的質量検出が行われる。こ
れらのデバイスは、センサーまたはデバイスが浸された
溶液中における選択クラスの化合物の濃度を測定するこ
とが可能な化学センサーとして機能する。例えば、溶液
中における特定の抗体の濃度を測定するため、受容体層
にこの抗体に対応する抗原が含まれた、圧電表面波デバ
イスが利用される。液体中における抗体の濃度は、デバ
イスを液体に浸すことによって測定することができる。
液体中に存在する抗体は、デバイスの表面と結合して、
上部表面の質量荷重を増大させる。入力変換器を介し
て、デバイスに結合される無線周波数エネルギは、表面
の少数の波長に限定された表面音波に変換される。表面
音波の速度は、デバイスの上部表面の質量荷重に従って
変動する。表面音波は、出力変換器に出会うまで、デバ
イスの表面に沿って伝搬し、該変換器によって、ＲＦエ
ネルギに戻される。デバイスの表面の質量荷重による表
面音波の速度変化は、出力変換器によって出力される無
線周波数信号の位相の変動に変換されるが、これは、さ
らに、表面に結合された抗体の質量に相関させることが
できる。
【０００７】質量感度（すなわち、デバイスの表面に付
着した材料の質量変化によって分割される部分周波数変
化）は、圧電表面波デバイスの質量が減少するにつれ
て、または、これに応じて、デバイスの厚さが減少する
につれて、増加する。製造が困難であるため、デバイス
の厚さには、約２０ＭＨｚの共振周波数に対応する約１
００ミクロンの実用下限値が強要される。従って、圧電
表面波デバイスの感度は、制限される。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】ところで、先行技術に
よるデバイスにおいては、液体試料（例えば、水溶液）
に用いられる圧電表面波デバイスにおける共振周波数の
シフトが、表面に付加された質量の変化に起因するもの
とみなしたが、このシフトが、全て、質量の増大だけに
よるものとは限らない。とりわけ、温度、圧力、非特定
結合、イオン強度、導電率、質量密度、粘度等のような
物理的及び化学的要素は、全て、共振周波数のシフトと
互いに関係しており、共振周波数のシフトとデバイスの
表面に付加された質量の変化との間における直接的な相
関関係に干渉する。この干渉を、ある程度は小さくとど
めることができるものの、周波数シフトと質量との真の
相関関係を得るのは、不可能であった。
【０００９】さらに、先行技術の場合、複数検体の複数
測定は、体積の大きい検体を、各測定毎に１つずつの、
独立した試料に分割することが必要とされた。いくつか
の医療検査用途では、限られた量の検体しか利用するこ
とができない。従って、単一の試料から複数検体の複数
測定を実施できなければ、実施可能な測定数が制限され
ることになる。
【００１０】前記のような従来技術の問題点に鑑み、本
発明は、試料中の検体の正確な検出を可能にし、圧電表
面波デバイスの表面における質量の変化と共振周波数の
シフトとの真の相関関係に基づく測定が可能で、かつ単
一試料から複数検体の測定が可能な測定方法および装置
を提供するものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
本発明の測定システムは、検体が含まれていると思われ
る液体試料中における１つ以上の検体の量を測定するた
めの測定システムにおいて、その表面に検体と相補性の
受容体分子を含む受容体層が付加されており、試料との
接触から生じるその表面における質量変化に関連したデ
ータを生成する、複数の圧電表面波試料デバイスと、検
体との親和力がほとんどないか、全くない受容体層から
構成され、液体試料との接触から生じる干渉に関するデ
ータを生成する、少なくとも１つの圧電表面波基準デバ
イスと、試料デバイス及び基準デバイスからのデータを
相関させて、液体試料中における検体の存在及び量の両
方または一方に関するデータが得られるようにすること
が可能な測定器から構成されることを特徴とする。
【００１２】
【作用】本発明の測定システムは、単一または複数の検
体に関する単一の試料圧電表面波デバイスと、単一また
は複数の検体に関する複数の試料圧電表面波デバイスの
両方を包含する。複数の試料デバイスを用いて、単一の
検体を測定する場合、同じ検体濃度で複数の読みが可能
になり、従って、測定結果の統計分析を含む、正確で、
精密な測定システムが得られる。
【００１３】デバイスを再生し、該システムを較正する
ための方法については、そのデバイスの態様の１つにお
いて、検体を含んでいると思われる液体試料中における
１つ以上の検体の量を測定するための測定システムを目
的としたものであり、該システムは、その表面に検体と
相補性の受容体分子を含む受容体層が付加されており、
液体試料との接触から生じるその表面における質量変化
に関連したデータを生成する、複数の圧電表面波試料デ
バイスと、検体との親和力がほとんどないか、全くない
受容体層から構成され、液体試料との接触から生じる干
渉に関するデータを生成する、少なくとも１つの圧電表
面波基準デバイスと、試料デバイス及び基準デバイスか
らのデータを相関させて、液体試料中における検体の存
在及び量の両方または一方に関するデータが得られるよ
うにすることが可能な測定器から構成される。
【００１４】その方法の態様の１つにおいて、本発明
は、検体を含んでいると思われる液体試料中における１
つ以上の検体の量を測定するための方法を目的としたも
のであり、該方法は、（ａ）その表面に検体と相補性の
受容体分子を含む受容体層が付加されており、試料との
接触から生じるその表面における質量変化に関連したデ
ータを生成する複数の圧電表面波試料デバイスと、前記
検体との親和力がほとんどないか、全くない受容体層か
ら構成され、液体試料との接触から生じる干渉に関する
データを生成する、少なくとも１つの圧電表面波基準デ
バイスと、試料デバイス及び基準デバイスからのデータ
を相関させて、液体試料中における検体の存在及び量の
両方または一方に関するデータが得られるようにするこ
とが可能な測定器から構成される、検体が含まれている
と思われる液体試料中における検体の量を測定するため
の測定システムに液体試料を接触させるステップと、
（ｂ）試料デバイスと基準デバイスの両方からデータを
求めるステップと、（ｃ）液体試料における検体の存在
及び量の両方または一方を測定するステップから構成さ
れる。
【００１５】もう１つの実施態様において、本発明は、
単一の液体試料から複数検体の複数測定を実施可能な、
経済的で、利用しやすい化学分析器を目的としている。
該化学分析器には、化学試料の特定の特性に基づいて、
加えられる無線周波数信号の特性を変更するための単一
または複数の圧電表面波試料デバイス手段が含まれてい
る。該化学分析器には、また、前記化学試料の前記特定
の特性以外の外来の影響（干渉）に基づいて、無線周波
数信号の前記特性を変更する圧電表面波基準デバイス手
段も含まれている。圧電表面波基準デバイスが、該特定
の特性に対して鋭敏で、該特定の特性に基づいて、無線
周波数信号の特性を変化させるということであれば、圧
電表面波試料デバイスに比べてはるかに低い程度に限ら
れるが、圧電表面波基準デバイスも、これを実施する。
スイッチング装置が、単一の無線周波数発生源から前記
単一または複数の圧電表面波試料デバイス及び圧電表面
波基準デバイスの両方に無線周波数信号を加える。ミク
シング装置が、前記圧電表面基準デバイスによって変更
された無線周波数信号と、圧電表面波試料デバイスの１
つによって変更された選択無線周波数信号を組み合わせ
て、少なくとも、前記化学試料の前記特定の特性の１つ
に関する情報を含んだ出力信号を発生する。
【００１６】
【実施例】本発明によれば、試料中における１つ以上の
検体の量及び存在の両方または一方を測定するための測
定システムが提供される。本発明の測定システムには、
デバイス表面に近接した化学環境に応答する、複数の圧
電表面波デバイス（例えば、ＳＴＷまたはラブ・デバイ
ス）を用い、特に圧電表面波試料デバイスと圧電表面波
基準デバイスの両方を用いるものである。圧電表面波基
準デバイスは、検定を受ける検体の存在によるデバイス
表面における質量の変化と相関することのない、共振周
波数におけるシフトの変化（例えば、干渉）の原因を明
らかにする手段を提供する。試料デバイスから収集され
たデータからこの干渉を数学的に取り除くことによっ
て、試料デバイスによって測定される化学成分の濃度を
かなり正確に計算することを可能にするものである。
【００１７】本発明の実施態様としては、以下に列挙す
るようなものがある。 １． 検体が含まれていると思われる液体試料中におけ
る１つ以上の検体の量を測定するための測定システムに
おいて、その表面に検体と相補性の受容体分子を含む受
容体層が付加されており、試料との接触から生じるその
表面における質量変化に関連したデータを生成する、複
数の圧電表面波試料デバイスと、検体との親和力がほと
んどないか、全くない受容体層から構成され、液体試料
との接触から生じる干渉に関するデータを生成する、少
なくとも１つの圧電表面波基準デバイスと、試料デバイ
ス及び基準デバイスからのデータを相関させて、液体試
料中における検体の存在及び量の両方または一方に関す
るデータが得られるようにすることが可能な測定器から
構成される測定システム。
【００１８】２． 前記受容体が、抗体、抗体断片、抗
原、付着体、核酸、細胞、受容体、ホルモン、結合タン
パク質、または、オリゴ糖から構成されるグループから
選択されることを特徴とする前記１に記載の測定システ
ム。
【００１９】３． 試料デバイス及び基準デバイスに、
さらに、表面層が備わっていることを特徴とする前記２
に記載の測定システム。
【００２０】４． 表面層が、ＳｉＯ2 であることを特
徴とする前記３に記載の測定システム。
【００２１】５． 前記表面層に、さらに、前記表面層
に結合される反応性表面層が備わっていることと、前記
反応性表面層が、有機シラン、アビジン、ストレパビジ
ン、タンパク質、ポリマー、脂質層、または、合成コー
ティングから誘導されることを特徴とする前記４に記載
の測定システム。
【００２２】６． 検体が含まれていると思われる液体
試料中において１つ以上の検体の量及び存在の両方また
は一方を測定するための方法において、（ａ）その表面
に検体と相補性の受容体分子を含む受容体層が付加され
ており、試料との接触から生じるその表面における質量
変化に関連したデータを生成する複数の圧電表面波試料
デバイスと、前記検体との親和力がほとんどないか、全
くない受容体層から構成され、液体試料との接触から生
じる干渉に関するデータを生成する、少なくとも１つの
圧電表面波基準デバイスと、試料デバイス及び基準デバ
イスからのデータを相関させて、液体試料中における検
体の存在及び量の両方または一方に関するデータが得ら
れるようにすることが可能な測定器から構成される、検
体が含まれていると思われる液体試料中における検体の
量を測定するための測定システムに液体試料を接触させ
るステップと、（ｂ）試料デバイスと基準デバイスの両
方からデータを求めるステップと、（ｃ）液体試料にお
ける検体の存在及び量の両方または一方を測定するステ
ップから構成される測定方法。
【００２３】７． 化学試料と接触すると、前記化学試
料の特定の特性に基づいて、加えられる無線周波数信号
の特性を変更する複数の圧電表面波試料デバイス手段
と、前記化学試料と接触すると、前記化学試料の前記特
定の特性以外の外来の影響に基づいて、また、前記試料
デバイスに比べてはるかに低い程度に限って、前記化学
試料の前記特定の特性に基づいて、加えられる無線周波
数信号の特性を変更する圧電表面波基準デバイス手段
と、前記試料デバイス手段の１つから前記試料デバイス
手段の別の１つに単一無線周波数をスイッチする手段を
備えた、前記複数の試料デバイス手段及び前記基準デバ
イス手段に無線周波数信号を加えるための手段と、前記
試料デバイスのそれぞれによって変更された無線周波数
信号間においてスイッチングを行う手段を備えた、前記
試料デバイス手段の１つによって変更された無線周波数
信号を選択するための手段と、前記基準デバイス手段に
よって変更された無線周波数信号と、前記試料デバイス
手段の前記１つによって変更された選択無線周波数信号
を組み合わせて、少なくとも、前記化学試料の前記特定
の特性の１つに関する情報を含んだ出力信号を発生する
ための手段から構成される化学分析装置。
【００２４】８． 前記組み合わせ手段が、前記基準デ
バイス手段によって変更された前記無線周波数信号と、
前記試料デバイス手段の前記１つによって変更された前
記選択無線周波数信号を互いに位相シフトさせる手段か
ら成ることを特徴とする前記７に記載の化学分析装置。
【００２５】９． 前記組み合わせ手段に、前記位相シ
フト手段を制御して、緩衝液と前記基準デバイス手段及
び前記試料デバイス手段の１つを接触させると、前記信
号が互いにほぼ９０゜位相シフトを生じるようにするた
めの制御手段が含まれていることを特徴とする前記８に
記載の化学分析装置。
【００２６】１０． 前記位相シフト手段の前記制御手
段が、前記複数の試料デバイス手段のそれぞれに関する
位相シフト量を記憶するための手段を具備することを特
徴とする前記９に記載の化学分析装置。
【００２７】１１． 前記制御手段が、さらに、前記信
号を加える手段、前記選択手段、及び、前記位相シフト
手段を制御して、前記単一無線周波数信号が、前記試料
デバイスの特定の１つに加えられると、前記選択手段
が、前記試料デバイス手段の前記特定の１つによって変
更された無線周波数信号を選択し、前記位相シフト手段
が、前記試料デバイス手段の前記特定の１つに関する位
相シフト量に基づいて制御されるようにするということ
を特徴とする前記１０に記載の化学分析装置。
【００２８】１２． 前記信号を加える手段に含まれる
前記スイッチング手段が、前記試料デバイス手段の１つ
から他の試料デバイス手段及び前記基準デバイス手段の
うちのもう１つのデバイス手段に単一無線周波数信号を
スイッチするためのものであることと、前記選択手段に
含まれる前記スイッチング手段が、前記試料デバイス手
段と前記基準デバイス手段のそれぞれによって変更され
る無線周波数信号間におけるスイッチングのためのもの
であることを特徴とする、前記１１に記載の化学分析装
置。
【００２９】１３． さらに、前記化学試料流を含む試
料流路手段が設けられていることと、前記基準デバイス
手段及び複数の試料デバイス手段が、前記流路手段に沿
って流れの方向に直列に配列されていることを特徴とす
る、前記１２に記載の化学分析装置。
【００３０】１４． 前記制御手段が、前記流れの方向
における前記デバイスのそれぞれと最初のデバイスとの
間の流れの遅延に基づいて、前記両方のスイッチング手
段に同時にスイッチさせるためのものであることを特徴
とする、前記１３に記載の化学分析装置。
【００３１】１５． 化学試料と接触すると、前記化学
試料の特定の特性に基づいて、加えられる無線周波数信
号の特性を変更する圧電表面波試料デバイス手段と、前
記化学試料と接触すると、前記化学試料の前記特定の特
性以外の外来の影響に基づいて、また、前記試料デバイ
スに比べてはるかに低い程度に限って、前記化学試料の
前記特定の特性に基づいて、加えられる無線周波数信号
の特性を変更する圧電表面波基準デバイス手段と、前記
試料デバイス手段から前記基準デバイス手段に単一無線
周波数信号をスイッチする手段を備えた、前記試料デバ
イス手段及び前記基準デバイス手段に無線周波数信号を
加えるための手段と、前記試料デバイス手段のそれぞれ
と前記基準デバイス手段によって変更された無線周波数
信号間においてスイッチングを行う手段を備えた、前記
試料デバイス手段の１つと前記基準デバイス手段によっ
て変更された無線周波数信号を選択するための手段と、
前記基準デバイス手段によって変更された無線周波数信
号と、前記試料デバイス手段の前記１つによって変更さ
れた選択無線周波数信号を組み合わせて、前記化学試料
の前記特定の特性に関する情報を含んだ出力信号を発生
するための手段と、流体試料が、前記試料デバイス手段
と前記基準デバイス手段の一方を横切って流れ、次に、
前記試料デバイス手段と前記基準デバイス手段のもう一
方を横切って流れる、単一流体流路から構成される化学
分析器。
【００３２】１６． 圧電基板と、それぞれ、その表面
に異なる受容体層が付加され、各受容体層に、複数の検
体の個々と相補性の受容体分子を含まれている、前記基
板上に形成された、複数の圧電表面波試料デバイスから
構成される、流体試料における複数の検体をテストする
ための化学センサー。
【００３３】１７． それぞれ、その表面に異なる受容
体層が付加され、各受容体層に、検体と相補性の受容体
分子を含まれており、各デバイスが、試料との接触から
生じるデバイス表面の質量変化に関連したデータを発生
する、複数の圧電表面波試料デバイスと、検体との親和
力がほとんどないか、全くない受容体層から構成され、
液体試料との接触から生じる干渉に関するデータを生成
する、少なくとも１つの圧電表面波基準デバイスと、試
料デバイス及び基準デバイスからのデータを相関させ、
統計的に、前記複数の圧電表面波試料デバイスからのデ
ータを評価して、液体試料中における検体の存在及び量
の両方または一方に関するデータが得られるようにする
ことが可能な測定器から構成される、流体試料における
検体をテストするための測定システム。
【００３４】１８． 前記複数の圧電表面波試料デバイ
スが、圧電基板上に形成されることを特徴とする前記１
７に記載の測定システム。
【００３５】次に、試料中の検体の正確な測定を可能に
する測定システムについて解説を行う。該測定システム
は、圧電表面横波またはラブ波デバイス（集合的に、
「圧電表面波デバイス」と呼ばれる）を利用して、目標
検体の濃度を測定する。
【００３６】圧電表面波デバイスは、一般に、圧電基
板、一般にインターデジタル変換器（ＩＤＴ）である、
１つ以上の変換器、及び、基板表面に対するモードを捕
捉する格子またはプレートから構成される。格子をベー
スにした圧電表面波導波管またはデバイスは、ＳＴＷデ
バイスとして知られており、一方、プレートをベースに
した圧電表面波導波管またはデバイスは、ラブ波デバイ
スとして知られている。さらに、圧電表面波試料デバイ
スの場合、検出すべきあらかじめ選択された検体と反応
する化学的に反応性の層（受容体層）が含まれている。
こうしたデバイスについては、両方とも、参考までに本
書に組み込まれている、同時係属の米国特許出願第０７
／７９２，９７５号及び米国特許第５，１３０，２５７
号（同時係属の米国特許出願第０７／２５１，１４９号
に基づいて発行された）に開示がある。該測定システム
は、その機能として、試料、とりわけ、液体試料におけ
る検体の量及び存在の両方または一方を測定することが
可能である。
【００３７】測定システムに関する以下の説明におい
て、「検体」という用語は、特に受容体と結合して、検
体の濃度測定を可能にする、化合物、化学成分、また
は、合成物を意味している。検体は、通常は、抗原また
は付着体、抗体、単一または複数のオリゴ糖といったリ
ガンド、ビオチンのような共通の結合サイトを利用した
さまざまな検体のような、少なくとも１つの共通エピト
ープまたは決定群サイトを共用する検体等とすることも
できる。特定の受容体を認識する検体は、該受容体に対
して相補性である。
【００３８】また、測定システムに関する以下の説明に
おいて、「受容体」という用語は、特に検体と結合し
て、検体の濃度測定を可能にする化合物を表している。
特定の検体を認識する受容体は、その検体と相補性であ
ると言われる。適合する受容体には、例えば、抗体、抗
体断片、抗原、付着体、核酸、とりわけ、一本鎖核酸、
細胞、ホルモン、結合タンパク質、オリゴ糖、レクチ
ン、アビジン、ビオチン等が含まれる。
【００３９】受容体及びその相補性検体は、受容体／検
体結合対と呼ばれる場合もある。受容体／検体結合対
は、当該技術において周知のところであり、抗原／抗体
対、ビオチン／アビジン対、レクチン／オリゴ糖対、一
本鎖核酸及び相補性一本鎖対等がある。特に望ましい受
容体／検体対は、抗体／抗原対である。
【００４０】さらに、測定システムに関する下記の説明
においては、「あらかじめ選択された抗体」という用語
は、圧電表面波試料デバイスの表面に配置される受容体
と相補性の検体を表している。「圧電表面波試料デバイ
ス」または「圧電表面波化学デバイス」という用語は、
受容体に対して相補性の１つ以上の検体と選択的に結合
できるように、その表面に直接的に、または、間接的に
結合された１つ以上の異なる受容体を含む、圧縮表面波
デバイスを表している。受容体は、一般に、圧縮表面波
試料デバイスの表面に共有結合によって付加されるが、
他のタイプの結合方法も可能である（例えば、イオン結
合）。
【００４１】こうした表面に受容体を付加するための方
法は、当該技術において周知のところであり、例えば、
有機シラン、アビジンまたはストレパビジン、ビオチ
ン、タンパク質、ポリマー、脂質二重層等の利用が含ま
れる。圧縮表面波デバイスの表面に対する特定の付加手
段は、クリティカルではなく、受容体を固体表面に付加
するための周知の手段を任意に利用することが可能であ
る。例えば、固体支持体の表面にタンパク質の受容体を
付加するための従来の手段が開示されている、フロリダ
州ボカレイトンのシー・アール・シー・プレス・インコ
ーポレイション(CRC Press, Inc.) から出版されたウォ
ン(Wong)著による「ケミストリー・オブ・プロテイン・
コンジュゲイション・アンド・クロス−リンキング(Che
mistry ofProtein Conjugation and Cross-Linking)」
参照のこと。
【００４２】望ましい実施例の１つでは、受容体は、Ｓ
ｉＯ2 及びＳｉＯ2 の誘導体を含む圧電基板の表面に付
加された結合層（「反応表面層」）を介して、表面に付
加される。例えば、参考として本書に組み込まれてい
る、米国特許出願第０７／４４，７２１号を参照された
い。さらに、こうした反応表面層が用いられる場合、該
表面層によって、格子、プレート等を含む圧電表面波デ
バイスの表面にコーティングが施され、従って、望まし
くない化学的活性からデバイスの表面が保護される。
【００４３】この実施例の場合、受容体層は、周知の化
学成分を介して反応表面層に直接結合することもできる
し（上記ウォン(Wong)の文献参照）、あるいは、反応表
面層に結合されたリガンド結合層に結合することも可能
である。この後者の実施例の場合、リガンド結合層は、
デバイス表面と受容体層（リガンド支持層）の間におけ
る結合層の働きをする。
【００４４】ある特定の実施例の場合、単なる例示では
あるが、反応表面層は、３つのステップで形成され、第
１のステップでは、圧電表面波デバイスの表面にＳｉＯ
2 のスパッタ被着（厚さ約１００〜約１０００オングス
トローム、できれば、厚さ約５００オングストローム）
が施され、この結果、表面には、いくつかの反応性水酸
基が生じる。第２のステップでは、水酸基にオルガノシ
ラン結合剤による処理が施されて、反応性表面層がいっ
そう官能性を増すことになる。
【００４５】これに関して、オルガノシラン結合剤は、
式Ｒn ＳｉＸ(4-n) によって表すのが望ましく、ここ
で、Ｘは、加水分解可能な基、例えば、アルコキシル、
アシルオキシ、アミン、塩素等を表し、Ｒは、結合剤が
有機樹脂及びポリマーと結合できるようにする官能性を
有する加水分解不能な有機性の基であり、ｎは、１、
２、または３に等しい整数である。こうしたオルガノシ
ラン結合剤の一例が、３−グリシドキシプロピルトリメ
トキシシラン（ＧＯＰＳ）であり、このステップに関す
る化学成分は、当該技術において周知のところである。
例えば、アンダーソン(Anderson)他を編集者とする、ペ
トラック・システム・レジスター・アンド・リヴュー(P
etrach Systems Register and Review) による「シラン
・カップリング・エージェント・ケミストリー(Silane
Coupling Agent Chemistry) 」参照のこと。オルガノシ
ラン結合剤のもう１つの例が、（γ−アミノプロピル）
トリエトキシシランである。他の適合する結合剤につい
ては、当該技術において周知のところである。
【００４６】第３のステップでは、オルガノシラン結合
剤（現在、圧電基板表面に共有結合によって付加されて
いる）は、直接、または、誘導化後に結合されるので、
圧電表面波デバイスの表面には、反応表面層が形成され
る。この後者の実施例の場合、オルガノシラン結合剤
に、エポキシ基が含まれていると、従来の方法（例え
ば、過ヨウ素酸ナトリウムとの反応）によってこれらの
基を反応アルデヒド基に転化することによって、デバイ
ス上にアミン基と反応する表面層が形成される。
【００４７】次に、リガンド結合層の付加は、リガンド
結合試薬と反応表面を強力に結合させることが可能な条
件下において、反応表面層とリガンド結合試薬を接触さ
せて、リガンド結合層を形成することによって行われ
る。適合するリガンド結合試薬は、当該技術において周
知のところであり、唯一必要とされるのは、リガンド結
合試薬が、反応表面層と受容体の両方を結合するのに十
分な官能性を含んでいるということである。
【００４８】望ましいリガンド結合試薬には、抗体、ア
ビジン、ストレパビジン、レクチン等が含まれる。実施
例の１つでは、リガンド結合試薬は、アビジンであり、
表面反応層には、アミン基を介してアビジンと共有結合
し、イミン（すなわち、シッフの塩基 −− −Ｎ＝Ｃ
＜）を形成することになるアルデヒト基が含まれてい
る。適合するｐＨの、シアノホウ水素化ナトリウムのよ
うな適合する還元剤でイミンを還元することによって、
アミン誘導体が得られ、この結果、アビジンが圧電表面
波デバイスの表面層に共有結合によって付着することに
なる。
【００４９】代替案として、圧電デバイスの反応表面層
に、アミンの官能性が含まれている場合、アビジンのカ
ルボキシル基と直接反応させて、それとの共有アミド結
合を形成することが可能である。この実施例の場合、ア
ミンの官能性との反応の前にアビジンのカルボキシル基
を活性化することが望ましい。
【００５０】いずれにせよ、リガンド結合層の形成後、
受容体またはリガンド支持層が形成される。この層は、
あらかじめ選択された検体に対する選択性を備え、リガ
ンド結合層に対する結合に適したもう１つの官能性を含
んでいる受容体分子に、リガンド結合層を接触させるこ
とによって、簡単に形成される。受容体分子とリガンド
結合層との結合は、当該技術において周知のところであ
る。望ましい受容体分子には、あらかじめ選択された抗
原にとって活性度の損失が最も少ないリガンド結合層に
結合できるようにするアミノ及びカルボキシル官能性を
含んでいる、抗体、抗原等が含まれる。他の望ましい受
容体分子は、しっかりとしたビオチン／アビジン結合に
よって、望ましいアビジン・リガンド結合層に結合され
ることになるビオチン基化抗体である。
【００５１】明らかに、同じまたは異なる受容体を圧電
表面波デバイスの表面に結合することが可能である。異
なる受容体を用いる場合、結果生じる個々のデバイス
は、あらかじめ選択された検体の存在と濃度の両方を検
出することが可能である。異なる受容体を用いる場合、
結果生じる個々のデバイスは、あらかじめ選択された検
体の存在を検出するだけであって、どの検体が存在する
かとか、あるいは、その濃度について確かめることはで
きない。
【００５２】さらに、上記では、受容体層を圧電表面波
デバイスの表面に付加するための方法の１つが開示され
たが、当該技術においては、例えば、表面に対する受容
体の直接結合を含む、他の方法も周知のところである。
【００５３】圧電表面波基準デバイスという用語は、そ
の表面が、圧電表面波試料デバイスと同様のやり方で誘
導化されているが、圧電表面波試料デバイスの表面に存
在する受容体と相補性の検体に対する親和力がほとんど
ないか、全くない受容体層を含んでいる圧電表面波を表
している。圧電表面波基準デバイスは、あらかじめ選択
された抗原に関する結合親和力が、圧電表面波試料デバ
イスの結合親和力に比べて、少なくとも１０の２乗弱
い、できれば、少なくとも１０の４乗弱い、さらにでき
れば、少なくとも１０の６乗弱いことが望ましい。
【００５４】検体との親和力がほとんどないか、あるい
は、全くない受容体は、当該技術において周知のところ
であり、あらかじめ選択された抗原と相補性でないタン
パク質の利用を含む、さまざまな手法によって簡単に得
ることが可能である。同様に、核酸の鎖を化学的に変更
して、その相補性鎖にもはや結合できないようにするこ
とが、標準的な化学手順によって簡単に実施される。同
様に、ホルモンまたは他の受容体の活性サイトを化学的
に変更することによって、その相補性検体に結合できな
いようにすることが可能である。
【００５５】あらかじめ選択された抗体との親和力がほ
とんどないか、あるいは、全くない受容体層を含む圧電
表面波基準デバイスは、圧電表面波デバイスの表面にお
ける質量の変化に起因しない、共振周波数のシフトの原
因を明らかにすることによって、試料デバイスによって
行われる検体濃度の測定における物理的（温度、圧力）
及び化学的（非特定結合、イオン強度／導電率／質量濃
度、及び、粘度）干渉を減少させるのに有効である。
【００５６】測定システム 態様の１つにおいて、本発明は、複数の圧電表面波試料
デバイス、少なくとも１つの圧電表面波基準デバイス、
及び、測定器から構成される測定システムを目標とす
る。圧電表面波デバイスには、圧電基板、インターデジ
タル変換器、及び、基板表面において音響モードを捕捉
する格子またはプレートが含まれている。前述のよう
に、こうしたデバイスの詳細な説明が、その開示が参考
として本書に組み込まれている、米国特許出願第０７／
２５１，１４９号（現在の米国特許第５，１３０，２５
７号）及び第０７／７９２，９７５号に示されている。
【００５７】また、前述のように、試料におけるあらか
じめ選択された検体の存在及び量の両方または一方が、
共振周波数のシフト（または、位相遅延のような他の関
連パラメータ）の形をとる、圧電表面波試料デバイスに
おける質量の変化によって示される。本書に解説の測定
器によって、圧電表面波試料デバイスと圧電表面波基準
デバイスの両方からの共振周波数のシフトまたは位相遅
延を測定するためのデータ収集手段が得られる。
【００５８】本書に解説の測定システムは、単一チャネ
ルでも、あるいは、マルチチャネルでもかまわない。単
一チャネル測定システムは、同じ基板上で直列をなす基
準デバイスと共に、圧電表面波試料デバイスから構成さ
れる（例えば、図８参照）。マルチチャネル測定システ
ムの例が、例えば、図４に示されている。
【００５９】代替案では、望ましい２つのチャネル測定
構成によって、増幅前に、圧電表面波試料デバイスと圧
電表面波基準デバイスの出力信号が混合される。液体
は、その露出サイクルを同期させ、サンプリング干渉を
減少させるため、試料デバイス及び基準デバイスの上を
平行に流れる。従って、この構成の場合、明示的な基準
補正はもはや必要がない。検知装置と基準装置の両方の
能力を含むハイブリッド装置を利用することも可能であ
る。
【００６０】該システムによって、非特定の効果に対す
る圧電表面波試料デバイスの応答を評価し、較正するた
めの手段も得られる。例えば、既知の粘度及び既知の導
電率を備えた溶液によって、該システムのチェック及び
較正を行うことが可能である。こうした溶液は、予測に
よる信号応答、及び、許容可能な範囲の信号応答を生じ
ることが望ましい。従って、試料デバイスをこうした溶
液にさらすと、試料導入前における流体経路及びダイナ
ミックスの条件が、求められる。
【００６１】目標検体を含まない溶液に対するシステム
の安定性が査定されると、試料溶液、標準溶液、また
は、内部基準を有する溶液の類別が導入される。標準手
順を利用して、圧電表面波試料デバイス及び圧電表面波
基準デバイスに対する試料が導入される。試料デバイス
に直接試料を導入することもできるし、あるいは、代替
案として、検体の検出が、受容体に結合しようとする検
体の競合に基づくものであれば、適合する競合受容体結
合部材によって試料を増強することも可能である。こう
した競合は、比較的少ない分子量検体の検出時に有効で
ある。
【００６２】後述のように、該測定システムによって、
圧電表面波試料デバイスと圧電表面波基準デバイスの周
波数のような位相遅延または関連パラメータを測定する
ための手段も得られる。後述の多重化電子装置には、各
デバイス毎に音波を送り出す手段、位相調整手段、ミク
シング手段、及び、増幅手段も含まれる。該システムに
よって、さらに、データ収集ソフトウェアのための手段
も得られる。圧電表面波基準デバイスの応答の原因を明
らかにするための信号処理は、下記の解説から直ちに理
解される方法で実施される。
【００６３】標準／従来式手段を用いて、圧電表面波試
料デバイス及び圧電表面波基準デバイスに液体試料を導
入し、同時に、試料の量を決めることが可能である。構
成によっては、これに、試薬流を導く流体系、及び、試
料が試料デバイス及び基準デバイスと接触する割合を変
更するための手段を含むことが可能であり、この場合、
実際の測定は、静的なこともあれば、動的なこともあ
る。該計器では、フロー・カセット、並びに、該カセッ
トを圧電表面波試料デバイス及び圧電表面波基準デバイ
スに対してシールドするための手段が受け入れられる。
従って、該システムは、相対位相遅延、または、この位
相遅延の変化率を測定して、試料中における検体の濃度
を求めることができる。
【００６４】圧電表面波試料デバイスは、１回利用する
ことも、繰り返し利用することも、あるいは、周期的リ
フレッシュにより繰り返し利用することも可能である。
周期的リフレッシュの意図するところは、試料デバイス
の再生により、検体に対する官能性応答を回復できるよ
うにすることにある。
【００６５】システムの較正は、圧電表面波試料デバイ
スの利用を１度だけにすべきか、あるいは、繰り返し行
うべきかによって、変わる。試料デバイスを１回利用す
る場合、該デバイスに関する較正は、同等の別のデバイ
スに基づくことになる。このバリエーションによって、
試料デバイスをピーク感度で機能させることが可能にな
る。しかし、各分析毎のコストは、少なくとも、各試料
デバイスのコストと同じになる。従って、試料デバイス
のコストが重要な問題にならなければ、また、試料デバ
イス間の繰り返し性が比較的高い場合には、このアプロ
ーチが最も有効である。
【００６６】状況によっては、圧電表面波試料デバイス
の再利用が有利な場合もある。このやり方では、所定の
検体または組をなす検体の累積応答を測定することがで
きる。先行露出時における受容体の飽和によって正確さ
が損なわれる可能性があるが、サンプル当たりのコスト
は、低下する。試料の受容体結合濃度が低いか、あるい
は、露出時間が短い場合のように、先行試料の表面負荷
が比較的小さい場合には、このアプローチが最も有効で
ある。単一試料デバイスの場合、正確さの損失を最小に
して、測定サイクルを多くすることが可能になる。
【００６７】各測定後に、圧電表面波試料デバイスをリ
フレッシュまたは再生して、もとの応答をほぼ回復する
ことも可能である。従って、このバリエーションの場
合、試料分析に用いられた同じ試料デバイスの較正が可
能になるので、正確さを向上させることができる。この
アプローチでは、累積サンプリングの場合に比べて性能
が損なわれずにすむ、各試料デバイスによる複数試料の
測定を行うことも可能である。従って、このシステムに
よれば、圧電表面波試料デバイスの表面に既に結合され
ている検体を解離させることによって、システムを再生
するための手段が得られる。
【００６８】検体は、水素イオン、水酸化物イオン、無
機塩、有機塩、タンパク質分解酵素、タンパク質、変性
剤等のような化学成分の導入、融電体の変更、熱、光、
超音波、または、電圧の利用、または、以上の組み合わ
せを含む、さまざまな方法によって解離することが可能
である。該測定システムによれば、露出時間、流量、洗
浄、用いられるとすれば、エネルギの強度といった、露
出パラメータの制御及び最適化も可能になる。
【００６９】上述のように、測定システムにおいて用い
られる圧電表面波試料デバイスは、較正される。試料デ
バイスが１回だけしか用いられない場合、較正は、独立
した試料（較正）デバイスにおいて行われる。累積応答
モードにおけるように、試料デバイスが２回以上利用さ
れる場合、ユーザは、該測定システムによって、圧電表
面波試料デバイスを所望の正確さを得るのに十分な１つ
以上の標準溶液にさらすことができる。標準的な溶液に
対する応答は、デバイスの感度及び性能寿命を短縮する
可能性があるという点に留意されたい。従って、このア
プローチの場合、分析される試料溶液における標準溶液
の総数は、制限される。
【００７０】圧電表面波デバイスが再生される場合、試
料デバイスに対する較正を直接行うことが可能になる。
このシステムによって、ユーザには、較正または試料デ
バイスを所望の正確度を得るのに十分な数の標準溶液に
さらす手段が提供される。試料デバイスは、各標準溶液
にさらした後で、リフレッシュすることができるので、
ユーザは、標準溶液の濃度範囲または数の選択において
制限を受けない。後続の試料分析に備えて、データが記
憶される。再生アプローチの一例は、試料デバイスを１
つまたは複数の標準溶液（ＳＴＤ）n にさらして、各露
出の間に再生（Ｒ）を行い（ＳＴＤ1 ／Ｒ、ＳＴＤ2 ／
Ｒ、ＳＴＤ3 ／Ｒ．．．ＳＴＤn ／Ｒ）、所望の数の試
料溶液（Ｓn ）について実施し（Ｓ1 ／Ｒ、Ｓ2 ／Ｒ、
Ｓ3 ／Ｒ．．．Ｓn ／Ｒ）、断続的に較正をチェックし
（ＳＴＤn ／Ｒ）ＳＴＤ(n+1) ．．．）、所望の数の試
料溶液について実施といった形をとる。該システムは、
標準の追加といった較正方法、及び、非特定効果を軽減
し、正確さを向上させるために用いられる他の決まりき
った分析技法にも対応する。
【００７１】本発明に用いられる特に望ましい測定器
が、添付の図１〜８に示されている。すなわち、図１に
は、試料デバイスまたは基準デバイスとして、本化学分
析器において用いることが可能な圧電表面波デバイス
（ラブ波デバイス）が示されている。該デバイスは、圧
電基板１１、入力変換器１３、表面波プレート１５、及
び、出力変換器１７から構成される。入力変換器、表面
波プレート、及び、出力変換器は、全て、上述の化学結
合層１９によってコーティングが施されている。すなわ
ち、関心のある特定のクラスの化学成分を含む液体試料
に圧電表面波試料デバイスを浸すと、こうした化学成分
は、デバイスの表面に結合し、この結果、上部表面の質
量負荷が増大する。入力変換器を介して該デバイスに結
合される無線周波数エネルギは、表面の少数の波長内に
制限される表面音波に変換され、この表面音波の速度
は、該デバイスの上部表面における質量荷重に応じて変
動する。表面音波は、出力変換器に出会うまで、デバイ
スの表面に沿って伝搬し、該変換器によってＲＦエネル
ギに戻される。デバイスの表面における質量荷重による
表面音波の速度変化は、出力変換器によって出力される
無線周波数信号の位相変化に変換される。
【００７２】質量の変化に感応するだけでなく、図１の
圧電表面波デバイスは、例えば、化学試料の粘度を含む
外来の影響にも影響を受けやすい。最終測定値からこう
した外来の影響を除去するため、化学分析器は、試料デ
バイスと協働する圧電表面波基準デバイスを利用してお
り、両方のデバイスが、ほぼ同じ外来の影響にさらされ
る。図２を参照すると、無線周波数発生源からのエネル
ギは、パワー分割器２３によって等しく分割され、試料
デバイスＳ及び基準デバイスＲに入力される。両方のデ
バイスとも、表面質量が変化すると、出力変換器によっ
て出力される信号の位相に変化を生じさせる特性を有し
ている。ただし、２つのデバイスの表面における化学成
分は、試料デバイスだけが問題となる特定の検体との親
和力が強くなるように制御されている。他の全ての点に
おいて、両デバイスは、ほぼ同じ影響を受ける。従っ
て、試料デバイスが出力する信号と基準デバイスが出力
する信号の位相差Δφは、化学試料における検体の量に
直接関連している。これらのデバイスからの信号は、増
幅器２５及び２６によって増幅され、ミクサ２７に入力
される。ミクサの目的は、試料デバイスの信号と基準デ
バイスの信号の位相差を表した信号を発生することにあ
る。ミクサによって、ｃｏｓ（Δφ）に比例した電圧が
生じる。基準デバイスと増幅器２６の間には、後述する
目的のために、可調整遅延線２９が設けられている。本
質的に、図２の装置は、干渉計を構成するものであり、
干渉計の一方のアームに試料デバイスが配置され、もう
一方のアームに基準デバイスが配置される。
【００７３】図３を参照すると、ミクサの出力は、最大
振幅がＫφの余弦波である。Δφ＝０の場合、余弦波の
勾配は０になる。このポイントに関して干渉計を操作す
ると、感度が鈍くなる。一方、Δφ＝９０゜の場合、ボ
ルト／ラジアンで測定した勾配Ｍは、最大になる。この
ポイントに関して干渉計を操作すると、感度が最大にな
る。数学的には、Ｍ＝Ｋφで表すことができる。ゼロ・
クロッシングに関する偏位が小さい場合、関係式Ｖ＝Ｋ
φΔφが当てはまる。動作時、化学分析器は、まず、Ｋ
φに等しい、ミクサからの最大出力が得られるように遅
延線を調整することによって、較正される。遅延線は、
さらに、試料デバイスからの信号及び基準デバイスの信
号が互いに直角位相をなすようにすることによって、ミ
クサからゼロ出力が生じるように調整される。こうし
て、選択された動作ポイントに関する化学分析器の感度
が高くなるため、化学分析器は、正確な測定を実施する
準備が整ったことになる。
【００７４】図２の構成の場合、化学試料における検体
の存在以外の影響による干渉は、ミクサ２７によって、
即座に、かつ、自動的に相殺される。ただし、厳密に
は、即座に、かつ、自動的に相殺する必要はない。さら
に、図２の化学分析器は、単一試料からの複数検体につ
いて複数の測定を実施することはできない。複数の測定
を実施するためには、図２の電子装置を所望の倍数だけ
多重化することが可能である。しかし、結果生じる装置
は、不当に複雑で、高価なものになる。
【００７５】図４を参照すると、コンピュータ制御によ
る多重電子装置を利用して、単一試料からの複数検体に
ついて複数の測定を実施することが可能な化学分析器を
構成することができる。干渉計の基準アームに基準デバ
イスＲを配置して、図２と同じ基本的干渉計使用技法を
用いることが可能である。ただし、単一の試料デバイス
Ｓを干渉計の試料アームに固定しないで、スイッチ４１
及び４３を用いて、複数の試料デバイスを試料アームに
つないだり、切ったりする。両方のスイッチが、同時に
同じ試料デバイスＳに接続されるように、コンピュータ
４５によって、スイッチの連動した制御が行われる。異
なる試料デバイスは、それぞれ、可変遅延線２９に対す
るそれ自体の較正セッティングを必要とする。図２の構
成の場合、機械的可変遅延線を用いることができるが、
図４の場合、スイッチと同期させて、遅延を迅速に変更
するため、バラクタ・ダイオードをベースにした電子的
可変遅延線が用いられる。スイッチをスイッチすると、
コンピュータは、較正値のテーブルから能動デバイスに
対応する較正値を検索し、その較正値をＤ／Ａ変換器４
７に送る。該Ｄ／Ａ変換器によって、較正値は、可変遅
延線を制御して、選択デバイスに適した遅延を生じさせ
るために用いられるアナログ値に変換される。
【００７６】図５に示すもう１つの実施例の場合、較正
値のテーブルは、例えば、不揮発性ＲＡＭ（ＮＶＲＡ
Ｍ）のような外部参照表（ルックアップテーブル）４６
に記憶される。スイッチの制御に用いられる同じ信号
を、ルックアップテーブルに対する索引値として利用す
ることが可能である。
【００７７】ダッシュ・ラインで示された基準デバイス
Ｒは、干渉計の基準アームに留まっている必要はなく、
それどころか、試料デバイスＳと共に、干渉計の試料側
に位置することも可能である。干渉の相殺は、もはや自
動でも、即座にでもないが、コンピュータ４５によって
算術的に実施しなければならない。ミクサ２７の順次出
力は、Ａ／Ｄ変換器４９によってデジタル値に変換さ
れ、後続の操作に備えてコンピュータ４５に記憶され
る。すなわち、基準デバイスが干渉計のデバイス・アー
ムに接続されている間に求められた基準値が、他のデバ
イスのそれぞれによって得られた値から引かれる。
【００７８】非実時間にデジタル方式で干渉を相殺する
能力によって、化学分析器のフレキシビリティが大幅に
向上する。図６を参照すると、先行技術による化学分析
器は、一般に、化学分析器に流れる試料を独立した部分
に分割し、一部は、試料デバイスを横切って流れ、別の
部分は、基準デバイスを横切って流れるようにする。複
数検体の複数測定を実施するには、こうしたアプローチ
の場合、極めて多量の試料が必要になる。大量の試料
は、不便であるだけでなく、多くの場合、簡単に入手す
ることもできない。
【００７９】本化学分析器の場合、基準デバイス及び複
数の試料デバイスを直列に配列し、図７（単一試料デバ
イスＳ、単一基準デバイスＲ）及び図８（複数試料デバ
イスＳ、単一基準デバイスＲ）に示すように、単一の試
料を各デバイスに順次流すことによって、単一試料から
複数検体の複数の測定を実施することが可能である。例
えば、直列配列の最初のデバイスが、試料の流れに応答
して、時間Ｔに出力信号を送り出すものと仮定する。最
初のデバイスを横切って流れた試料は、時間Ｔ＋ΔＴ1
まで、つぎのデバイスに到達しないが、ここで、ΔＴ1
は、最初のデバイスと第２のデバイスとの間における流
れの遅延である。同様に、最初のデバイスに対する他の
各デバイスの流れの遅延は、ΔＴ2 、ΔＴ3 、．．．、
ΔＴn で表すことができる。最初のデバイスに対する各
デバイスの流れの遅延は、例えば、分析器を介して送ら
れる溶液の粘度を急激に変化させて、各デバイスにおい
て、その粘度の変化が明らかになるのにどれだけの時間
を要したかを測定することによって、測定可能である。
こうした流れの遅延は、コンピュータ４５に記憶され、
デジタル方式で、各試料デバイスＳからの信号の時間基
準と基準デバイスＲの時間基準とのアライメントをとる
ために利用される。
【００８０】例えば、最初の試料デバイスに基準デバイ
スが続き、これに第２の試料デバイスが後続する事例を
取り上げることにする。最初の試料デバイスから基準デ
バイスへの流れの遅延は、ΔＴ1 で表すことが可能であ
り、基準デバイスから第２の試料デバイスへの流れの遅
延は、ΔＴ2 で表すことが可能である。最初の試料デバ
イスの信号から基準デバイスの信号を引くと、ｔの時点
における最初の試料デバイスの信号の値からｔ＋ΔＴ1
の時点における基準デバイスの信号の値を引くことにな
る。同様に、第２の基準デバイスの信号から基準デバイ
スの信号を引くと、ｔ＋ΔＴ2 の時点における第２の試
料デバイスの信号の値からｔの時点における基準デバイ
スの信号の値を引くことになる。これによって、流れの
遅延にもかかわらず、各試料デバイスの信号と基準デバ
イスの信号との時間的アライメントがとれることにな
る。
【００８１】図７及び図８の構成は、異なる試料デバイ
ス間における排他性を想定したものである。すなわち、
特定の試料デバイスの上流における試料デバイスには、
その特定の試料デバイスによって検知される検体の化学
試料中における量に大幅な影響を及ぼす可能性はない。
【００８２】図７及び図８の構成によるデバイスは、全
て、単一の圧電基板上に形成される。こうした構成は、
便利で、経済的であるだけでなく、結果として、全ての
デバイスの特性がほぼ均一になる。デバイスの１つは、
基準デバイスＲとして指定され、テストすべき検体との
親和性を最小限にしか有しておらず、別様であれば、他
のデバイスの応答に似た応答を示す化学成分の層によっ
てコーティングが施される。
【００８３】以上の構成による化学分析器は、単一試料
から選択された複数の検体に対する複数の測定を迅速か
つ容易に行うことが可能である。較正時、化学分析器に
緩衝液を流して、Ｋφ及び位相設定値が求められ、各デ
バイス毎に記憶される。次に、分析すべき試料が、化学
分析器に流される。試料が各デバイスを横切って流れる
につれて、独立した測定値が得られる。複数のデバイス
は、個々に用いて、異なる検体を測定することもできる
し、全部を利用して、同じ検体の測定を行い、統計的に
信頼性を高めることも可能である。デバイスをリフレッ
シュして、後続の測定に備えるため、化学分析器にはリ
サイクル処理剤を流すことも可能である。こうして、少
量の化学試料から大量の情報を迅速に得ることが可能に
なる。
【００８４】方法論 その方法の態様において、あらかじめ選択された検体を
含んでいると思われる試料に本書に解説の測定器の試料
デバイスを接触させると、この検体が存在すれば、圧電
表面波試料デバイスの表面における質量に変化が生じ
る。デバイスの表面における質量の変化は、層の質量を
増すことになる、検体と受容体の結合の形をとることが
考えられる。さらに、この質量の変化によって、試料デ
バイスの共振周波数（または、他の関連パラメータ）に
シフトが生じ、試料中における検体の量を判定すること
が可能になる。
【００８５】圧電表面波試料デバイスの表面に付着させ
ることが可能な受容体の多様性のため、多種多様な測定
を実施することが可能である。さらに、該方法は、流
体、気体、及び、コロイド状懸濁液を含む多種多様な環
境における検体の検出が可能である。
【００８６】本発明は、部分的には、測定システムの正
確さ及び精度の向上に焦点を合わせたものである。この
改善は、少なくとも１つの基準デバイスと、２つ以上の
試料デバイスを利用することによって実現することがで
きる。前述のように、こうした基準デバイス及び試料デ
バイスは、１つの圧電基板上に配置することが可能であ
る。
【００８７】すなわち、基準デバイスの利用によって、
物理的（温度、圧力）及び化学的（非特定結合、イオン
強度／導電率／質量密度、及び、粘度）干渉と、圧電表
面波試料デバイスの表面における検体の存在による質量
の変化に起因すると思われない共振周波数のシフトを相
関させることが可能になる。さらに、これによって、試
料デバイスにおいて得られた共振周波数のシフトから該
干渉を取り除くことができるので、より正確な検体情報
が得られる。試料デバイス及び基準デバイスから収集し
たデータから物理的及び化学的干渉を数学的に除去する
ことが可能になる。
【００８８】Ａ．検体測定 本発明の場合、単一または複数の試料デバイスを用いる
ことが可能である。すなわち、単一の試料デバイスを利
用して、単一検体の測定を行うこともできるし（例え
ば、試料デバイスには、検出すべき検体と相補性の受容
体が１つだけしか含まれていない）、あるいは、複数検
体の測定を行うことも可能である（例えば、試料デバイ
スには、検出すべき検体と相補性の受容体が２つ以上含
まれている）。
【００８９】前者の場合、単一試料デバイスは、存在す
る検体の量の定量測定を可能にする。これは、最も単純
な測定構成であるが、システムの応答幅は、狭くなり、
データの冗長性に対する措置がない。
【００９０】後者の場合、単一の試料デバイスによっ
て、あらかじめ選択された検体のうち１つ以上がテスト
を受ける試料中に存在するか否かの測定を行うことが可
能であるが、検体の任意の１つに関する量を測定するこ
とはできない。さらに、この後者の構成の場合、システ
ム応答の幅が最大になるが、データの冗長性はなく、検
体グループの存在を検定するスクリーニング用途に最も
適している。
【００９１】この実施例の場合、２つ以上の検体／受容
体結合対が、試料デバイスの表面に付加されるが、これ
らの結合対は、デバイスの表面全体に分布することが望
ましい。該結合対の分布を制御するための手段が、当該
技術において、いくつか認められている。実施例の１つ
では、固定化表面の選択的な化学的または物理的弁別を
利用して、特定の結合部材の順次または異質付加が行わ
れる。代替案として、試料デバイスにおいて、所望の検
知表面領域分布及び性能が得られるように、反応条件を
修正することによって、化学的に選択性の結合部材を互
いに動けなくすることが可能である。
【００９２】もう１つの実施例では、単一圧電基板上に
形成するのが望ましい、複数の試料デバイスを利用する
ことが可能であり、各デバイスは、あらかじめ選択され
た別個の検体について測定を行う。この実施例の場合、
多くの検体について、単一試料に同時にスクリーニング
を施すことが可能であり、反復測定の必要がない。
【００９３】さらにもう１つの実施例の場合、単一の圧
電基板上に形成するのが望ましい、複数の試料デバイス
を利用して、あらかじめ選択された単一の検体について
測定することが可能である。複数の試料デバイスをこう
して利用する場合、検体、とりわけ、わずかな量で存在
する検体のより正確な測定が可能になる。これに関し
て、複数試料デバイスの場合、本書に解説の測定システ
ムは、試料中における１ｐｐｂ未満の検体を検出できる
ように企図されている。さらに、複数の同等の試料デバ
イスを利用して、任意のあらかじめ選択された検体を測
定することによって、統計的エラーが改善されることに
なる。同様に、所定の検体または１組の検体との親和力
が異なる、複数の関連デバイスを利用することも可能で
ある。このバリエーションを利用すると、ダイナミック
・レンジを拡大し、分解能を向上させ、同時に、偽陽性
を減少させるのに役立つ。図４または図５の実施例の場
合、例えば、コンピュータ４５を利用して、複数の試料
デバイスからの読みを統計的に評価することが可能であ
る。
【００９４】２つ以上の試料デバイスを利用することが
可能であるが、本書に開示の測定システムの場合、わず
か約２０の試料デバイスと約３つの基準デバイスだけし
か用いないのが望ましい。該システムで用いる試料デバ
イスが約２〜６で、基準デバイスが１つであれば、さら
に望ましい。
【００９５】もう１つの実施例の場合、試料デバイスに
は、同じ検体を結合することが可能な、異なる検体／受
容体結合対を含むことができる。単一の検体に異なる検
体／受容体結合対を利用する場合、特定の検体結合部材
による不十分な結合に起因するシステムの不確実性を最
小限に抑えることが可能である。
【００９６】効用 本発明の測定システムは、多種多様な検体の測定に有効
である。適用領域には、環境感知、生体外での診断、食
品及び農業における品質保証及び管理、研究、及び、医
薬品が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
環境感知に用いられる例には、自然水域の汚染の測定、
飲料水の品質測定、試料水中の農薬の測定、土壌及びス
ラッジ汚染の測定、及び、工場流出物のモニター等があ
る。
【００９７】生体外の診断の場合、該方法を利用して、
血液、プラズマ、サルビア、脳脊髄液、リンパ液、尿等
のような生理液における検体を測定することができる。
生体外診断において検出すべき検体には、免疫グロブリ
ン、及び、その相補性検体、ウイルス（病気の診断及び
処置の場合）治療薬、ホルモン、タンパク質、ステロイ
ド、神経伝達物質、受容体、グリコシル化タンパク質、
炭水化物、核酸、細胞、乱用薬、癌標識、他の生理付着
体、一本または二本鎖ヌクレオチド連鎖等が含まれる。
食品及び農業における品質保証及び管理の場合の測定シ
ステムには、食品中の農薬及び除草剤の両方または一
方、乳製品の汚染（抗生物質等）、矯味矯臭薬、栄養
素、他の食品化合物等の測定が含まれる。研究における
方法は、薬剤スクリーニング、単クローン抗体スクリー
ニング、免疫親和定数及び解離プロセスの測定、相対的
会合運動の測定、固相担体におけるヌクレオチドの混成
等に有効である。該方法は、獣医学及び医療診断にも有
効である。
【００９８】以下の実験は、例示のために示すものであ
り、制限のためではない。 実験 １．シリカ・ウェーハのシラン化 例１ ２５ｍｌ、９５％のアルコールに１ｍｌのアミノシラン
を加えて、シラン化溶液が調製される。溶液のｐＨは、
ＨＣｌによって４．５になるように調整される（注：ア
ミノシランを利用する場合、酢酸を用いないこと）。シ
ランは、５〜１０分間加水分解させる。次に、室温で約
１時間、溶液にシリコン・ウェーハを加え、シランをウ
ェーハに結合させる。次に、９５％のアルコールでウェ
ーハを２回すすぎ洗いし、機械式オーブンにおいて、約
５０℃で、１０分間、ヘリウムの中で乾燥させる。
【００９９】２．一次抗体の酸化 一次抗体は、１０ｍＭのＮａＩＯ4 （ＰＢＳ緩衝液、ｐ
Ｈ６．０）で希釈する。１：１０、１：２５、１：５
０、１：１００の希釈を行う。
【０１００】抗体を３０分間にわたって４℃に保ち、抗
体のＦｃ部分におけるオリゴ糖を酸化させる。
【０１０１】３．抗体溶液からのＮａＩＯ4 の除去 酸化した抗体溶液からＮａＩＯ4 を除去するため、ＰＤ
−１０カラム（ニュージャージー州のＰｈａｒｍａｃｉ
ａ）が利用される。ＰＤ−１０カラムは、ｐＨ７．４の
２５ｍｌのＰＢＳによって平衡がとられる。
【０１０２】このカラムに対して、２．５ｍｌの試料抗
体を加えて、ｐＨ７．４の３．５ｍｌのＰＢＳ緩衝液に
よって溶離する。抗体の画分を収集し、１〜２時間にわ
たって、４℃で、横揺れ運動を加えながら、シラン化ウ
ェーハと共に定温放置する。
【０１０３】４．シッフの塩基の形成 シッフの塩基の形成に好都合なように、、ホール・ピペ
ットを用いて、０．１ＮのＨＣｌ２滴で、酸化抗体溶液
のｐＨを調整する。この溶液は、１時間にわたって、４
℃で、横揺れ運動を加えながら、定温放置する。
【０１０４】５．シッフの塩基のイミンを安定化させる
ための シッフの塩基の還元的アミノ化 シッフの塩基は、アルデヒド（ＮａＩＯ4 の酸化の結果
として、抗体の初期Ｆｃ部分に存在する）とアミン基
（アミノシランに存在する）の反応によって形成され
る。
【０１０５】シッフ塩基（アミン）を還元し、その形成
を安定化させるために、ＮａＣＮＢＨ4 が利用される。
ＮａＣＮＢＨ4 の加水分解率は、ＮａＢＨ4 の１０のマ
イナス８乗である。ＮａＣＮＢＨ4 は、より穏やかな還
元剤であり、抗体分子に存在するＳ−Ｓ結合を解離させ
る。従って、該ステップは、次の通りである：ｐＨ６．
０のＰＢＳ緩衝液によって０．１ＭのＮａＣＮＢＨ4 溶
液を製造する（最終濃度が０．０１ＭのＮａＣＮＢＨ4
の場合、１ｍｌ溶液について、０．１ＭのＮａＣＮＢＨ
4 が１００μｌ加えらる。） ４℃で、一晩、この溶液
を回転させながら、混合し、その後、ＰＢＳ緩衝液で２
〜３回洗浄する。さらに、利用するまで、ウェーハを４
℃で保管する。
【０１０６】単クローン抗体の場合、１ｍＭのＮａＣＮ
ＢＨ3 溶液が製造される。４４０μｌの酸化抗体溶液、
４０μｌの１ｍＭのＮａＣＮＢＨ3 、０．１Ｍのエタノ
ールアミンを含む微小滴定プレートに、ウェーハが配置
され、１５分間にわたって定温放置される。ＰＢＳ緩衝
液で洗浄した後、ウェーハは、利用するまで、４０℃
で、乾燥機内に保管される。
【０１０７】例２ 試料中における人間のガンマＧの測定 １．アビジンを用いた基板の定温放置 例１において調製された洗浄基板表面は、ｐＨが８．５
で、濃度が薬０．１ｍｇ／ｍｌのアビジンとホウ酸緩衝
生理食塩水（ＢＢＳ）との溶液と共に定温放置される。
この溶液は、２０〜２４にわたって、４℃で、穏やかに
転化することによって混合される。
【０１０８】２．ビオチン基化抗体 抗体は、ｐＨが７．０の溶液中で抗体とＮＨＳビオチン
を混合することによってビオチン基化される。使用前
に、アビジンをコーティングしたウェーハが、ビオチン
基化抗体と共に、定温放置される。結合後、ウェーハ表
面は、アビジン層のあいているサイトに結合する遮断薬
である、ビオチンによって洗浄される。こうして、抗ガ
ンマＧ抗体が、ビオチン基化されて、アビジンをコーテ
ィングしたデバイスに結合される。
【０１０９】次に、これらの抗体でコーティングしたデ
バイスを利用して、試料中におけるガンマＧの量が測定
された。測定結果が、図９に示されている。
【０１１０】例３ デバイスの再生 デバイスは、酢酸処理を施すことによってリサイクルさ
れた。図１０には、デバイスの応答及びリサイクル性能
を示す結果が明らかにされている。
【０１１１】本発明の方法を用いることによって、人間
のガンマＧ（図９参照）、スルファメタジン、アンフェ
タミン、及び、フルオレセインを含む、高分子重量及び
低分子重量抗体の測定が行われた。化学的に選択的な種
は、約６００ｎｇ／ｃｍ2 の濃度において共有結合で固
定され、その本来の活性度の＞９０％に保持され、安定
する。単一の化学的検知デバイスに対して、２００を超
える再生サイクルが実施される。固定検体濃度における
１０を超える再生サイクル（最初の露出を除く）におけ
る残留標準偏差は、５％未満になる。最初の露出におい
て被る大きい偏差は、デバイスの再調整が望ましいこと
を表している。該システムは、１ｐｐｂ未満の検体をご
く普通のやり方で検出することが可能であり、ダイナミ
ック・レンジは、５桁を超える。
【０１１２】本書に引用の参考文献は、全て、参考まで
に組み込まれている。以上は、特定の望ましい実施例に
関するものであるが、もちろん、本発明は、これに限定
されるものではない。当該技術の通常の技能を有する者
であれば、開示の実施例に対して施すことが可能なさま
ざまな修正を思いつくであろうし、こうした修正は、本
発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１１３】
【発明の効果】上述したように、本発明のシステムは、
広く適用可能な、結合事象の測定方法論を提供するもの
であり、原理的には、適正な官能性表面に選択的に結合
することの可能な、比較的質量の大きい分子を、直接、
または、間接的に測定することが可能である。本発明は
複雑な、あるいは、労働集約的なステップのない、精密
な測定を可能にするものである。さらに本発明は、放射
性、蛍光、または、化学発光標識による、試料または関
連試薬の誘導を必要としない。
【０１１４】本発明のシステムのその他の利点は、実験
室での使用及び可搬性の現場での使用に合わせた、低コ
ストで、コンパクトな計装化に合致する、微小加工デバ
イス及び電子コンポーネントにより構成することで、複
数の検体に関する高い測定性能を得ることができるとい
うことである。さらに、本発明のシステムによって、物
理的及び化学的干渉、較正、及び、デバイス再生の基準
を設けて、正確さを高め、分析毎のコストを低下させる
ことが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】圧電表面波試料デバイスに関する線図である。
【図２】単一の圧電表面波試料デバイスと単一の圧電表
面波基準デバイスを備えた化学分析器の電気ブロック図
である。
【図３】図２のデバイスの出力信号に関する波形図であ
る。
【図４】単一の無線周波数発生源、複数の圧電表面波試
料デバイス、及び、単一の圧電表面波基準デバイスを備
えた化学分析器の電気ブロック図である。
【図５】単一の無線周波数発生源、複数の圧電表面波試
料デバイス、及び、単一の圧電表面波基準デバイスを備
えた別の化学分析器の電気ブロック図である。
【図６】従来の化学分析器における流体の流れを示す図
である。
【図７】本発明による流体の流れを示す図である。
【図８】本発明による流体の別の流れを示す図である。
【図９】本発明の測定システムを利用して得られる、人
間のガンマＧに対する用量応答を示す図である。
【図１０】酢酸によるリサイクリングを繰り返した後
の、圧電表面波デバイスの応答を示す図である。
【符号の説明】
１１ 圧電基板 １３ 入力変換器 １５ 表面波プレート １７ 出力変換器 １９ 化学結合層 ２３ パワー分割器 ２５，２６ 増幅器 ２７ ミクサ ２９ 可変遅延線 ４１，４３ スイッチ ４５ コンピュータ ４６ 外部ルックアップテーブル（参照表） ４７ Ｄ／Ａ変換器
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダーレン・ジェイ・スパイラ−ソロモン アメリカ合衆国カリフォルニア州ポートラ ヴァレー ヴァレー・オーク 17 (72)発明者 リチャード・エル・ベーアー アメリカ合衆国カリフォルニア州ロスアル トス コロニアル・オークス・ドライヴ 1280 (72)発明者 トーマス・ピー・ドヘーティー アメリカ合衆国カリフォルニア州サンマテ オ アパートメント 21、イースト・サン タ・ルネッツ・アヴェニュー 225

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 検体が含まれていると思われる液体試料
    中における１つ以上の検体の量を測定するための測定シ
    ステムにおいて、 その表面に検体と相補性の受容体分子を含む受容体層が
    付加されており、試料との接触から生じるその表面にお
    ける質量変化に関連したデータを生成する、複数の圧電
    表面波試料デバイスと、 検体との親和力がほとんどないか、全くない受容体層か
    ら構成され、液体試料との接触から生じる干渉に関する
    データを生成する、少なくとも１つの圧電表面波基準デ
    バイスと、 試料デバイス及び基準デバイスからのデータを相関させ
    て、液体試料中における検体の存在及び量の両方または
    一方に関するデータが得られるようにすることが可能な
    測定器から構成される測定システム。
JP6067795A 1993-04-01 1994-03-11 質量センサー法による試料中の検体測定システム Pending JPH06308127A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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US08/041,662 US5306644A (en) 1988-09-29 1993-04-01 Mass sensor method for measuring analytes in a sample
US041,662 1993-04-01

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