JPH0630611B2 - 細胞分化誘導物質 - Google Patents
細胞分化誘導物質Info
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- JPH0630611B2 JPH0630611B2 JP2134726A JP13472690A JPH0630611B2 JP H0630611 B2 JPH0630611 B2 JP H0630611B2 JP 2134726 A JP2134726 A JP 2134726A JP 13472690 A JP13472690 A JP 13472690A JP H0630611 B2 JPH0630611 B2 JP H0630611B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- staurosporine
- cells
- medium
- csf
- cell differentiation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はスタウロスポリンを細胞分化誘導物質として用
いて、医薬品として有用な顆粒球・マクロファージコロ
ニー刺激因子（ＣＳＦ）等のモノカインを生産させる製
造技術に関するものである。
いて、医薬品として有用な顆粒球・マクロファージコロ
ニー刺激因子（ＣＳＦ）等のモノカインを生産させる製
造技術に関するものである。
顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（以後、ＣＳ
Ｆと略することがある。）は、骨髄系幹細胞を顆粒球や
マクロファージ等の白血球に分化誘導せしめる体液性因
子として知られ、癌化学療法や放射線治療等の副作用で
ある顆粒球減少症等の治療薬として、細菌・ウイルス感
染症等の予防薬又は治療薬、又、インビトロ生成量に起
因するＣＳＦ増多症及び減少症の診断薬として有用で、
臨床的に期待されている。
Ｆと略することがある。）は、骨髄系幹細胞を顆粒球や
マクロファージ等の白血球に分化誘導せしめる体液性因
子として知られ、癌化学療法や放射線治療等の副作用で
ある顆粒球減少症等の治療薬として、細菌・ウイルス感
染症等の予防薬又は治療薬、又、インビトロ生成量に起
因するＣＳＦ増多症及び減少症の診断薬として有用で、
臨床的に期待されている。
従来、ＣＳＦ生産法としては、ヒト尿、脾細胞、又は胎
盤等の生体から単離・精製する方法、株化細胞培養液か
ら単離・精製する方法、及び発現プラスミドを組み込ん
だ組替え株化細胞培養液から単離・精製する方法が行な
われている。
盤等の生体から単離・精製する方法、株化細胞培養液か
ら単離・精製する方法、及び発現プラスミドを組み込ん
だ組替え株化細胞培養液から単離・精製する方法が行な
われている。
しかしながら、生体からのＣＳＦ単離・精製の場合に
は、当該活性物質の含有量が少ないこと、又、株化培養
細胞を利用する方法では生産物の糖鎖構造が生体由来物
質とは異なることが指摘されており、生体由来物質と同
一なＣＳＦを産業的に得る手段は未だ確立されていな
い。
は、当該活性物質の含有量が少ないこと、又、株化培養
細胞を利用する方法では生産物の糖鎖構造が生体由来物
質とは異なることが指摘されており、生体由来物質と同
一なＣＳＦを産業的に得る手段は未だ確立されていな
い。
本発明者らは、先にストレプトマイセス・ジアスタトク
ロモゲナス（Streptomyces diastatochromogenas,IFO13
389及びIF03337）株の培養ろ液中より単離したスタウロ
スポリンが血小板凝集阻害物質であることを見い出した
（特公平1-52369号公報参照）。
ロモゲナス（Streptomyces diastatochromogenas,IFO13
389及びIF03337）株の培養ろ液中より単離したスタウロ
スポリンが血小板凝集阻害物質であることを見い出した
（特公平1-52369号公報参照）。
上述の様に、スタウロスポリンに血小板凝集阻害の作用
があることは明らかにされたが、該スタウロスポリンが
ＣＳＦ等のモノカイン生産能を有するとの報告はなく、
スタウロスポリンの細胞分化誘導物質としての作用は知
られていなかった。
があることは明らかにされたが、該スタウロスポリンが
ＣＳＦ等のモノカイン生産能を有するとの報告はなく、
スタウロスポリンの細胞分化誘導物質としての作用は知
られていなかった。
本発明者らはスタウロスポリンの作用について更に鋭意
研究を重ねた結果、スタウロスポリンの細胞分化誘導物
質としての作用を明らかにし、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明はマクロファージ細胞に、スタウロス
ポリンを含有する細胞分化誘導物質を添加し、培養する
ことにより、モノカインを製造する方法に関する。
研究を重ねた結果、スタウロスポリンの細胞分化誘導物
質としての作用を明らかにし、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明はマクロファージ細胞に、スタウロス
ポリンを含有する細胞分化誘導物質を添加し、培養する
ことにより、モノカインを製造する方法に関する。
以下、本発明に係るモノカイン製造方法を詳細に述べ
る。
る。
本発明において、前記細胞分化誘導物質としてはスタウ
ロスポリンを含有するものが挙げられる。更に、この細
胞分化誘導物質としてはスタウロスポリンにテレオシジ
ンを添加したものであってもよい。又、前記モノカイン
としては、ＣＳＦの他にライソゾーム酵素、コラゲナー
ゼ、プラスミノーゲン活性化因子、エラスターゼ、凝集
促進因子、アルギナーゼ、リゾチーム、リポタンパク質
リパーセ、補体成分、フィブロネクチン、アポリポタン
パク質Ｅ、トランスコバラミン、α2−マクログロブリ
ン、インターロイキン１、インターフェロン、細胞障害
因子、血管生成因子等が挙げられる。
ロスポリンを含有するものが挙げられる。更に、この細
胞分化誘導物質としてはスタウロスポリンにテレオシジ
ンを添加したものであってもよい。又、前記モノカイン
としては、ＣＳＦの他にライソゾーム酵素、コラゲナー
ゼ、プラスミノーゲン活性化因子、エラスターゼ、凝集
促進因子、アルギナーゼ、リゾチーム、リポタンパク質
リパーセ、補体成分、フィブロネクチン、アポリポタン
パク質Ｅ、トランスコバラミン、α2−マクログロブリ
ン、インターロイキン１、インターフェロン、細胞障害
因子、血管生成因子等が挙げられる。
本発明に使用されるスタウロスポリンはストレプトマイ
セス・ジアスタトクロモゲナス（Streptomyces diastat
ochromogenas,IFO13389及びIF03337）株を一般培地に培
養し、培養ろ液中より採取することができる（参考文
献、Agric.Biol.Chem.50 2723(1986)）。
セス・ジアスタトクロモゲナス（Streptomyces diastat
ochromogenas,IFO13389及びIF03337）株を一般培地に培
養し、培養ろ液中より採取することができる（参考文
献、Agric.Biol.Chem.50 2723(1986)）。
前記一般培地としては、炭素源としてグルコース，シュ
ークロース，マルトース，デキストリン，澱粉，グリセ
リン等を、窒素源としては、ペプトン，肉エキス，酵母
エキス，麦芽エキス，カゼイン等を用い、更に無機塩と
してNacl,K2HPO4，MgSO4，CuSO4等を加えた中性液体培
地で通気、攪拌することにより培養される。培地のpHは
５−８、好ましくは６−７付近で培養される。培養温度
は通常２０−３０℃の範囲であるが、３０℃付近が好ま
しい。例えば、1.5％グルコース，0.5％ペプトン，0.5
％肉エキス，0.5％酵母エキス，0.5％NaClを含むpH7.4
の液体培地で３０℃、４８時間培養することによりスタ
ウロスポリンを生産することができる。培養液からの調
整は、アンバーライトXAD-2吸・脱着、溶媒抽出、イオ
ン交換樹脂、高速液体クロマトグラフィー等を用いて行
うことができる。
ークロース，マルトース，デキストリン，澱粉，グリセ
リン等を、窒素源としては、ペプトン，肉エキス，酵母
エキス，麦芽エキス，カゼイン等を用い、更に無機塩と
してNacl,K2HPO4，MgSO4，CuSO4等を加えた中性液体培
地で通気、攪拌することにより培養される。培地のpHは
５−８、好ましくは６−７付近で培養される。培養温度
は通常２０−３０℃の範囲であるが、３０℃付近が好ま
しい。例えば、1.5％グルコース，0.5％ペプトン，0.5
％肉エキス，0.5％酵母エキス，0.5％NaClを含むpH7.4
の液体培地で３０℃、４８時間培養することによりスタ
ウロスポリンを生産することができる。培養液からの調
整は、アンバーライトXAD-2吸・脱着、溶媒抽出、イオ
ン交換樹脂、高速液体クロマトグラフィー等を用いて行
うことができる。
本発明に使用されるスタウロスポリンは以下の化学構造
式を有する。
式を有する。
（参考文献、J.Antibiotics ３０巻 275(1977),J.C.
S.Chem.Commun.800(1978))。
S.Chem.Commun.800(1978))。
その他、スタウロスポリンの詳しい理化学的性質につい
ては特公平1-52369号公報に記載されている。
ては特公平1-52369号公報に記載されている。
本発明のテレオシジンとしては、テレオシジンＡ−１、
及びテレオシジンＢ−４等が挙げられる。
及びテレオシジンＢ−４等が挙げられる。
本発明におけるＣＳＦのアッセイ法としてはマウス骨髄
細胞を用いたコロニー形成法を用いたが、ヒト骨髄細
胞、ヒト末梢血細胞、及びヒト臍帯血細胞を用いたコロ
ニー形成法等も使用することができる。本発明において
はマウス骨髄細胞（１×１０5個/ml）を用い、メチルセ
ルロースを用いる下記の方法により、顆粒球・マクロフ
ァージコロニー（ＣＦＵ−Ｃ）形成活性を測定し、ＣＳ
Ｆ生産能を調べた。
細胞を用いたコロニー形成法を用いたが、ヒト骨髄細
胞、ヒト末梢血細胞、及びヒト臍帯血細胞を用いたコロ
ニー形成法等も使用することができる。本発明において
はマウス骨髄細胞（１×１０5個/ml）を用い、メチルセ
ルロースを用いる下記の方法により、顆粒球・マクロフ
ァージコロニー（ＣＦＵ−Ｃ）形成活性を測定し、ＣＳ
Ｆ生産能を調べた。
マウス骨髄細胞は、通常培地１ml当り105〜106個の細胞
数になる様に調整して用いられる。また、この際用いら
れる培地としては公知の種々の培地、例えばＭＥＭ培
地、199培地、HamF-10培地、HamF-12培地、RPMI-1640培
地、McCoy培地、Williams E培地、Waymonth's培地、MB7
52/1培地、又はこれらの改変培地、例えばE-MEM培地、
α-MEM培地、ダルベッコ培地が使用でき、これらに牛胎
児血清又は馬血清及び抗菌性物質を添加して調整するこ
とができる。生細胞数の計測は、改良型ノイバウェル
（Neubauer）氏血球計算板を用いて、0.1％トリパンブ
ロー染色により計算できる。
数になる様に調整して用いられる。また、この際用いら
れる培地としては公知の種々の培地、例えばＭＥＭ培
地、199培地、HamF-10培地、HamF-12培地、RPMI-1640培
地、McCoy培地、Williams E培地、Waymonth's培地、MB7
52/1培地、又はこれらの改変培地、例えばE-MEM培地、
α-MEM培地、ダルベッコ培地が使用でき、これらに牛胎
児血清又は馬血清及び抗菌性物質を添加して調整するこ
とができる。生細胞数の計測は、改良型ノイバウェル
（Neubauer）氏血球計算板を用いて、0.1％トリパンブ
ロー染色により計算できる。
前述の培地を用いて細胞数を調整した後に培養を行な
う。この培養は、シャーレなどの培養容器を用いて37
℃、５％CO2混合気相、湿度100％の条件下で７〜10日間
静置培養する。
う。この培養は、シャーレなどの培養容器を用いて37
℃、５％CO2混合気相、湿度100％の条件下で７〜10日間
静置培養する。
本発明においては、まず、ＩＣＲマウス大腿骨より採取
した骨髄細胞（１×105個/ml）を30％ウマ血清（キブコ
社製）、１％ウシ血清アルブミン（シグマ社製）、0.1m
M ２−メルカプトエタノール（半井化学社製）、0.8％
メチルセルロース（ダウケミカル社製）を含むα-MEM培
地中に懸濁し、被験液を添加した。37℃、５％CO2イン
キュベーター中で７日間培養し、50個以上の細胞集団を
コロニーと算定した。コロニーの同定はエステラーゼ二
重染色法（J.Histochem.Cytochem.21 pl(1973))により
行なった。ＣＳＦ無添加で、スタウロスポリンを50nMま
で変えて顆粒球・マクロファージコロニー形成（ＣＦＵ
−Ｃ）活性を測定したところ、第１表に示す様にスタウ
ロスポリンは骨髄細胞に作用し、顆粒球・マクロファー
ジコロニー形成（ＣＦＵ−Ｃ）作用があることが明らか
になった。
した骨髄細胞（１×105個/ml）を30％ウマ血清（キブコ
社製）、１％ウシ血清アルブミン（シグマ社製）、0.1m
M ２−メルカプトエタノール（半井化学社製）、0.8％
メチルセルロース（ダウケミカル社製）を含むα-MEM培
地中に懸濁し、被験液を添加した。37℃、５％CO2イン
キュベーター中で７日間培養し、50個以上の細胞集団を
コロニーと算定した。コロニーの同定はエステラーゼ二
重染色法（J.Histochem.Cytochem.21 pl(1973))により
行なった。ＣＳＦ無添加で、スタウロスポリンを50nMま
で変えて顆粒球・マクロファージコロニー形成（ＣＦＵ
−Ｃ）活性を測定したところ、第１表に示す様にスタウ
ロスポリンは骨髄細胞に作用し、顆粒球・マクロファー
ジコロニー形成（ＣＦＵ−Ｃ）作用があることが明らか
になった。
なお、対照例として市販のＣＳＦ“CHUGAI”５Ｕ／mlを
使用した結果、顆粒球・マクロファージコロニー数は21
±５（コロニー数／１×１０５骨髄細胞）であった。
使用した結果、顆粒球・マクロファージコロニー数は21
±５（コロニー数／１×１０５骨髄細胞）であった。
次に、本発明のスタウロスポリンを腹腔マクロファージ
に作用させ、マクロファージからのＣＳＦ生産能を調べ
た。腹腔マクロファージの調整、及び得られたマクロフ
ァージからのＣＳＦ生産は以下に示す方法により行なっ
た。
に作用させ、マクロファージからのＣＳＦ生産能を調べ
た。腹腔マクロファージの調整、及び得られたマクロフ
ァージからのＣＳＦ生産は以下に示す方法により行なっ
た。
ＩＣＲマウスに10％プロテオースペプトン２mlを腹腔内
注射し、４日目で得られる腹腔内浸出細胞を採取した。
該細胞をハンクス液で洗浄した後、RPMI1640培地（５％
ＦＣＳ含有）に懸濁し、１−２×106cells／mlになる様
に細胞数を調整して16mmウエルに捲種した。37℃、５％
CO2インキュベーター中で２時間静置した後、得られる
付着性細胞を洗浄し、腹腔マクロファージ標品を得た。
注射し、４日目で得られる腹腔内浸出細胞を採取した。
該細胞をハンクス液で洗浄した後、RPMI1640培地（５％
ＦＣＳ含有）に懸濁し、１−２×106cells／mlになる様
に細胞数を調整して16mmウエルに捲種した。37℃、５％
CO2インキュベーター中で２時間静置した後、得られる
付着性細胞を洗浄し、腹腔マクロファージ標品を得た。
前記マクロファージにRPMI1640培地（５％ＦＣＳ含有）
及びスタウロスポリンを添加し、37℃、５％CO2インキ
ュベーター中で培養を行なった。経時的に培養液を採取
し、培養液中に生産されるＣＳＦ量を、前述の顆粒球・
マクロファージコロニー形成（ＣＦＵ−Ｃ）活性測定法
により測定した。
及びスタウロスポリンを添加し、37℃、５％CO2インキ
ュベーター中で培養を行なった。経時的に培養液を採取
し、培養液中に生産されるＣＳＦ量を、前述の顆粒球・
マクロファージコロニー形成（ＣＦＵ−Ｃ）活性測定法
により測定した。
結果を第１図に示すが、スタウロスポリンの添加により
腹腔マクロファージからのＣＳＦ生産が認められた。
腹腔マクロファージからのＣＳＦ生産が認められた。
次に、スタウロスポリンにより誘発される顆粒球・マク
ロファージコロニー形成に及ぼすテレオシジンの作用を
調べた。テレオシジンは強力な発癌プロモーターとして
知られている物質であるが、その他、ヒト前骨髄性白血
病細胞株HL-60等の種々の白血病細胞株のマクロファー
ジへの分化誘導作用を持つことが知られている。
ロファージコロニー形成に及ぼすテレオシジンの作用を
調べた。テレオシジンは強力な発癌プロモーターとして
知られている物質であるが、その他、ヒト前骨髄性白血
病細胞株HL-60等の種々の白血病細胞株のマクロファー
ジへの分化誘導作用を持つことが知られている。
上述の様なテレオシジンの細胞分化誘導作用を利用し
て、大量に増殖可能な白血病細胞からマクロファージを
得、更にスタウロスポリンを作用させることによりＣＳ
Ｆの大量生産を可能にすることが期待される。
て、大量に増殖可能な白血病細胞からマクロファージを
得、更にスタウロスポリンを作用させることによりＣＳ
Ｆの大量生産を可能にすることが期待される。
スタウロスポリンとテレオシジンとの併用により誘発さ
れる顆粒球・マクロファージコロニー形成（ＣＦＵ−
Ｃ）に及ぼす作用は第２図に示す通りで、ＣＳＦ生産の
増大が認められた。
れる顆粒球・マクロファージコロニー形成（ＣＦＵ−
Ｃ）に及ぼす作用は第２図に示す通りで、ＣＳＦ生産の
増大が認められた。
以上の様にスタウロスポリンは細胞分化誘導作用を示
し、又、マクロファージに対してはＣＳＦ等のモノカイ
ンの生産活性を示すものであり、マクロファージからＣ
ＳＦ等のモノカインの製造技術に使用でき、スタウロス
ポリンをテレオシジン等の分化誘導物質と併用すること
により、増殖可能な白血病細胞株からマクロファージ様
細胞を大量に得ることができる様になり、その結果、大
量のモノカイン生産を可能にする。
し、又、マクロファージに対してはＣＳＦ等のモノカイ
ンの生産活性を示すものであり、マクロファージからＣ
ＳＦ等のモノカインの製造技術に使用でき、スタウロス
ポリンをテレオシジン等の分化誘導物質と併用すること
により、増殖可能な白血病細胞株からマクロファージ様
細胞を大量に得ることができる様になり、その結果、大
量のモノカイン生産を可能にする。
以下、実施例にて本発明を更に詳細に説明するが、本発
明はこの実施例に限定されるものではない。
明はこの実施例に限定されるものではない。
実施例１ ６−10週令のＩＣＲマウスに10％プロテオースペプトン
２mlを腹腔内注射し、４日目に得られる腹腔内浸出細胞
を採取した。該細胞をハンクス液で洗浄した後、RPMI16
40培地（５％ＦＣＳ含有）に懸濁し、１−２×106cells
／mlになる様に細胞数を調整して16mmウェルに播種し、
37℃、CO2インキュベーター中に２時間静置した後、得
られる付着性細胞を洗浄し、腹腔マクロファージ標品と
して用いた。前記マクロファージにRPMI1640培地（５％
ＦＣＳ含有）及びスタウロスポリンを添加し、37℃、CO
2インキュベーター中で培養を行なった。培養日数０
日、１日、２日及び３日の培養液を採取し、培養液中に
生産されるＣＳＦ量を経時的に前述の顆粒球・マクロフ
ァージコロニー形成（ＣＦＵ−Ｃ）活性測定法により測
定した。
２mlを腹腔内注射し、４日目に得られる腹腔内浸出細胞
を採取した。該細胞をハンクス液で洗浄した後、RPMI16
40培地（５％ＦＣＳ含有）に懸濁し、１−２×106cells
／mlになる様に細胞数を調整して16mmウェルに播種し、
37℃、CO2インキュベーター中に２時間静置した後、得
られる付着性細胞を洗浄し、腹腔マクロファージ標品と
して用いた。前記マクロファージにRPMI1640培地（５％
ＦＣＳ含有）及びスタウロスポリンを添加し、37℃、CO
2インキュベーター中で培養を行なった。培養日数０
日、１日、２日及び３日の培養液を採取し、培養液中に
生産されるＣＳＦ量を経時的に前述の顆粒球・マクロフ
ァージコロニー形成（ＣＦＵ−Ｃ）活性測定法により測
定した。
結果を第１図に示すが、スタウロスポリン添加によりＣ
ＦＵ−Ｃ活性がみられ、腹腔マクロファージからのＣＳ
Ｆ生産が認めらた。尚、図中のα-MEMはModification o
f Eagle's Mediumを示す。
ＦＵ−Ｃ活性がみられ、腹腔マクロファージからのＣＳ
Ｆ生産が認めらた。尚、図中のα-MEMはModification o
f Eagle's Mediumを示す。
実施例２ マウス骨髄細胞（１×105個／ml）を０〜50nMのスタウ
ロスポリン及び０〜500nMのテレオシジンＡ-1存在下で
培養した他は実施例１と同様に行なった。結果を第２図
に示すが、スタウロスポリンとテレオシジンＡ−１との
併用により誘発されるＣＦＵ−Ｃに及ぼす作用によりＣ
ＳＦ生産の増大が認められた。
ロスポリン及び０〜500nMのテレオシジンＡ-1存在下で
培養した他は実施例１と同様に行なった。結果を第２図
に示すが、スタウロスポリンとテレオシジンＡ−１との
併用により誘発されるＣＦＵ−Ｃに及ぼす作用によりＣ
ＳＦ生産の増大が認められた。
尚、図中のテレオシジン濃度は 500nM， 50nM， ０nMである。
第１図はスタウロスポリン添加による顆粒球・マクロフ
ァージ形成（ＣＦＵ−Ｃ）活性を示す図、第２図はスタ
ウロスポリン及びテレオシジンＡ−１添加による顆粒球
・マクロファージ形成（ＣＦＵ−Ｃ）活性を示す図であ
る。
ァージ形成（ＣＦＵ−Ｃ）活性を示す図、第２図はスタ
ウロスポリン及びテレオシジンＡ−１添加による顆粒球
・マクロファージ形成（ＣＦＵ−Ｃ）活性を示す図であ
る。
Claims (3)
- 【請求項１】マクロファージにスタウロスポリンを含有
する細胞分化誘導物質を添加し、培養することによりモ
ノカインを製造する方法。 - 【請求項２】細胞分化誘導物質がスタウロスポリン及び
テレオシジンからなることを特徴とする請求項１の製造
方法。 - 【請求項３】モノカインが顆粒球・マクロファージコロ
ニー刺激因子（ＣＳＦ）であることを特徴とする請求項
１又は２の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2134726A JPH0630611B2 (ja) | 1990-05-24 | 1990-05-24 | 細胞分化誘導物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2134726A JPH0630611B2 (ja) | 1990-05-24 | 1990-05-24 | 細胞分化誘導物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0427397A JPH0427397A (ja) | 1992-01-30 |
| JPH0630611B2 true JPH0630611B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=15135167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2134726A Expired - Lifetime JPH0630611B2 (ja) | 1990-05-24 | 1990-05-24 | 細胞分化誘導物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0630611B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101052298B1 (ko) * | 2009-08-03 | 2011-07-27 | 황지환 | 압박 마사지 마스크 |
| WO2017057613A1 (ja) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Ｋｈネオケム株式会社 | 冷凍機油組成物およびそれを用いた冷凍機用作動流体組成物 |
| JP7276679B2 (ja) * | 2018-03-30 | 2023-05-18 | 株式会社大阪ソーダ | 有用物質比生産速度促進剤、並びに細胞における生存率低下抑制剤 |
-
1990
- 1990-05-24 JP JP2134726A patent/JPH0630611B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0427397A (ja) | 1992-01-30 |
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