JPH06298651A - エイズ治療剤 - Google Patents

エイズ治療剤

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 エイズ(後天性免疫阻害)治療剤を提供す
る。 【構成】 分子量が 800〜150000の、ベンゼン環上に少
なくとも一個の水酸基を有する桂皮酸誘導体の脱水素重
合体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするエ
イズ治療剤。 【効果】 低毒性で、強い抗エイズウイルス活性を示
す。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、置換桂皮酸の脱水素重
合体を有効成分とするエイズ治療剤に関する。さらに詳
しくは、ベンゼン環上に少なくとも一個の水酸基を有す
る桂皮酸誘導体の脱水素重合体、又はその薬学的に許容
される塩を有効成分とするエイズ治療剤に関する。
【0002】
【従来の技術】エイズ(後天性免疫阻害)は世界的に拡
まりつつあることから大きな社会問題となっているが、
現在のところエイズに有効な薬剤は知られていない。例
えば、ワクチン治療法の研究も進められているが、エイ
ズ病原ウイルスであるHIV−1あるいはHIV−2
は、その蛋白部分が容易に変質するので有効なワクチン
療法が成立し難く、一方、アゾチミジンなどの核酸類似
体は副作用が強く有効な治療剤とは言い難い。
【0003】最近、本発明者等は、木質材料及び木質化
天然材料から抽出される水溶性エキスに、強い抗ウイル
ス活性を有する物質が含まれることを見出し、その成分
について鋭意研究を行った結果、リグニンを含む高分子
成分に抗ウイルス活性のあることを見出した。一方、パ
ルプ産業からの産業廃棄物であるリグノスルフォン酸に
抗エイズウイルス活性のあることも報告されている。し
かしながら、天然の木質化材料から純粋にリグニンを単
離精製することは極めて困難であり、常にヘミセルロー
ズなどのきょう雑物との混合物として得られる。従っ
て、医薬品として利用する場合には、きょう雑物による
副作用の恐れを拭うことは出来ない。又、抗ウイルス活
性にかかわる必須の活性構造がリグニンである確証もな
く、又、どの様なリグニン構造がより有効であるかにつ
いても明らかにされていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、天然木
質化材料の水性エキスに抗エイズウイルス作用があるこ
とにヒントを得て、これに類似する物質で、きょう雑物
を含むことなく得ることができかつ抗エイズウイルス作
用のある物質を提供すべく種々検討した結果、桂皮酸誘
導体の脱水素重合体を見出した。従って、本発明の目的
は、エイズ治療剤として医薬品に適する桂皮酸誘導体の
脱水素重合体、その製造方法、並びに、当該重合体を有
効成分とするエイズ治療剤を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、リグニン
を含む高分子成分に抗エイズウイルス活性が有るとの本
発明者等の知見に基づき、種々の置換フェニールプロペ
ン類の重合体を合成し検討したところ、ベンゼン環に少
なくとも一つの水酸基を有する桂皮酸誘導体の脱水素重
合体が本発明の目的に適うことを見出し、本発明を完成
した。
【0006】本発明の重合体を構成する桂皮酸は、桂皮
酸及びそのベンゼン環上に少なくとも一個の水酸基を有
する誘導体である。かかる桂皮酸誘導体の具体例として
は、パラクマル酸(p-coumaric acid)、フェルラ酸(fer
ulic acid)あるいは、カフェー酸(caffeic acid)、ウン
ベル酸(umbellic acid )等が挙げられる。ベンゼン環
上には薬理学上障害とならない他の置換基が置換されて
いてもよい。本発明の重合体の合成に際しては、これら
桂皮酸誘導体の塩、エステル及び無水物なども使用でき
る。
【0007】本発明の重合体は、これら桂皮酸誘導体の
1種または2種以上を脱水素重合させて製造する。尚、
重合には、パラクマリールアルコール、コニフェリール
アルコール、シナビルアルコール等のリグニン成分を適
量加え、上記桂皮酸誘導体と共重合させてもよい。脱水
素重合は、通常、水を溶媒として用い、ペルオキシダー
ゼと過酸化水素との共存下に行う。ペルオキシダーゼと
過酸化水素との共存下に重合を行う場合、例えば、以下
の2通りの方法を採ることができる。その一つは、桂皮
酸誘導体の水溶液と、過酸化水素とを少量づつ同時に、
ペルオキシダーゼ水溶液に滴下する方法である。もう一
つの方法は、過酸化水素水を、桂皮酸誘導体とペルオキ
シダーゼとを含む水溶液に滴下する方法である。ペルオ
キシダーゼと過酸化水素の使用量は、特に限定されるこ
となく重合体の得られる範囲内であれば使用できる。し
かしながら、より具体的には、いずれの方法において
も、過酸化水素は、桂皮酸誘導体1モルに対して、通
常、 0.5〜2.0 モルの範囲で使用するとよい。ペルオキ
シダーゼの使用量は、通常の酵素反応に使用される範囲
内であり、粗製のペルオキシダーゼも使用し得る。反応
温度は、一般に20〜40℃であり、反応時間は、一般に
0.5〜3時間である。
【0008】本発明の重合体は、重合度の異なる重合体
の混合物であり、その分子量は特に限定されないが製薬
上等の観点から中性水溶液に可溶な粉末状物質であるこ
とが好ましく、その分子量分布は 800〜150,000 程度の
ものが好ましい。そして、本発明の重合体は、それぞれ
の単量体分子(桂皮酸誘導体)に含まれるフェノール酸
素、フェニル炭素および置換基炭素の分子間共有結合に
よって複雑に重合した網目構造を有し、側鎖にカルボキ
シル基を有する特徴がある。尚、一部のカルボキシル基
は、分子内で近隣のフェノール性水酸基とラクトンある
いはエステルを形成しているものと認められる。
【0009】更に、本発明の重合体は、赤外線吸収スペ
クトルから、水素結合性OH結合(3000〜3600cm-1)、
カルボキシル基C=O結合(1600〜1720cm-1)、C−O
結合( 100〜1400cm-1)の吸収領域に強い吸収帯を有す
る構造として特定される。紫外線吸収スペクトルから
は、 280nm付近に吸収極大、 260nm付近に吸収極小、更
に、 700nm付近まで漸減する吸収(end-absorption)を
有し、アルカリ溶液中で、 320nm付近の吸収強度に増幅
が見られる構造として特定される。更に、本発明の重合
体は、プロトンの核磁気共鳴スペクトルから、芳香環水
素(7〜8 ppm)、脂肪族二重結合水素(5〜6 pp
m)、O−CH水素(4〜5 ppm)、及び、用いる単量
体がOCH3 基を有する場合(例えば、ferulic acid)
には、当該水素(4 ppm付近)に基づく強い吸収を示す
構造として特定される。更に、本発明の重合体は、粉末
状態での電子スピン共鳴スペクトルから、δ値 2.003に
有機フリーラジカルに基づく強い吸収を示す構造として
特定される。
【0010】本発明の重合体は、後述するとおり、優れ
た抗エイズウイルス活性を有し、かつ、低毒性であっ
て、エイズの治療剤、及び、予防剤として有用である。
本発明の重合体は、経口、又は、例えば注射等の非経口
でヒトに投与することが出来る。経口投与の剤形として
は、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固
形製剤のほか、シロップ剤等の液剤が含まれる。かかる
製剤は製薬上の常法によって製造され、錠剤、顆粒剤、
散剤、細粒剤は、本発明の重合体又はその薬学的に許容
される塩と、例えば、乳酸、澱粉、結晶セルローズ、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ズ、タルク等の通常の医薬添加物とを混合することによ
って製造され、硬カプセル剤は、上記の散剤、細粒剤を
適宜カプセルに充填することによって製造される。ま
た、シロップ剤は、白糖、カルボキシメチルセルローズ
等を含む水溶液に、本発明の重合体又はその薬学的に許
容される塩を溶解又は懸濁させることによって製造され
る。
【0011】注射剤は、本発明の重合体あるいはその薬
学的に許容される塩を生理食塩水あるいは、例えば、植
物油、油性エマルジョン、グリセロール等に溶解あるい
は乳化させ、無菌的にアンプルあるいはバイヤルに封入
することによって製造される。
【0012】本発明の重合体の投与量は、経口投与する
場合は、一般には、1日量として、体重1kg当たり1〜
300mgであり、注射により投与する場合は、一般に、
0.1〜100mgであって、 この量を1日1回または1日2〜
3回に別けて投与する。
【0013】
【発明の効果】本発明の重合体は、強い抗エイズウイル
ス活性を有しかつ、低毒性である。また、本発明の重合
体は、分子内にカルボキシル基が存在するため水溶性に
優れ、製剤化が容易であるという利点を有する。従っ
て、本発明の重合体は、エイズの治療薬及び予防薬にな
り得る。以下に、本発明の重合体の合成の詳細と、抗エ
イズウイルス活性の実施例を挙げて本発明を詳細に説明
する。
【0014】
【合成例】
製造例 本発明の脱水素重合体の合成 重合に用いる単量体が、パラクマール酸、フェルラ酸、
カフェー酸及びコニフェリールアルコールの場合につい
て詳述する。次の組成からなる溶液A、B、Cを調製す
る。 溶液A:重合すべき単量体1gを、1規定カセイソーダ
で中和し、0.05モルのリン酸緩衝液(pH8)を加え
て、全量 200mlにする。 溶液B:ホースラジッシュペルオキシダーゼ数十ミリグ
ラムを0.05モルのリン酸緩衝液(pH8) 200mlに溶か
す。 溶液C:過酸化水素を0.05モルのリン酸緩衝液(pH
8) 200mlに溶かし、 0.1%まで希釈する。
【0015】重合方法1(エンドワイズ法) 溶液Cを入れた容器(三口フラスコ)に2個の滴下ロー
トを取り付け、それぞれのロートから、溶液Aと溶液C
(用いる当該単量体に対して 1.5等量の過酸化水素を含
む)とを、25℃で1時間かけて、同時に滴下する。滴下
後更に1時間撹拌した後、酢酸を加え、溶液のpHを3
まで下げ、析出した固体を遠心分離して集める。この固
体を一旦水に溶かし透析した後、凍結乾燥する。
【0016】重合方法2(バルク法) 溶液Aと溶液Bとを混ぜて得られる溶液に、溶液Cを25
℃で1時間かけて滴下する。それ以後は、上記エンドワ
イズ法と同じ操作によって当該重合体の凍結乾燥物を得
る。これらの方法によって得られた、重合反応における
反応収量、本発明の重合体の元素分析値、紫外線吸収に
おける吸光度、電子スピン共鳴スペクトル(ESR)か
ら推定された有機フリーラヂカルの量を表1に記載し
た。表中、DHP-pCA はパラクマール酸の脱水素重合体、
DHP-FAはフェラル酸の脱水素重合体及びDHP-CAはカフェ
ー酸の脱水素重合体を示す。
【0017】 表1 本発明の重合体の性質 ──────────────────────────────────── 元素分析値 反応収率 紫外線 フリーラジカル C H 吸収強度a) ESR の強度 ──────────────────────────────────── エンドワイズ法によって得られた重合体 ──────────────────── DHP-pCA 63.01 3.67 74% 2.38 0.24 DHP-FA 59.37 4.25 69% 1.66 0.29 DHP-CA 53.29 3.27 60% 1.92 0.76 バルク法によって得られた重合体 ───────────────── DHP-pCA 61.97 3.56 86% 2.51 0.32 DHP-FA 59.69 3.97 69% 1.72 0.29 DHP-CA 53.05 3.14 71% 1.86 1.11 ────────────────────────────────────
【0018】
【実施例】
実施例1 HIV−1型ウイルスに対する活性 1.試験化合物 パラクマール酸の脱水素重合体(DHP-pCA )、フェルラ
酸の脱水素重合体(DHP-FA)及び、カフェー酸の脱水素
重合体(DHP-CA)の結果を例示する。
【0019】2.試験方法 96穴マイクロタイタープレートに、種々の温度の試験物
質と共にHTLV−IIIBに感染したMT−4細胞(2.5x
104/well, MOI:0.01)を感染直後に加える。試験物質の
MT−4細胞に対する細胞毒性を知るために、ウイルス
非感染細胞を同様に種々の濃度の試験物質と共に培養す
る。CO2-インキュベーターで37℃5日間培養した後、M
TT法で生存細胞数を測定する。抗ウイルス活性は、H
IV感染による細胞障害を50%防御する濃度(E
50)、細胞毒性を50%防御する濃度(CC50)とそれ
ぞれ表現した。また、有効性の指標として、CC50/E
50(SI,selectivity index )を用いた。(方法に
ついては、Paunels 等:J.Viro.Methods、1988年、20
巻、 309〜321 を参照)
【0020】 3.試験結果 試験物質 CC50 EC50 SI ───────────────────────────── DHP-pCA >100 3.85 > 26 DHP-FA >100 5.42 > 18 DHP-CA >100 7.10 > 12 パラクマール酸 >100 >100. 無効 カフェー酸 2.1 3.1 無効 (<1) フェルラ酸 >100 >100. 無効 ─────────────────────────────
【0021】尚、この時の濃度−作用相関関係を、図1
〜図6に示した。図において、縦軸は細胞の生存率を示
し、横軸は試験物質の濃度を示す。上記表及び図1〜図
3の結果からわかるように本発明薬剤は顕著な抗ウイル
ス活性を示す。
【0022】実施例2 HIV−1型ウイルスの増殖阻
止効果の別法による裏付け 1.試験化合物 パラクマール酸の脱水素重合体(DHP-pCA) 、フェラル酸
の脱水素重合体(DHP-FA)、及び、カフェー酸の脱水素
重合体(DHP-CA)の結果を例示する。
【0023】2.試験方法 48穴プラスチックプレートに、種々の温度の試験物質
(500 μl)と共にHIV感染MT−4細胞(500 μ
l:3x105cell/ml)を加える。CO2 インキュベーターで
37℃、5日間培養した後、その全量を試験管に移し遠心
する。沈殿した細胞は、laser flow cytofluorography
(FACS)でHIV膜抗原陽性率を測定する為、無固
定の状態で一次抗体(ヒト抗HIV陽性血清)、二次抗
体(FITC標識抗ヒト IgG)とそれぞれ一時間反応させ
た。反応後、細胞を洗浄しフォルムアルデヒドで固定
し、抗原陽性細胞(F−細胞)をFACSで測定した。
薬剤無添加のHIV感染MT−4細胞を陽性対照、HI
V非感染MT−4細胞を陰性対照として、試験薬を加え
た培養細胞での抗原陽性率(%コントロール)を次式で
算出した。(方法については、Nakashima 等:Antiicro
b.Agents Chemother. 1987年、311524頁を参照)。
【0024】抗原陽性率=(A−C)/(B−C) 但し、A:薬物添加の感染F−細胞率 B:薬物無添加の感染F−細胞率 C:無添加非感染F−細胞率 を示す。
【0025】3.試験結果 いずれも10μg/ml以上の温度で90%以上の阻止率を示
し、50%有効率(EC50)は下記に示した。 試験物質 EC50(μg/ml) ────────────────── DHP-pCA 0.83 DHP-FA 1.78 DHP-CA 2.56 ──────────────────
【0026】 実施例3 HIV−2型ウイルスに対する活性 1.試験化合物 カフェー酸の脱水素重合体(DHP-CA)
【0027】2.試験方法 96穴マイクロタイタープレートに、種々の温度の試験物
質と共にHIV−2ROD に感染したMT−4細胞(2.5x
104/well, MOI:0.01)を感染直後に加える。試験物質の
MT−4細胞に対する細胞毒性を知るために、ウイルス
非感染細胞を同様に種々の濃度の試験物質と共に培養す
る。CO2-インキュベーターで37℃、5日間培養した後、
MTT法で生存細胞数を測定する。抗ウイルス活性は、
HIV感染による細胞障害を50%防御する濃度(E
50)、細胞毒性を50%防御する濃度(CC50)とそれ
ぞれ表現した。また、有効性の指標として、CC50/E
50(SI,selectivity index )を用いた。(方法に
ついては、Paunels 等:J.Viro.Methods、1988年、20
巻、 309〜321 を参照)
【0028】 3.試験結果 試験物質 CC50 EC50 SI ──────────────────────────── DHP-CA 174 5.07 34 ────────────────────────────
【図面の簡単な説明】
【図1】DHP-pCA の結果を示す濃度−作用相関関係図で
ある。
【図2】DHP-FAの結果を示す濃度−作用相関関係図であ
る。
【図3】DHP-CAの結果を示す濃度−作用相関関係図であ
る。
【図4】パラクマール酸の結果を示す濃度−作用相関関
係図である。
【図5】カフェー酸の結果を示す濃度−作用相関関係図
である。
【図6】フェルラ酸の結果を示す濃度−作用相関関係図
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591285848 山本 直樹 東京都渋谷区恵比寿南3−11原町住宅501 号 (72)発明者 坂上 宏 神奈川県横浜市緑区千草台33番地千草台団 地246 (72)発明者 川添 豊 東京都目黒区下目黒5−14−14 (72)発明者 紺野 邦夫 東京都目黒区柿の木坂1−33−3 (72)発明者 山本 直樹 東京都渋谷区恵比寿南3丁目11番17−501 号

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ベンゼン環上に少なくとも一個の水酸基
    を有する桂皮酸誘導体の脱水素重合体、又はその薬学的
    に許容される塩を有効成分とするエイズ治療剤。
  2. 【請求項2】 分子量が、 800〜150,000 の範囲にある
    請求項第1項記載の重合体を有効成分とするエイズ治療
    剤。
  3. 【請求項3】 ベンゼン環上に少なくとも一個の水酸基
    を有する桂皮酸誘導体を、ペルオキシダーゼ等を用いて
    脱水素重合することによって得られる重合体又はその塩
    を有効成分とするエイズ治療剤。
JP33779691A 1991-11-27 1991-11-27 エイズ治療剤 Expired - Fee Related JP3333916B2 (ja)

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JP2008031088A (ja) * 2006-07-28 2008-02-14 Hokkaido Mitsui Chemicals Inc マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

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