JPH06306098A - 新規なアンジオペプチンシクロペプチド化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なアンジオペプチンペプチド化合物、そ
れらの調製法およびそれらを含む医薬組成物を提供す
る。 【構成】 式（Ｉ） 〔式中、Ｒ₁ は（アセチル化）天然または合成の、Ｌま
たはＤ配置を有するアミノ酸残基であり、Ｒ₂ は、天然
または合成の、ＬまたはＤ配置を有するアミノ酸残基で
あってそのＣ末端官能基がアミド、遊離酸またはアルコ
ール官能基であるものであり、Ｘ₁ およびＸ₂ は、天然
または合成のアミノ酸残基であって、アミド結合によっ
て環を形成することができる〕を有するアンジオペプチ
ンペプチド化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ
異性体およびエピマー、並びに製薬上許容可能な酸また
は塩基とのそれらの付加塩、並びにそれらの調製法およ
びそれらを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なアンジオペプチ
ンペプチド化合物、それらの調製法およびそれらを含む
医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
ジオペプチンは、合成アミノ酸である３−（２−ナフチ
ル）−Ｄ−アラニン（Ｄ−Ｎａｌ）およびＤ−トリプト
ファン（Ｄ−Ｔｒｐ）を含むオクタペプチドアミドであ
る。このオクタペプチドは一部が環状であり、ジスルフ
ィド結合が２および７位のシステインの２個の側鎖を連
結しており、

【化３】 に対応する。Ｌｕｎｄｅｒｇａｎ等、（Atherosclerosi
s,80,49-55,(1989) ）は、空気中における内皮の乾燥に
よるラット頸動脈モデルの血管平滑筋細胞に対する、ア
ンジオペプチンのインビボにおける増殖抑制作用につい
て報告している。

【０００３】

【課題を解決するための手法】本出願人は、アンジオペ
プチンの薬理学的特性を下記の２つの構造修飾によって
かなり改善できることを見出した。 １）ジスルフィド結合のアミド結合による置換 ２）環形成の起こるアミノ酸残基の正確な側鎖長を選択
することによる環の大きさの最適化。 ジスルフィド結合のアミド結合による置換は、これらの
２種類の環形成の基本的な構造上の違いから導かれた。 ジスルフィド結合 アミド結合 非平面 平面 シグマ結合の回りの自由回転 置換基の「トランス」相対位置 水素結合不可能 他のアクセプターまたはドナーと の水素結合が可能 ２位と７位の間の環の大きさによって、その形状並びに
環の外側の残基１および８の配向性は著しく変わる。本
出願人は、増殖性血管の障害に最適の抑制効果を有する
化合物は、環が２２個の原子を有する化合物であること
を見出した。したがって、本発明の化合物は、これまで
に開示されまたは特許請求がなされてきたその類似体よ
りも優れた薬理学的特性を有する。詳細には、本発明の
化合物は、インビボにおけるラット頸動脈の動脈内膜の
増殖を、アンジオペプチンまたは他の既知の類似体より
も一層効果的に抑制する。本発明は、更に具体的には一
般式（Ｉ）

【化４】 （式中、Ｒ₁ は、アセチル化された、またはアセチル化
されていない天然または合成の、ＬまたはＤ配置を有す
るアミノ酸残基であって、当業者が通常用いるものであ
り、Ｒ₂ は、天然または合成の、ＬまたはＤ配置を有す
るアミノ酸残基であって当業者が通常用いるものであ
り、そのＣ末端官能基は、アミド、遊離酸またはアルコ
ール官能基であり、Ｘ₁ およびＸ₂ は、アミド結合によ
って環を形成することができ、こうして形成した環が２
２個の原子を有するアミノ酸残基の中から選択され、Ｔ
ｙｒは、Ｌ−チロシン残基であり、Ｄ−Ｔｒｐは、Ｄ−
トリプトファン残基であり、Ｌｙｓは、Ｌ―リジン残基
であり、およびＶａｌは、Ｌ−バリン残基である）に対
応する新規なペプチド化合物、それらの鏡像異性体、ジ
アステレオ異性体およびエピマー並びに製薬上許容可能
な酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。

【０００４】アミノ酸残基という用語は、そのアミン官
能基上に水素原子または酸官能基中のヒドロキシ基を欠
いているアミノ酸であるか、またはアミン官能基上の水
素原子および酸官能基中のヒドロキシ基の両方とも欠い
ているアミノ酸である。通常、本発明に用いるペプチド
専門用語の規定は、１９８３年のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの
報告に準じたものである(Eur.J. BioChem.,1389-36(198
4)) 。

【０００５】更に精確には、本発明は、一般式（Ｉ）を
有する化合物

【化５】 ［式中、Ｒ₁ は、ＬまたはＤ配置を有するアミノ酸残基
であって、その末端アミンはアセチル化されていてもさ
れなくともよく、アラニン、システイン、グリシン、ヒ
スチジン、ロイシン、グルタミン酸、グルタミン、アル
ギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、リジン、メチ
オニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオ
ニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびナフチ
ルアラニンの中から選択され、Ｒ₂ は、ＬまたはＤ配置
を有するアミノ酸残基であってそのＣ末端官能基がアミ
ド、遊離酸またはアルコール官能基であって、そのアミ
ノ酸がアラニン、メチルアラニン、フェニルアラニン、
ナフチルアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ
ラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グ
リシン、ヒスチジン、ロイシン、リジン、メチオニン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、
トリプトファン、チロシンおよびバリンの中から選択さ
れ、Ｘ₁ およびＸ₂ は、一般式（Ｉ）の化合物の環が２
２個の原子を含む様に選択され、それらは様々に変化
し、下記のアミノ酸残基 Ｘ₁ Ｘ₂ −Ｇｌｕ− −Ｄａｂ− −Ａｓｐ− −Ｏｒｎ− −ホモＧｌｕ− −Ｄｐｒ− −Ｄａｂ− −Ｇｌｕ− −Ｏｒｎ− −Ａｓｐ− −Ｄｐｒ− −ホモＧｌｕ− （−Ｄａｂ−は、−Ｌ−ジアミノ酪酸残基であり、Ｄｐ
ｒ−は、Ｌ−ジアミノプロピオン酸残基である）の中か
ら選択される］、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異
性体およびエピマー、並びにそれらの付加塩との製薬上
許容可能な酸または塩基に関する。

【０００６】製薬上許容可能な酸の例には、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等を挙げるこ
とができるが、これらに限定されるものではない。製薬
上許容可能な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、トリブチルアミン、第三−ブチルアミン等を
挙げることができるが、これらに限定されるものではな
い。

【０００７】本発明は、様々な方法、例えば固相逐次合
成、フラグメントおよびそのカップリングの溶液中での
合成、酵素法による合成、形質転換した細菌の遺伝子の
クローニングおよび発現による遺伝子合成によって、ま
たはこれらの技術の様々な組み合わせによって得ること
ができることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製法
にも関する。

【０００８】固相ペプチド合成の一般的な方法について
は、Ｂ．Ｗ．ＥｒｉｃｋｓｏｎおよびＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒ
ｉｆｉｅｌｄによって報告されている（"The Protein
s",Solid-phase Peptide Synthesis, 第３版，第II巻,2
57-527,(1976) ）。固相合成は、反復的でプログラム制
御可能な手法で、ペプチド鎖へアミノ酸を逐次導入する
のに必要な脱保護、カップリングおよび洗浄のサイクル
を行う自動装置を用いて行うことができる。このアミノ
酸は、好ましくはＣ末端が通例ポリペプチドの調製に用
いる樹脂、好ましくは架橋ポリスチレンと０．５〜３．
０％のジビニルベンゼンの補助によって結合しており、
活性化された基、例えばクロロメチレンまたはヒドロキ
シメチレンを有し、最初のアミノ酸を樹脂に共有結合的
に結合させるものである。樹脂を適宜選択することによ
って、Ｃ末端のカルボン酸、アミドまたはアルコール官
能基が結合する。

【０００９】フラグメントのカップリング部位の選択
は、ラセミ化の危険性を最小限にする様な手法で決定す
ることが多い。３種類のラセミ化していないカップリン
グ部位になり得るのは、例えば２−プロリン、３−ヒド
ロキシプロリンおよび４−グリシンのＣ末端官能基であ
る。

【００１０】次にアミノ酸を作業者が決定した順序で１
個ずつ導入する。１個のアミノ酸の導入に対応する各合
成サイクルは、好ましくはペプチド鎖のＮ末端の脱保
護、連続的洗浄段階による試薬の除去、カップリングに
よるアミノ酸の活性化および追加の洗浄から成る。これ
らの各操作に続いて、合成を行う反応装置に組み込んだ
焼結ガラスを用いて濾過を行う。

【００１１】用いるカップリング試薬は、ペプチド合成
の通常の試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＢＯＰ）またはジフェニルホスホリルアジ
ド（ＤＰＰＡ）である。混合無水物の形成による活性化
も可能である。

【００１２】各アミノ酸は、例えば樹脂の置換の程度に
対して４倍過剰量でカップリング剤に対してほぼ同量
を、反応装置に導入する。このカップリング反応は、合
成の各段階でＥ． Ｋａｉｓｅｒ等により記載されてい
るニンヒドリン反応試験(Analyt. BioChem.,34,595-599
(1970)) によって確認することができる。

【００１３】樹脂上のペプチド鎖を組み立てた後にトリ
フルオロ酢酸またはフッ化水素酸のような強酸による処
理をアニソール、エタンジチオールまたは２−メチルイ
ンドールの存在下で行うと、ペプチドを樹脂から分離す
ることができ、場合によってはペプチドの保護基を除去
する。次に、この化合物を通常の精製技術、特にクロマ
トグラフィー法によって精製する。

【００１４】また本発明のペプチドは、選択的に保護さ
れたペプチドフラグメントを溶液中でカップリングさせ
ることによって得ることもでき、フラグメントは固相中
または溶液中のいずれで調製することもできる。溶液中
のペプチド合成の一般的方法は、例えばＦ．Ｍ．Ｆｉｎ
ｎおよびＫ．Ｈｏｆｍａｎｎによって報告されてい
る（"The Proteins", 第３版, 第II巻,105-253,(197
6),"Synthesis of peptides by solution methods"
）。保護基の使用およびそれらの異なる安定性の利用
は、ペプチド鎖の樹脂への結合を除くと固相法に類似し
ている。Ｃ末端のカルボン酸基は、例えばメチルエステ
ルまたはアミドの官能基によって保護される。カップリ
ング時の活性化の方法も、固相合成に用いるものと類似
している。

【００１５】本発明の化合物は、極めて重要な薬理学的
特性を有する。本発明の生成物について行った研究で
は、それらがインビボにおける狭窄性の血管障害の発症
を、詳細には血管平滑筋細胞の増殖因子の活性を抑制す
る結果、効果的に予防できたことを示している。

【００１６】これらの特性により、本発明の化合物は、
アテローム性の血管障害の治療および予防における医薬
品として、特にバイパス手術後、動脈、特に冠状動脈の
拡張、または他の形態の血管再透化性昂進（vascular r
epermeabilisation ）および心臓移植後の血管再狭窄の
症状の予防に用いることができる。また本発明の生成物
は、特に動脈性高血圧症または糖尿病に関連した血管の
変質、具体的には網膜症状の予防に有用である。更に、
本化合物の増殖抑制作用を、特定の癌および特定の皮膚
疾患、例えば乾癬の治療に用いることもできる。

【００１７】また本発明は、活性成分として少なくとも
１種類の一般式（Ｉ）の化合物または製薬上許容可能な
酸または塩基とのその付加塩を、単独で、または１種類
以上の不活性で毒性のない賦形剤または担体と配合した
医薬組成物にも関する。

【００１８】本発明による医薬組成物の中では、特に経
口、非経口または鼻孔内投与に適したもの、錠剤、糖衣
錠、舌下錠、小袋入り、パック入り、ゼラチンカプセ
ル、舌咽頭剤、トローチ、座剤、クリーム、軟膏、皮膚
用ゲル、およびエアゾールなどを挙げることができる。

【００１９】用量は、患者の年令および重量、疾患の性
質および重篤度、および投与方式に応じて変わる。投与
は、経口投与、鼻孔内投与、直腸投与または非経口投与
であることができる。通常の用量は、２４時間当たり１
回以上の服用回数で、１回の治療につき０．２〜１００
ｍｇである。下記の例によって本発明を説明するがこれ
は本発明を制限するものではない。

【００２０】例１：

【化６】 樹脂０．５ｍｍｏｌ／ｇに置換したアミド樹脂２ｇをジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で２０％ピペリジンに
よって処理する。次に実際の合成を下記の反復プロトコ
ールにしたがって行う： 操作番号 作用 溶媒／試薬 反復／時間 １ 洗浄 ＤＭＦ ２×２分 ２ 脱保護 ２０％ピペリジン／ＤＭＦ １×５分 ３ 脱保護 ２０％ピペリジン／ＤＭＦ １×１５分 ４ 洗浄 ＤＭＦ ３×２分 ５ 洗浄 メチレン塩化物 ３×２分 ６ カップリング 活性化、保護されたアミノ酸 １×９０分 ７ 洗浄 ＤＭＦ ３×２分 ８ 洗浄 イソプロピルアルコール ３×２分 ９ 洗浄 塩化メチレン ３×２分 保護されたアミノ酸は、下記の順で導入した： Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ
（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ、
Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ
（ＯＢｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ＯＨ。 カップリングは、４当量の保護されたアミノ酸を、４当
量のＨＯＢｔおよび４．４当量のＤＣＣに溶解すること
によって行う。用いる溶媒は、ＤＭＦ３０ｍｌおよび塩
化メチレン１０ｍｌである。８個のアミノ酸の逐次結合
に対応する８サイクルが終了したならば、この樹脂を、
トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）、エタンジチオール（Ｉ
ｍｌ）およびアニソール（１ｍｌ）の混合物によって３
０℃で４時間処理する。濾液および樹脂の洗浄に用いた
溶媒を一緒に纏め、蒸発乾固する。得られた式

【化７】 の生成物は、エーテル中で沈澱させる。次にペプチドの
環化をＤＭＦ中の溶液で、ＢＯＰおよびＤＩＰＥＡの存
在下で行う。混合物を室温で１２時間撹拌する。ＤＭＦ
を蒸発した後、得られる油状生成物をＬＨ２０カラム上
で精製する。こうして得られる環化生成物

【化８】 は、ＤＭＦ中で２０％のピペリジンで処理した後、メタ
ノール／水（３／１）の混合物中で接触水素化させる。
所望な生成物は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ｄ
＝４７ｍＭ、長さ３００ｍＭ）後の凍結乾燥による精製
の後に得られる。ペプチドの分析は、これを６Ｎ塩酸
中、１１０℃で１８時間加水分解することによってアミ
ノ酸に開裂させ、ＨＰＬＣによってこのアミノ酸を定量
分析した後に行う。 アミノ酸組成物 Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｄ−Ｎａｌ Ｌｙｓ Ｔｙｒ 計算値 １ １ １ １ １ １ 実測値 １．０４ ０．９７ ０．９７ ０．９５ １．０６ １．０２ Ｄａｂ：測定せず；Ｄ−Ｔｒｐ：測定せず 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ＭＨ＋：ｍ／ｚ＝１１０３

【００２１】下記の例を、例１に記載したものと同じ方
法にしたがって行う。 例２：

【化９】 例３：

【化１０】 例４：

【化１１】 例５：

【化１２】 例６：

【化１３】

【００２２】本発明の化合物の薬理学的研究 例７：内皮剥離が誘発する動脈内膜の増殖に対する作用 雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（４５０−５００ｇ，Charle
s River ）の皮下に、例１の化合物（１００μｇ／ｋｇ
／日）またはその担体を、内皮を剥離する前の２日間、
予備投与する。１日用量を２回に分けて投与する。２日
間の予備投与後に、総左頸動脈を、塞栓除去用プローブ
（Ｆｏｇａｒｔｙ ２Ｆ、Ｂａｘｔｅｒ）を３回連続的
に通過させて除去し、投与を５日間継続する。内皮剥離
の１４日後に、このラットをペントバルビタール（６０
ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔し、加圧下（１１９９６
Ｐａ）で固定した後、頸動脈を摘出した。各動脈の中央
部を４つの区画に分割し、パラフィン中に包埋する。次
に連続していない５μｍの横断切開面を各区画から調製
し、オルセインで染色する。中膜および新生の内膜の表
面は、イメージ分析（Logiciel Histo、 Biocom、 Les Ul
is）によって測定する。この結果を下記の表Ｉに示す。

【表１】 投与期間：病変後−２〜＋５日間（全期間、７日間） 測定は、ラット頸動脈上の病変から１４日後に行った ｎ＝ラットの数 Ｉ／Ｍ％＝新生の内膜／中膜の比

【００２３】例８：［３Ｈ］−チミジンの取り込みに対
する作用 体重３００ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Charles Ri
ver ）に、例１の化合物（１００μｇ／ｋｇ／日）また
はその担体を、内皮剥離前の２日間にわたって前投与す
る。１日用量を２回に分けて投与する。２日間の前投与
を行った後に、動物の内皮を下記の方法で除去する。メ
トヘキシタール（Ｂｒｉｅｔａｌ、６０ｍｇ／ｋｇ腹腔
内）による麻酔後に、塞栓除去用プローブ（Ｆｏｇａｒ
ｔｙ ２Ｆ、Ｂａｘｔｅｒ）を頸動脈の経路から大動脈
に導入する。大動脈内皮の除去は、バロネットプローブ
を連続的に３回通過させて行う。投与を３日間継続す
る。内皮剥離３日後に、ラットを屠殺し大動脈を摘出し
て［３Ｈ］−チミジンの取り込みを測定する。胸部大動
脈に付着している脂肪組織を、次の組成物（ｍｍｏｌ／
１で表す）を含むＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ培養
液中で除去する：ＮａＣｌ：１２０；ＫＣｌ：４．８；
ＣａＣｌ２：１．８；ＫＨ２ＰＯ４１．４；ＭｇＳＯ４
１．２；ＮａＨＣＯ３：２５；グルコース：５およびウ
シアルブミン血清：１０ｇ／ｌ；ｐＨ：７．４、カルボ
ゲン(carbogen)。次にこの血管調製物を生理学的溶液中
で３７℃で１時間プレインキュベートしてから、［３
Ｈ］−チミジン（比活性：１．４８−２．２２ＴＢｑ／
ｍｍｏｌ）を加えたことを除き前記と同じ組成物を含む
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ培養液中に、３７℃で
１時間移す。この後［３Ｈ］−チミジンを含まないＫｒ
ｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ培養液中で、ポストインキ
ュベーションを１時間続ける。トリス−ＥＤＴＡ緩衝液
（トリス：１０ｍＭ；ＥＤＴＡ；１０ｍＭ；ＮａＣｌ：
１００ｍＭ）中で洗浄した後、大動脈を−２０℃で保存
する。除霜後に内膜−中膜を摘出し、粉砕し、プロナー
ゼ（Ｂ型、ヌクレアーゼを含まない、４ｍｇ／ｍｌ）お
よびＳＤＳ（５ｍｌ）の存在下で３０分間インキュベー
トした。ホモジネートを２２５０ｇ、１０℃で１０分間
遠心分離して、上清を２つの画分に分割し、１方を［３
Ｈ］−ＤＮＡの分析用、他方を総ＤＮＡの分析用とす
る。

【００２４】［３Ｈ］−ＤＮＡの分析に際し、このＤＮ
Ａを、上清１ｍｌ当たりＢＳＡ１３．３μｌ（トリス−
ＥＤＴＡ３ｍｌ）および２０％トリクロロ酢酸１ｍｌを
加えることによって共沈させる。４℃で３０分後に沈殿
物をニトロセルロース膜（細孔度４５μｍ）で濾過し、
その放射能を液体シンチレーションスペクトロフルオロ
メーターで測定する。総ＤＮＡ量は、蛍光プローブとし
てＤＡＰＩ（４′６−ジアミジノ−２−フェニルインド
ール）（１００ｎｇ／ｍｌ）を用い、これをＤＮＡのＡ
からＴ塩基の間に挿入するスペクトロフルオロメトリー
によって測定する。励起波長は３６０ｎｍであり、蛍光
波長は４５０ｎｍである。ＤＮＡ濃度は標準のＤＮＡ範
囲に対して測定し、次に大動脈に含まれるＤＮＡ量を、
増殖指数に対応するＤＮＡｃｐｍ／ｍｇの比として計算
する。結果を表ＩＩに示す。

【表２】 投与期間：病変後−２〜＋３日間（全期間：５日間） 測定はラット頸動脈上の病変３日後に行った 医薬組成物 例９：錠剤：各２ｍｇを含む錠剤１０００錠の調製 例１の化合物………………………………………………２
ｇ ヒドロキシプロピルセルロース…………………………２
ｇ コーンスターチ…………………………………………１０
ｇ 乳糖……………………………………………………１００
ｇ ステアリン酸マグネシウム………………………………３
ｇ タルク………………………………………………………３
ｇ

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵ Ｃ０７Ｋ 7/60 8318−4Ｈ (72)発明者 フィリップ ジャニアク フランス国クリシィ，リュ ア．アントニ ーニ 11

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ₁ は、アセチル化されたまたはアセチル化されていな
   い天然または合成の、ＬまたはＤ配置を有するアミノ酸
   残基であり、 Ｒ₂ は、天然または合成の、ＬまたはＤ配置を有するア
   ミノ酸残基であってそのＣ末端官能基がアミド、遊離酸
   またはアルコール官能基であるものであり、 Ｘ₁ およびＸ₂ は、天然または合成のアミノ酸残基であ
   って、アミド結合によって環を形成することができ、こ
   うして形成した環が２２個の原子を有するものから選択
   され、 Ｔｙｒは、Ｌ−チロシン残基であり、 Ｄ−Ｔｒｐは、Ｄ−トリプトファン残基であり、 Ｌｙｓは、Ｌ−リジン残基であり、およびＶａｌは、Ｌ
   −バリン残基である）を有する化合物、それらの鏡像異
   性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、並びに製薬
   上許容可能な酸または塩基とのそれらの付加塩。
2. 【請求項２】 Ｘ₁ がＬ−グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）
   であり、Ｘ₂ がＬ−２，４−ジアミノ酪酸残基（Ｄａ
   ｂ）である請求項１に記載の化合物、それらの鏡像異性
   体、ジアステレオ異性体およびエピマー並びに製薬上許
   容可能な酸または塩基とのそれらの付加塩。
3. 【請求項３】 Ｘ₁ がＬ−アスパラギン酸残基（Ａｓ
   ｐ）であり、Ｘ₂ がＬ−オルチニン残基（Ｏｒｎ）であ
   る請求項１に記載の化合物、それらの鏡像異性体、ジア
   ステレオ異性体およびエピマー並びに製薬上許容可能な
   酸または塩基とのそれらの付加塩。
4. 【請求項４】 Ｘ₁ がＬ−ホモグルタミン酸残基（ホモ
   Ｇｌｕ）であり、Ｘ₂がＬ−２，３−ジアミノプロピオ
   ン酸残基（Ｄｐｒ）である請求項１に記載の化合物、そ
   れらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー
   並びに製薬上許容可能な酸または塩基とのそれらの付加
   塩。
5. 【請求項５】 Ｘ₁ がＬ−２，４−ジアミノ酪酸残基
   （Ｄａｂ）であり、Ｘ₂がグルタミン酸残基（Ｇｌｕ）
   である請求項１に記載の化合物、それらの鏡像異性体、
   ジアステレオ異性体およびエピマー並びに製薬上許容可
   能な酸または塩基とのそれらの付加塩。
6. 【請求項６】 Ｘ₁ がＬ−オルチニン残基（Ｏｒｎ）で
   あり、Ｘ₂ がＬ−アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）である
   請求項１に記載の化合物、それらの鏡像異性体、ジアス
   テレオ異性体およびエピマー並びに製薬上許容可能な酸
   または塩基とのそれらの付加塩。
7. 【請求項７】 Ｘ₁ がＬ−２，３−ジアミノプロピオン
   酸残基（Ｄｐｒ）であり、Ｘ₂ がＬ−ホモグルタミン酸
   残基（ホモＧｌｕ）である請求項１に記載の化合物、そ
   れらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー
   並びに製薬上許容可能な酸または塩基とのそれらの付加
   塩。
8. 【請求項８】 【化２】 である請求項１に記載の化合物、その鏡像異性体、ジア
   ステレオ異性体およびエピマー並びに製薬上許容可能な
   酸または塩基とのその付加塩。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合
   物の調製法であって、反復的でプログラム制御可能な方
   法で、ペプチド鎖へアミノ酸を逐次導入するのに必要な
   脱保護、カップリングおよび洗浄のサイクルを行う自動
   装置を用い、このアミノ酸は好ましくはＣ末端であり、
   通常ポリペプチドの調製に用いられる樹脂に結合してお
   り、アミノ酸を、樹脂の置換の程度に対して過剰に、且
   つカップリング剤に対してほぼ同量を作業者が定めた順
   序で1 個ずつ導入することによって、樹脂を選択するこ
   とによって所望なＣ末端官能基を結合させることができ
   るが、１個のアミノ酸の導入に対応する各合成サイクル
   は、脱保護、連続洗浄段階による試薬の除去、カップリ
   ングによるアミノ酸の活性化および追加の洗浄から成
   り、これらの各操作の後に、合成を行う反応装置に組み
   込んだ焼結ガラスを用いた濾過を行い、次に脱保護、カ
   ップリングおよび洗浄のサイクルが完了したら、アニソ
   ールの存在下で強酸により処理してペプチドを樹脂から
   分離させ、場合によってはペプチドの保護基を除去し、
   次にこうして得られる式（Ｉ）の化合物を通常の精製技
   術によって精製することを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】 アテローム性動脈硬化症による血管障
    害、バイパス手術後、血管拡張または心臓移植後の血管
    再狭窄、動脈性高血圧症、糖尿病に伴う血管の変質の予
    防および治療、並びに癌および皮膚疾患の治療に用いる
    医薬組成物であって請求項１〜８のいずれか１項に記載
    の化合物を、単独でまたは１種類以上の製薬上許容可能
    で毒性がなく不活性なビヒクルまたは賦形剤と配合し
    た、医薬組成物。